ES2966929T3

ES2966929T3 - Tratamiento de trastornos del movimiento

Info

Publication number: ES2966929T3
Application number: ES19828759T
Authority: ES
Inventors: John Bondo Hansen; Hee-Won Yoo; Riswanto Riswanto
Original assignee: Contera Pharma As; Contera Pharma AS
Current assignee: Contera Pharma As; Contera Pharma AS
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2019-12-20
Publication date: 2024-04-25
Anticipated expiration: 2039-12-20
Also published as: WO2020127954A1; EP4335504A2; EP3897641A1; US20220062279A1; EP3897641B1; EP4335504A3; CA3123710A1; EP3897641C0; CN113453683A; KR20210107729A

Abstract

La presente divulgación se refiere a regímenes de administración optimizados de agonistas de 5-HT1A y levodopa en el tratamiento de trastornos del movimiento, tales como la enfermedad de Parkinson y la discinesia inducida por levodopa (LID). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de trastornos del movimiento

Campo técnico

La presente divulgación se refiere a regímenes de administración optimizados de agonistas de 5-HT1A y levodopa en la gestión de trastornos del movimiento, tales como la enfermedad de Parkinson y la discinesia inducida por levodopa (DIL).

Antecedentes

Los trastornos del movimiento son un grupo de enfermedades que afectan a la capacidad para producir y controlar el movimiento del cuerpo, y frecuentemente están asociados a trastornos o afecciones neurológicas asociados a una disfunción neurológica. Los trastornos del movimiento mismos pueden manifestarse en una fluidez o velocidad de movimiento anormales, movimientos excesivos o involuntarios, o movimientos voluntarios lentos o ausentes.

Los trastornos del movimiento son causados frecuentemente por una regulación afectada de la neurotransmisión de dopamina. La enfermedad de Parkinson (EP) es un ejemplo de un trastorno del movimiento asociado a una regulación disfuncional de neurotransmisión de dopamina, la cual es causada por la degeneración progresiva de neuronas de dopamina. La discinesia tardía es otro ejemplo de un trastorno del movimiento asociado a la regulación disfuncional de neurotransmisión de dopamina.

Con el fin de reemplazar la dopamina perdida, la EP actualmente se trata, por ejemplo, con levodopa (L-DOPA, un precursor de la dopamina). Desafortunadamente, el tratamiento de la EP con L-DOPA a menudo da lugar a un tipo específico de discinesia llamado Discinesia Inducida por L-DOPA (DIL) que, en parte, es causada por niveles excesivos de dopamina en las sinapsis.

La liberación y la reabsorción de dopamina son reguladas por varios neurotransmisores, incluyendo la serotonina (5-H<t>). La serotonina actúa uniéndose a diversos receptores serotoninérgicos, de los cuales se han investigado, para el tratamiento de trastornos del movimiento, agonistas y antagonistas de algunos receptores serotoninérgicos.

Los moduladores de la neurotransmisión de serotonina (5-HT) individualmente han demostrado mejorar o prevenir la DIL. Un ejemplo de los mismos es sarizotán, que es un agonista de 5-HT1A y un antagonista del receptor de dopamina (Grégoire et al:Parkinsonism Relat Disord.2009; 15(6): 445-52). En los estudios preclínicos y clínicos con sarizotán se redujo la DIL, pero no se pudieron demostrar efectos significativos de sarizotán en comparación con placebo en los estudios de fase 2b y 3. También se ha demostrado que sarizotán tiene efectos en un modelo preclínico de discinesia tardía (Rosegarten et al: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 30 (2006) 273 - 279). Un antagonista selectivo de los receptores de dopamina D4 también redujo la DIL en un modelo de primate no humano (P. Huot et al: JPET 342:576-585, 2012 ).

