ES2703255T3 - Formulaciones de liberación lenta de 5-hidroxitriptófano como un complemento para terapias pro-serotoninérgicas - Google Patents

Abstract

5-hidroxitriptófano (5-HTP), para uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico seleccionado entre depresión, ansiedad, tendencia suicida, trastorno obsesivo compulsivo y ADHD, en donde dicho 5-HTP se administra a un sujeto que ha sido tratado con un potenciador de serotonina durante al menos 2 semanas, en donde dicho 5-HTP se proporciona como una formulación de liberación sostenida, en donde dicho potenciador de serotonina se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidores de recaptación de serotonina, inhibidores de monoamina oxidasa, antidepresivos tricíclicos, anfetaminas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de liberación lenta de 5-hidroxitriptófano como un complemento para terapias pro-serotoninérgicas Campo de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de trastornos psiquiátricos, trastornos de desregulación serotoninérgica y/o aumento de los niveles de serotonina en el cerebro, y formulaciones de 5-hidroxitriptófano útiles para el mismo.

Antecedentes de la invención

Se cree que la desregulación de la neurotransmisión serotoninérgica (o 5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un factor importante que contribuye a numerosos trastornos psiquiátricos, que incluyen depresión mayor, trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH), esquizofrenia, agresión y comportamiento suicida. El sistema serotoninérgico central también es una diana principal para el tratamiento clínico de estos trastornos. Los fármacos que se dirigen a este sistema incluyen antidepresivos tricíclicos e inhibidores de recaptación de serotonina (por ejemplo, los SSRI), así como psicoestimulantes y fármacos alucinógenos (véase, por ejemplo, Bonasera et al., Pharmacol. Ther. 88, 133 (2000); Gingrich et al., Psychopharmacol. 155, 1 (2001); Murphy et al., Genes Brain Behav. 2, 350 (2003)).

En la depresión, por ejemplo, las deficiencias de neurotransmisión serotoninérgicas se han visto implicadas de forma notoria durante más de 40 años. Si bien queda por demostrarse de forma definitiva que la deficiencia de 5-HT puede causar depresión, los estudios de biomarcadores y post mortem indican que en al menos algunos pacientes con depresión existe deficiencia de serotonina (Jacobsen et al., Deficient serotonin neurotransmission and depressionlike serotonin biomarker alterations in tryptophan hydroxylase 2 (Tph2) loss-of-function mice. Molecular psychiatry (3 de mayo, 2011); Meltzer, Serotonergic dysfunction in depression. Br J Psychiatry Suppl, 25 (1989); Asberg, Neurotransmitters and suicidal behavior. The evidence from cerebrospinal fluid studies. Ann N Y Acad Sci 836, 158 (1997); Correa et al., Prolactin response to D-fenfluramine and suicidal behavior in depressed patients. Psychiatry Res 93, 189 (2000)).

Por otro lado, es indiscutible que los fármacos que potencian el nivel extracelular de serotonina tratan los síntomas de depresión, al menos en casos de moderados a graves (Kirsch, I. et al., Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 5, e45, 2008).

Sin embargo, los fármacos que potencian los niveles extracelulares de serotonina en el cerebro, tales como inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRI), alivian los síntomas de depresión solo en aproximadamente un 50 % de los pacientes, dejando una gran población con depresión resistente a tratamiento (TRD) (Fava, Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biological psychiatry 53, 649 (2003)). La adición de un segundo agente potenciador de la serotonina al tratamiento con SSRI puede aumentar la eficacia clínica (Blier et al., Mirtazapine and paroxetine en major depression: a comparison of monotherapy versus their combination from treatment initiation. Eur Neuropsychopharmacol 19, 457 (2009); Blier et al., Potential mechanisms of action of atypical antipsychotic medications in treatment-resistant depression and anxiety. J Clin Psychiatry 66 Supl 8, 30 (2005)), lo que indica que un aumento insuficiente de los niveles de serotonina extracelular puede ser causales en al menos algunos TRD de SSRI.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos con número US 2006/0094765 (Coelingh Bennink et al) desvela un método para tratar trastornos neurológicos y/o mentales que están asociados con, o que están patogenéticamente relacionados con neurotransmisión de serotonina deficiente. El método comprende la administración de inhibidor de recaptación de serotonina (SRI) en una cantidad diaria de al menos 0,4 mg, en el que un componente de vitamina B6 se co-administra en una cantidad diaria entre 0,01 y 10 mmoles.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos con número US 2006/0045913 (Mihaylov) desvela formulaciones de liberación controlada que contienen triptófano y/o sus metabolitos, así como el proceso para obtenerlos en forma de comprimido adecuadas para administración oral en el tratamiento de patologías o afecciones relacionadas con la deficiencia de serotonina en el Sistema Nervioso.

El documento de Patente de Estados Unidos con número US 5.958.447 (Haralambopoulos et al) desvela parches transdérmicos de tipo matriz adhesiva y métodos para la fabricación de los parches.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos con número US 2007/0292493 (Brierre) desvela un método y composición farmacéutica transdérmica para prevenir o reducir la probabilidad de deficiencia de calcio o desequilibrios causados por la deficiencia de calcio.

Sumario de la Invención

En el presente documento se proporciona 5-hidroxitriptófano (5-HTP), para uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico seleccionado entre depresión, ansiedad, tendencia suicida, trastorno obsesivo compulsivo, y ADHD, en el que dicho 5-HTP se administra a un sujeto que ha sido tratado con un potenciador de serotonina durante al menos 2 semanas,

en el que dicho 5-HTP se proporciona como una formulación de liberación sostenida,

en el que dicho potenciador de serotonina se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidores de recaptación de serotonina, inhibidores de monoamina oxidasa, antidepresivos tricíclicos, anfetaminas, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esto puede servir para mejorar la capacidad del fármaco de 5-HTP así como para mejorar la eficacia de medicaciones pro-serotoninérgicas en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y otros trastornos relacionados con la desregulación de la serotonina.

En el presente documento también se desvelan métodos para tratar un sujeto para un trastorno de desregulación de la neurotransmisión serotoninérgica que incluye la administración a dicho sujeto de 5-hidroxitriptófano (5-HTP) a una tasa lenta. En algunas realizaciones, el 5-HTP se administra en combinación con un potenciador de serotonina, dicho 5-HTP siendo administrado en una cantidad eficaz para potenciar los efectos del potenciador de serotonina. El sujeto ha sido tratado con un potenciador de serotonina durante al menos 2, 3 o 4 semanas.

En algunas realizaciones, el 5-HTP se proporciona en una cantidad eficaz para aumentar los niveles extracelulares de serotonina en el cerebro en comparación con los niveles con el tratamiento con potenciador de serotonina sin la administración de 5-HTP.

En algunas realizaciones, el 5-HTP se proporciona en o como una formulación oral. En algunas realizaciones, el 5-HTP se proporciona en o como una formulación transdérmica.

También se desvela una formulación tal como un parche para administración transdérmica que comprende: a) un soporte; y b) una capa de fármaco que comprende 5-hidroxitriptófano (5-HTP), o una sal farmacéuticamente aceptable otro fármaco del mismo; dicho parche configurado para administrar dicho 5-HTP por vía transdérmica. En algunas realizaciones, el parche es un parche no adhesivo de fármaco de una sola capa, un parche de fármaco en el adhesivo de múltiples capas, un parche de tipo depósito, un parche de tipo matriz o un parche monolítico.

El 5-HTP puede ser útil en el tratamiento de un trastorno de desregulación de la neurotransmisión serotoninérgica. También se desvela el uso de una formulación de 5-HTP como se proporciona en el presente documento en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno por desregulación serotoninérgica (por ejemplo, como un complemento para una terapia con potenciador de serotonina).

Lo que se ha mencionado anteriormente y otros objetivos y aspectos de la presente invención se explica con mayor detalle en las figuras en el presente documento y en la memoria descriptiva que se presenta a continuación.

Breve descripción de las figuras

Figura 1 (datos comparativos). El 5-HTP en agua potable (4 mg/ml • 320 mg/kg/día, sin carbidopa) restablece la 5-HT en el cerebro en ratones con deficiencia de 5-HT

Figuras 2A-2B (datos comparativos). Disminución de peso corporal observada después de 4 mg/ml de 5-HTP (Fig. 2A). No se observaron diarrea ni malestar evidente, de modo que la disminución se debe probablemente a la disminución de la bebida (Fig. 2B).

Figuras 3A-3C (datos comparativos). La disminución de la bebida observada coincide con la disminución de peso corporal observada después de la administración de 5-HTP a 2 mg/ml y 4 mg/ml.

Figura 4 (datos comparativos). La administración mediante inyección de bolo de 5-HTP de 120 mg/kg i.p. causó diarrea y malestar evidente. Una puntuación de 0 = ausencia; 1 = traza; y 2 = evidente/severo.

Figuras 5A-5C. No se observó toxicidad tal como se refleja por los pesos (5A, 5B), sacudidas de cabeza y diarrea (no se muestra), después de administración de 5-HTP oral (• 200 mg/kg/día (5C), sin carbidopa) como una adición a la Fluoxetina existente (• 18 mg/kg/día (5C)).

Figuras 6A-6B (datos comparativos). Un comportamiento similar al síndrome de serotonina se observó después de la administración de un bolo de 5-HTP agudo (80 mg/kg, i.p.) como una adición a la Fluoxetina existente (FLX) (• 18 mg/kg/día) (6A, 6B). Sin embargo, de forma inesperada apareció que la FLX disminuía a la diarrea inducida por 5-HTP cuando se evaluó mediante puntuación de la presencia de frotis fecal perirrectal (6B).

Figura 7 (datos comparativos). Los ratones de tipo silvestre mostraron un aumento fuerte en los niveles de serotonina extracelular (5-HTExt) como respuesta a la FLX crónica (• 18 mg/kg/día). Los ratones Tph2 R439H presentaban un valor inicial de 5-HTExt mucho más bajo, y después de FLX los niveles de 5-HTExt solamente aumentaron a niveles ligeramente por debajo de los niveles del valor inicial en ratones WT.

Figura 8. Cinco días de adición de 5-HTP de SR (~100 mg/kg/día) a FLX crónica (• 18 mg/kg/día) en ratones Tph2 R439H produjo un aumento de 8 veces en 5-HTExt, en comparación con los ratones tratados con FLX vehículo, llevando a la 5-HTExt a niveles cercanos observados en ratones WT tratados con FLX.

Figuras 9A-9B.5-HTP de SR en la dosis administrada (~100 mg/kg/día) añadido a FLX crónico (• 18 mg/kg/día) en ratones WT no produjo signos de toxicidad, es decir, cambios en el peso corporal durante los primeros 4 días el tratamiento (9A) o comportamientos similares a los del síndrome de 5-HT después del inicio del tratamiento (9B).

Figuras 10A-10G. La administración subcutánea (sc) de 5-HTP aumentó la respuesta de 5-HTExt a la fluoxetina (FLX) crónica y aumentó los niveles en tejido de 5-HT en ratones no tratados con FLX. 10A: 5-HTP de SR (100 mg/kg/d) dos veces aumentó la respuesta de 5-HTExt a la FLX crónica en ratones WT en el valor inicial y después de la despolarización neuronal con K+. 10B: 5-HTP de SR siete veces aumentó la respuesta de 5-HTExt a la FLX crónica en ratones Tph2KI, un modelo de ratón de deficiencia de 5-HT, en el valor inicial y después de la despolarización neuronal con K+. Observar las diferencias de escala en el eje x entre 10A y 10B. 10C: Para referencia, aunque la FLX crónica en cuanto a número de veces aumentó 5-HTExt del mismo modo en ratones WT y Tph2KI, los niveles de ratones Tph2KI tratados con FLX apenas alcanzaron los niveles de los ratones WT sin tratar. 10D-10E: 5-HTP de SR aumentó la 5-HT (10D) y 5-HiAa (10E) en tejido en ambos fenotipos. 10F-10G: 5-HTP de IR (50 mg/kg, sc 8 h después de la inyección, después de 4 d de 2 x 50 mg/kg) aumentó la 5-HT en tejido en ratones Tph2KI (10F), pero causó una pequeña disminución de 5-HT en este momento en ratones WT. También se observó un pequeño aumento en los niveles de 5-HIAA en ratones Tph2KI (10G). *, p < 0,05, vehículo con respecto a 5-HTP o vehículo con respecto a FLX C). N.°, p < 0,05, WT con respecto a Tph2KI, C). Ensayo t. N-7-10, microdiálisis. N = 4-6, 5-HT y 5-HIAA en tejido.

