MX2008014843A

MX2008014843A - Tratamiento de trastornos depresivos.

Info

Publication number: MX2008014843A
Application number: MX2008014843A
Authority: MX
Inventors: Mihael H Polymeropoulos; Curt D Wolfgang
Original assignee: Vanda Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-05-22
Filing date: 2007-05-21
Publication date: 2008-12-05
Also published as: CA2652416A1; RU2008150624A; US20090306137A1; KR20090029200A; JP2009538331A; ZA200809528B; WO2007137227A1; EP2029136A1; BRPI0711872A2; EP2029136A4; AU2007253684A1

Abstract

Un método para tratar la depresión, que comprende la administración de un agonista de melatonina.

Description

TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEPRESIVOS Campo de la Invención Esta invención está en el campo de la terapia con fármacos para enfermedades depresivas. Antecedentes de la Invención Los trastornos depresivos afectan a casi 20 millones de adultos solamente en los Estados Unidos de Norteamérica. Los trastornos depresivos si no se tratan pueden ser debilitantes de manera emocional así como física. Los trastornos depresivos comprenden un grupo de síntomas, que se enumeran en un folleto publicado por el U.S. National Institute of Mental Health (NIMH), titulado, "Depression ," como sigue: Estado de ánimo "triste, ansiosos persistentes, o de "soledad" Sensación de desesperación, pesimismo Sensación de culpabilidad, inutilidad, desamparo Pérdida de interés o placer en las pasatiempos y actividades que fueron que alguna vez fueron placenteras, incluyendo el sexo Energía disminuida, fatiga, "lentitud" Dificultad de concentración, recuerdo, toma de decisiones Insomnio, despertarse en la madrugada, o exceso de sueño Pérdida de apetito y/o peso o consumo alimenticio excesivo y aumento de peso Pensamientos de muerte o suicidio; tentativas de suicidio Inquietud, irritabilidad Síntomas físicos persistentes que no responden al tratamiento, tal como dolores de cabeza, trastornos digestivos, y dolor crónico". De acuerdo al folleto de NIMH, tres de los tipos mas comunes de enfermedad depresiva son: La "depresión importante es manifestada por una combinación de síntomas (ver la lista de síntomas) que interfiere con la capacidad de trabajar, estudiar, dormir, comer, y disfrutar de actividades alguna vez agradables. Tal episodio de incapacidad de la depresión puede ocurrir solamente una vez pero muy comúnmente ocurre varias veces en el trascurso de la vida. Un tipo menos grave de depresión, distimia, implica síntomas crónicos a largo plazo que no inhabilitan, pero mantienen un buen funcionamiento o buena sensación. Mucha gente con distimia también experimenta episodios depresivos importantes en algún momento en sus vidas. Otro tipo de depresión es trastorno bipolar, también llamado enfermedad maníaco-depresiva. Casi no es tan frecuente como otras formas de trastornos depresivos, el trastorno bipolar es caracterizado por cambios de humor cíclicos: altas (manías) y bajos (depresión) severas. Algunas veces los cambios de humor son dramáticos y rápidos, pero frecuentemente son graduales. En el ciclo de depresión, un individuo puede tener cualquiera o todos los síntomas de un trastorno depresivo. En el ciclo maníaco, el individuo puede ser hiperactivo, hablar en exceso, y tiene mucha de energía. La manía afecta frecuentemente al pensamiento, juicio, y comportamiento social de maneras que causan problemas graves y penosos. Por ejemplo, el individuo en una fase maníaca se puede sentir exaltado, lleno de grandes proyectos que pueden oscilar de decisiones económicas imprudentes a excesos románticos. Una manía que no se trata puede empeorar hasta un estado sicopático". Breve Descripción de la Invención El método de la invención comprende el tratamiento o prevención de una depresión importante, trastorno obsesivo, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, fobia social, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, depresión postparto, depresión importante, distimia, depresión importante resistente a tratamiento, trastorno bipolar resistente a tratamiento, y trastorno de ansiedad generalizada, o uno o más síntomas de los mismos. Descripción Detallada de la Invención Loperidona (1 -[4-[3-[4-(6-flouro-1 ,2-bencisoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanona) se describe en la Patente Norteamericana No. 5,364,866, que se incorpora en la presente por referencia. Los metabolitos de loperidona, por ejemplo, P88 (también referido como P-88-8891), son útiles en la presente invención. Ver, por ejemplo, WO03020707, que se incorpora en la presente por referencia. En algunos casos, puede ser ventajoso utilizar