Se ha demostrado que la buspirona y los agonistas de 5-HT1A en general reducen los movimientos involuntarios anormales asociados con el tratamiento con L-DOPA de la enfermedad de Parkinson (discinesia inducida por L-DOPA, DIL) (para una revisión véase, por ejemplo, P. Huot at al: Pharmacol Rev 65:171-222, 2013) y discinesia tardía (DT) asociada con el tratamiento neuroléptico de la esquizofrenia (por ejemplo, Naidu al: Eur J Pharmacol. 2001, 28; 428(1): 81-6; Creed et al: The Journal of Neuroscience, 2012, 32(28): 9574 9581.

Los efectos del agonista parcial de 5-HT1A buspirona en la enfermedad de Parkinson se han estudiado en un estudio abierto pequeño (Ludwig et al: Clin Neuropharmacol. 1986; 9(4):373-8). Se descubrió que las dosis (10-60 mg/día) que se usan normalmente para tratar pacientes que padecen ansiedad no tuvieron ningún efecto sobre la enfermedad de Parkinson o la discinesia. A dosis más altas (100 mg/día) se observó que la buspirona redujo la discinesia, pero con un empeoramiento significativo de los índices de discapacidad. Esto demostró que las dosis altas de buspirona podrían empeorar la acinesia asociada a la enfermedad de Parkinson. Otros estudios han demostrado que la buspirona reduce la discinesia inducida por L-DOPA en estudios clínicos exploratorios (Bonifati et al., 1994, Kleedorfer et al., 1991). Se ha demostrado además que la buspirona tiene efectos en estudios clínicos en la discinesia tardía (Moss et al., 1993).

Los agonistas de 5-HT1A dados a altas dosis pueden conducir al desarrollo de síndrome de la serotonina o toxicidad por serotonina, una forma de envenenamiento. Debido a la gravedad del síndrome de la serotonina, es por lo tanto importante mantener una baja exposición del agonista de 5-HT1A.

El síndrome de la serotonina es causado por una activación aumentada de los receptores 5-HT1A y 5-HT2A.

El síndrome de la serotonina, por definición, es un grupo de síntomas que se presentan como cambios mentales, disfunción del sistema nervioso autónomo, y dolencias neuromusculares. Los pacientes pueden presentar confusión, agitación, diarrea, sudoración, escalofríos, hipertensión, fiebre, recuento de glóbulos blancos aumentado, incoordinación, aumento marcado en reflejos, contracciones musculares, temblor, rigidez extrema, crisis convulsivas e incluso coma. La gravedad de los cambios varía de leve a fatal.

Con el fin de aumentar la eficacia de los agonistas de 5-HT1A en la reducción de la DIL en modelos animales, se ha ensayado una combinación de un agonista de 5-HT1A y un agonista de 5-HT1B (por ejemplo, Muñoz et al: Brain. 2008; 131: 3380-94; Muñoz et al: Experimental Neurology 219 (2009) 298-307). La eltoprazina agonista de 5-HT1A y 5-HT1B combinada también se ha sugerido para el tratamiento de la DIL (WO2009/156380), así como un agonista de dos o más receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F en combinación con un agonista de 5-HT1A cuando se ensaya en un modelo animal para DIL, aumentando así efectivamente el índice terapéutico (WO2012/048710).

La buspirona administrada por vía oral experimenta un extenso metabolismo en el primer paso, lo que limita la biodisponibilidad del compuesto precursor (4 % en humanos). Esto reducirá potencialmente la duración de acción del compuesto y requerirá el uso de dosis más altas o múltiples. La buspirona se metaboliza a través de enzimas del citocromo P450. Esto a su vez puede aumentar el riesgo de interacciones fármaco-fármaco, lo que es particularmente relevante para pacientes con trastornos del movimiento que a menudo reciben más de un medicamento.

Compendio

La presente invención está definida por las reivindicaciones.

Los presentes inventores pretenden lograr una mejor relación entre, por un lado, la eficacia de los agonistas de 5-HT1A y, por otro lado, los efectos secundarios observados asociados con las dosis eficaces de los agonistas de 5-HT1A. Esto se puede lograr con dosis múltiples o una forma de administración que se asemeje a dosis múltiples, tal como una forma de administración continua, de agonistas de 5-HT1A y/o se puede lograr con una administración más simultánea de agonistas de 5-HT1A con preparaciones de L-DOPA para obtener una mayor exposición concurrente de los dos compuestos.