Figuras 11A-11L. Prácticamente sin efectos secundarios asociados a 5-HT como respuesta al tratamiento con SC 5-HTP de SR en ratones mantenidos con FLX crónica. 11A-11D: Día de inicio del tratamiento. sin aparición de diarrea (11A), temblor (11B) o cambios de temperatura (11C) pero quizá un aumento no significativo, dijeron en separación en los ratones Tph2KI (11D) como respuesta a la 5-HTP de SR. 11E-11I: Día 2-4 de tratamiento: Sin aparición de diarrea (11E), temblor (11F), cambios de temperatura (11G) o separación anómala (11H), pero una disminución transitoria en el peso corporal (11I) en los ratones Tph2KI solamente en el día 1. 11J-11L: Día 5: Sin efecto en el comportamiento locomotor y similar a la ansiedad en el campo abierto. *, p < 0,05, WT, vehvs 5-HTP. @, p < 0,05, Tph2PKI, vehvs 5-HTP, Ensayo t o RM-ANOVA de 2 vías. N = 4-6

Figuras 12A-12I (datos comparativos). Efectos secundarios asociados a 5-HT notables como respuesta a la liberación inmediata de 5-HTP (IR) (2 x 50 mg/kg/día, S.C.) en ratones mantenidos con FLX crónica. 12A-12F: Efectos secundarios de 5-HT seguidos durante los primeros 4 días de tratamiento después de administración de AM 5-HTP de IR. 5-HTP de IR causó una aparición de diarrea notable (12A), temblor (12B), hipotermia (12C), separación (12D) y sacudidas de la cabeza (12F). Los pesos corporales solamente estaban afectados de forma secundaria y transitoria en ratones Tph2KI (12E). 12G-12I: Día 5: 5-HTP de IR suprimió la locomoción y aumento de comportamientos similares a la ansiedad en el campo abierto en ratones Tph2KI, mientras que en ratones WT solos se suprimió de forma significativa la actividad vertical, aunque se observó una tendencia hacia la supresión para la distancia total. *, p < 0,05, WT, vehvs 5-HTP. @, p < 0,05, Tph2PKI, vehvs 5-HTP. Ensayo t o RM-AnOVA de 2 vías. N = 4-6.

Figuras 13A-13F. 5-HTP de SR oral (~250 mg/kg/d) aumenta el almacenamiento de 5-HT ratones Tph2KI con deficiencia de 5-HT en ausencia de efectos secundarios evidentes. 13A: Dosis diaria de 5-HTP oral conseguida durante 21 días. 13B: Sin cambio en los pesos corporales durante 21 días de tratamiento con 5-HTP de SR oral .

13C: Aumento en el almacenamiento de 5-HT tal como se mide al mediodía después de 21 días de tratamiento con 5-HTP de SR oral .13D: Aumento de los niveles en tejido de 5-HIAA (metabolitos de 5-HT) cómo se mide al mediodía después de 21 días de tratamiento con 5-HTP de SR oral. 13E, 13F: Sin cambio en la nueva actividad locomotora en campo abierto después de 14 días de tratamiento con 5-HTP de SR oral.*, p < 0,05, WT, ctrl con respecto a 5-HTP, ensayo t. @, Tph2KI, ctrl con respecto a 5-HTP, ensayo t.

Descripción detallada de las realizaciones preferentes

La presente invención se explica con mayor detalle a continuación.

A. Formulaciones de liberación Lenta de 5-HTP

"5-hidroxitriptófano" o "5-HTP" es el precursor de la serotonina (5-HT) en el organismo. Aunque se conoce como un suplemento dietético y se usa experimentalmente en el tratamiento de depresión, hay carencia de estudios bien controlados, apropiados de la eficacia antidepresiva de 5-HTP. De hecho, los estudios preclínicos indican que la administración de 5-HTP solo tiene efectos sorprendentemente pequeños en la serotonina extracelular. Sin embargo, parece que 5-HTP aumenta la respuesta de la serotonina extracelular al tratamiento de SSRI agudo (Perry, K. W. y Fuller, R. W. Extracellular 5-hydroxytryptamine concentration in rat hypothalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan. J Pharm Pharmacol 45, 759-761 (1993); Jacobsen, J. P. et al., Insensitivity of RMNI mice to selective inhibitors of serotonine reuptake in the tail suspension test can be reversed by cotreatment with 5-hydroxytryptophan. Psychopharmacology 199, 137-150, (2008)) [cita?] Además, la administración de 5-HTP reconducir a efectos secundarios (por ejemplo, efectos gastrointestinales tales como náuseas, vómitos y diarrea), mareo, euforia y cambios de humor, generalmente después de su administración (Turner, E. H., Loftis, J. M. y Blackwell, A. D. Serotonin a la carte: supplementation with the serotonin precursor 5-hydroxytryptophan. Pharmacol Ther 109, 325-338, (2006)).

Esto se puede deber al perfil de absorción-eliminación rápidas de 5-HTP (Gijsman H.J. et al., Placebo-controlled comparison of three dose-regimens of 5-hydroxytryptophan challenge test in healthy volunteers. J Clin Psychopharmacol. Apr; 22 (2): 183-9 (2002))., que de forma concebible puede dar como resultado una sobredosis después de su administración seguido de abstinencia después de la eliminación rápida en el organismo. Este aspecto, el efecto moderado que se ha mencionado anteriormente del 5-HTP solo en la 5-HT extracelular en combinación con la disponibilidad de alternativas para aumentar los niveles de serotonina extracelular, puede explicar uso limitado en el entorno clínico.

Como se usa en el presente documento, "5-HTP de liberación lenta" se refiere a una formulación con la capacidad de liberar 5-HTP a una tasa lenta, de modo que el T^1/2 en plasma se retrasa y/o el Tmáx disminuye en comparación con una formulación de liberación inmediata. Las expresiones "5-HTP a una tasa lenta" y "5-HTP a una liberación lenta" se usan indistintamente y hacen referencia a la capacidad para hacer que el 5-HTP se libere en el sujeto a una tasa más lenta que si se administrara directamente.

En algunas realizaciones, la formulación de liberación lenta comprende 5-HTP en o como una formulación de liberación retardada, formulación de liberación sostenida y/o formulación de deposición de fármaco. Véanse, por ejemplo, los documentos de Patente de Estados Unidos N.os 8.029.822 de Faour et al.; 8.021.687 de Hirsh et al.; 8.017.152 de Gustafsson et al.; 8.007.826 de Blight et al.; 7.914.804 de O'Neil et al.; 7.906.141 de Ziegler et al.; 7.897.173 de Ziegler et al.; 7.964.215 de Ganesan et al.; 7.709.024 de Kadum et al.; 7.741.273 de McKay; 7.645.460 de Dansereau et al.; y 5.658.587 de Santus et al.

Las formulaciones de "liberación sostenida" liberan un fármaco a una tasa determinada previamente y/o se liberan de una manera que mantiene el fármaco en un nivel esencialmente constante (por ejemplo, nivel en plasma) para un periodo de tiempo establecido. Los ejemplos de formulaciones de liberación sostenida incluyen, pero no se limitan a, formulaciones orales (por ejemplo, entéricas, bucales/sublabiales/sublinguales, respiratorias), formulaciones oculares/otológicas/nasales, formulaciones dérmicas (por ejemplo, pomada, pasta, película, hidrogel, liposomas, parche dérmico, parche transdérmico, pulverización transdérmica), inyección/infusión (por ejemplo, intradérmica, subcutánea, implante transdérmico, intramuscular).

En algunas realizaciones, la formulación de liberación lenta usa un principio de retención gástrica, que suministra el 5-HTP en una liberación lenta en el ventrículo y/o intestino superior usando por ejemplo sistemas flotantes, sistemas de alta densidad, sistemas magnéticos, sistemas mucoadhesivos, sistemas de hinchamiento/expansión, hidrogeles superporosos y sistemas que usan la inclusión de agentes retardantes de la motilidad gástrica con materiales poliméricos biocompatibles (Murphy C.S. et al., Gastroretentive drug delivery systems: current developments in novel system design and evaluation. Curr Drug Deliv. Oct ; 6 (5): 451-60 (2009)).

En algunas realizaciones, la formulación de liberación lenta usa comprimidos de matriz hidrófila o lipófila orales. En algunas realizaciones, la formulación de liberación lenta usa sistemas osmóticos orales, por ejemplo la tecnología de membrana asimétrica o tecnología de núcleo que se puede hinchar. En algunas realizaciones, la formulación de liberación lenta usa sistemas de múltiples partículas orales (Thombre AG. Assessment of the feasibility of oral controlled release in an exploratory development setting. Drug Discov Today. 1 de Sep; 10 (17): 1159-66 (2005)). Por ejemplo, el 5-HTP oral de liberación inmediata por lo general tiene un T^1/2 de 2-3 horas, y por lo tanto un 5-HTP a una tasa de lenta podría tener un T^1/2 superior a 3, 4, 5, 6 o 7 horas. En algunas realizaciones, el T^1/2 es al menos 8 horas. En algunas realizaciones, el T^1/2 es de 8, 10 o 12 horas a 24, 48 o 72 horas.

Como otro ejemplo, el 5-HTP oral de liberación inmediata tiene un Tmáx de 1-2 horas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el 5-HTP de liberación lenta se administra y/o se formula de modo que el Tmáx (tiempo de concentración en plasma máxima después de administración) de 5-HTP es al menos 2 horas, o entre 2 horas y 12 horas.

En algunas realizaciones, 5-HTP se proporciona en una cantidad terapéuticamente eficaz en una formulación adecuada para administración oral. Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto que suficiente para mostrar un beneficio en el sujeto. En algunas realizaciones, la formulación se proporciona en una dosis unitaria para uso una vez al día o dos veces al día. Véase la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° 2010/0298379 de Jacobsen et al.

En algunas realizaciones, se puede proporcionar una dosis diaria de 0,05 a 10 gramos (por ejemplo, como un comprimido para dosificación diaria, o dos comprimidos para dosificación de dos veces al día con la mitad de la dosificación diaria en cada uno). En algunas realizaciones, la dosis diaria puede ser de 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, o 0,75, a 5, 8, o 10 gramos al día. En algunas realizaciones, la dosis diaria puede ser de 1 a 5 gramos al día. En algunas realizaciones, la dosis diaria puede ser de 1 a 3 gramos al día.

En algunas realizaciones, 5-HTP se administra con el fin de conseguir niveles de 5-HTP en plasma que hacen un promedio de 10-100 ng/ml. En algunas realizaciones, 5-HTP se administra con el fin de conseguir niveles de 5-HTP en plasma que hacen un promedio de 100-1000 ng/ml.

En una realización particular, 5-HTP se proporciona en una formulación adecuada para administración transdérmica. En algunas realizaciones, la formulación es adecuada para administración transdérmica durante 1, 2, 3, 5, 7, 10, 12, 14, o 30 días. En algunas realizaciones, la administración transdérmica puede tener la ventaja de que la formación de 5-HT gastrointestinal (GI) se reduce, disminuyendo de ese modo los efectos secundarios Gl (comunes de 5-HTP y otros compuestos pro-serotoninérgicos). Por lo tanto la administración transdérmica puede permitir niveles de 5-HTP en las mamás elevados sin la aparición de efectos secundarios GI significativos y conseguir una mejor eficacia.