iloperidona de preferencia en pacientes con ciertos genotipos según lo descrito, por ejemplo, en WO2006039663 y WO2003054226, que son incorporados en la presente por referencia. Los metabolitos de loperidona incluyen: 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-a-metilbencenemetanol, 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-hidroxifenil]etanona, 1 -^-[S-H-íe-fluoro-l^-bencisoxazol-S-i -l-piperidiniljpropoxij-S-metoxifenil]^-hidroxietanona, 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-hidroxi-a-metilbenceno-metanol, 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxil-2-hidroxi-5-metoxi-a-metilbencenmetanol, 1 - [4-[3-[4-(6-fluoro-1 l2-benc¡soxazol-3-¡l)-1-piper¡d¡n¡l]propoxi]-2-hidrox¡-5-metoxifenil]etanona, y 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1 - piperidinil]propoxi]-2 ,5-dihidroxifenil]etanona. Ver, US 5364866, WO93/09276 y W095/11680, que son incorporados en la presente por referencia. P88, un metabolito preferido, es 1 -[4-[3-[4-(6-fluoro-1 ,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanol. La loperidona tiene una afinidad moderada a alta a un espectro amplio de receptores de monoamina y actúa como antagonista en los receptores seleccionados dopaminérgicos, serotoninérgicos, y adrenérgicos. Tiene alta afinidad (Kd <10 nm) a los receptores 5-HT2A, Nea1, Nea2c, D2, D3 y 5-HT A y afinidad moderada (Kd 10-100 nm) a otros receptores dopaminérgicos, adrenérgicos, y serotoninérgicos incluyendo 5-HT1A. Una cantidad efectiva de iloperidona o un metabolito activo del mismo se puede administrar a un sujeto animal (comúnmente un humano pero también se pueden tratar otros animales, por ejemplo, animales de granja, animales domésticos y animales de carreras) por un número de rutas. Una cantidad efectiva es una cantidad que durante el trascurso de la terapia tendrá un efecto preventivo o aliviador sobre un trastorno depresivo o un síntoma del mismo. Por ejemplo, una cantidad efectiva es una cantidad que previene la ocurrencia o repetición de los síntomas de un trastorno depresivo al mismo grado que los inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina tales como fluoxetina, paroxetina, sertralina, etc. Una cantidad efectiva, puede variar de manera cuantitativa, por ejemplo, dependiendo del paciente, gravedad del trastorno o síntoma que es tratado, y ruta de administración. Tal dosis se puede determinar por estudios rutinarios. Generalmente para la administración sistémica, por ejemplo, administración oral, un punto de referencia para la dosificación es la dosis de loperidona o su metabolito activo que se utiliza para tratar la psicosis o sus síntomas en humanos, es decir, aproximadamente 2 mg a aproximadamente 24 mg, preferiblemente de aproximadamente 16 mg a 24 mg, de ¡loperidona o de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 24 mg, preferiblemente de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 16 mg, de P88, cuando se administra de manera oral. Será entendido que el protocolo de dosificación que incluye una cantidad de loperidona o su metabolito activo administrado actualmente, será determinado por un médico que considera las circunstancias relevantes incluyendo, por ejemplo, la condición que se tratará, ruta de administración elegida, edad, peso, y respuesta del paciente individual, y gravedad de los síntomas del paciente. Los pacientes por supuesto se deben monitorear para determinar los acontecimientos adversos posibles. Para el uso terapéutico o profiláctico, la loperidona o su metabolito activo será administrada normalmente como una composición farmacéutica que comprende como el ingrediente activo esencial por lo menos un compuesto en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable sólido o líquido y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables utilizando técnicas estándar y convencionales. Las composiciones farmacéuticas útiles en la práctica de esta invención incluyen las formas de dosificación convenientes para la administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa), transdérmica, bronquial o nasal. Por lo tanto, si se utiliza un portador sólido, la preparación se puede formar en tableta, colocar en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulo, o en forma de pastillas o grageas. El portador sólido puede contener excipientes convencionales tales como agentes de unión, rellenos, lubricantes de formación de tabletas, desintegrantes, agentes de humectación y similares. La tableta puede, si se desea, recubrirse con película por técnicas convencionales. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave, vehículo estéril para la inyección, suspensión líquida acuosa o no acuosa, o puede ser un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo conveniente antes del uso. Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes de emulsificación, agentes humectantes, vehículo no acuoso (incluyendo aceites comestibles), conservadores, así como agentes de soborización y/o agentes de coloración. Para la adiministración parenteral, un vehículo comprenderá normalmente agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden utilizar soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares. Las suspensiones inyectables también se pueden utilizar, en este caso se pueden utilizar los agentes de suspensión convencionales. Los conservadores convencionales, amortiguadores y similares también se pueden agregar a las formas de dosificación parenterales. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar por técnicas convencionales apropiadas a la preparación deseada que contiene cantidades apropiadas de loperidona o su metabolito activo. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA., 17ma edición, 1985. En la fabricación de composiciones farmacéuticas para el uso en la invención, los ingredientes activos serán mezclados generalmente con un portador, o diluidos por un portador, o incluidos dentro de un portador que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro envase. Cuando el portador sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, la composición puede estar en forma de pildoras, polvos, grageas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen por ejemplo hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suaves y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos estériles empaquetados. Algunos ejemplos de portadores y diluyentes convenientes incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polividona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, metilo y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes de emulsificación y de suspensión, agentes de conservación, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar liberación rápida, continua o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación que contiene preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 24 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a las unidades físicamente discretas convenientes como dosificaciones unitarias para los sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto profiláctico o terapéutico deseado durante el trascurso de un período de tratamiento, en asociación con el portador farmacéutico requerido. Por lo tanto, por ejemplo, un paciente adulto que sufre un trastorno depresivo se le podría prescribir 1-4 tabletas, cada uno con 1-24 mg de loperidona, que se tomarán una vez, dos veces o tres veces diariamente y se puede esperar la mejoría de su condición en aproximadamente una a aproximadamente 12 semanas. La loperidona y sus metabolitos activos también se pueden formular en una forma de liberación controlada, por ejemplo, liberación retrasada, continua, o pulsátil. Las formas de liberación controlada de loperidona y sus metabolitos activos se describen, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Norteamericana Provisional 60/750,229, presentada el 14 de diciembre de 2005, que se incorpora por referencia. Por ejemplo, una formulación de liberación controlada de la invención incluye una en la cual: (i) la iloperidona o P-88 se disuelve a una velocidad entre aproximadamente 3% y aproximadamente 15% por hora, preferiblemente entre aproximadamente 4% y aproximadamente 13% por hora, y más preferiblemente entre aproximadamente 5% y aproximadamente 7% por hora en un análisis de disolución estándar (por ejemplo, un solvente acuoso a (1) pH 4.5, (2) pH 6.8 o (3) 0.1 N HCI, bajo condiciones ambiente), por lo cual se proporciona una dosificación lenta sustancialmente constante de iloperidona o su metabolito activo durante entre aproximadamente 16 y aproximadamente 24 horas. En otra modalidad, la loperidona o su metabolito activo se libera en un perfil pulsátil, por ejemplo, para liberar aproximadamente 25% del fármaco en poco tiempo después de la administración y aproximadamente 25% del fármaco en más o menos 2 horas, 4 horas, y 6 horas después de la administración, o para liberar aproximadamente 50% del fármaco poco tiempo después de la administración y aproximadamente 25% del fármaco en más o menos 2 horas y 4 horas después de la administración o para liberar aproximadamente 50% del fármaco poco tiempo después de la administración y aproximadamente 25% del fármaco en más o menos 4 horas y 6 horas después de la administración.