La presente divulgación se refiere por lo tanto a una composición para su uso en el tratamiento, la prevención o la mitigación de un trastorno del movimiento. La composición de la presente divulgación comprende un agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y puede comprender además, por separado o conjuntamente, dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina. La composición de la presente divulgación no comprende un agonista de uno o más de los receptores de serotonina seleccionados del grupo de receptores 5-HT1B, 5-HT1D y/o 5-HT1F, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Definiciones

El término "agonista" en el presente contexto se refiere a una sustancia capaz de unirse a y activar uno o más receptores. Por lo tanto, un agonista del receptor 5-HT1A (agonista de 5-HT1A) es capaz de unirse a y activar el receptor 5-HT1A. Un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F (agonista de 5-HT1B/D/F) es capaz de unirse a y activar dos o tres de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F. Las expresiones "agonista de 5-HT1", "agonista de receptor 5-HT1", y "agonista del receptor 5-HT1" se usan de forma intercambiable en la presente memoria.

Los "agonistas parciales" en el presente contexto son compuestos capaces de unirse a y activar un receptor dado, pero que tienen eficacia sólo parcial en el receptor en relación con un "agonista completo". Los agonistas parciales pueden hacer de antagonistas cuando compiten con un agonista completo por la ocupación del receptor y producir una reducción neta en la activación del receptor en comparación con los efectos o la activación observados con el agonista completo solo.

El término “antagonista”, en el presente contexto, se refiere a una sustancia capaz de inhibir el efecto de un agonista de receptor.

Los términos "dopamina", "DA" y "4-(2-aminoetil)benceno-1,2-diol" se refieren a un neurotransmisor de catecolamina y una hormona. La dopamina es un precursor de la adrenalina (epinefrina) y noradrenalina (norepinefrina) y activa los cinco tipos de receptores de dopamina -D1, D2, D3, D4 y D5- y sus variantes.

"L-DOPA" o "3,4-dihidroxifenilalanina" es un precursor de los neurotransmisores dopamina, norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina). L-DOPA es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y es convertida en dopamina por la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa (AADC), conocida también como DOPA descarboxilasa (DDC). L-DOPA se usa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Las expresiones "enfermedad de Parkinson", "Parkinson" y "EP" se refieren a un síndrome neurológico caracterizado por una deficiencia de dopamina, resultante de cambios degenerativos, vasculares o inflamatorios en los ganglios basales de la sustancia negra. Este término se refiere también a un síndrome que se asemeje a la enfermedad de Parkinson, pero que puede o no estar causado por la enfermedad de Parkinson, tal como efectos secundarios de tipo parkinsoniano causados por ciertos fármacos antipsicóticos. La enfermedad de Parkinson también se conoce como parálisis agitante y parálisis temblorosa.

Los términos "serotonina", "5-hidroxitriptamina" y "5-HT" se refieren a un neurotransmisor de amina fenólica producido a partir de triptófano por hidroxilación y descarboxilación en neuronas serotoninérgicas del sistema nervioso central y células enterocromafines del tracto gastrointestinal. La serotonina es un precursor de la melatonina.

En el presente contexto, la expresión “derivado farmacéuticamente aceptable” incluye sales farmacéuticamente aceptables, lo que indica una sal que no es nociva para el paciente. Tales sales incluyen sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, así como sales metálicas, sales de amonio y sales de amonio alquiladas farmacéuticamente aceptables. Un derivado farmacéuticamente aceptable incluye además ésteres y profármacos, u otros precursores de un compuesto que se pueda metabolizar biológicamente para proporcionar el compuesto activo, o formas cristalinas de un compuesto.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una cantidad suficiente para curar, mitigar, prevenir, reducir el riesgo de, o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad o trastorno dados y sus complicaciones.