En algunas realizaciones, 5-HTP, una sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, se formula para administración transdérmica. En algunas realizaciones, la formulación está en forma de un "parche". El parche puede ser un parche de fármaco en adhesivo de una sola capa, un parche de fármaco en adhesivo de múltiples capas (y por lo general también incluye una membrana tal como una membrana para el control de la tasa entre al menos dos de las capas), un parche de tipo depósito, un parche de tipo matriz o monolítico, etc.

En algunas realizaciones, el parche incluye un soporte, una capa de fármaco adhesiva, y una lámina protectora. En algunas realizaciones, el parche incluye adicionalmente una segunda capa adhesiva (con o sin fármaco), en alguna realización es una membrana (por ejemplo, una membrana para controlar la tasa) que se coloca entre una primera y segunda capas adhesivas. Véanse también las Publicaciones de Solicitud de Patente de Estados Unidos n.os2003/0109512 de Kucharchuk et al., y 2005/0163831 de Ikesue et al.

Para realizaciones que incluyen un soporte, se puede usar cualquier soporte sin ninguna limitación en particular, y se puede usar un soporte que se pueda estirar o uno que no se pueda estirar. Los ejemplos específicos del soporte tejido, tejido preparado sin tejer, poliuretano, poliéster, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilideno, polietileno, tereftalato de polietileno y lámina de aluminio, uno preparado a partir de material complejo de los mismos, y similares.

En algunas realizaciones, una capa adhesiva que comprende un agente de base adhesiva y 5-HTP se puede colocar en el soporte. La cantidad de 5-HTP en algunas realizaciones es de un 0,1-50 % en peso del peso total en la capa adhesiva. En algunas realizaciones la capa adhesiva puede incluir un agente adhesivo tal como un polímero de caucho, un polímero acrílico, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones el agente adhesivo de base representa un 10-90 % en peso del peso total de la capa adhesiva.

Los ejemplos de polímeros de caucho incluyen, pero no se limitan a, copolímero de estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno, caucho de isopreno, copolímero de estireno-butadieno-estireno, caucho de estireno-butadieno y caucho de silicona. Estos polímeros se pueden usar de forma individual o en combinación. Los ejemplos de polímeros acrílicos incluyen, pero no se limitan a, polímeros que usan ésteres de (met)acrilato de alquilo en los que el número de carbonos en el grupo alquilo es 4 o más y/o 15 o menos. Los ejemplos específicos de tales ésteres de (met)acrilato de alquilo incluyen ésteres de (met)acrilato de alquilo que tienen un grupo alquilo lineal, un grupo alquilo ramificado tal como butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y tridecilo. Estos polímeros se pueden usar de zona individual o en combinación.

Además, un monómero copolimerizable se puede copolimerizar en el éster de (met)acrilato de alquilo, si se desea. Los ejemplos del monómero incluyen monómeros que contiene grupo carboxilo tales como ácido (met)acrílico, ácido itacónico, ácido maleico o anhídrido maleico; monómeros que contienen grupo sulfoxilo tales como sulfonato de estireno, sulfonato de alilo, (met)acrilato de sulfopropilo, ácido (met)acriloiloxinaftalenosulfónico o ácido acrilamida metilpropanosulfónico; monómeros que contienen grupo hidroxilo tales como éster de (met)acrilato de hidroxietilo o éster de (met)acrilato de hidroxipropilo; monómeros que contienen grupo amido tales como (met)acrilamida, dimetil(met)acrilamida, N-butilacrilamida, N-metilol(met)acrilamida o N-metilolpropano (met) acrilamida; monómeros que contienen grupo alquilaminoalquilo tales como éster de (met)acrilato de aminoetilo, éster de (met)acrilato de dimetilaminoetilo o éster de (met)acrilato de terc-butilaminoetilo; éster de (met)acrilato de alcoxialquilo tales como éster de (met)acrilato de metoxietilo o éster de (met)acrilato de etoxietilo; un grupo alcoxi (o enlace éter en una cadena lateral) que contiene ésteres de (met)acrílico tales como éster de (met)acrilato de tetrahidrofurfurilo, éster de (met)acrilato de metoxietilenglicol, éster de (met)acrilato de metoxidietilenglicol, éster de (met)acrilato de metoxipolietilenglicol o éster de (met)acrilato de metoxipolipropilenglicol; y monómeros de la serie del vinilo tales como (met)acrilonitrilo, acetato de vinilo, propionato de vinilo, N-vinil-2-pirrolidona, metilvinil pirrolidona, vinil piridina, vinil piperidona, vinil pirimidina, vinil piperazina, vinil pirazina, vinil pirrol, vinil imidazol, vinil caprolactama, vinil oxazol y vinil morfolina. Un tipo o dos tipos o más en combinación de éstos se pueden copolimerizar. Estos monómeros copolimerizables se pueden usar con el fin de ajustar la fuerza de cohesión de la capa adhesiva o para potenciar la solubilidad del fármaco. La cantidad de copolimerización puede estar dentro de un intervalo de un 2-40 % en peso de acuerdo con algunas realizaciones.

En algunas realizaciones, la capa adhesiva puede incluir como compuestos potenciadores de la permeación que se reconocen de manera convencional que tienen un efecto de mejora de la permeación de la piel. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos que tienen de 6 a 20 átomos de carbono, alcoholes alifáticos, ésteres de ácidos grasos, amidas de ácidos grasos y éteres de ácidos grasos, ácidos orgánicos aromáticos, alcoholes aromáticos, ésteres y éteres de ácidos orgánicos aromáticos, que pueden estar saturados o insaturados, y también pueden ser ésteres de ácido láctico lineales, ramificados o cíclicos, ésteres de ácido acético, monoterpenos, sesquiterpenos, Azone, derivados de Azone, ésteres de ácido graso y glicerina, ésteres de ácido graso y propilenglicol, ésteres de ácido graso y sorbitán (Span), polisorbatos (Tween), ésteres de ácido graso y polietilenglicol, aceites de ricino y polioxietileno hidrogenado (HCO), éteres de alquilo y polioxietileno, ésteres de ácidos grasos y sacarosa y aceites vegetales. Los ejemplos incluyen ácido caprílico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol oleílico, alcohol isoestearílico, alcohol cetílico, laurato de metilo, laurato de hexilo, ácido láurico, dietanol amida, miristato de isopropilo, miristato de miristilo, miristato de octildodecilo, palmitato de cetilo, ácido salicílico, salicilato de metilo, salicilato de etilenglicol, ácido cinnámico, cinnamato de metilo, cresol, lactato de cetilo, lactato de laurilo, acetato de etilo, acetato de propilo, geraniol, timol, eugenol, terpineol, L-mentol, borneol, d-limoneno, isoeugenol, isoborneol, nerol, dl-alcanfor, monocaprirato de glicerina, monocaprato de glicerina, monolaurato de glicerina, monooleato de glicerina, monolaurato sorbitán, monolaurato de sacarosa, polisorbato 20, propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, monoestearato de polietilenglicol, polioxietilen lauril éter, HCO-60, pirotiodecano y aceite de oliva. Los potenciadores de permeación de ese tipo se pueden usar solos o en combinación. En algunos casos, el potenciador de permeación está presente en un intervalo de un 0,1 a un 10 o un 20 % en peso del peso total de la capa adhesiva.

En algunas realizaciones, la capa adhesiva puede incluir un agente plastificante. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite de petróleo (aceite de proceso de parafina, aceite de proceso de nafteno y aceite de proceso aromático y similares), escualano, escualano, aceite vegetal (aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, aceite de bogol, aceite de cacahuete y similares), aceite de silicona, éster de ácido dibásico (ftalato de dibutilo, ftalato de dioctilo y similares), caucho líquido (polibuteno, caucho de isopreno líquido y similares), éster de ácido graso líquido (miristato de isopropilo, laurato de hexilo, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo y similares), alcohol polihídrico (dietilenglicol, polietilenglicol, salicilato de glicol, propilenglicol, dipropilenglicol y similares), triacetina, citrato de trietilo, crotamitón y similares. Entre estos agentes plastificantes, alcoholes polihídricos, parafina líquida, polibuteno líquido, crotamitón, sebacato de dietilo y laurato de hexilo son más preferentes, y el polietilenglicol es especialmente preferente. Estos plastificantes se pueden usar solos o en combinación.

En algunas realizaciones, la formulación solamente contiene 5-HTP con el principio activo principal fue el único principio activo en el parche.

En algunas realizaciones, la administración de 5-HTP está sujeta a la condición de que al sujeto no se le esté administrando de forma simultánea un inhibidor de descarboxilasa periférico. En algunas realizaciones, se ha encontrado que una administración simultánea de ese tipo aumenta de forma inesperada, en lugar de disminuir, los efectos secundarios, aunque no tiene ningún beneficio clínico evidente, a pesar de la disminución de la degradación periférica de 5-HTP y aumentando de los niveles en plasma de 5-HTP. Los inhibidores de la descarboxilasa periférica incluyen carbidopa, benserazida, metildopa, etc. Véase, por ejemplo, el documento de Patente de Estados Unidos N.° 6.387.936.

En algunas realizaciones, la administración de 5-HTP está sujeta a la condición de que un fármaco esteroideo tal como testosterona, estrógeno, progesterona, etc., no se administre en combinación con el mismo.

B. Uso de Formulación de liberación Lenta de 5-HTP como un Complemento para Terapias Proserotoninérgicas

Las formulaciones de 5-HTP que se enseñan en el presente documento de acuerdo con algunas realizaciones son útiles en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico/trastorno de desregulación de la neurotransmisión serotoninérgica. En algunas realizaciones, el 5-HTP se usa como una terapia complementaria y se administra en combinación con un potenciador de serotonina tal como un SSRI, MAOI, TCA, etc.

"Trastorno de desregulación de la neurotransmisión serotoninérgica", como se encuentra en el presente documento, se refiere a cualquier trastorno en el que se cree que una disminución de la serotonina disponible contribuye, al menos en parte, a una enfermedad, trastorno o afección y/o se puede tratar aumentando la neurotransmisión serotoninérgica. Los ejemplos de los trastornos de este tipo incluyen, pero no se limitan a, trastorno depresivo (por ejemplo, depresión mayor), trastorno de ansiedad, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno bipolar, esquizofrenia, autismo, epilepsia, trastornos del estado de ánimo, abuso de sustancias o alcohol y trastornos asociados, trastorno de pánico, migraña, dolor de cabeza por tensión, obesidad, bulimia, anorexia, síndrome premenstrual, menopausia, trastornos del sueño (por ejemplo, apnea del sueño, narcolepsia, insomnio), trastorno por déficit de atención/hiperactividad (ADHD), síndrome de Tourette, agresión, trastorno obsesivo compulsivo, juego patológico, búsqueda de novedades, trastornos de personalidad límite, trastorno de personalidad antisocial, tendencia suicida, trastornos de la alimentación, disfunción sexual, demencia, fobia social, fibromialgia, vejiga hiperactiva, síndrome de fatiga crónica, dolor crónico, síndrome de muerte súbita del lactante, síndrome de estrés traumático y enfermedad de Alzheimer. Estos términos tienen su significado habitual en la técnica (véase, por ejemplo, DSM-IV), y las referencias a esto incluyen la presentación de uno o más síntomas del trastorno, así como un diagnóstico formal del mismo.

En algunas realizaciones, el trastorno de desregulación de la neurotransmisión serotoninérgica es depresión, ansiedad, tendencia suicida, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), o trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD).