Varias formulaciones y métodos para administrar la iloperidona y/o sus derivados se han descrito. Por ejemplo, la Publicación PCT No. WO 2004/006886 A2 describe una formulación de depósito inyectable que comprende cristales de iloperidona; formulaciones de depósito microcapsuladas de iloperidona y un polímero tipo estrella de poliglicolida-polilactido-glucosa se describen en US 20030091645; y los métodos para la administración de iloperidona dirigida hacia, entre otras cosas, eliminar o minimizar la prolongación de un intervalo electrocardiográfico corregido QT (QTc) asociado a las concentraciones crecientes de iloperidona o derivados de iloperidona se describen en la Solicitud Provisional US 60/614,798, presentada el 30 de septiembre de 2004, que se incorpora en la presente por referencia. La invención comprende la administración de loperidona o su metabolito activo en combinación con otros agentes, por ejemplo, otros agentes de CNS tal como, pero sin limitarse a, agentes en las siguientes categorías de fármaco, agonistas del melatonin inhibidores de reabsorción de serotonina (SSRIs) o antagonista de 5-HT1A/adrenoceptor ß o antagonistas de 5-HT1B o antagonistas de 5-HT2c ¦ selectivos y no selectivos o antagonistas de 5-HT2c o agonistas de 5-HT6 o agonistas a-2 adrenérgicos inhibidores de reabsorción de serotonina pinefrina (SNRIs) inhibidores de oxidasa de monoamina (MAOls) antidepresivos tricíclicos (TCAs) bloqueadores de mejoramiento de triple monoamina benzodiacepinas antagonistas del receptor NMDA pirrolinonas Benzotiadiazidas Benzollpiperidnas Biarilopropilsulfona midas Receptores de glutamato metabotrópico (mGluRs) Antagonistas de GABA Antagonistas de NK1 Antagonistas de NK2 Antagonistas de CRF1 Antagonistas de vasopresina de arginina V1b Antagonistas del receptor de MCH Antagonistas de NGF Antagonistas de BDNF Antagonistas de NT-3 Antagonistas NT-4 Antagonistas de CREB los ejemplos ilustrativos, y no limitantes, de tales agentes son: agonistas melatonérgicos: melatonina, agomelatina, (1R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuranil)ciclopropil]metil]propan-amida, y N-[1 -(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)pirrolidin-3-il]-N-etilurea], 2-fenilmelatonina, 8-M-PDOT, 2-yodomelatonina, 6-cloromelatonina; inhibidores de reabsorción de serotonina: paroxetina, fluoxetina, sertralina, venlaxafina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, trazadona, nefazodona, milnacipran, desipramina, duloxetina, YM992; Antagonistas de SSRI/5-HT1A: WAY-100635, Pindolol; Antagonistas de SSRI/5-HT1B: SB-224289; Antagonistas de SSRI/5-HT2C; Selectivos: SB242084, RS102221; No selectivos: cetanserina, irindalona; Agonistas de SSRI/5-HT2C: Org 37684, Ro 60-0175, WAY-161503, YM348, WAY-629, WAY-163909; Agonistas de SSRI/5-HT6: LY586713, WAY-466, WAY-1811187; Antagonistas adrenérgicos a-2: Mirtazapine (Remeron); Bloqueadores de mejoramiento de triple monoamina: DOV 21, 947; Antagonistas del receptor de NMDA: MK-801, memantina, cetamina, felbamato, glicina, D-serina, D-cicloserina, L-glutamatelfenprod¡lo; Pirrolidionas: piracetam, aniracetam; Triciclicos: Amitriptilina, clomipramina, desipramina, dotiepina, doxepina, imipramina, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, iprindol, opipramol; Tetraciclicos: maprotilina, mianserina, mirtazapina, amoxapina, trazodona, nefazodona; Mejoradores de reabsorción de serotonina: tianeptina; Inhibidores de oxidasa de monoamina: harmalina, nialamida, selegilina, isocarboxazid, iproniazid, iproclozida, moclobemida, fenelzina, toloxatona, tranilcipromina; Inhibidores de reabsorción de dopamina: bupropion, amineptina, metilfenidato, fenmetrazina, vanoxerina; Inhibidores de reabsorción de norepinefrina: atomoxetina, reboxetina, viloxazina, maprotilina, bupropion, reboxetina; Inhibidores de reabsorción de serotonina-norepinefrina: desipramina, duloxetina, milnacipran, nefazodona, venlafaxina; Benzotiadiazidas: ciclotiazida; Benzoilpiperidinas: CX516, CX546; Biarilopropilsulfonamidas: LY392098, LY404187, LY451646; Receptores de glutamato metabotrópico (mGluRs): 2-met¡!-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), 3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)etinil]-piridina (MTEP), JNJ 16259685, CPCOOEt, MGS0039, LY341495, LY354740, ACPT-1 /L-SOP (L-serina-O-fosfato), HomoAMPA, N-fenil-7-(hidroxiimino)ciclopropa[b]cromen-1a-carboxamida; Antagonistas de GABA: CGP36742, CGP56433, CGP56999; Antagonistas NK1: GW823296, GW679769, GW597599 (Vestipitant), R673, CP-122,721, L-759274, GR205171, L733060; Antagonistas de NK2: SR48968; Antagonistas de CRF1: DMP696, DMP904, GW876008, AAG561, TS-041, CP-154.526 (antalarmina), SSR125543, R278995/CRA0450, R121919; Antagonistas de vasopresina de arginina V1b: SSR149415; Antagonistas del receptor MCH: T-226296. En algunos pacientes, es según se reporta útilmente, aumenta el tratamiento de antidepresivo con litio o triiodotironina.

