MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO Y LA PREVENCIÓN DE CIERTOS TRASTORNOS PSQUIÁTRICOS Y MÉDICOS MEDIANTE EL
EMPLEO DE LA MOCLOBEMIDA Esta solicitud incorpora por referencia aquí la Solicitud Norteamericana No. 60/094,985, presentada el dia 31 de Julio de 1998. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a métodos y composiciones para el tratamiento o la prevención de trastornos depresivos que se caracterizan por malestar y letargo. Tales trastornos de ánimos bajos pueden asociarse con una condición psicológica o médica general. La invención se refiere también al tratamiento de la depresión parcial refractaria a la terapia, depresión atípica parcial refractaria a la terapia, y depresión del adolescente. La invención se refiere además a un método para tratar el malestar, letargo, hipersomnio, incremento de peso, ansias por carbohidratos, obesidad, comer en exceso, parálisis por abatimiento, sensibilidad al rechazo, inhibición sexual, trastorno somatoforme, síntomas somatizados, incapacidad de aprendizaje, trastornos de la conducta, trastorno desafiante de oposición o bien alteración de la conducta ya sea individualmente o bien en combinación con moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida. 2. ANTECEDENTES DE LA INV?NCIÓN 2.1 CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS Y FARMAICriNETICAS DE LA
MOCLOB?MIDA La moclobemida, o bien p-cloro-N- (2-morfolincetil) -benzanida, que se representa mediante la fórmula:
se describe en la Patente Norteamericana No. 4,210,754, de Burkard et al. La moclobemida es un inhibidor de subtipo A de la monoamina oxidasa (MAO) reversible. Kettler, R. et al., 1990, Acta Psychiatr. Scand., Supp. 360 (82) : 101-103. A diferencia de otros inhibidores de la monoamina oxidasa que se unen de manera irreversible y no selectiva con la MAO y pueden tener interacciones severas con los alimentos y drogas lo que limita su utilidad terapéutica, la moclobemida es parte de una clase distinta de inhibidores selectivos de la MAO que inhiben predominantemente o selectivamente ya sea la monoamina oxidasa A (MAO-A) o bien la monoamina oxidasa B
(MAO-B) . Compuestos que inhiben selectivamente la MAO-B, y por consiguiente inhiben la degradación de la dopamina, son útiles para el tratamiento de enfermedades neurológicas y neurodegenerativas de la vía dopaminérgica tales como, por ejemplo, enfermedad de Parkinson. M.G. y Livingston, H.M., 1996, Drug Safety, 14 (4) : 218-227. Compuestos que inhiben selectivamente la MAO-A afectan predominantemente la degradación de la serotonina y de norepinefrina, provocando concentraciones incrementadas de estos neurotransmisores en sinapsis, y son útiles para la depresión. Livingston y Livingston, 1996. El enlace in vitro de moclobemida con MAO-A es débil, pero más que 167 veces más selectivo que para la isozima MAO-B. El enlace ex vivo de moclobemida con MAO-A es reversible con una disociación suficiente para resultar en una recuperación de la actividad enzimática dentro de las 16 horas. Fulton, B. y Benfield, P., 1996, Drugs, 52(3) :451. Esto contrasta con inhibidores de la MAO más antiguos, no selectivos e irreversibles (conocidos también aquí como "MAOIs irreversibles" o bien "IMAOIs") , que se unen de manera irreversible con cualesquiera o ambas isozimas MAO-A y MAO-B y presentan una inhibición enzimática que dura varios días. Da Prada, M. et a ,. , 1990. Puesto que la inhibición in vivo de MAO-A es relativamente corta en cuanto a su duración, se acepta generalmente que es reversible. Da Prada et al., 1990, Acta Psychiatr. Scand., Suppl. 360 (82) : 103-105. Los efectos de la moclobemida sobre el metabolismo de la monoamina y/o sobre la actividad de neuronas monoaminérgicas se han demostrado indirectamente en seres humanos mediante reducciones de los niveles plasmáticos de los metabolitos de catecolamina ácido homovanílico, ácido 3,4- dihidroxifenilacético, y 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol y el metabolito de serotonina (5-hidroxitriptamina) ácido 5- hidroxiindolacético. In vitro, ia moclobemida no tiene una afinidad notable para receptores muscarínicos, dopaminérgicos, serotonérgicos, adrenérgicos, H-• hista inérgicos, benzodiazepina u opioides. Da. Prada et al., 1981, Excerpta Medica, 183-196; Da Prada et al., 1983, Mod. Probl. Pharmacopsych. , 19:231-245; Da Prada et al., 1984, Clin. Neuropharmacol . , 7 (Suppl. l):684-685. La moclobemida es distribuida extensamente en el cuerpo y eliminada rápidamente del plasma por conversión metabólica en el higado. Después de administración oral de dosis única la moclobemida es casi totalmente absorbida; sin embargo, la biodisponibilidad se encuentra dentro de un rango de 44% a 69% debido a un metabolismo de primer pasaje sustancial. Guentert, T.W. et al., 1990, Acta Psychiatr. Scand., Suppl. 360 (82): 91-92. Después de administraciones múltiples, la moclobemida presenta una biodisponibilidad incrementada
(aproximadamente 85%), posiblemente debido a la saturación de metabolismo de primer pasaje. Id. La moclobemida es metabolizada en por lo menos 19 metabolitos diferentes, uno de los cuales tiene una actividad de inhibición de MAO-A moderada. Jauch, R. et al., 1990, Acta Psychiatr. Scand., Suppl. 360 (82) : 87-90. La edad y la función renal no tienen efectos significativos sobre las características farmacocinéticas de la moclobemida; sin embargo, la eliminación se ve afectada en pacientes con disfunción hepática. Stoeckel et al., 1990, Acta Psychíatr. Scand., Suppl. 360 (82) : 94-97. Así, pacientes que adolecen de una afectación hepática deben recibir solamente el 50% de la dosificación normal. Id. Una de las características más atractivas de la moclobemida es su perfil de seguridad impresionante. Puesto que no inhibe permanentemente la enzima monoamina oxidasa, tiene una acción farmacológica relativamente breve lo que contribuye a su seguridad clínica. La vida media plasmática corta de la moclobemida (de 1 a 2 horas) contribuye también a su seguridad puesto que se degrada rápidamente en los tejidos evitando así sobre acumulaciones locales. Stoeckel et al., 1990. La moclobemida parece producir menos efectos adversos en uso clínico normal que otros compuestos de MAOI reversibles. Priest, R.G., et al 1995, J. Clin. Psychopharm, 15(4), Suppl. 2:1S-3S. Los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron trastornos psiquiátricos, neurológicos, y gastrointestinales, con eventos hepatobiliares ocurriendo solamente pocas veces (Hilton, S. et al., 1995, J. Clin. Psychopharmacol . , 15(4 Suppl. 2):76S-83S) , y los efectos de la moclobemida sobre el sueño de voluntarios sanos parecen ser débiles en comparación con otros inhibidores de la MAO. Blois, R. et al., 1990, Acta Psychiatr, Scand., Suppl. 360 (82) : 73-75. Aun cuando la moclobemida no ha sido empleada extensivamente en los Estados Unidos de América, se ha empleado en Europea y en otros países y no se ha mostrado que produjera interacciones clínicamente relevantes con fármacos habitualmente prescritos. Zimmer, R. et al., 1990, Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 360 (82) : 84-86. Además, la moclobemida es mucho menos propensa que los inhibidores de la MAO tradicionales a inducir reacciones hipertensivas con la administración concomitante de fármacos simpatomiméticos o bien con el consumo concomitante de alimentos ricos en tiramina. Hilto?, S.E., 1997, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. , 247:113-119; Zimmer, 1990, Acta Psychiatr. Scand., Suppl. 360 (82) : 81-83; Zimmer, Fischbach et al., 1990, Acta Psychiatr. Scand., Suppl. 360 (82) : 76-77 ; Zimmer, Puech et al., 1990, Acta Psychiatr. Scand., Suppl. 360 (82) : 78-80 ; Da Prada et al., 1990, Acta Psychiatr. Scand., Suppl. 