El "trastorno depresivo" o "depresión" es un trastorno del estado de ánimo en el que los sentimientos de tristeza, pérdida, ira o frustración interfieren con la vida diaria durante un periodo de tiempo significativo. La depresión puede está causada por desequilibrios químicos en el cerebro, y en algunos casos puede ser hereditaria. La depresión también se puede precipitada por sucesos en la vida de una persona. Los síntomas de depresión pueden incluir uno o más de: agitación, inquietud e irritabilidad; un cambio significativo en el apetito, a menudo aumento o pérdida de peso; dificultad para concentrarse; fatiga y falta de energía; sentimientos de desesperación y desamparo, o sentimientos o enojo o desaliento; sentimientos de inutilidad, odio a sí mismo y culpa inapropiada; inactividad y retiro de las actividades habituales, pérdida de interés o placer en actividades que antes se disfrutaban; pensamientos de muerte o suicidio; problemas para dormir o sueño excesivo.

El "trastorno depresivo mayor" o "depresión mayor" (también denominada "depresión unipolar" o "depresión mayor unipolar"), como se usa en el presente documento, tiene su significado habitual en la técnica, y se caracteriza principalmente por la presencia de al menos cinco de los síntomas de la depresión que se han indicado anteriormente durante al menos dos semanas.

"Depresión resistente al tratamiento" o "TRD" es la depresión que no se trata para su remisión con un antidepresivo (por ejemplo, un SSRI/SNRI), es decir, generalmente se define como no tratada para la remisión después de dos ensayos adecuados con antidepresivos (Fava, M. Diagnosis and definition of treatment-resitant depression. Biological Psychiatry 53, 649-659, (2003)). Esto puede incluir una ausencia o una mejoría mínima en los síntomas durante el tratamiento (por ejemplo, con un tratamiento continuo durante más de 4, 5, 6, 7, o 8 semanas), una mejora pero una recurrencia posterior de los síntomas a pesar de continuar el tratamiento, etc.

"Trastorno de ansiedad" o "ansiedad" es un miedo o fobia anómalos o patológicos, y puede ser continuo o episódico. Los síntomas de ansiedad pueden incluir uno o más de: aprehensión mental, tensión física y síntomas físicos, tales como ataques de pánico o síntomas asociados con la hiperventilación.

"Tendencia suicida" es la intención de quitarse la vida. Los factores que se pueden tener en cuenta al realizar un diagnóstico incluyen uno o más de los siguientes: historial del paciente, incluyendo el historial de intentos anteriores o historial familiar de suicidio; respuestas durante la entrevista clínica y se pregunta al sujeto si en la actualidad está pensando en suicidarse, si han hecho planes reales para hacerlo, si han pensado en los medios, y/o qué creen que conseguirán con su suicidio; una nota de suicidio, si la hubiera; información de amigos o familiares; resultados de las pruebas psiquiátricas tales como el Inventario de Depresión de Beck (BDI), el Cuestionario de Evaluación de Depresión, y la Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton; y el estado de ánimo, aspecto, tono vocal y factores similares del paciente.

El "trastorno obsesivo compulsivo" es un tipo de trastorno de ansiedad que se caracteriza principalmente por obsesiones repetitivas (pensamientos o imágenes perturbadoras, persistentes e intrusivas) y/o compulsiones (urgencias para realizar actos o rituales específicos). A menudo el proceso es completamente ilógico y/o inexplicable. Por ejemplo, una compulsión de caminar en un cierto patrón se puede usar para aliviar una obsesión de un daño inminente.

El "trastorno por déficit de atención e hiperactividad" es un problema anómalo (considerando el rango normal basado en la edad y el desarrollo del sujeto), falta de atención, actividad excesiva, y/o impulsividad. Aunque la causa del ADHD es desconocida, los estudios de formación de imágenes de los cerebros de niños con ADHD sugieren que puede haber un desequilibrio de neurotransmisores (por ejemplo, dopamina, serotonina y adrenalina) asociados con el trastorno.

"Abuso de sustancias" como se usa en el presente documento tiene su significado habitual e incluye tanto el abuso de alcohol como la adicción (por ejemplo, alcoholismo, o sujetos alcohólicos), así como el abuso o la adicción a fármacos tales como narcóticos, opiáceos, estimulantes, depresores, etc., (por ejemplo, barbitúricos, éxtasis, cocaína, cocaína crack, morfina, heroína, anfetamina, metanfetamina, oxicontina, etc.).

En la bibliografía existen algunas evidencias de la eficacia de 5-HTP como un tratamiento de adición en depresión. Por ejemplo, Nardini et al., asignaron a 26 pacientes hospitalizados a 50 mg de clomipramina placebo o clomipramina 300 mg de 5-HTP durante cuatro semanas; puntuación de doble ocultación usando HAMD. Un enfoque estadístico moderado se aplicó y obtuvo significancias, pero parece bastante claro que el 5-HTP aumentó el efecto de las clomipraminas. No se informó de la programación de dosificación ni de los efectos secundarios (Nardini M et al. Treatment of depression with L-5-hydroxytryptophan combined with clorimipramine, a double-blind study. Int J Clin Pharmacol Res.; 3 (4): 239-50. (1983)). Alino et al., asignaron a 30 pacientes hospitalizados a 300 mg de nialamida (un MAOI) placebo o nialamida 300 mg de 5-HTP durante dos semanas; puntuación de doble ocultación usando HAMD. 5-HTP nialamida fueron significativamente mejores que la nialamida sola en el punto final. se usó dosificación diaria dos veces. Los efectos secundarios fueron "típicos de los AD" y la gravedad no difirió entre los grupos (Aliño J.J. et al. 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) and a MAOI (nialamide) in the treatment of depressions. A double-blind controlled study. Int Pharmacopsychiatry. 11 (1): 8-15 (1976)). van Heile trató a 99 pacientes ambulatorios resistentes al tratamiento crónico, en su mayoría con TCA con adición de 5-HTP -200 mg la carbidopa PDI en un estudio de adición de etiqueta abierta. Cuarenta y tres pacientes fueron en remisión. Se usó una dosificación diaria de una vez (5-HTP) y tres veces (carbidopa) al día. Los efectos secundarios fueron náuseas, vómitos y diarrea, pero la gravedad disminuyó considerablemente cuando se usaron cápsulas de 5-HTP con revestimiento entérico (van Hiele LJ. 1-5-Hydroxytryptophan in depression: the first substitution therapy in psychiatry? The treatment of 99 out-patients with 'therapy-resistant' depressions. Neuropsychobiology. 6 (4): 230-40(1980)). van Praag trató a 7 pacientes ambulatorios resistentes a tratamiento crónico con 50 mg de clomipramina con 5-HTP ~2-400 mg el PDI MK 486. Cuatro pacientes mejoraron, dos abandonaron debido a los síntomas GI, uno no tuvo cambios. No se informó del horario de dosificación (van Praag H.M. et al. 5-hydroxytryptophan in combination with clomipramine in "therapy-resistant" depressions. Psychopharmacologia. 38 (3): 267-9 (1974)).

En algunas realizaciones, ya se hizo referencia a que un potenciador de serotonina minimizar los efectos secundarios experimentados por un sujeto con inicio de administración complementaria con 5-HTP. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el sujeto ha estado tomando un potenciador de serotonina durante al menos 2, 3, 4 o 5 semanas, o 1, 2, 4, 6, o 12 meses antes del inicio de la coadministración de 5-HTP.

Los sujetos que se pueden tratar de acuerdo con la presente divulgación son, en general, sujetos mamíferos (por ejemplo, sujetos roedores tales como ratón o rata, sujetos primates tales como ser humano o mono, perro, gato, conejo, etc.), incluyendo sujetos macho y hembra. El sujeto puede ser de cualquier raza y de cualquier edad, incluyendo juvenil, adolescente, y adulto.

"Tratar" como se usa en el presente documento se refiere a la gestión médica de un sujeto, por ejemplo, un paciente humano, con la intención de curar, mejorar, estabilizar, prevenir, y/o retrasar el inicio de una enfermedad, una afección patológica, o trastorno, o uno o más de sus síntomas. "Tratar" puede incluir o someter a un sujeto a un compuesto que estimulará la reducción de los síntomas de una enfermedad, o que retrasará la progresión de dicha enfermedad, solo o en combinación con otras terapias indicadas, por ejemplo, terapia psiquiátrica, terapia dietética, etc. Por ejemplo, un sujeto se puede tratar con la administración de moléculas orgánicas sintetizadas, moléculas orgánicas de origen natural, péptidos, polipéptidos, moléculas de ácido nucleico y componentes de los mismos, y/o terapia psiquiátrica, terapia electroconvulsiva, modulación de la ingesta dietética de aminoácidos tales como triptófano (que se metaboliza en serotonina) y/o tirosina (que se metaboliza en dopamina), etc. "Tratar" también pretende incluir el acto de no darle a un sujeto un agente terapéutico contraindicado.

Los sujetos pueden ser aquellos de los que previamente se determinó que no responden o que no responden suficientemente a la terapia de tratamiento con un potenciador de serotonina tal como un inhibidor de la recaptación de serotonina solo, por ejemplo, sujetos que no mostraron ningún beneficio o mejoría en los síntomas con la administración de un potenciador de serotonina tal como un inhibidor de la recaptación de serotonina; sujetos que presentaron un beneficio o una mejora insuficientes en los síntomas con la administración de un potenciador de serotonina tal como un inhibidor de la recaptación de serotonina; o los sujetos que presentaron una disminución en el tiempo en beneficio o mejoría en los síntomas con la administración de un potenciador de serotonina tal como un inhibidor de la recaptación de serotonina.

En algunas de ellas, los sujetos se pueden identificar sistemáticamente (por ejemplo, forma genotipos) para una mutación de Tph2 y/o bajos niveles de serotonina, por ejemplo usando biomarcadores de serotonina (Jacobsen J.P. et al.. Deficient serotonin neurotransmission and depression-like serotonin biomarker alterations in tryptophan hydroxylase 2 (Tph2) loss-of-function mice. Mol Psychiatry. 3 de mayo 2011. [Epub antes de impresión]), antes del inicio de los tratamientos que se describen en el presente documento. A dichos sujetos se les pueden administrar los tratamientos que se describen en el presente documento con más confianza basándose en una mayor expectativa de un beneficio clínico probable de estos tratamientos, basándose en una mayor comprensión de las bases genéticas y fisiológicas subyacentes del trastorno como se describe en el presente documento.

La "triptófano hidroxilasa 2" o "Tph2" es la forma expresada en el cerebro de la triptófano hidroxilasa, que es la enzima limitante de la tasa en la síntesis de serotonina ("5-hidroxitriptamina" o "5-HT"). La Tph2 consiste en un dominio regulador N-terminal, un dominio catalítico y un dominio de tetramerización C-terminal, y pertenece a la superfamilia de las aminoácido hidroxilasas aromáticas que incluyen la tirosina hidroxilasa, fenilalanina hidroxilasa y Tph1. Las funciones de la triptófano hidroxilasa en el organismo para convertir el triptófano en 5-hidroxitriptófano ("5-HTP"), que a continuación se descarboxila por aminoácido descarboxilasa aromática ("AADC") en serotonina, son tal como se ilustra en el esquema que se presenta a continuación:

"Potenciador de serotonina", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto que aumenta, directa o indirectamente, la disponibilidad de serotonina en el sistema nervioso central para unirse a los receptores de serotonina en la membrana postsináptica, e incluye, pero no se limita a, inhibidores de recaptación de serotonina, inhibidores de monoamina oxidasa, antidepresivos tricíclicos, agonistas de serotonina, anfetaminas, precursores de serotonina, profármacos de serotonina, compuestos intermedios en la biosíntesis de serotonina, cofactores, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de ese tipo se pueden administrar solos o en combinación con otros potenciadores de serotonina.