Por lo tanto, en otra modalidad ilustrativa, la invención comprende un kit que comprende una o más unidades de dosificación farmacéuticas de un antipsicótico y una o más unidades de dosificación farmacéuticas de un antidepresivo, en donde cualquiera o ambas de la unidad de dosificación antipsicótica y la unidad de antidepresivo también pueden comprender, respectivamente, un antidepresivo o antipsicótico, y opcionalmente, uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales. En otra modalidad, la invención comprende la administración del antipsicótico y otro agente o agentes en diferentes intervalos de tiempo, tal que una cantidad efectiva de cada uno se mantiene en la circulación sanguínea del paciente a cantidades apropiadas en momentos apropiados. Tal kit podría facilitar, por ejemplo, la administración del antipsicótico que se tomará en diferentes intervalos de tiempo que el otro agente o agentes. En una modalidad relacionada, el kit comprende unidades de dosificación farmacéuticas de un agente solo y otras unidades de dosificación farmacéuticas que comprenden ambos agentes. De esta manera, por ejemplo, el antipsicótico se podría tomar solamente durante el día y con el otro agente o agentes por la tarde. Cuando se utiliza en tales combinaciones, se espera que la dosis de cada agente sea aproximadamente igual a, o menos que, una cantidad efectiva de cualquiera solo. Por ejemplo, cada ingrediente farmacéuticamente activo se puede administrar en dosis que son de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de la dosis en la cual cada ingrediente sería administrado solo. Los dos (o más) agentes se pueden administrar más o menos simultáneamente, es decir, de manera concomitante (por ejemplo, a aproximadamente 0 a aproximadamente 5 minutos entre sí, preferiblemente a aproximadamente un minuto de separación, o se pueden administrar en diferentes momentos. Por ejemplo, en un aspecto, la invención es una composición farmacéutica que comprende el agente antipsicótico y el otro agente o agentes. Esta modalidad, por ejemplo, comprende una pildora o cápsula que tiene ambos ingredientes farmacéuticos activos mezclados juntos o tiene cada ingrediente farmacéutico activo en una porción discreta de la pildora o cápsula. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene ambos ingredientes activos. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a las unidades físicamente discretas convenientes como dosificaciones unitarias para los sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto profiláctico o terapéutico deseado durante el trascurso de un período de tratamiento, en asociación con el portador farmacéutico requerido. Por lo tanto, por ejemplo, un paciente adulto que sufre un trastorno depresivo podría ser prescrito con 1-4 tabletas, para ser tomarse una vez, dos veces o tres veces diariamente y se puede esperar la mejoría en su condición en aproximadamente una a aproximadamente 12 semanas. Las formas de dosificación unitaria de la invención, si comprenden loperidona o su metabolito activo como el único ingrediente farmacéuticamente activo o en combinación con otro agente, por ejemplo, otro antipsicótico o antidepresivo, también se pueden formular en una forma de liberación controlada, por ejemplo, liberación retrasada, continua, o pulsátil. Con tal forma, en el caso de las combinaciones, loperidona o su metabolito activo se puede liberar en la mismo o diferentes velocidades y tiempos que el otro agente o agentes. Aunque esta invención se ha descrito en combinación con las modalidades específicas descritas anteriormente, es evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones serán evidentes por los expertos en la técnica o de otra manera se piensa que sean comprendidas. Por consiguiente, las modalidades de la invención según lo establecido anteriormente se piensan para ser ilustrativas, no limitantes. Varios cambios se pueden realizar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención según lo definido en las siguientes reivindicaciones. Todas las Patentes, Solicitud de Patente, Artículos Científicos y otros documentos publicados citados en la presente se incorporan por este medio en su totalidad por la esencia de sus descripciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar uno o más de depresión importante, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, fobia social, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, depresión postparto, depresión importante, distimia, depresión importante resistente a tratamiento, trastorno bipolar resistente tratamiento, y trastorno de ansiedad generalizada, o un síntoma de los mismos, en un animal, que comprende la administración interna al animal de una cantidad efectiva de loperidona o su metabolito activo.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de: trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, fobia social, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, distmia, y trastorno de ansiedad generaliza, o cualquier combinación de los mismos.