360 (82) : 106-107. Varios estudios sugieren también que la moclobemida es mejor tolerada que otros compuestos con actividad antidepresiva. Priest, R.G., et al., 1995. Tal vez más impactante, el índice de toxicidad fatal de la moclobemida es casi cero. Hilton et al., 1995. Inicialmente, las dosis recomendadas para la terapia con moclobemida (es decir, para tratar la depresión) eran de aproximadamente 100 mg a 150 mg tres veces al dia. Guentert, T.W., et al., 1990. La experiencia subsecuente ha sugerido que, tomando en cuenta la curva dosis-respuesta positiva encontrada con la moclobemida, dosis de hasta 600 mg al dia son cada vez más eficaces y son bien toleradas. Fitton, A. et al., 1992, Drugs, 43 (4) : 561-596. El excelente perfil de seguridad de la moclobemida y su excelente perfil de tolerancia positiva hacen de este agente un antidepresivo popular en Canadá, Europa, Australia, Nueva Zelanda, República Sudafricana y América Latina. Angst J. et al., 1996, Int. Clin. Psychopharmacol . , 11 (Suppl. 3): 3-7; Glick, I.D. et al., 1995 Schatzberg, A.F. y Nemeroff, C.B. (Ed.), The American Psychiatric Press Textbook of Psychopharmacology, Washington, DC, pp. 839-846) ) . La prescripción de fármacos tales como MAOIs irreversibles con efectos colaterales potencialmente dañinos y fatales para tratar la depresión ha provocado tradicionalmente una cierta preocupación entre los médicos que se preocupan por el hecho que pacientes deprimidos puedan intentar cometer suicidio con las medicinas que ellos están prescribiendo. Aun cuando la moclobemida es un inhibidor de la MAO, como antidepresivo, parece presentar una menor tendencia a interacciones fatales con fármacos y alimentos y presentar una menor toxicidad en el caso de sobredosis. Pacientes que toman otros inhibidores de la MAO deben seguir dietas restrictivas que requieren de evitar, entre otras "cosas, vinos tintos, cerveza, quesos añejados y carnes, hígado, extractos de levadura, y habas. Además, debido al perfil de efectos colaterales tan benigno de la moclobemida, con este agente se obtienen buenos niveles de cumplimiento. Priest, R.G., 1990, Acta Psychiatr. Scand., Suppl. 360 (82) : 39-41. El cumplimiento es un componente integral de un tratamiento exitoso puesto que las tasas de morbilidad y mortalidad asociadas con enfermedades psiquiátricas no tratadas son altas. Si un paciente rechaza persistentemente un tratamiento médico para una enfermedad psiquiátrica debido al hecho que la experiencia inicial en la intervención farmacológica fue mala, entonces el pronóstico puede ser tan malo como si el paciente no hubiese recibido ningún tratamiento en absoluto. Cuando se emplea para el tratamiento de la depresión mayor, se ha comprobado que la moclobemida es un fármaco efectivo y amigable para el paciente. 2.2. EFICACIA TERAPÉUTICA DE LA MOCLOBEMIDA La moclobemida, vendida bajo la marca comercial AURORIX® o bien MANERIX® (F. H ffman-La Roche, Basilea, Suiza) , es efectiva para el tratamiento de varios trastornos psiquiátricos. Por ejemplo, la moclobemida se comercializa en Canadá, Europa, Australia, Nueva Zelanda, República Sudafricana y América Latina como un agente antidepresivo y ha demostrado un efecto terapéutico importante en ciertas poblaciones de pacientes. Angst J. et al., 1996; Glick, I.D. et al., 1995. Una reseña de las propiedades farmacológicas y del uso terapéutico de la moclobemida en enfermedades depresivas fue publicada por Fulton y Benfield en Drugs, 52 (3) : 450-478, 1996, actualizando una reseña previa de Fitton et al., 1992, Drugs, 43 (4) : 561-596. La preparación y uso de moclobemida como agente antidepresivo se describe en la Patente Norteamericana No. 4,210,754 de Burkard et al. En el tratamiento de la depresión, se ha mostrado que la moclobemida tiene una eficacia similar a antidepresivos triciclicos (TCAs) , inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina (SSRIs) , así como inhibidores no selectivos irreversibles de la MAO. Fulton y Benfield, 1996; Fitton et al., 1992. Particularmente, se ha mostrado que la moclobemida es efectiva para el tratamiento de pacientes ancianos que padecen de depresión o demencia relacionada con la edad. Wesnes, K. Et al., 1990, Acta
Psychiatr. Scand. , Suppl 360 (82) :71-72; Patente Norteamericana No. 4,906,626, de Amrein et al. Se ha reportado también que la moclobemida es efectiva para manejar la adicción al tabaco (publicación PCT WO 95/28934; publicación PCT WO 90/04387), el trastorno de déficit de la atención (Trott, G.E. et al., 1992", Psychopharmacol . , 106 Suppl.: 1341-136), y trastornos de la ansiedad tales como fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo y pánico (Patente Norteamericana No. 5,371,082 de Versiani et al.,; Liebowitz, M.R. et al., 1990, Acta Psychiatr. Scand., Suppl. 360(82): 29-34; Angst, J. et al., 1996, Int. Clin. Psychopharm., 11 (Suppl. 3): 3-7; Pollack, M.H. y Gould, R.A., 1996, Int. Clin. Psychopharm., 11 (Suppl. 3):71-75. . El uso de inhibidores irreversibles de la monoamina oxidasa (MAOIs) ha sido limitado debido al amplio rango de interacciones posibles MAOI-fár aco y MAOI-alimento, particularmente en el caso de medicaciones simpatomiméticas o bien alimentos que contienen tiramina, lo que resulta en reacciones de hipertensión. A pesar de sus beneficios clínicos, esto ha provocado una reducción del uso de tales medicaciones. Aun cuando la eficacia de los MAOIs está documentada para una condición dada, muchos médicos son renuentes a prescribir fármacos de esta clase, debido al riesgo de reacciones adversas severas. Esto parece ser así aun cuando los MAOIs son más efectivos que otros tratamientos disponibles. Tal vez debido a su clasificación como inhibidor de la monoamina oxidasa, la moclobemida no ha sido estudiada extensamente en los Estados Unidos de América. De hecho, la moclobemida no está aprobada por la Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos) de los Estados Unidos de América. Además, sigue existiendo en el campo de la psiquiatría una gran necesidad de terapias adicionales para tratar mejor el número creciente de trastornos psiquiátricos y psicológicos recientemente descritos en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ed. 4, (DSM-IV) , American Psychiatric Association, 1994, Washington, D.C. Sigue existiendo la necesidad en el ámbito de la medicina de terapias adicionales para tratar enfermedades psiquiátricas o psicológicas o manifestaciones de otras enfermedades médicas que no son definidas por DSM-IV tales co o, por ejemplo, alteraciones del humor, alteraciones de la conducta, etc. 2.3. DEPRESIÓN El término ""depresión" es una condición clínicamente discernible conocida generalmente en la técnica como humor deprimido o falta notable de interés o gusto con relación a la casi totalidad de las actividades durante un período de tiempo (es decir, semanas, meses, o años) . La depresión (que se conoce también como "depresión mayor") se define en DSM-IV como la presencia de cinco o más síntomas durante por lo menos un período de dos semanas, donde por lo menos uno de los síntomas debe ser humor deprimido o pérdida de interés o gusto y los demás síntomas se seleccionan dentro del grupo que consiste de: (1) humor deprimido casi todo el día, casi todos los días; (2) interés o gusto notablemente disminuido con relación a la totalidad o la casi totalidad de las actividades la mayor parte del día, casi todos los días; (3) incremento importante de peso cuando no está haciendo una dieta o bien incremento de pesó o disminución de peso o incremento del apetito casi todos los dias; (4) insomnio o hipersomnio casi todos los dias; (5) .agitación psicomotriz o retardo casi todos los días; (6) fatiga o pérdida de energía casi todos los días; (7) sentimientos de falta de valor o culpa excesiva o inapropiada casi todos los dias; (8) capacidad disminuida para pensar o concentrarse o falta de decisión casi todos los días; y (9) pensamientos