Si no recibe un tratamiento con potenciador de serotonina, a un sujeto identificado sistemáticamente o del que se han formado genotipos de acuerdo con la presente invención y en el que se ha encontrado que tiene una variante de Tph2 se le puede administrar un potenciador de serotonina y/u otro tratamiento apropiado como terapia para un trastorno de desregulación por neurotransmisión de serotonina de acuerdo con ello. Si recibe una terapia de potenciador de serotonina, un sujeto identificado sistemáticamente o del que se han formado genotipos de acuerdo con la presente invención puede tener una terapia de potenciador de serotonina descrita previamente ajustada y/o interrumpida a favor de un tratamiento alternativo, o ajustada para que incluya otros tratamientos adecuados (tal como administración conjunta de 5-HTP) además de la terapia de potenciador de serotonina.

En otras realizaciones, sin embargo, a un sujeto se le puede administrar una formulación de 5-HTP de liberación lenta cómo se enseña en el presente documento sin una identificación sistemática de ese tipo para una variante de Tph2 y/o niveles bajos de serotonina, en particular dado que las formulaciones de 5-HTP en algunas realizaciones muestran buena tolerabilidad con pocos o ningún efecto secundario. Por ejemplo, a un sujeto que actualmente toma un potenciador de serotonina se le puede administrar una formulación de 5-HTP como se enseña en el presente documento para determinar si se observa un beneficio, por ejemplo, si el 5-HTP puede hacer que un sujeto resistente al tratamiento responda al potenciador de serotonina con un pequeño riesgo de efectos secundarios. Como se enseña en el presente documento, la formulación de 5-HTP también puede aumentar los niveles de serotonina extracelular endógena en el cerebro en sujetos que tienen niveles normales de serotonina. Los individuos normo-serotoninérgicos con depresión todavía pueden ser resistentes al tratamiento con potenciadores de serotonina a pesar de un aumento significativo de la serotonina extracelular, por ejemplo, pero no limitado a, si la señalización a través de uno o más receptores de serotonina es disfuncional. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el sujeto puede ser resistente al tratamiento a pesar de la mejora significativa de los niveles de serotonina extracelular y se le puede administrar una formulación de 5-HTP en el presente documento para aumentar el efecto del potenciador de serotonina, que puede aumentar aún más los niveles de serotonina extracelular. En otras situaciones, el paciente no es resistente al tratamiento con potenciadores de serotonina, pero, de todos modos, se le coadministra 5-HTP de liberación lenta para aumentar aún más el efecto antidepresivo. De forma análoga, a un sujeto que no tiene una variante de Tph2 y/o niveles bajos de serotonina se le puede administrar 5-HTP para estimular los efectos de un potenciador de serotonina en los niveles de serotonina extracelular endógena en el cerebro, que puede ayudar en el tratamiento con un pequeño riesgo de efectos secundarios.

El término "SSRI" o "inhibidor de serotonina selectivo" se refiere a los compuestos que por lo general se usan como antidepresivos y que están asociados con el aumento del nivel extracelular de la serotonina neurotransmisora mediante la inhibición de su captación en la célula presináptica, aumentando el nivel de serotonina en la hendidura sináptica disponible para unirse al receptor postsináptico. Los ejemplos de SSRI adecuados incluyen, pero no se limitan a, citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, indalpina, paroxetina, sertralina, vilazodona, zimelidina y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el SSRI es fluoxetina.

Se conocen numerosos potenciadores de serotonina y terapias potenciadoras de serotonina. Véase, por ejemplo, el documento de Patente de Estados Unidos N.° 6.218.395. El potenciador de serotonina puede ser un inhibidor de la de captación de serotonina, por ejemplo, un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo (SSRI), tal como se describe en los documentos de Patente de Estados Unidos Nos 6.552.014; 6.492.366; 6.387.956; 6.369.051; o 5.958.429; o en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nos 2010/0267772 de Willigers; 2008/0132514 de Pinney et al.; 2007/0042014 de Cremere et al.; 2003/0191126 de Kodo et al.; o 2002/0103249 de Bogeso et al.

Los ejemplos de inhibidores de recaptación de serotonina conocidos que se pueden usar para realizar la presente invención incluyen, pero no se limitan a:

cianopramina o una sal farmacéuticamente de la misma (por ejemplo, 5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11- dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina-3-carbonitrilo);

citalopram o una sal farmacéuticamente del mismo (por ejemplo, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(p-fluorofenil)- 1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo);

escitalopram o una sal farmacéuticamente del mismo (por ejemplo, (S)-1-3-dimetilamino-propil-1-(4'-fluoro- fenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo, oxalato);

dapiprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-o-tolil- 1-piperazinil)etil]-1,2,4-triazolo[4,3-a] piridina (clorhidrato));

desvenlafaxina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, Fenol, 4-[2- (dimetilamino)-1 (1-hidroxicidohexil)etil]-(Z)-2-butanodioato (1:1) monohidrato);

duloxetino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo LY 223.332, LY264.452 (enantiómero (-)), LY248.686 (HCl), e Y227.942 enantiómero (+)) (por ejemplo, (+)-(S)-N-metil--(1-naftiloxi)-2-tiofenopropilamina (HCl));

fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, 3-[(p-trifluorometil)fenoxi]-N- metil-3-fenil-propilamina (clorhidrato));

fluvoxamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, (E)-5-metoxi-4'-(trifluorometil)valerofenona O-(2-amino-etil)oxima (hidrógeno maleato));

ifoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, (+/-)-cis-4-(2, 3-xililoxi)-3- piperidinol (sulfato));

indalpina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, 3-[2-(4-piperidil)etil] indol);

LY 113.821 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, N-metil-3-(1-naftoxi)-3-fenilpropilamina);

mirtazapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, 1,2,3,4,10,14-hexahidro-2-metilpiprazino[2,1-a]pirido[2,3-c]benzazepina);

nefazodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, 1-[3-[4-(m-clorofenil)-1-piperazinil]propil]-3-etil-4-(2-fenoxietil)-2-1,2,4-triazolin-5-ona (HCl));

2-nitroimipramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, 5-[3- (dimetilamino)propil]-2-nitro-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (clorhidrato);

nortriptilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, 10,11-dihidro-N-metil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-^5/propilamina (clorhidrato));

paroxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, (3S-trans)-3-[(1,3-benzodioxol-5-iloxi) metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina));

RU 25.591 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, cis-6,7,8,9-tetrahidro-N,N- dimetil-5-(p-nitrofenoxi)-5H-benzociclohepten-7-amina (fumarato));

sercloremina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, 4-(5-cloro-2-benzofuranil)-1-metilpiperidina (clorhidrato));

sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, (+)-cis(1S, 4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftilamina (HCl));

setiptilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, 2,3,4,9-tetrahidro-2-metil-1H-dibenzo[c,f]ciclohepta[1,2-c] piridina (maleato));

tianeptina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, S,S-dióxido de ácido N-(3-cloro-6,11 -dihidro-6- metildibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)-7-amino-heptanoico);

trazodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, 2-[3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]propil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (clorhidrato));

venlafaxina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, (+/-)-1-[2-(dimetilamino)-1-(pmetoxifenil)etil]ciclohexan-1-ol (HCl))

viqualina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, cis-6-metoxi-4-[3-(3R,4R)-(3-vinilpiperidil) propil]-quinolina); y

zimeldina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, (Z)-3-(p-bromofenil)-N,N-dimetil-3-(3-piridil)alilamina).

El potenciador de serotonina puede ser un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAOI) tal como se describe en los documentos de Patente de Estados Unidos Nos 6.472.423 y 6.011.054. Los ejemplos de inhibidores de monoamina oxidasa incluyen, pero no se limitan a, isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina, y fenetilaminas tales como selegilina. El potenciador de serotonina puede ser un agonista de serotonina tal como se describe en los documentos de Patente de Estados Unidos Nos 6.656.172; 6.579.899 y 6.387.907. El potenciador de serotonina puede ser una anfetamina, que incluye, pero no se limita, derivados de la misma tales como fentermina, fenfluramina, y (+)-3,4-metil-enedioxianfetamina. El potenciador de serotonina puede ser un antidepresivo tricíclico tal como se describe en los documentos de Patente de Estados Unidos Nos 6.368.814; 6.358.944; 6.239.162; y 6.211.171. Los ejemplos de antidepresivos tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, imipramina, amitriptilina y clomipramina.

El potenciador de serotonina puede ser un ansiolítico tal como buspirona o ipsapirona.

El potenciador de serotonina puede ser un precursor o profármaco de serotonina, o un compuesto intermedio en la biosíntesis de la serotonina, tal como se describe en los documentos de Patente de Estados Unidos Nos 6.579.899; 6.013.622; y 5.595.772. Los ejemplos incluyen triptófano, 5-hidroxitriptófano (5-HTP), cofactor de TPH2 tetrahidrobiopterina y sus precursores, y una dieta rica en triptófano o suplementos dietéticos de triptófano.

El cofactor enzimático tetrahidrobiopterina [(6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (o "BH4") también se puede administrar de acuerdo con algunas realizaciones. Véanse, por ejemplo, los documentos de Patente de Estados Unidos Nos 6.451.788 y 4.920.122. Aunque la presente invención se describe principalmente con referencia a BH4, otros potenciadores de BH4 tales como folatos y análogos de los mismos, (por ejemplo, metilfolato) así como agonistas de estrógeno y antagonistas de glucocorticoide se pueden usar además, o como alternativa, a los mismos. Los análogos de folato se conocen y se describen, por ejemplo, en los documentos de Patente de Estados Unidos Nos 6.808.725; 6.673.381; 6.500.829; y 6.191.133.

La vitamina B6, que es un cofactor en la conversión de 5-HTP en serotonina en el cuerpo, también se puede administrar, si se desea.

Las formulaciones se pueden proporcionar en cualquier forma adecuada, tal como comprimidos, cápsulas, supositorios, formulaciones de inhalación o aerosolizables, formulaciones en un dispositivo de administración mediante inhalación, formulaciones inyectables por vía parenteral, etc. En el caso de una composición nutracéutica, la formulación se puede proporcionar en forma de una barra, bebida, bebidas, aperitivos, etc.

Los compuestos activos se pueden administrar al sujeto por cualquier vía adecuada, incluyendo la administración oral, administración bucal, inyección parenteral, inhalación o administración mediante aerosol, administración transcutánea, etc.

La dosis terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto activo específico, cuyo uso se encuentra en el alcance de la presente invención, variará en cierta medida de un compuesto a otro y de un paciente a otro, y dependerá de la afección del paciente y de la vía de administración.

Por ejemplo, un potenciador de serotonina tal como un inhibidor de la recaptación de serotonina se puede administra al adulto promedio para el tratamiento de los trastornos que se describen en el presente documento en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg por dosis unitaria.

Un inhibidor de descarboxilasa periférico como carbidopa, benserazida o metildopa, en algunas realizaciones, se puede administrar a un sujeto humano adulto promedio en una cantidad de 5 o 10 a 25, 50 o 100 miligramos por dosis unitaria en combinación con el 5-HTP.

Un precursor o profármaco de serotonina, o un compuesto intermedio de la biosíntesis de serotonina, incluyendo 5-hidroxitriptófano (5-HTP), se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 1, 2, 5 o 10 miligramos hasta 0,1, 0,5 , 1 o 4 gramos por dosis unitaria.