3. El método de la reivindicación 1, en donde los síntomas incluyen por lo menos uno de los siguientes: estado de animo persistente triste, ansioso, o de soledad; sentimientos de desesperación; pesimismo; sentimientos de culpabilidad, inutilidad, o desamparo; pérdida de interés o placer en pasatiempos y actividades que alguna vez fueron placenteras, incluyendo sexo; energía disminuida, fatiga, o lentitud; dificultad de concentración, recuerdo, o toma de decisiones; insomnio, despertarse por la madrugada, o sueño excesivo; pérdida de apetito y/o peso o consumo de alimento excesivo y aumentos de peso; pensamientos de muerte o suicidio; tentativas de suicidio; intranquilidad; irritabilidad; síntomas físicos persistentes que no responden al tratamiento, tal como dolores de cabeza, trastornos digestivos, y dolor crónico; o cualquier combinación de los anteriores.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que adicionalmente comprende la administración de una segunda medicación antipsicótica.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que adicionalmente comprende la administración de iloperidona o su metabolito activo en combinación con un antidepresivo.

6. El método de la reivindicación 5, en donde el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste de: agonistas de melatonina, inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina, antagonistas de 5-????, antagonista de 5-??1?/ß-adrenoceptor, antagonistas de 5-HT1B, antagonistas selectivos y no selectivos de 5-HT2c> agonistas de 5-HT2c, agonistas de 5-HT6, antagonistas adrenérgicos de a-2, inhibidores de reabsorción de serotonina y noradrenalina (SNRIs), inhibidores de oxidasa de monoamina (MAOls), antidepresivos tricíclicos (TCAs), bloqueadores de mejoramiento de triple monoamina, benzodiacepinas, antagonistas del receptor de NMDA, pirrolinonas, Benzotiadiazidas, Benzoilpiperidnas, Biarilopropilsulfonamidas, receptores de glutamato metabotrópico (mGluRs), antagonistas de GABA, antagonistas de NK1, antagonistas de NK2, antagonistas de CRF1, antagonistas de vasopressins de arginina V1b, antagonistas del receptor MCH, antagonistas de NGF, antagonistas de BDNF, antagonistas de NT-3, antagonistas de NT-4, antagonistas de CREB, y combinaciones de cualquiera de una o más de las clases citadas de antidepresivos.