recurrentes de muerte, pensamiento suicida recurrente sin un plan especifico, o bien intento de suicidio o plan especifico para cometer suicidio. Una condición que presenta síntomas similares pero surge, por ejemplo, de una condición médica general o un efecto fisiológico directo de tomar una sustancia no debe considerarse necesariamente como una depresión. En DSM-IV, por ejemplo, un Trastorno del Humor debido a una Condición Médica General es un diagnóstico elaborado con base en el historial del paciente, hallazgos de laboratorio, o bien examen físico, en donde la alteración del humor se considera como una consecuencia fisiológica directa de una condición médica general (por ejemplo, esclerosis múltiple, apoplejía, hipertiroidismo) (páginas 325, y 366-367 de DSM-IV) . De manera similar, un Trastorno del Humor Inducido por una Sustancia se distingue de una depresión por el hecho que una sustancia (es decir, una droga de abuso, un fármaco, o una toxina) se considera etiológicamente relacionada con la alteración del humor (páginas 325-326, y 370-371 de DSM-IV) . DSM-IV distingue también un Trastorno de Ajuste con Humor Deprimido debido por ejemplo a luto, o períodos de tristeza de una depresión. Los criterios para el diagnóstico de una depresión no incluyen la aparición de los síntomas: malestar o letargo. Existe la necesidad de métodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades, que se caracterizan ' por los síntomas de malestar y letargo, especialmente en el caso de pacientes que no están clínicamente deprimidos o bien que se encuentran subclinicamente deprimidos. Los solicitantes resuelven el problema proporcionando métodos y composiciones para tratar y prevenir enfermedades caracterizadas por malestar y letargo. Enfermedades caracterizadas por malestar y letargo se describen aquí como trastornos de abatimiento o bien LAD, que se describen con mayores detalles a continuación. 2.4. DEPRESIÓN ATÍPICA El término de diagnóstico conocido como "depresión atípica" (AD) ha presentado cambios importantes desde su exposición inicial. Como se aplicaba inicialmente a la depresión, el calificativo atípico era sinónimo de no melancólico, es decir, ausencia de las características habituales de la depresión, por ejemplo pérdida de peso e insomnio, y aparición de otros síntomas normalmente ausentes en la depresión, como por ejemplo ansiedad. Lam, R.W. y Stewart, J.N., 1996, Comprehensive Psychiatry, 37 ( 6) : 375-383. Por consiguiente, el término "depresión atípica" (AD) se empleaba en un principio para describir pacientes deprimidos agitados psicóticos y que respondían a terapia electroconvulsiva. Huston, P.E., y Locker, L.M., 1948, Arch. Neurol. Psychiatry, 60:37-48. West y Daily después aplicaron el término a un subconjunto diferente de pacientes deprimidos con ansiedad fóbica prominente y falta de síntomas vegetativos melancólicos tales como insomnio y pérdida de peso. West, E.D. y Daily, P.J., 1959, Br. J. Med., 1:1491-94. Encontraron que dichos pacientes respondían al MAOI, iproniazid. Id. Un grupo similar de pacientes fue descrito por Klein, in Liebowitz, M.R. y Klein, D.F., 1979, Psychiatr. Clin. North Am. , 2:555-575, como padeciendo de "disforia histeroide", un síndrome caracterizado por respuestas disfóricas notables a rechazo interpersonal. Junto con la disforia, estos pacientes presentaban también hipersomnio, hiperfagia, y/o parálisis de abatimiento. A pesar del interés clínico creciente en AD, y a pesar de avances en cuanto a la definición de criterios de inclusión, DSM-III no incluyó ningún concepto específico de AD. American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ed. 3, Washington, D.C., American Psychiatric Association, 1980. Al contrario, el modificador "atípicos" fue empleado para referirse a la depresión que no cumplía con los criterios formales para una categoría de diagnóstico de depresión. La edición revisada, DSM-III-R, eliminó toda referencia a la depresión atípica. American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ed.3 Rev., Washington, D.C., American Psychiatric Association, 1987. Aun cuando se ha reconocido AD como un síndrome distinto, clínicamente identificable, definiciones conflictivas siguen empleándose en la literatura. Algunos grupos emplean el término AD para describir la depresión con ansiedad fóbica, mientras que otros emplean AD para describir la depresión con características vegetativas reversas. Davidson, et al. formalizaron estas dos definiciones en AD de tipo A y AD de tipo V, respectivamente. Davidson et al., 1982, Arch. Gen . Psychiatry, 39:527-534. Pacientes depresivos atípicos de tipo A fueron descritos como ansiosos, fóbicos, tensos y con mayor tendencia a dolor atípico, mientras que pacientes con depresiones de tipo V presentaban un mayor apetitito, incremento de peso, mayor apetito sexual, períodos más largos de sueño, humor cambiante e irritabilidad. Id. El interés de la investigación para definir AD cambió subsecuentemente de un concepto que involucraba primariamente una falta de características normalmente asociadas con la depresión, y hacia un concepto definido por la presencia de lo que se conoce como síntomas vegetativos "reversos" tales como incremento de peso e hiposomnio. Lam y Stewart, 1996. Por consiguiente, un trabajo más creciente sobre AD identificó los siguientes criterios clínicos: (1) criterios de diagnóstico de investigación (RDC) para depresión mayor, menor o intermitente, (2) reactividad de humor, y (3) dos o más de los siguientes: hipersomnio, incremento de peso, parálisis por abatimiento, y sensibilidad al rechazo (se conocen a continuación como "AD según criterios Columbia") . Stewart, J.W. et al., 1989, Arch. Gen. Psychiatry, 46:1080-1087; Quitkin, F.M. et al., 1984, J. Clin. Psychiatry, 45:19-21; Quitkin, F.M. et al., 1993, Br. J. Psychiatry, 163 (Suppl): 30-34; Stewart, J.W. et al., 1993, Psychiatr. Clin. Nort. Am., 16:479-495. Con dos revisiones, estos criterios han sido incorporados en DSM-IV; el apetito incrementado se incluye junto con incremento de peso como un síntoma alternativo dentro de la tercera clase de síntomas, y un patrón establecido durante largo tiempo de sensibilidad al rechazo interpersonal remplaza la hipersensibilidad aguda durante episodios de alteraciones del humor ("DSM-IV AS") . Así, DSM-IV define AD como una depresión reactiva del humor con síntomas vegetativos reversos asociados o sensibilidad notable al rechazo interpersonal. DSM-IV incluye AD como un especificador de episodio para episodios depresivos mayores o distimia. El especificador de humor de AD puede emplearse en el caso de episodios depresivos que ocurren ya sea en trastornos del humor unipolares o bipolares. Como se mencionó aquí, "DSM-IV AD" de manera intercambiable con "AD según Criterios Columbia" para referirse a AD que cumple con los criterios identificados en uno o ambos de .los paradigmas antes mencionados. Algunos estudios han encontrado el inicio más temprano de enfermedad en DSM-IV AD en comparación con pacientes con depresión típica (Stewart et al., 1993; Davidson, J. et al., 1989, Compr. Psychiatry, 30: 357-368; Thase, M.E. et al., 1991 Psychopharmacol. Bull., 27:17-22), pero otros no han encontrado diferencias (Asnis, G.M. et al., 1995, Am. J. Psychiatry, 152:31-36) . De manera similar, la duración de episodio de índice ha sido reportada como de mayor alcance y más crónica en algunos estudios (Stewart et al., 1993; Davidson et al., 1989), pero no en otros (Asnis et al., 1995) . En parte, estos resultados conflictivos e inconsistentes pueden deberse al uso de criterios de inclusión diferentes para AD. Un estudio longitudinal de 29 pacientes internos con AD definida por los criterios de Columbia encontró que solamente el 59% seguía cumpliendo con estos criterios después de un seguimiento de 1 año a 2 años.