La dosificación terapéuticamente eficaz también puede variar dependiendo de si dos o más agentes se administran en combinación. Por ejemplo, aunque el 5-HTP solo puede tener un efecto modesto en la depresión, el 5-HTP en combinación con un potenciador de serotonina tal como un SSRI puede tener un potente efecto sinérgico, produciendo un aumento mayor en la 5-HT extracelular en comparación con la adición de los efectos SSRI y 5-HTP. Por lo tanto, una dosis terapéuticamente eficaz de 5-HTP cuando se administra en combinación con un SSRⁱ puede ser menor en algunas realizaciones que una dosis terapéuticamente eficaz de 5-HTP solo. Además, la administración de un 5-HTP de liberación lenta puede dar como resultado una dosis diferente (por ejemplo, una dosis más baja, o una dosis más alta para su liberación durante un período de tiempo más largo) que sería eficaz como una formulación de liberación inmediata. La administración de dosis unitarias de agentes activos, solos o en combinación, se puede producir una o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 o 3 dosis cada vez.

Como se usa en el presente documento, la administración de dos o más agentes (incluyendo los potenciadores de serotonina) "en combinación" se refiere a que los agentes se aplican lo suficientemente cerca en el tiempo de modo que la presencia de uno altera los efectos biológicos del otro. Los dos agentes se pueden aplicar de forma simultánea (de forma concurrente o contemporánea) o de forma secuencial. Las administraciones de acuerdo con algunas realizaciones pueden estar dentro de un periodo de tiempo que varía desde minutos (por ejemplo, 1, 5, 10, 30, 60, o 90 minutos o más) hasta días (por ejemplo, 1, 2, 5, 8). o 10 o más días), según sea apropiado para un tratamiento eficaz.

La administración simultánea, concurrente o contemporánea de los agentes se puede realizar mezclando los agentes antes de la administración, o administrando los agentes en el mismo momento en el tiempo pero diferentes vías de administración, o aplicados a veces lo suficientemente cerca como para que los resultados observados sean indistinguibles de aquellos se consigue cuando los compuestos se aplican en el mismo momento.

La administración secuencial de los agentes se puede realizar administrando un agente en algún momento en el tiempo antes de la administración de un segundo agente, de manera que la administración previa de uno altera o mejora los efectos del otro, o viceversa.

"Potenciar la actividad de" como se usa en el presente documento se refiere a que el agente (a) aumenta la eficacia del tratamiento de un agente por lo demás eficaz a un nivel aún más eficaz; o (b) aumenta la eficacia del tratamiento de un agente activo por lo demás ineficaz a un nivel eficaz.

Los biomarcadores también se pueden detectar y/o monitorizar según sea apropiado o deseado, y se pueden usar para detectar un desequilibrio en los neurotransmisores de monoamina tales como serotonina, catecolaminas (por ejemplo, dopamina, epinefrina y norepinefrina), etc. Los biomarcadores se pueden medir en una muestra biológica tal como sangre, líquido cefalorraquídeo (CSF), u orina. Estos biomarcadores incluyen, pero no se limitan a, metabolitos tales como el 5-HIAA, ácido homovanílico y ácido vanililmandélico. Por ejemplo, la disminución de los niveles de líquido cefalorraquídeo (CSF) del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), el principal metabolito de la serotonina, se pueden medir y/o monitorizar para detectar los niveles de serotonina en el cuerpo. La detección de niveles elevados de 5-HIAA (y, opcionalmente, la detección de bajo contenido de ácido homovanílico y/o ácido vanililmélico) puede indicar un desequilibrio neuroquímico debido a la elevación de la serotonina. Dicha serotonina elevada puede contraindicar el tratamiento con un potenciador de serotonina tal como un SSRI y/o 5-HTP. El ácido homovanílico es un metabolito de la catecolamina y se asocia con los niveles de dopamina en el cerebro. De forma análoga, el ácido vanililmandélico es un metabolito de las catecolaminas epinefrina y norepinefrina.

Se sabe que las respuestas del receptor 5-HT alteradas están asociadas con la depresión y la tendencia suicida, por ejemplo 1Í5-HT2A, h5-HT-iA. Las respuestas hipotérmicas a los agonistas del receptor 5-HT (por ejemplo, los agonistas del receptor 5-HT- ^ia ) también se pueden medir y/o monitorizar tal como se conoce en la técnica. Por ejemplo, se conoce la medición de la respuesta hipotérmica como respuesta a agonistas del receptor 5-HT- ^ia . Véase, por ejemplo, Rausch et al., "Temperatura Regulation in Depression: Functional 5HT1A Receptor Adaptation Differentiates Antidepressant Response, Neuropsychopharmacology, 2006, 31: 2274-2280. Los ejemplos de agonistas del receptor 5-HT1A incluyen, pero no se limitan a la, 8-OH-DPAT, alnespirona, AP-521, buspar, buspirona, dippropil-5-CT, DU-125530, E6265, ebalzotán, eptapirona, flesinoxano, flibanserina, gepirona, ipsapirona, lesopitrón, LY293284, LY301317, MKC242, R(+)-UH-301, repinotán, SR57746A, sunepitrón, SUN-N4057, tandosporina, U-92016A, urapidilo, VML-670, WAY-100635, zalospirona o zaprasidona.

La disminución de la respuesta de prolactina o cortisol a un liberador de 5-HT (por ejemplo, fenfluramina) también se puede medir, según se desee. Otros signos o síntomas que se pueden considerar y/o monitorizar incluyen la presencia de memoria de trabajo normal pero los déficits en el reconocimiento y la memoria de recuerdo, que se sabe que están asociados con trastornos de la desregulación de la serotonina tales como la depresión en seres humanos.

La presente invención se explica con mayor detalle en los siguientes Ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1

El efecto de la administración de 5-HTP se sometió a ensayo en ratones de tipo silvestre y ratones Tph2KI con deficiencia de 5-HT (R439H). La administración de 5-HTP proporcionando el 5-HTP en agua potable (4 mg/ml • 320 mg/kg/día, sin carbidopa) estableció de forma robusta la 5-HT en el cerebro en ratones con deficiencia de 5-HT con respecto a lo normal (FIG. 1).

Se produjo una disminución del peso corporal observada después de administrar 4 mg/ml de 5-HTP (FIG. 2), pero parece que está relacionado con la disminución de la bebida (FIG. 3). No se observó diarrea ni malestar general evidentes (los datos no se muestran).

Sin embargo la inyección de bolo de 120 mg/kg de 5-HTP i.p., causó diarrea (FIG. 4) y malestar general evidente (los datos no se muestran).

La administración de 5-HTP como un complemento a la administración del potenciador de serotonina también se sometió a ensayo usando (• 200 mg/kg/día) 5-HTP como una adición a la administración de fluoxetina crónica existente (• 18 mg/kg/día). No se observó indicación de toxicidad (pesos, sacudidas de cabeza, diarrea) (FIG. 5), lo que ilustra la viabilidad de la adición de 5-HTP de liberación lenta al tratamiento de SSRI existente.

Por el contrario, la administración de un bolo de 5-HTP agudo (80 mg/kg, i.p.) como una adición a la fluoxetina (FLX) (• 18 mg/kg/día) Existente dio como resultado un comportamiento similar al síndrome de 5-HT (FIG. 6). Sin embargo, de forma inesperada parece que la FLX disminuye la diarrea inducida por 5-HTP (FIG. 6), aunque no se sometió al ensayo de forma rigurosa en este experimento.

En resumen, se encontró que el 5-HTP a dosis elevada, oral continua restablece los niveles de 5-HT en tejido en condiciones de deficiencia de 5-HT. La carbidopa no fue necesaria para el efecto.

La administración de 5-HTP en bolo causó efectos secundarios gastrointestinales en los ratones. La administración de 5-HTP continua, sin embargo, no dio como resultado efectos secundarios gastrointestinales.

Estos datos con respecto a la coadministración de 5-HTP de forma continua/liberación lenta como una adición a la FLX indica que esta combinación no es tóxica y no da como resultado efectos secundarios. Este hallazgo contrasta con las creencias comunes entre los individuos con experiencia en la materia, los laicos y las recomendaciones de las agencias gubernamentales, es decir NIMH. Sin embargo, el de 5-HTP de bolo/liberación inmediata causan síndrome de 5-HT en ratones tratados con FLX.

Ejemplo 2

Potencialmente, los efectos del inhibidor de recaptación de serotonina selectivo (SSRI) en la serotonina extracelular (5-HTExt), y por lo tanto en el efecto clínico, se podrían aumentar mediante la coadministración de 5-HTP (El precursor inmediato de 5-HT). Esto se podría aplicar de forma particular a, pero no limitándose a, pacientes con 5-HT cerebral endógena baja, por ejemplo causada por la disminución de la función catalítica de Tph2 en el cerebro. El 5-HTP per se puede tener una escasa capacidad farmacológica, sin embargo. El 5-HTP tiene una cinética de entrada rápida y salida rápida, que a menudo produce efectos secundarios después de su ingestión incluso a dosis moderadas (por ejemplo, alteraciones gastrointestinales, mareos) y periodo de acción corto (Gijsman et al., Placebocontrolled comparison of three dose-regimens of 5-hydroxytryptpohan challenge test in healthy volunteers. J Clin Psychopharmacol 22, 183 (abril, 2002); Lowe et al., L-5-Hydroxytryptpohan augments the neuroendocrine response to a SSRI. Psychoneuroendocrinology 31, 473 (Mayo, 2006). Por lo tanto, 5-HTP como aumento para los SSRI se podría asociar con la formación de ciclos de efectos secundarios/sobredosis y síndrome de abstinencia con respecto al fármaco así como una exposición general subóptima.

Sin embargo, la administración de 5-HTP como una formulación de liberación lenta (SR) podría mejorar la capacidad farmacológica escasa del 5-HTP mediante i) disminución de la tasa de absorción; ii) disminución de los niveles máximos, iii) prolongación del tiempo de exposición, iv) aumento de la exposición total y v) facilitando el cumplimiento por parte del paciente. Por lo tanto, la formulación de 5-HTP como una formulación de SR podría transformar el 5-HTP en una medicación más útil clínicamente y mejorar en mayor medida el potencial terapéutico del 5-HTP.

En este estudio, el potencial de la adición de 5-HTP de SR para aumentar la respuesta de la 5-HTExt a la fluoxetina crónica (FLX, un SSRI) se evaluó en ratones Tph2 R439H, un modelo naturalista y clínicamente relevante de deficiencia de 5-HT endógena (Jacobsen et al., Deficient serotonin neurotransmission and depression-like serotonin biomarker alterations in tryptophan hydroxylase 2 (Tph2) loss-of-function mice. Molecular Psychiatry (3 de Mayo, 2011); Beaulieu et al., Role of GSK3 beta in behavioral abnormalities induced by serotonin deficiency. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105, 1333 (2008)).

Métodos

Experimento N ° 1: Los ratones de tipo silvestre y Tph2 R439H se trataron durante > 3 semanas con una dosis de saturación de FLX (155 mg/l de agua potable, ~20 mg/kg/día) o se dejaron sin tratar (agua) y la microdiálisis de 5-HT se realizó como se describe en Jacobsen, JPR et al. (Deficient serotonin neurotransmission and depression-like serotonin biomarker alterations in tryptophan hydroxylase 2 (Tph2) loss-of-function mice. Molecular Psychiatry (3 de mayo, 2011)). En resumen:

Materiales: El escitalopram fue un presente generoso de Lundbeck (Valby, Dinamarca). La dexfenfluramina, 8-OH-DPAT, DOI, 5-HT, 5-hidroxitriptófano (5-HTP), 5-HIAA, ácido 3,4-dihidroxifenilacético, ácido homovanílico y clonidina se adquirieron en Sigma (St. Louis, MO, USA). NAN-190 y DPCPX se adquirieron en Tocris (Ellisville, MO, USA). [125I]p-MPPI se obtuvo en Perkin Elmer (Waltham, MA, USA). [3H]WAY100635, [3H]ketanserina, [3H]citalopram y [35S]GTP^S se adquirieron en Perkin Elmer. Todos los demás reactivos usados eran de calidad analítica. Todos los fármacos se administraron en un volumen de 10^mhkg'1 en solución salina, intraperitoneal (i.p.) o subcutánea (s.c.), tal como se indica.