7. El método de la reivindicación 6, en donde el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste de: me la tonina, (1 R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-be nzofu ran i l)ciclopropil]metil]p ropa n amida, N-[1 -(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)pirrolidin-3-il]-N-etilurea], Agomelatina (Valdoxan), Ramelteon, 2-fenilmelatonina, 8-M-PDOT, 2-yodomelatonina, 6-cloromelatonina, fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil), YM992, sertralina (Zoloft), venlafaxina (Effexor), bupropion (Wellbutrin), reboxetina (Edronax), WAY-100635, Pindolol, SB-224289, SB242084, RS102221, Ketanserina, Irindalona, Org 37684, Ro 60-0175, WAY-161503, YM348, WAY-629, WAY-163909, LY586713, WAY-466, WAY-1811187, Mirtazapina (Remeron), DOV 21 ,947, MK-801, Memantina, Ketamina, Felbamato, Glicine, D-serina, D-cicloserina, L-glutamato, Ifenprodilo, Piracetam, Aniracetam, Ciclotiazida, CX516, CX546, LY392098, LY404187, LY451646, 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), 3-[(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)etinil]-piridina (MTEP), JNJ16259685, CPCOOEt, MGS0039, LY341495, LY354740, ACPT-1 /L-SOP (L-serina-O-fosfato), HomoAMPA, N-fenil-7-(hidroxiimino)ciclopropa[b]cromen-1 a-carboxamida, CGP36742, CGP56433, CGP56999, GW823296, GW679769, GW597599 (Vestipitant), R673, CP-122,721, L-759274, GR205171 , L733060, SR48968, DMP696, DMP904, GW876008, AAG561 , TS-041 , CP-154,526 (antalarmin), SSR125543, R278995/CRA0450, R121919, SSR149415, T-226296, y combinaciones de cualquiera de uno o más de los antidepresivos citados, incluyendo cualquiera de sus metabolitos activos.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el antipsicótico y antidepresivo son administrados por la misma o diferente ruta seleccionada de parenteral, intravenosa, intramuscular, bucal, gragea, transdérmica, y transmucósica.

9. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno depresivo que comprende iloperidona o su metabolito activo en combinación con otro antipsicótico u otro antidepresivo o con ambos.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que está en una forma de dosis unitaria, que comprende iloperidona o su metabolito activo y otro agente o agentes, en cantidades que son eficaces cuando se administran como dosis única o cuando se administran como dosis múltiples.

11. Un kit que comprende una o más unidades de dosificación farmacéuticas de un antipsicótico y una o más unidades de dosificación farmacéuticas de un antidepresivo, en donde cualquiera o ambas de la unidad de dosificación antipsicótica y unidad de antidepresivo también puede comprender, respectivamente, un antidepresivo o un antipsicótico, y opcionalmente, uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales.