Ebert, D. and Barocka, A., 1991, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 241:131-132. Los criterios para el diagnóstico de la depresión atipica, como los criterios de la depresión mayor, no incluyen la aparición de los síntomas de malestar y letargo. 2.4.1. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DEPRESIÓN ATÍPICA Estudios iniciales con antidepresivos sugirieron que era improbable que pacientes depresivos atípicos de conformidad con los criterios de DSM-IV respondieran a antidepresivos tricíclicos (Bieleski, R.J. y Friedel, R.O., 1976, Arch. Gen. Psychiatry, 33:1479-1489; Joyce, P.R. y Paykel, E.S., 1989, Arch. Gen. Psychiatry, 46:89-99), pero mostraron una buena respuesta a MAOIs (Quitkin, F. Et al., 1979, Arch. Gen. Psychiatry, 36:749-760). Sin embargo, algunos estudios no han mostrado respuestas diferenciales entre MAOIs y antidepresivos tricíclicos. Paykel, E.S. et al., 1982, Arch. Gen. Psychiatry, 39:1041-49. Otra vez, parece que criterios conflictivos pueden ser responsables de los resultados diferentes. Lam y Stewart, 1996. Existen algunos estudios sobre la eficacia de tratamientos farmacéuticos antidepresivos más nuevos para el tratamiento de AD de conformidad con los criterios de DSM-IV. La moclobemida es efectiva para el tratamiento de AD según los criterios de Columbia o AD según los criterios de DSM-IV en estudios en donde se compara con otros antidepresivos como por ejemplo isocarboxazida y clomipramina Larsen, J.K. et al., 1991, Acta Psychiatr. Scand., 84:564-570), diazepam (Tiller, J. et al., 1989, J. Affective Disord., 16:181-187; Schweitzer, I. et al., 1989, Int. J. Clin. Pharm. Res., IX (2) : 111-117), y fluoxetina e imipramina (S~ratta, P. et al., 1991, Int. Clin. Psychopharmacol . , 16:193-196; Lonnqvist, J. et al., 1994, J. Affective Disord., 32:169-177). Existe la necesidad de métodos y composiciones para tratar enfermedades que se caracterizan por malestar y letargo, especialmente en pacientes que no son clínicamente depresivos atípicos . 2.5. DEPRESIÓN REFRACTARIA Y DEPRESIÓN ATÍrI A La resistencia a los antidepresivos es un problema importante en el tratamiento de trastornos depresivos, que involucra hasta el 20% de los pacientes. Konig y Wolfersdorf, 1997, Pharmacopsychiat . , 30:93-96. Aun cuar.do el término "resistencia a la terapia" se define diferentemente en varios estudios, describe generalmente pacientes que presentan poca o ninguna atenuación de los síntomas o remisión, a pesar de tratamiento con medicación en una dosificación terapéutica y durante un período terapéutico, y se emplea de esta forma aquí. Zajecka J.M., Annual Meeting of American Psychiatric Association, 21 de Mayo de 1995, Miami, Florida. Los MAOIs han presentado típicamente un riesgo significativo de interacción farmacológica negativa con antidepresivos comunes. Así, se consideran generalmente que tienen una utilidad limitada para el tratamiento de pacientes resistentes a una terapia antidepresiva. Como se comentó arriba, los MAOIs presentan una tendencia a interacciones negativas con medicaciones simpatomiméticas, lo que resulta en choque hipertensivo. Las interacciones más graves pueden ser fatales. Livingston y Livingston, 1996. Además del peligro de choque hipertensivo, los MAOIs tienden a interreaccionar negativamente con fármacos que fomentan la producción o liberación de serotonina tales como TCAs. Aun cuando el mecanismo exacto de interacción se desconoce, la co-administración de los dos compuestos serotonérgicos se considera como la causa del síndrome de serotonina. Sternbach, H., 1991, Am. J. Psychiatry, 148:705-13. Este síndrome se caracteriza por intranquilidad, temblores, diaforesis, tremores, hiperreflexia y mioclono. Fármacos que provocan probablemente este síndrome con MAOIs convencionales co-administrados, además de TCAs (especialmente la clomipramina más específica para la serotonina) , son los inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos
(SSRI) , citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Algunos opioides, tales como petidina
(meperidina) , pueden también provocar síntomas del síndrome de serotonina cuando se co-administran con MAOIs convencionales, y a veces tales combinaciones provocan un síndrome de depresión central que involucra una sedación excesiva y finalmente coma y muerte. Livingston y Livington, 1996. A diferencia de muchos MAOIs, la moclobemida puede ser empleada de manera segura y efectiva sola o en combinación con antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos para tratar la depresión refractaria (RD) o resistente a la terapia. Stabl, M. et al., 1995; Konig y Wolfersdorf, 1997. Resultados iniciales que involucran la co-administración de moclobemida y SSRIs han sido variados. Un estudio piloto describió la coadministración efectiva de moclobemida y fluvoxamina (SSRI) a pacientes resistentes a la terapia. [Ebert et al., (1995)]. Por otra parte, cinco casos de intoxicaciones fatales a partir de "síndrome de serotonina" después de la co-administración de moclobemida y un SSRI han sido reportados. [Neuvonen et al., (1993)]. Además de la depresión refractaria, la depresión atípica resistente a la terapia o la depresión atípica refractaria (RAD) presenta también un reto farmacológico significativo debido al peligro potencial de interacciones farmacológicas adversas como se describió arriba (por ejemplo con SSRIs y TCAs) . Un paciente con RD o RAD no puede ser fácilmente transferido de un tratamiento con un fármaco que ha fallado en proporcionar una respuesta a otro tratamiento antidepresivo. Al contrario, el cambio entre antidepresivos implica típicamente un "período de lavado" de varias semanas, debido a las vidas medias relativamente largas de muchos antidepresivos comunes para asegurar la eliminación del fármaco anterior del sistema del paciente. Durante este período, el paciente resistente a la terapia permanece sin tratamiento, lo que puede provocar potencialmente una severidad incrementada de la depresión y varias complicaciones psicológicas y fisiológicas. Además, existe la necesidad de métodos para el tratamiento de pacientes depresivos y depresivos atípicos que responden parcialmente a un tratamiento con antidepresivos (conocidos aquí como "RD parcial" o bien pacientes con "RAD parcial" o bien pacientes PRD o PRAD, respectivamente, es decir pacientes que después de una terapia antidepresiva presentaron una disminución o eliminación de algunos de los síntomas depresivos o depresivos atípicos pero no de la totalidad de dichos síntomas de tal manera que no pueden describirse como depresivos o atípicamente depresivos de conformidad con los criterios de DSM-IV. Tales pacientes PRD o PRAD incluyen los pacientes que: (1) presentan una recuperación transiente completa de depresión o depresión atípica; (2) desarrollar subsecuentemente depresión o depresión atípica que responde solamente parcialmente el tratamiento después de 6 meses o que desarrollan uno o varios de los síntomas de depresión o depresión atípica; y (3) no pueden ser descritos como depresivos o depresivos atípicos según los criterios de DSM-IV. Al leal saber y entender del solicitante, la eficacia de la moclobemida sola o en combinación con otros antidepresivos tales como TCAs, antidepresivos tetracíclicos o SSRIs para el tratamiento de pacientes PRD o PRAD todavía no ha sido demostrada. 2.6. DEPRESIÓN DEL ADOLESCENTE DSM-IV reconoce que los adolescentes son susceptibles a ciertos trastornos distintos, tales como comportamiento antisocial del adolescente (DSM-IV, p. 684), déficit de atención/trastorno de hiperactividad (páginas 78-85) , trastorno de la Conducta de tipo de inicio en la adolescencia (páginas 85-91) , y Trastorno Desafiante de Oposición (páginas 91-94) . Sin embargo, la "depresión de adolescente" es un trastorno no bien caracterizado que afecta a' los adolescentes e incluye síntomas especializados de reactividad de humor, ansiedad social, y sensibilidad al rechazo asociado con el humor o hipersensibilidad al rechazo interpersonal. Así, episodios depresivos en los adolescentes difieren típicamente en cuanto - a su carácter de los episodios presentados por los adultos depresivos (DSM-IV, páginas 320-327) . Se debe observar que, hasta cierto punto, los síntomas antes identificados de la depresión del adolescente son característicos de la adolescencia misma, y en la mayoría de los casos, no son de una intensidad o de una duración que justifique una intervención farmacéutica. Sin embargo, al identificar un nuevo síndrome de marcado por las características identificadas arriba, se contempla por parte del solicitante que los adolescentes que padecen de los síntomas antes mencionados a un grado tal que interfiere con su funcionamiento social, psicológico, e interpersonal pueden ser tratados sin necesidad de "esperar y ver" si se desarrolla un diagnóstico clínicamente identificable. Así, a pesar del conocimiento en cuanto a la depresión del adulto y tratamientos para la depresión conocidas en la técnica, sigue existiendo la necesidad de métodos mejores y alternativos para el tratamiento de la depresión del adolescente, que es diferente de la depresión del adulto y de los síndromes de adolescente conocidos descritos arriba. Al leal saber y entender del solicitante, nunca se ha reportado el uso de la moclobemida para el tratamiento o la prevención de depresión en adolescentes y especialmente para tratar síntomas que pueden desarrollarse en depresión del adolescente si no se trata. 2.7. INHIBICIÓN SEXUAL La respuesta sexual humana puede dividirse generalmente en tres fases: libido, excitación, y orgasmo. Se ha mostrado que ciertos antidepresores pueden tener efectos negativos sobre algunas de estas tres fases. Problemas con la excitación pueden incluir impotencia, erección dolorosa, erección espontánea, priapismo del pene o del clítoris, y dificultad con la lubricación vaginal. Problemas con el orgasmo abarcan orgasmo retardado, orgasmo doloroso, anorgasmia, eyaculación espontánea, eyaculación retrograda, y eyaculación anedcnica (eyaculación sin orgasmo). [Margolese, H.C. y P. Assalian, J. Sex Marital Ther. 22: 209-217 (1996)]. La moclobemida proporcionada a voluntarios sanos no tiene efectos sobre la función y el deseo sexual en comparación c placebo. [Kennedy, S.H., et al., Euro. Neuropsychopharmacol. 6:177-181 (1996)]. Otros antidepresivos inducen disfunción sexual en pacientes con depresión. En un estudio, pacientes depresivos tratados con fluoxetina presentaron una libido/orgasmo y/o erección disminuidos, dichos síntomas fueron mitigados después de la suspensión del tratamiento con fluoxetina y después del inicio del tratamiento con moclobemida. [Ramasubbu, R., 1999]. En otro caso, un paciente tratado con moclobemida seguido directamente por doxepina (un antidepresor) presentó una sobrereactividad a la estimulación sexual 5-7 días después del inicio del tratamiento del tratamiento con moclobemida y hasta 6 días después de la suspensión del tratamiento con moclobemida. [H. Lauerma, Int. Clin . Psychopharmacol . , 10:123-124 (1995)]. En otro caso, se reportó un paciente con depresión mayor que presentó hiperexcitación sexual después ^ de tratamiento con moclobemida. [Philipp, M., et al., Int . Clin.