Microdiálisis: Los ratones anestesiaron con ketamina/xilazina (100 y 10^mg^kg'1, respectivamente, en solución salina, i.p) y una cánula de guía (CMA7, CMA Microdialysis, Chelmsford, MA, USA) se implantó de forma estereotáctica en el córtex frontal (AP: 2,3^mm, ML: 0,3^mm, DV: 0,7*mm), hipocampo (AP: • 3,3^mm, ML: 3,0^mm, DV: 1,5*mm) o ventrículo lateral (AP: 0,3^mm; ML: 0,9^mm; DV: 2,0*mm) de acuerdo con el atlas de Franklin y Paxinos (véase, por ejemplo, Franklin, K. y Paxinos, G. The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates. Academic Press: San Diego, 1997) y se fijaron en su lugar con dos tornillos de ancla (CMA) y cemento dental de carboxilato (CMA). Los ratones operados se alojaron de forma individual, se trataron con antibióticos (1,2^mg de sulfametoxazohml'1 y 0,24^mg de trimetoprim^ml'1) en el agua potable y se permitió su recuperación 48-96^h después de la cirugía.

Recogida de la fracción dializada: La sonda de microdiálisis se insertó en la cánula de guía aproximadamente 16^h antes del inicio de la recogida de muestras para permitir la estabilización de los niveles de 5-HTExt. Previamente se ha demostrado que los niveles del analitos dializado normalmente están solo influenciados por el traumatismo tisular causado por la inserción de la sonda durante unas pocas horas y que la barrera hematoencefálica normalmente no se ve comprometida en experimentos de fracción microdializada de cerebro (Chaurasia, CS et al. (2007) J. Clin. Pharmacol. 47: 589-603). Sin embargo, los inventores usaron un periodo de estabilización relativamente largo (durante una noche) para asegurar que los inventores alcanzaban niveles estables de valor inicial de 5-HTExt sin afectar por la 5-HT periférica (es decir, obtenida a partir de Tph1). Para confirmar el origen neuronal de la fracción dializada de 5-HT, el agonista de 5-HT- ^ia R, 8-OH-DPAT (1^mg^kg-1, i.p.), disminuyó 5-HTExt en aproximadamente un 50 %, una disminución que está dentro del intervalo que por lo general se informa después de la administración de 8-OH-DPAT (Li, Q. et al. (1999) J. Pharmacol Exp Ther 291: 999-1007; Rossi, D. et al. (2008) J Neurochem 105: 1091-1099). Al ratón se le sujetó suavemente y la sonda de microdiálisis (CMA7 7/2 para el córtex frontal y el hipocampo, CMA7 7/1 para el ventrículo lateral) se insertó en la cánula de guía. A continuación el ratón se colocó en una cámara circular con lecho, pienso y agua disponible. Un elemento giratorio de dos canales (n.° de cat. 375/D/22QM; Instech, Plymouth Meeting, PA, USA) permitió el movimiento sin restricciones del ratón. CSF artificial (NaCl 147^mM, KCl 2,7^mM, MgCh 0,85^mM, CaCl² 1,2^mM, CMA) se administró a un caudal de 0,45"Vmin'1 desde la inserción de la sonda hasta el final del experimento. Después del periodo de estabilización, las muestras (30 a 120 minutos de duración de la muestra, tal como se ha indicado) se recogieron en hielo en la oscuridad, se congelaron inmediatamente en hielo seco y se almacenaron a ^80 °^C. A continuación las fracciones dializadas se analizaron fuera de línea mediante detección de cromatografía líquida de alto rendimiento-electroquímica (HPLC-EC) para 5-HT, 5-HIAA, ácido 3,4-dihidroxifenilacético y ácido homovanílico, o mediante la tecnología de espectrometría de HPLC-masas en tándem SymDAQ para determinación simultánea de monoaminas y aminoácidos.

Análisis de tejido de 5-HT. El córtex frontal y el hipocampo se diseccionaron rápidamente se congelaron en hielo seco. Los tejidos se homogeneizaron mediante sonicación en 20 volúmenes de H C O 100^mM enfriado con hielo. Los sobrenadante se recuperaron y se pasaron a través de filtros de 0,2" m y la 5-HT se cuantificó en las fracciones filtradas por HPLC-EC.

Experimento N ° 2: Los ratones Tph2 R439H (~25 g) se trataron durante > 3 semanas con una dosis de saturación de FLX (155 mg/l de agua potable, ~20 mg/kg/día). A partir de ese momento se implantaron (scc.) minibombas Alzet 2001 (1 ml de disolvente administrado/h) que contenían una solución de 5-HTP (100 mg/ml, ~100 mg/kg/día) o solamente vehículo y la microdiálisis de 5-HT se realiza en el día 5 después del implante de la bomba. Las minibombas administran un flujo constante de disolvente desde un depósito y por lo tanto imitan el efecto de una formulación de SR.

Experimento N ° 3: Los ratones Tph2 R439H (~25 g) se trataron durante > 3 semanas con una dosis de saturación de FLX (155 mg/l de agua potable, ~20 mg/kg/día). A partir de ese momento se implantaron (scc.) minibombas Alzet 2001 (1 ml de disolvente administrado/h) que contenían una solución de 5-HTP (100 mg/ml, ~100 mg/kg/día) o solamente vehículo usando anestesia de isoflurano, permitiendo un rápido despertar, y se monitorizaron los signos del síndrome de 5-HT de los ratones cada hora durante 8 horas y a las 24 h. Se puntuó la separación (0 = ausente, 1 = presente, 2 = grave), sacudida de la cabeza (N.°/min) y signos de hiperventilación (0 = ausente, 1 = presente, 2 = grave). Los pesos corporales - un índice general de toxicidad - se siguieron durante 2 días antes de y 5 días después del implante de la bomba.

Resultados

Experimento N ° 1: Los ratones WT presentaron un aumento robusto de 5-HTExt como respuesta a la FLX crónica. Como se ha informado anteriormente, los ratones Tph2 R439H presentaban valores iniciales de 5-HTExt mucho más bajos, y a continuación los niveles de 5-HTExt de FLX solamente aumentaron a niveles ligeramente por debajo de los niveles del valor inicial en ratones WT (FIG. 7).

Experimento N ° 2: Cinco días de adición de 5-HTP de SR en la dosis administrada (~100 mg/kg/día) a la FLX crónica en ratones Tph2 R439H produjeron un aumento de 8 veces en 5-HTExt, en comparación con ratones tratados con FLX vehículo (FIG. 8), llevando a la 5-HTExt a niveles cercanos a los observados en ratones WT tratados con FLX (FIG. 7).

Experimento N ° 3: El 5-HTP de SR en la dosis administrada (~100 mg/kg/día) no produjo signos de toxicidad, es decir, cambios en el peso corporal de los primeros 4 días de tratamiento o con parámetros similares a los del síndrome de 5-HT después del inicio del tratamiento (FIG. 9).

Conclusión. Los datos presentados demuestran que la adición de 5-HTP de SR puede aumentar en gran medida la respuesta de 5-HTExt al tratamiento de SSRI crónico en un organismo mamífero que alberga una enzima Tph2 con baja actividad catalítica. En este caso Tph2 R439H. Además, la adición de 5-HTP de SR en la dosis administrada (~100 mg/kg/día) no presentó efectos tóxicos discernibles. Por lo tanto, la adición de 5-HTP de SR al tratamiento de SSRI crónico puede representar una estrategia de aumento del tratamiento viable en depresión y en otras enfermedades relacionadas con la disfunción de la 5-HT o que se pueden tratar con fármacos 5-HTérgicos, tales como ansiedad, dolor y abuso de fármacos.

Ejemplo 3

El objetivo de estos estudios es proporcionar una formulación de 5-HTP como una formulación de liberación lenta que fundamentalmente mejorará la capacidad farmacológica de 5-HTP, transformando una sustancia natural con aplicación clínica limitada en un fármaco eficaz con una amplia capacidad de aplicación.

Los estudios adicionales demostraron que el 5-HTP de SR administrado por vía subcutánea (100 mg/kg/24 h) estimularán la serotonina extracelular (5-HT) (5-HTExt - la 5-HT "activa") más allá de los niveles en los que la fluoxetina de SSRI (FLX, prozac) se puede producir en ratones WT y en ratones Tph2 R439H con deficiencia de 5-HT. Este hallazgo importante indica que la adición de 5-HTP de SR a FLX puede estimular la 5-HTExt más allá del efecto de FLX sola en sujetos con niveles de 5-HT normales así como disminuidos (obsérvense las diferencias en las escalas en el eje y).

El modo de administración de minibombas subcutáneas que se aplica en el presente documento emula bien el modo de administración transdérmica, ya que el 5-HTP en ambos casos se absorbe a través de la piel y el tejido subyacente, sin pasar haciendo una derivación del metabolismo de primer paso del 5-HTP en el intestino (~50 %, (Shindo H et al. Mechanism of intestinal absorption and brain uptake of L-5-hydroxytryptophan in rats, as compared to those of L-3,4-dyhydroxyphenylalanine. Chem Pharm Bull (Tokyo). Jun ; 25 (6): 1417-25. (1977))) significativa. Como se muestra en la FIG. 10, la administración subcutánea de 5-HTP de SR aumentó de forma robusta la respuesta de la 5-HTExt a la FLX crónica en ratones WT y ratones Tph2KI con deficiencia de 5-HT. Estos datos apoyan al 5-HTP de SR como un tratamiento de adición para los SSRI.

De forma interesante, aunque el aumento del número de veces fue superior en ratones Tph2KI que en ratones WT, de siete a dos veces, el aumento numérico fue mayor en ratones WT que en ratones Tph2KI, • 18 con respecto a • 6 fmol/muestra. El enfoque de mini bomba asegura una administración de 5-HTP estable, aunque la duración del cargamento se limita a subcrónica y la dosis por el tamaño del depósito. Como se muestra en la FIG. 11, prácticamente no se produjeron efectos secundarios asociados con el paradigma de minibomba. Por lo tanto, no se alcanzó el límite terapéutico, y parece factible un aumento de 5-HTP de SR más fuerte de 5-HTExt inducido por FLX. Además, el 5-HTP de SR estimula los niveles tisulares de 5-HT, es decir, "almacenamiento" de 5-HT. Los datos de tejido de 5-HT y 5-HIAA se recogieron a partir de ratones no tratados con FLX porque los SSRI per se afectan a los niveles de tejido de 5-HT y 5-HIAA. El 5-HTP de SR en el paradigma de minibombas aplicado aumentó en gran medida la 5-H^t y el metabolito 5-HIAA, como se podría esperar a partir de los efectos robustos en 5-HTExt. Para 5-HTP de IR, se midió 8 h después de la última inyección (un total de 9 en 5 días) como una aproximación casi razonable para el promedio de las administraciones de los niveles de 5-HT y 5-HIAA.