12. Uso de iloperidona para tratar uno o más de depresión importante, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, fobia social, trastorno de estrés tensión post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, depresión postparto, depresión importante, distimia, depresión importante resistente a tratamiento, trastorno bipolar resistente a tratamiento, y trastorno de ansiedad generalizada.

13. Uso de iloperidona de acuerdo a la reivindicación 12, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de: trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, fobia social, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, distmia, y trastorno de ansiedad generaliza.

14. Uso de iloperidona para fabricar un medicamento para el tratamiento de uno o más de trastorno depresivo, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, fobia social, trastorno de estrés poste-traumático, trastorno disfórico premenstrual, depresión postparto, y trastorno de ansiedad generalizada.

15. El uso de la reivindicación 14, en donde el medicamento adicionalmente incluye un antidepresivo.

16. El uso de la reivindicación 15, en donde el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste de: agonistas de melatonina, inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina, antagonistas de 5-HT1A, antagonista de 5-??1?/ß-adrenoceptor, antagonistas de 5-HT B, antagonistas selectivos y no selectivos de 5-HT2c, agonistas de 5-HT2c, agonistas de 5-HT6, antagonistas adrenérgicos de a-2, inhibidores de reabsorción de serotonina y noradrenalina (SNRIs), inhibidores de oxidasa de monoamina (MAOls), antidepresivos tricíclicos (TCAs), bloqueadores de mejoramiento de triple monoamina, benzodiacepinas, antagonistas del receptor de NMDA, pirrolinonas, Benzotiadiazidas, Benzoilpiperidnas, Biarilopropilsulfonamidas, receptores de glutamato metabotrópico (mGluRs), antagonistas de GABA, antagonistas de NK1, antagonistas de NK2, antagonistas de CRF1, antagonistas de vasopressins de arginina V1b, antagonistas del receptor MCH, antagonistas de NGF, antagonistas de BDNF, antagonistas de NT-3, antagonistas de NT-4, antagonistas de CREB, y combinaciones de cualquiera de una o más de las clases citadas de antidepresivos.

17. El uso de la reivindicación 16, en donde el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste de: melatonina, (1 R-trans)-N-[[2-(2,3-dihidro-4-benzofuran¡l)ciclopropil]metil]propanamida, N-[1 -(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)pirrolidin-3-il]-N-etilurea], Ag orne latina (Valdoxan), Ramelteon, 2-fenilmelatonina, 8-M-PDOT, 2-yodomelatonina, 6-cloromelatonina, fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil), YM992, sertralina (Zoloft), venlafaxina (Effexor), bupropion (Wellbutrin), reboxetina (Edronax), WAY-100635, Pindolol, SB-224289, SB242084, RS102221, Ketanserina, Irindalona, Org 37684, Ro 60-0175, WAY-161503, YM348, WAY-629, WAY-163909, LY586713, WAY-466, WAY-1811187, Mirtazapina (Remeron), DOV 21 ,947, MK-801, Memantina, Ketamina, Felbamato, Glicine, D-serina, D-cicloserina, L-glutamato, Ifenprodilo, Piracetam, Aniracetam, Ciclotiazida, CX516, CX546, LY392098, LY404187, LY451646, 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), 3-[(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)etinil]-piridina (MTEP), JNJ16259685, CPCOOEt, MGS0039, LY341495, LY354740, ACPT-1 /L-SOP (L-serina-O-fosfato), HomoAMPA, N -fenil-7-(hidroxiimino)ciclopropa[b] cromen- 1a-carboxamida, CGP36742, CGP56433, CGP56999, GW823296, GW679769, GW597599 (Vestipitant), R673, CP-122,721, L-759274, GR205171 , L733060, SR48968, DMP696, DMP904, GW876008, AAG561 , TS-041 , CP-154,526 (antalarmin), SSR125543, R278995/CRA0450, R121919, SSR149415, T-226296, y combinaciones de cualquiera de uno o más de los antidepresivos citados, incluyendo cualquiera de sus metabolitos activos.