Psychospharmacol. 7:149-53 (1993)]. Así, aun cuando se ha sugerido que la moclobemida se relaciona con la hiperexcitación sexual en algunos pacientes con depresión mayor, al leal saber y entender del solicitante, el uso de moclobemida para tratar la inhibición sexual en pacientes subclínica ente deprimidos o no clínicamente deprimidos nunca ha sido reportado. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de moclobemida, un metabolito de moclobemida, o un derivado de moclobemida para el tratamiento o la prevención de ciertos trastornos psiquiátricos y médicos. La moclobemida, o metabolito de moclobemida, o derivado de moclobemida de conformidad con esta invención puede encontrarse en forma de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable. A continuación, el término "moclobemida, metabolito de moclobemida o derivado de moclobemida" incluye moclobemida, un metabolito de moclobemida, o un derivado de moclobemida; o un profármaco de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida; o sal, hidrato o solvato de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida farmacéuticamente aceptables; o bien profármaco de los mismos. La presente invención abarca también el uso de una composición en los métodos de la invención en donde la composición comprende moclobemida, un metabolito de moclobemida, o un derivado de moclobemida junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Metabolitos de moclobemida de conformidad con esta invención 'son los con actividad de inhibición de MAO-A, como por ejemplo moclobemida-N-óxido . La invención abarca el uso de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida para el tratamiento o la prevención de ciertos trastornos relacionados con ansia bajo de conformidad con lo definido aquí. Así, una modalidad de la presente invención se refiere al tratamiento de trastornos de ansia bajo mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida. Otra modalidad de la presente invención es el tratamiento de trastornos relacionados con LAD, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida. La invención abarca también el uso de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida para el tratamiento o la prevención de la depresión del adolescente. La invención abarca también el uso de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida para el tratamiento de síntomas de malestar y letargo. La invención abarca también el uso de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida para el tratamiento de PRD o PRAD mediante la administración al paciente que muestra, a nivel de subsíndrome, síntomas comúnmente asociados con el desarrollo de la depresión o depresión atípica, ya sea solo o en combinación con una psicoterapia. Así, la presente invención abarca también métodos para el tratamiento de PRD o PRAD en un ser humano mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida a dicho ser humano. La invención abarca también el uso de moclobemida, un metábolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida para el tratamiento de síntomas individuales comúnmente asociados con la depresión atípica, como por ejemplo hipersomnio, incremento de peso, parálisis por abatimiento, y sensibilidad al rechazo, en pacientes no clínicamente deprimidos ni subclínicamente deprimidos. Por consiguiente, una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento de un ser humano con insomnio, incremento de peso, parálisis por abatimiento, y/o sensibilidad al rechazo mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida a dicho ser humano. La invención se refiere al uso de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida para tratar un paciente con LDA, que padece de inhibición sexual, somatización, trastorno somatoforme, ansia por carbohidratos, obesidad y alimentación en exceso, no clínicamente deprimido ni subclínicamente deprimido. Otro objeto de esta invención es ofrecer un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada dentro del grupo que consiste de incapacidad de aprendizaje, trastorno de la conducta, trastorno desafiante de oposición, o una alteración de la conducta, en un ser humano que requiere de tratamiento para dicha enfermedad y que no padece de déficit de atención, trastorno de hiperactividad, que comprende el paso de administrar moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida. La presente invención abarca además el uso de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida para tratar pacientes inmunocomprometidos o con inmunosupresión como resultado, por ejemplo, de infección viral incluyendo VIH, cáncer, medicación, o bien trauma post-operatorio . Por consiguiente, una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento de LAD en un paciente inmunocomprometido o sometido a inmunosupresión mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida a dicho ser humano. El uso de otros derivados de moclobemida está también contemplado dentro del marco de la presente invención. Particularmente, se contempla el uso de p-yodo-N-(2-morfolinoetil) -benzamida, p-fluoro-N- (2-morfolinoetil) -benzamida, p-bromo-N- (2-morfolinoetil) -benzamida y p-cloro-N- (2-morfolinoetil) -benzamid-N' -óxido. Cada uno de estos compuestos y sales de los mismos es estructuralmente similar a la moclobemida y puede emplearse con los presentes métodos, aun, cuando se prefiere la moclobemida. De conformidad con esta invención, la moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida puede administrarse antes, junto o después de otros compuestos psicoactivos, particularmente los compuestos que tienen una actividad antidepresiva. Por consiguiente, la presente invención abarca el uso de la moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida para el tratamiento o la prevención de LAD, depresión del adolescente, o bien los síntomas individuales antes identificados comúnmente asociados con AD, en combinación con otros antidepresivos, como por ejemplo antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la reabsorción de serotonina, antidepresivos atípicos y otros inhibidores de la monoamina oxidasa. Tales compuestos antidepresivos conocidos incluyen, sin limitación, antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, (+)-trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, y protriptilina; inhibidores de la reabsorción de la serotonina tales como (±) -fluoxetina, (±) -fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, y (±) -venlafaxina o bien un isómero óptico activo de los mismos; antidepresivos atípicos tales como bupropion, nefazodona, y trazodona; y otros inhibidores de la monoamina oxidasa tales como fenelzina, tranilcipromina, y (-) -selgilina, ya sea de manera individual o en combinación. Particularmente, la presente invención abarca el uso de la moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida en combinación con otros antidepresivos conocidos sin las interacciones farmacológicas negativas resultantes comúnmente asociados con MAOI's. La presente invención abarca además el uso de la moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida en combinación con una psicoterapia tradicional para el tratamiento o la prevención de LAD, depresión del adolescente, PRD o PRAD en un ser humano mediante la administración de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida a dicho ser humano, antes, durante o después de una intervención psicoterapéutica. La invención ofrece métodos para el uso de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida ya sea solo o en combinación con una psicoterapia, antidepresivos, o bien medicación psicoactiva adicional como por ejemplo litio, en todas las poblaciones de pacientes humanos potenciales, incluyendo hombres, mujeres, niños y ancianos. En una modalidad, los seres humanos a tratar no tienen depresión, depresión atípica ni trastorno de hiperactividad, déficit de atención. Una clase preferida de pacientes a tratar con la moclobemida, un metabolito un moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida es pacientes inmunocomprometidos o bien sometidos a inmunosupresión. 4. DEFINICIONES Como se emplea aquí, los términos "m lestar" y "letargo" son conocidos en la técnica. Por ejemplo, ' el malestar puede caracterizarse por una sensación de incomodidad, y el letargo puede caracterizarse como somnolencia.