MÉTODOS: 5-HTP de SR con Microdiálisis de 5-HT. La despolarización de K+ se indujo localmente añadiendo K+ 100 mM a la fracción perfundida. A)+ B) A los ratones con FLX > 2w (155 mg/l de agua, ~20 mg/kg/d) se les implantaron minibombas Alzet 2001 (depósito de 200 ul) con vehículo (D^m SO al 50 %) o 100 mg/ml de 5-HTP proporcionando una dosis por hora (diaria) de ~4,2 (100 mg)/kg para un ratón de ~25 g y la microdiálisis se realiza el día 5 del tratamiento con vehículo/5-HTP. C) Las microdiálisis se realizaron en ratones después de FLX > 2 w. La 5-HTExt en fracciones de dializadas se determinó por HPLC-EC.D). 5-HTP de SR en Tejido: D) A los ratones se les implantaron minibombas Alzet 2001 con vehículo (DMSO al 50 %) o 100 mg/ml de 5-HTP proporcionando una dosis por hora (diaria) de ~4,2 (100 mg)/kg para un ratón de ~25 g. El día 5 después del implante de la bomba, los ratones se sacrificaron y el tejido se recogió a las 5 PM. 5-HTP de IR en Tejido: E) A los ratones se les inyectó, AM y PM, 50 mg/kg de 5-HTP SC o vehículo (solución salina) durante 4 días. El día 5 solamente por AM y se sacrificaron 8 h más tarde (5 PM) y el tejido se recogió. 5-HT y 5-HIAA en Tejido: HPLC-EC. Estadísticas: Ensayo t.

Nota, la dosis de FLX que usan los inventores es bastante elevada, produciendo niveles en plasma ~10x de los valores clínicos, lo que significa que el transportador de serotonina está completamente ocupado y bloqueado, y las dosis más altas de FLX sola podrían no dar una mayor respuesta a 5-HText. Por lo tanto, la combinación de 5-HTP de SR FLX produce 5-HTExt más elevado de lo que parece ser capaz de realizar el monotratamiento con FLX. Los efectos secundarios en los que se añadió el 5-HTP de SR a FLX fueron mínimos (FIG. 11). 5-HTP de SR SC fue bien tolerado con la dosis usada, ~100 mg/kg/d, la misma que estimuló en gran medida la respuesta de 5-HTExt a la FLX crónica. El único efecto secundario significativo fue una pérdida de peso menor y transitoria en los ratones Tph2KI. La pérdida de peso es un efecto común en roedores de 5-HTérgicos. Las sacudidas de la cabeza no se pudieron puntuar de manera significativa debido a que la presencia de la propia bomba SC que causó sacudidas. Por lo tanto, un régimen de adición de 5-HTP de SR a los SSRI que aumenta la respuesta a 5-HTExt (FIG. 10) se asocia prácticamente con ningún efecto secundario evidente. Los datos combinados de los presentados en la FIG.

10 y la FIG. 11 son compatibles con el 5-HTP de SR como una adición a los SSRI como una estrategia de aumento en los trastornos tratables con los SSRI, tales como la depresión.

MÉTODOS: A los ratones con FLX > 2w (155 mg/l de agua, ~20 mg/kg/d) se les implantaron minibombas Alzet 2001 con vehículo (DMSO al 50 %) o 100 mg/ml de 5-HTP proporcionando una dosis por hora (diaria) de ~4,2 (100 mg)/kg para un ratón de ~25 g. Los parámetros de los efectos secundarios se evaluaron entre 30 minutos y 8 horas después del implante de la bomba bajo una breve anestesia con isoflurano (día 1) y luego diariamente (día 2-4). El día 5 los ratones se sometieron al ensayo de campo abierto. Diarrea: Los ratones se colocaron individualmente en una jaula con papel de filtro y el nivel de diarrea se puntuó, 0-3. Temblor y separación: Puntuados en la jaula de alojamiento a partir de vídeos de 5 min. Temperatura: Registrada mediante sonda digital de temperatura rectal en ratones ligeramente restringidos. Campo abierto: Los ratones se colocaron en un campo abierto de 40 x 40 cm equipado con paneles de fotocélulas en tres dimensiones durante 30 minutos. El tiempo central proporciona un índice de ansiedad/agorafobia. Estadísticas: Los genotipos se analizaron por separado, con RM-ANOVA de 2 vías o ensayo t, según fuera apropiado, y en el primer caso seguido de ensayo post-hoc de Bonferroni.

Por el contrario, hubo marcados efectos secundarios asociados con 5-HT después de la administración cuando se administró 5-HTP como liberación inmediata (IR) como dos dosis diarias de 50 mg/kg por vía subcutánea (FIG. 12).

50 mg/kg/día de 5-HTP de IR SC, la primera de dos dosis diarias, fue mal tolerada, causando comportamientos similares a los del síndrome de 5-HT. De forma interesante, parecía que el 5-HTP de IR producía efectos secundarios más pronunciados en los ratones Tph2KI para algunos parámetros, es decir, temblor, separación, hundidas de la cabeza y comportamientos de campo abierto, mientras que para los ratones WT con diarrea e hipotermia parecía más sensible.

MÉTODOS: A los ratones con FLX > 2w (155 mg/l de agua, ~20 mg/kg/día) se les inyectaron, AM y PM, 50 mg/kg de SC 5-HTP de IR (es decir, bolo) o vehículo (solución salina). Los efectos secundarios se evaluaron después de la dosis de AM, día 1-4. Diarrea: Los ratones se colocaron individualmente en una jaula con papel de filtro y se puntuó el nivel de diarrea, 0-3, 0-15 min después de la inyección. Temblor, separación y sacudida de la cabeza: Puntuado en jaula de alojamiento a partir de vídeos de 5 min, 25-30 min después de la inyección. Temperatura: Registrada mediante sonda digital de temperatura rectal en ratones ligeramente restringidos 30 min después de la inyección. Campo abierto: El día 5, los ratones paran inyectados inmediatamente se colocaron en Un campo abierto de 40 x 40 cm equipado con paneles de fotocélulas en tres dimensiones durante 30 min. El tiempo central proporciona un índice de ansiedad/agorafobia. Estadísticas: Los genotipos se analizaron por separado, con RM-ANOVA de 2 vías o ensayo t, según fuera apropiado, y en el primer caso seguido de ensayo post-hoc de Bonferroni.

Cuando el de 5-HTP de SR se administra por vía oral (en agua potable), los niveles de serotonina en tejido cerebral aumentan sin efectos secundarios evidentes (FIG. 13). Esto demuestra que el 5-HTP oral alcanza el cerebro y aumenta los niveles de 5-HT. El 5-HTP de SR oral a ~250 mg/kg/día fue bien tolerado y aumento o el almacenamiento de 5-HT, robustamente en ratones Tph2KI, pero solo minoritariamente en el hipocampo de ratones WT. El aumento de 5-HT y 5-HIAA probablemente se subestima ya que los ratones beben más por la noche, el 5-HTP tiene un T1/2 corto y el tejido se recogió al mediodía. Probablemente, se podrían administrar dosis bastante más elevadas de 5-HTP si no fuera por el mal sabor del 5-HTP, y las concentraciones de 5-HTP más elevadas Inhibieron la bebida (en pilotos). La diarrea no se puntuó de forma específica, pero no se observó ninguna. Por lo tanto, el 5-HTP ingerido por vía oral estimulará a los niveles de 5-HT en el cerebro, sin efectos secundarios aparentes.

MÉTODOS: 5-HTP (2 mg/l) se disolvió en (1 mg/l) de sacarina-H2O, administrada en tarascos oscurecidos Y se cambió dos veces a la semana. Los experimentos piloto de HPLC demostraron que el 5-HTP era estable durante semanas en H2O a TA. Se siguieron los pesos corporales y la bebida por jaula y se calculó el consumo de 5-HTP a partir de ese momento. Campo abierto: El día 14 todos los ratones se sometieron a ensayo durante 60 min en un nuevo campo abierto de 40 x 40 cm para determinar la actividad locomotora. 5-HT y 5-HIAA en Tejido: HPLC-EC.

Ejemplo 4

Un paciente que toma un inhibidor de recaptación de serotonina selectiva (SSRI) durante más de 3-8 semanas, o lo que el médico tratante considere necesario para establecer una respuesta insuficiente, aún experimenta síntomas de depresión. Al paciente se le administra un comprimido oral, o un parche para la administración transdérmica, de 5-HTP de liberación lenta para que se tome de forma simultánea con el SSRI, en el mismo momento del día o en otro momento del día. El paciente se monitorizar de forma periódica para la eficacia del tratamiento y/o la aparición de efectos secundarios.

La dosificación del 5-HTP se puede ajustar según se considere apropiado, generalmente partiendo de una dosis más baja, por ejemplo 100-500 mg/día para administración oral en el inicio del tratamiento, y posteriormente se aumenta si fuera necesario hasta varios gramos al día. Para la administración transdérmica, un ejemplo es de 25 mg/día para comenzar, y posteriormente se aumenta hasta 1 gramo/día.

Otros fármacos aprobados para su adición a los SSRI en depresión, es decir, los antipsicóticos atípicos aripiprazol y quetiapina, parecen funcionar al aumentar 5-HTExt más allá de los niveles conseguidos por el SSRI per se. Sin embargo, el 5-HTP de liberación lenta tiene un mecanismo de acción distinto, es decir, el aumento de los niveles de 5-HT endógena disponible para liberación, mientras que los antipsicóticos atípicos se basan en la producción de 5-HT endógena existente. La liberación lenta de 5-HTP puede, por lo tanto, tratar segmentos adicionales de pacientes con depresión, por ejemplo, pacientes con una producción de 5-HT endógena baja, debido, por ejemplo, a una función de Tph2 baja u otras alteraciones en la homeostasis de 5-HT. Por lo tanto, el 5-HTP de liberación lenta podría presentar una eficacia más amplia debido a que el principio de liberación lenta del 5-HTP no está limitado por la producción de 5-HT endógena.

Lo que se ha mencionado anteriormente es ilustrativo de la presente invención, y no se debe interpretar como limitante de la misma.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. 5-hidroxitriptófano (5-HTP), para uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico seleccionado entre depresión, ansiedad, tendencia suicida, trastorno obsesivo compulsivo y ADHD,

en donde dicho 5-HTP se administra a un sujeto que ha sido tratado con un potenciador de serotonina durante al menos 2 semanas,

en donde dicho 5-HTP se proporciona como una formulación de liberación sostenida,

en donde dicho potenciador de serotonina se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidores de recaptación de serotonina, inhibidores de monoamina oxidasa, antidepresivos tricíclicos, anfetaminas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El 5-HTP de la reivindicación 1 para uso de la reivindicación 1, en donde dicho potenciador de serotonina es un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo (SSRI).

3. El 5-HTP de la reivindicación 1 para uso de la reivindicación 1, en donde dicho potenciador de serotonina se selecciona entre el grupo que consiste en: citalopram, dapoxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, indalpina, paroxetina, sertralina, vilazodona, zimelidina y combinaciones de los mismos.

4. El 5-HTP para uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde dicho 5-HTP se administra de modo que el Tmáx de dicho 5-HTP se produce entre 2 horas y 12 horas después de dicha etapa de administración.

5. El 5-HTP para uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde dicho trastorno es trastorno depresivo mayor.

6. El 5-HTP para uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde dicho trastorno es depresión resistente al tratamiento.

7. El 5-HTP para uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde al sujeto no se le administra de forma simultánea un inhibidor de descarboxilasa periférico en una cantidad eficaz para reducir la degradación periférica de dicho 5-HTP.

8. El 5-HTP para uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde dicho 5-HTP se proporciona a una tasa de 0,2 a 8 gramos al día.

9. El 5-HTP para uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde dicho 5-HTP se administra a una tasa de 1 a 5 gramos al día.

10. El 5-HTP para uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde dicha formulación de liberación sostenida es para administración oral.

11. El 5-HTP para uso de la reivindicación 9, en donde dicha formulación se proporciona como un comprimido para dosificación de una o dos veces al día.

12. El 5-HTP para uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde dicha formulación de liberación sostenida mantiene un nivel de 5-HTP en plasma con un promedio de aproximadamente 100-1000 ng/ml.

13. El 5-HTP para uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde dicha formulación de liberación sostenida es una de retención gástrica.

14. El 5-HTP para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde dicha formulación de liberación sostenida es un sistema osmótico oral.

15. El 5-HTP para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde dicha formulación de liberación sostenida es un sistema oral de múltiples partículas.