Como se emplea aquí, el término "ánimo" se define como sensación emocional, tono, o humor, incluyendo sus manifestaciones externas. Como se emplea aquí, el término "ánimo bajo" se define como tono emocional que tiende hacia la tristeza, letargo, malestar, melancolía, rechazo, inquietud o retiro en ausencia de estímulos externos como por ejemplo depresión reactiva que es inapropiada o anormalmente prolongada (por ejemplo, en donde la causa inicial de la depresión es el luto) comúnmente asociado con tales emociones. Como se emplea aquí, el término "trastorno de ánimo bajo"
(LAD) es una afectación, con las características de malestar y letargo. LAD se distingue de la depresión, de conformidad con lo definido en DSM-IV, por la presencia de estos síntomas característicos, que no aparecen en la definición de la "depresión" según DSM-IV. LAD puede estar presente en combinación con una condición médica o psicológica general, o bien puede presentarse de manera independiente de cualquier síntoma adicional. Por ejemplo, LAD puede estar acompañado por síntomas que cumplen con los criterios de RD o RAD. Como se emplea aquí, los términos "no clínicamente deprimidos" o bien "depresión subclínica" se refieren a una condición que no cumple con los criterios de depresión mayor o de depresión atípica de conformidad con DSM-IV. El término "depresión subclínica" se refiere además a una condición fácilmente conocida en la técnica y puede ser remplazado por ánimo bajo. Como se emplea aqui, el término "depresión refractaria" o bien "RD" se define como un síndrome que (1) cumple con el RDC para depresión mayor, menor o intermitente, y (2) es resistente a tratamiento con SSRIs, TCAs o bien otras medicaciones antidepresivas estándares después de un período de 6 meses. Como se emplea aquí, el concepto de AD ha sido refinado adicionalmente para describir un subconjunto de pacientes que no responden al tratamiento para AD, de conformidad con lo definido por los criterios de Columbia o los criterios de DSM-IV. Como se emplea aquí, "AD refractario" o "RAD" se define como un síndrome que: (1) cumple con los Criterios de Diagnóstico de Investigación (RDC) para depresión mayor, menor o intermitente, (2) incluye reactividad de humor, (3) incluye dos o más de los siguientes: hipersomnio, incremento de peso, incremento de apetito, parálisis por abatimiento, sensibilidad aguda al rechazo asociado con el humor, o bien un patrón de larga duración de hipersensibilidad al rechazo interpersonal, y (4) es resistente a tratamiento con inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRIs) , antidepresivos tricíclicos (TCAs) , o bien otras medicaciones antidepresivas estándares después de un período de 6 meses. Por ejemplo, un paciente con RAD, de conformidad con lo definido aquí, puede estar deprimido, presentar reactividad de humor, tener un apetito incrementado e hipersomnio, y no responder o ser refractario a SSRI después de 6 meses de tratamiento con por lo menos un SSRI, ya sea solo o en combinación con otras intervenciones farmacológicas o psicoterapéuticas . Como se emplea aquí, el término RD parcial (o bien PRD) se refiere a un paciente que después de una terapia antidepresiva presenta una disminución o eliminación de algunos pero no de todos sus síntomas depresivos de tal manera que no se puede describir como depresivo de conformidad con los criterios de DSM-IV. Tales pacientes con PRD incluyen los pacientes que: £1) presentan una recuperación pasajera completa de la depresión; (2) desarrollar subsecuentemente una depresión que responde solamente parcialmente al tratamiento después de 6 meses o que desarrollan uno o varios de los síntomas de la depresión; y (3) no pueden describirse como depresivos de conformidad con los criterios de DMS-IV. Como se emplea aqui, el término RAD parcial (o bien PRAD) se refiere a un paciente que después de una terapia antidepresiva presenta una disminución o eliminación de algunos pero no de todos sus síntomas depresivos atípicos de tal manera que no se pueda describir esta persona como atípicamente depresiva de conformidad con los criterios de DMS-IV. Tales pacientes con PRAD incluyen los pacientes que: (1) presentan una recuperación pasajera completa de la depresión atipica; (2) desarrollar subsecuentemente una depresión atípica que responde solamente de manera parcial a un tratamiento después de 6 meses o que desarrollan uno o varios de los síntomas de la depresión atípica; y (3) no pueden ser descritos como depresivos atípicos de conformidad con los criterios de DSM-IV. Como se emplea aqui el término "depresión del adolescente" describe un subconjunto novedoso de personas deprimidas con manifestaciones únicas de depresión que se consideran relacionadas con el entorno social, psicológico y bioquímico complicado de la adolescencia. Así, la depresión del adolescente se define como un síndrome que (1) empieza entre las edades de 9 y 19 años, y que incluye (2) reactividad de humor, (3) ansiedad social, y (4) sensibilidad al rechazo asociado con el humor o bien hipersensibilidad al rechazo interpersonal. La depresión del adolescente de conformidad con esta invención es distinta de los síndromes conocidos de adolescente de conformidad con lo descrito en DSM-IV. El término "inhibición sexual" describe una inhibición o deficiencia de la respuesta sexual, es decir, libido, excitación, u orgasmo. La inhibición sexual como se emplea aquí no incluye la inhibición o la deficiencia de la respuesta sexual directamente provocada por un defecto físico que hace físicamente imposible una respuesta sexual. Como se emplea aquí, el término "trastorno somatoforme" se emplea para describir un grupo de trastornos que tienen síntomas físicos clínicamente significativos que sugieren una condición médica general y no se explican totalmente por una condición médica general, por los efectos de una sustancia, o bien por otro trastorno (es decir, resulta en un tratamiento médico o provoca una afectación importante del funcionamiento) , de conformidad con lo definido en DSM-IV (supra) . Como se emplea aqui, el término "somatización" se emplea para describir un proceso inconsciente en un paciente no afectado con un "trastorno somatoforme" de conformidad con lo de finido en DSM-IV, por lo que la depresión o ansiedad psicológica se expresa como un síntoma físico (a continuación "síntoma somatizado") . El término "síntoma somatizado" de conformidad con esta invención se refiere a cualquier síntoma que resulte de la somatización o de un trastorno somatoforme que es una expresión física de una depresión o ansiedad psicológica. Por ejemplo, un síntoma somatizado puede ser la falta de energía o la presencia de fatiga, dolores musculares o bien un síntoma que ocurre en un trastorno somatoforme como por ejemplo náusea, coordinación/equilibrio afectado, parálisis, ceguera, sordera, ataques, síntomas disociativos, pérdida de la conciencia y dolor durante la relación sexual, menstruación o urinación. El término "ansia por carbohidratos" de conformidad con esta invención se refiere a una tendencia clínicamente significativa a un deseo frecuente de ingerir alimentos que contienen carbohidratos (particularmente botanas que contienen carbohidratos co o por ejemplo papas fritas, pasteles, galletas) , que se conoce bien en la técnica (por ejemplo, Wurtman, R.J. et al., Obes . Res. Supp. 4:477S-480S (1995) . Los pacientes que padecen de esta tendencia no padecen necesariamente de obesidad. El término "trastorno de la conducta" de conformidad con esta invención se refiere a un patrón repetitivo y persistente de comportamiento en donde los derechos básicos de los demás o las normas o reglas principales de la sociedad apropiadas para la edad son violadas, de conformidad con lo definido en DSM-IV (supra) . Como se emplea aquí, un paciente que presenta un trastorno de la conducta no tiene un déficit de atención/trastorno de hiperactividad de conformidad con lo definido en DSM-IV. El término "trastorno desafiante de oposición" de conformidad con esta invención se refiere a un patrón recurrente de comportamiento negativo, desafiante, desobediente y hostil hacia las figuras de autoridad que persiste durante por lo menos seis meses, de conformidad con lo definido en DSM-IV. Como se emplea aquí, un paciente que presenta un trastorno desafiante de oposición no tiene déficit de atención/trastorno de hiperactividad de conformidad con lo definido en DSM-IV. El término "alteración de la conducta" de conformidad con la invención se refiere a un comportamiento clínicamente significativo en una paciente que es repetitivo y persistente, en donde se violan los derechos básicos de los demás o bien las normas o reglas principales de la sociedad apropiadas para la edad, en donde dicho comportamiento del paciente no cumple con los criterios de un trastorno de la conducta ni un trastorno desafiante de oposición de conformidad con lo definido en DSM-IV. Como se emplea aquí, un paciente que presenta una alteración de la conducta no tiene un déficit de atención/trastorno de hiperactividad de conformidad con lo definido en DSM-IV. El término "alteración de la conducta" de conformidad con esta invención se refiere a un comportamiento clínicamente significativo en un paciente que muestra un trastorno de la conducta, un trastorno desafiante de oposición, o una alteración de la conducta, que se repite y persiste y viola los derechos básicos de los demás y las normas y reglas principales de la sociedad apropiadas para la edad. Dichas alteraciones de la conducta de conformidad con esta invención incluyen una conducta agresiva; provocar daños físicos a seres humanos o animales o amenazar con provocar daños físicos a seres humanos o animales; una conducta no agresiva que provoca pérdida de propiedad o daño a la propiedad; engaño o robo; violaciones serias a las reglas; y actitud negativa, desafiante, desobediente y hostil frente a figuras de autoridad. ?n una modalidad dicho ser humano que tiene una alteración de la conducta o un trastorno desafiante de oposición no tiene un déficit de la atención/trastorno de hiperactividad. El término "incapacidad de aprendizaje" se aplica como se conoce en la técnica. En una modalidad un ser humano con una incapacidad de aprendizaje de conformidad con esta invención no padece de un déficit de la atención/trastorno de hiperactividad. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un "trastorno de ánimo bajo" (LAD) es una enfermedad a la fecha no caracterizada con las características de malestar y letargo. LAD se distingue de la depresión de conformidad con lo definido en DSM-IV, por la presencia de estos síntomas característicos que no aparecen en la definición de "depresión" según DSM-IV. En una modalidad, el paciente con LAD tratado con los métodos de esta invención no presenta depresión clínica ni subclínica. Además de un nuevo conjunto clínicamente significativo de síntomas bajo el diagnóstico LAD, se espera que pacientes con este grupo distinto de síntomas puedan ser tratados rápida y efectivamente, sin necesidad de "esperar y ver" si se desarrolla otro síndrome clínicamente significativo. Así, la ventaja principal de tratar LAD es el hecho de evitar los síndromes psicológicos resultantes tales como depresión, de los cuales LAD puede ser un síndrome precursor. Se observará que un diagnóstico de LAD puede incluir pacientes que padecen de estos síntomas como parte de síndromes clínicamente definidos tales como depresión o depresión atípica. Así, LAD, como se emplea aquí, abarca pacientes con malestar y letargo que padecen de una condición médica concomitante, como por ejemplo un trastorno autoinmune en donde el "malestar" es una característica de diagnóstico, por ejemplo, lupus sistémico. Por consiguiente, se entenderá que pacientes con LAD pueden padecer también de problemas psiquiátricos concomitantes. Sin embargo, se debe observar también que LAD no es el mismo trastorno que la "depresión" conocida en la técnica o definida en DSM-IV. Al leal saber y entender del solicitante, nunca se ha reportado el uso de moclobemida para tratar LAD. La invención abarca el uso de la moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida para el tratamiento de síntomas de malestar y letargo. En una modalidad preferida, el paciente que padece de malestar y letargo no se encuentra clínicamente deprimido ni subclinicamente deprimido. La presente invención ofrece también un método para el tratamiento de LAD en un ser humano, que comprende la administración a dicho ser humano que padece de LAD de una cantidad terapéuticamente efectiva de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida, o una composición de moclobemida. La presente invención abarca un método para el tratamiento de PRAD o PRD en un ser humano, dicho método comprende la administración a dicho ser humano que padece de PRAD o RAD, respectivamente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida, o una composición de moclobemida, ya sea sola o en combinación con psicoterapia o medicación psicoactiva adicional, de una manera diseñada para minimizar o eliminar cualquier síntoma asociado con la depresión o la depresión atípica, respectivamente, de una intensidad a nivel de subsíndrome. En una modalidad preferida, el paciente con PRD o PRAD recibe una cantidad terapéuticamente efectiva de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida, o una composición de moclobemida con otro agente terapéutico, como por ejemplo TTCA, un SSRI, un fármaco antipsicótico . La presente invención abarca un método para el tratamiento de la depresión del adolescente en un ser humano, dicho método comprende la administración a dicho ser humano que padece de depresión de adolescente de una cantidad terapéuticamente efectiva de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida, o una composición de moclobemida. La presente invención abarca también el uso de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida, o una composición de moclobemida para tratar síntomas individuales comúnmente asociados con la depresión atipica, como por ejemplo hipersomnio, incremento de peso, parálisis por abatimiento y sensibilidad al rechazo, en pacientes que no presentan depresión clínica ni subclinica. Como se emplea aquí, el concepto de AD ha sido refinado adicionalmente para describir un subconjunto de pacientes con AD, las pacientes con AD refractaria ("RAD") , que no responde a un tratamiento convencional con antidepresivos bien conocidos tales como SSRI's, TCA' s o bien otros antidepresivos conocidos. Así, un paciente con RAD, de conformidad con lo definido aquí, seguiría cumpliendo con los criterios de DSM-IV o Columbia para AD después de 6 meses de tratamiento con por lo menos un antidepresivo. La invención ofrece un método para emplear la moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida a un paciente que no se encuentra clínica ni subclínicamente deprimido y que padece de inhibición sexual, somatización, trastornos somatoforme, ansia por carbohidratos, obesidad o exceso de comer. La invención ofrece también un método para el tratamiento de un síntoma somatizado que comprende el paso de administrar moclobemida, un metabolito de moclobemida,, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida a un ser humano que requiere de un tratamiento para un síntoma somatizado. En una modalidad preferida, el ser humano no se encuentra clínica ni subclínicamente deprimido. Dicho método puede ser útil para la prevención del inicio de depresión o AD. Los síntomas somatizados pueden ser seleccionados dentro del grupo que consiste de falta de energía, fatiga, dolores musculares o un síntoma que ocurre en un trastorno somatoforme como por ejemplo náusea, falta de coordinación/equilibrio afectado, parálisis, ceguera, sordera, ataques, síntomas disociativos, pérdida de conciencia y dolor durante la relación sexual, menstruación o urinación. Otro objeto de esta invención es ofrecer un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada dentro del grupo que consiste de incapacidad de aprendizaje, trastorno de la conducta, trastorno desafiante de oposición, o una alteración de la conducta, en un ser humano que requiere de tratamiento para dicha enfermedad y que no padece de déficit de atención/trastorno de hiperactividad, que comprende el paso de administrar moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida. La invención ofrece también un método para el tratamiento de una alteración de la conducta que comprende el paso de administrar moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida a un ser humano que requiere de tratamiento para una alteración de la conducta. Dicha alteración de la conducta puede seleccionarse dentro del grupo que consiste de conducta agresiva, provocar daño físico a seres humanos o animales o amenazar con provocar daño físico a seres humanos o animales; una conducta no agresiva que provoca pérdida de propiedad o daño a la propiedad; engaño o robo; violaciones serias a las reglas; y actitud negativa, desafiante, desobediente y hostil frente a figuras de autoridad. Además la presente invención abarca el uso de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida para tratar pacientes inmunocomprometidos o bien que presenta inmunosupresión. La moclobemida, así como algunos otros derivados de moclobemida puede sintetizarse de conformidad con el método descrito en la patente Norteamericana No. 4,210,754 de Burkard et al., y en la patente Norteamericana Nno . 4,906,626 de Ararein et al., que se incorporan por referencia aquí en su totalidad. El metabolito de moclobemida conocido como moclobemida-N-óxido, que puede estar representado por la fórmula: 4c
tiene también una actividad inhibitoria d~ ia MAC-A, y la presente invención abarca también su uso. Profármacos, es decir, fármacos metabolizaios in vivo en el agente activo, y métodos para elaborar profármacos son conocidos en la técnica (por ejemplo Balar. , L.P. "Prodrugs of Administration," Eur. J. Drug Metac. Pharmacokinet .
15:143-153 (1990); y Bundgaard, H., "Novel Chemical
Approaches in Prodrug Design." Drugs of the Future 16:443-458
(1991) ; que se incorporan aquí por referencia) . En una modalidad, derivados de conformidad con esta invención tienen una actividad MAOI. La magnitud de una dosis profiláctica terapéutica del ingrediente activo (por ejemplo moclobemida, un metabolitc de moclobemida, un derivado de moclobemida) ce conformidad con esta invención varía con la severidad de la enfermedad del paciente y la vía de administración. La dosis y la frecuencia de administración varían también según la edad, el peso y la respuesta del paciente individual. En general, el rango recomendado de dosis diaria para las condiciones descritas aquí se encuentra dentro de un rango de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1200 mg por dia, generalmente dicha cantidad se divide igualmente en dosis administradas de una a cuatro veces al día. De preferencia, un rango de dosis diaria debe encontrarse entre 150 mg y 900 mg al día, habitualmer.te dividido igualmente entre dos a cuatro administraciones al día. Con mayor preferencia, un rango de dosis diaria debe encontrarse entre 150 mg y 600 mg al día habitualmente dividido igualmente entre dos a cuatro administraciones al día. Puede ser necesario emplear dosificaciones fuera de estos rangos en algunos casos, y el médico tratante sabe cómo incrementar, disminuir o interrumpir el tratamiento con base en la respuesta del paciente. Los varios términos arriba descritos tales como "cantidad terapéuticamente efectiva", están incluidos por las cantidades de dosificación descritas arriba y esquema de frecuencia de dosificación descritos arriba. Para su uso de conformidad con la presente invención, el médico tratante prescribirá generalmente el período de tratamiento y la frecuencia de administración de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida con base en cada paciente individual. En general, sin embargo, el tratamiento con moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida puede efectuarse durante el período necesario, ya sea en una sola sesión convencional que tiene el propósito de eliminar, minimizar o prevenir síntomas depresivos comúnmente asociados con los trastornos descritos arriba. Cualquier vía adecuada de administración puede emplearse para proporcionar al paciente una dosificación efectiva de moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida o una composición de moclobemida. Por ejemplo, se pueden emplear las vías oral, rectal, parenteral, transdérmicas, subcutánea, sublingual, intranasal, intramuscular, intratecal y similares, según lo apropiado. Las formas de dosificación incluyen tabletas, tabletas revestidas, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura) , pildoras, grageas, dispersiones, suspensiones, soluciones, parches y similares, incluyendo formulaciones de liberación prolongada bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 1985, Ansel, H.C., Lea y Febiger, Philadelphia, PA; Remington's Pharmaceutical Sciences, 1995, Mack Publ. Co . , Easton, PA. Las composiciones de la presente invención pueden también comprender otros ingredientes terapéuticos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Puesto que el compuesto de la presente invención es básico, se pueden preparar sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos incluyen ácido maleico, acético, bencensulfónico (besilato) , benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico y sulfúrico. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, transdérmica, sublingual, y parenteral (incluyendo administración subcutánea, intramuscular, intratecal e intravenosa) , aun cuando la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de la condición que se está tratando. La vía de administración más preferida de la presente invención es la vía oral. La composición puede presentarse de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y prepararse a través de cualesquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. En el caso en el cual se emplea una composición oral, un rango de dosificación adecuado para su uso es, por ejemplo, de 50 mg a aproximadamente 1200 mg por día, generalmente dividida en una a cuatro tomas iguales al día, de preferencia de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 900 mg al dia, generalmente dividida en dos a cuatro tomas iguales al día y con mayor preferencia de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 600 mg por día, generalmente dividida en dos á cuatro iguales tomas al día. Los pacientes pueden recibir una titulación' creciente desde el nivel inferior de este rango de dosificación para lograr un control satisfactorio o para prevenir los síntomas, según lo apropiado. En uso práctico, la moclobemida, un metabolito de moclobemida, o un derivado de moclobemida pueden combinarse como el ingrediente activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de conformidad con técnicas farmacéuticas convencionales de formación de compuestos. El vehículo puede tener varias formas según la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo inyecciones intravenosas o infusiones) . En la preparación de las composiciones para forma de dosificación oral, cualesquiera de los medios farmacéuticas habituales pueden emplearse, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o bien aerosoles; o bien vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, estabilizadores, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglomerantes, rellenadores, agentes de desintegración y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y tabletas, con las preparaciones orales sólidas prefiriéndose con relación a las preparaciones líquidas. La preparación oral sólida preferida es la tableta. La preparación sólida más preferida es la tableta revestida. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan una forma unitaria de dosificación oral más provechosa, en el caso en el cual se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden revestirse a través de técnicas estándares acuosas o no acuosas. La preparación de tabletas revestidas, cápsulas, asi como cápsulas de gelatina dura que contienen moclobemida como el ingrediente activo se describe en la Patente Norteamericana No. 4,906,626, que se incorpora aquí por referencia. Además de las formas comunes de administración presentadas arriba, los compuestos de la presente invención pueden también administrarse a través de medios y/o dispositivos de suministro de liberación controlada o prolongada tales como los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200, 4,008,719, 4,687,660, y 4,769,027, cuyas divulgaciones se incorporan aquí por referencia. Las tabletas de liberación controlada o liberación prolongada preferidas adecuadas para su uso con moclobemida se describen en la Patente Norteamericana No. 5,427,798, que se incorpora aquí por referencia. Se pueden emplear también estabilizadores farmacéuticos para estabilizar composiciones que comprenden moclobemida, un metabolito de moclobemida, o bien un derivado de moclobemida o sales de los mismos; estabilizadores aceptables incluyen, sin limitarse a' ellos, hidrocloruro de L-cisteina, hidrocloruro de glicina, ácido málico, metabisulfito de sodio, ácido cítrico, ácido tartárico, y dihidrocloruro de L-cisteina. Ver, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,358,970, que se incorpora aquí por referencia. Las composiciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden tener una presentación en forma de unidades discretas tales como cápsulas, o tabletas o rocíos de aerosol, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo en forma de un polvo o granulos o bien como una solución o suspensión en un liquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua o bien una emulsión líquida de agua en aceite. Tales composiciones pueden prepararse a través de cualesquiera de los métodos farmacéuticos pero todos los métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o varios ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mediante la mezcla uniforme e íntima del ingrediente activo con vehículos líquidos c bien vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, en caso necesario, la formación del producto en la presentación deseada. Por ejemplo, una tableta puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o varios ingredientes accesorios . Las tabletas comprimidas pueden prepararse mediante la compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en forma de flujo libre como, por ejemplo, polvo o granulos, opcionalmente mezclado con uno o varios de los siguientes: aglomerante, rellenador, estabilizador, lubricante, diluyente inerte, y/o agente tensoactivo o de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden elaborarse mediante el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. De manera deseable, cada tableta, contiene de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg del ingrediente activo, y cada cápsula contiene de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg del ingrediente activo. En una modalidad preferida, la tableta o cápsula contiene una de cuatro dosificaciones: aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, y aproximadamente 150 mg de ingrediente activo. La invención se define adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos que describen con detalles la preparación del compuesto y las composiciones de la presente invención.
Será evidente a los expertos en la materia que muchas modificaciones, tanto en cuanto a los materiales como a los métodos, pueden practicarse sin salirse del alcance de esta invención. 6. EJEMPLOS 6.1- EJEMPLO 1 FORMULACIÓN ORAL Tabletas revestidas: Fórmula cantidad por tableta (mg) Moclobemida 50.0 Lactosa 74.0 Almidón de maíz 35.0 Agua (por mil tabletas) 30.0 ml* Estearato de magnesio 1.0 Almidón de maíz 25.0 * El agua se evapora durante la fabricación. El ingrediente activo (moclobemida, un metabolito de moclobemida, un derivado de moclobemida) se mezcla con la lactosa hasta formar una mezcla uniforme. La cantidad menor de almidón de maíz se mezcla con una cantidad adecuada de agua para formar una pasta de almidón de maíz. Esto se mezcla después con dicha mezcla uniforme hasta obtener una masa húmeda uniforme. El almidón de maíz restante se agrega a la masa húmeda resultante y se mezcla hasta la obtención de granulos uniformes. Los granulos son después tamizados a través de una máquina de moler adecuada, er.pleando una malla de acero inoxidable de 0.635 cm (1/4 de pulgada) . Los gr nulos molidos son después secados en un horno de secar adecuado hasta obtener el contenido deseado de humedad. Los granulos secados son después molidos a través de una máquina de moler adecuada empleando una malla de acero inoxidable de 0.635 cm (1/4 de pulgada). Se mezcla después el estearato de magnesio y la mezcla resultante es comprimida en tabletas con características deseadas de forma, grueso, dureza y desintegración. Las tabletas son revestidas por técnicas convencionales acuosas o no acuosas. Por ejemplo, se puede disolver 2.5 mg de hidroxipropilmetilcelulosa en 25 mg de agua desionizada. Una suspensión acuosa (10 mg) de 1.88 mg de talco, 0.5 mg de dióxido de titanio, 0.1 mg de óxido de hierro amarillo, y 0.2 mg de óxido de hierro rojo se agita en esta solución. La suspensión de revestimiento es rociada sobre las tabletas y las tabletas revestidas son secadas durante la noche a una temperatura de 45° C. 6.2. EJEMPLO 2 FORMULACIÓN ORAL Cápsulas: Fórmula Cantidad por cápsula en mg B C Ingrediente activo Moclobemida 25 50 .75 Lactosa 149.5 124.5 374 Almidón de maiz 25 25 50 Estearato de magnesio 00..55 0.5 1.0 Peso de compresión 200.0 200.0 500.0 El ingrediente activo (moclobemida) , lactosa, y almidón de maíz son mezclados hasta obtener uniformidad; después, se mezcla el estearato de magnesio en el polvo resultante. La mezcla resultante es encapsulada en cápsulas de gelatina dura de dos piezas de tamaño adecuado. 6.3. EJEMPLO 3 FORMULACIÓN ORAL Tabletas Fórmula Cantidad por tableta en mg A B C Ingrediente activo Moclobemida 2 200 4 400 1 10000 Lactosa BP 1 13344..55 1 11144..55 3 30099..00 Almidón BP 3 300..00 3 300..00 6 600..00 Almidón de maíz prege1 155..00 1 155..00 3 300..00 latinizado BP % Estearato de magnesio 0.5 0.5 1.0 Peso de compresión 200.0 200.0 500.0 El ingrediente activo (moclobemida) es tamizado a través de un tamiz adecuado y mezclado con lactosa, almidón y almidón de maíz previamente gelatinizado. Volúmenes adecuados de agua purificada son agregados y los polvos son formados en granulos. Después del secado, los granulos son tamizados y mezclados con el estearato de magnesio. Los granulos son después comprimidos en tabletas empleando máquinas para formar tabletas. Se pueden preparar tabletas de . otras concentraciones alterando la proporción entre ingrediente activo y lactosa o el peso de compresión empleando máquinas para hacer tabletas adecuadas. En particular, se prefieren formas de dosificación unitarias de moclobemida de 50, 100, 150 y 200 mg, y los expertos en la materia pueden fabricar estas formas fácilmente. Por ejemplo, tabletas de la siguiente composición de conformidad con lo descrito en la Patente Norteamericana No. 4,210,754, que se incorpora aquí en su totalidad, pueden prepararse por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia: Tabletas Fórmula Cantidad por tableta en mg Ingrediente activo Moclobemida 50.0 Lactosa 95.0 Almidón de maíz 100.0 Talco 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Peso por tableta 250.0 Las modalidades de la presente invención descritas arriba tienen el propósito solamente de presentar ejemplos y los expertos en la materia reconocerán o bien podrán determinar empleando solamente experimentos de rutina numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos aquí.
Todos estos equivalentes se consideran dentro del alcance de la presente invención y las reivindicaciones siguientes los abarcan. Los contenidos de todas las referencias descritas aquí se incorporan por referencia. En toda esta especificación y en las reivindicaciones, la palabra "comprende" o bien variaciones tales como "comprendiendo" implica la inclusión de un número entero establecido o grupos de números enteros pero no la exclusión de ningún otro número entero o grupo de números enteros . Otras modalidades se encuentran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.