Los términos "tratamiento" y "tratar", tal como se usan en la presente memoria, se refieren a la gestión y atención de un paciente con el fin de combatir un estado, enfermedad o trastorno. El término está destinado a incluir el espectro completo de tratamientos para un estado dado que esté padeciendo el paciente, tal como administración del compuesto activo con los fines de: mitigar o aliviar síntomas o complicaciones; retrasar la evolución del estado, enfermedad o trastorno; curar o eliminar el estado, enfermedad o trastorno; y/o prevenir el estado, enfermedad o trastorno, donde "prevenir" o "prevención" se debe entender que se refiere a la gestión y el cuidado de un paciente con el fin de impedir el desarrollo del estado, enfermedad o trastorno, e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir o reducir el riesgo del inicio de síntomas o complicaciones. El paciente que se ha de tratar es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.

Un "triptán" en el presente contexto es un compuesto parte de una familia de fármacos a base de triptamina usado como medicación abortiva en el tratamiento de migrañas y cefaleas en racimos. Los triptanes son agonistas de varios de los receptores de serotonina (tal como dos o más), con potencia variable para los diferentes subtipos de receptores 5-HT1, principalmente receptores 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y/o 5-HT1F.

Descripción detallada

Una composición según la presente divulgación es, en una realización, una composición farmacéutica, una composición farmacéuticamente aceptable y/o una composición farmacéuticamente segura. Una composición según la presente divulgación comprende al menos un agonista del receptor 5-HT1A como principio activo.

Un aspecto de la presente divulgación es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicha composición opcionalmente además, por separado o conjuntamente, dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina, con la condición de que dicha composición no comprenda un agonista de uno o más de los receptores de serotonina seleccionados del grupo de receptores 5-HT1B, 5-HT1D y/o 5-HT1F, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno del movimiento, administrándose la composición al menos dos veces al día.

También se divulga en la presente memoria una terapia de combinación para el tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno del movimiento que comprende, por separado o conjuntamente, i) agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina.

Por lo tanto, un aspecto es proporcionar tal composición divulgada en la presente memoria, comprendiendo dicha composición invariablemente además, por separado o conjuntamente, dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina o un profármaco de dopamina.

En ciertas realizaciones, las composiciones divulgadas en la presente memoria consisten en un agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina como los únicos principios farmacéuticos activos.

Por lo tanto, un aspecto es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicha composición además, por separado o conjuntamente, dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina, con la condición de que dicha composición no comprenda un agonista de uno o más de los receptores de serotonina seleccionados del grupo de receptores 5-HT1B, 5-HT1D y/o 5-HT1F, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno del movimiento.

En una realización, la composición para su uso como se divulga en la presente memoria comprende o consiste en, conjuntamente, un i) agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina.

Se pretende que una composición que comprende conjuntamente más de un compuesto abarque realizaciones en las que los dos o más compuestos están incluidos dentro de la misma composición farmacéutica única, pudiendo tener dicha composición farmacéutica cualquier forma conocida por el experto en la técnica.

En una realización, la composición para el uso como se divulga en la presente memoria comprende o consiste en, por separado, un i) agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina.

Se pretende que una composición que comprende por separado más de un compuesto abarque realizaciones en las que los dos o más compuestos están incluidos dentro de composiciones farmacéuticas separadas o distintas, o diferentes compartimentos de una composición farmacéutica compuesta, pudiendo tener dicha composición farmacéutica cualquier forma conocida por el experto en la técnica.

Administración en combinación

Un aspecto de la presente divulgación es proporcionar una composición farmacéutica que comprende, por separado o conjuntamente, i) agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina.

Se entiende que para una composición que comprende múltiples compuestos, cada uno de dichos compuestos se puede administrar simultáneamente, por separado o secuencialmente.

En una realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende, por separado o conjuntamente, i) agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina, con la condición de que dicha composición no comprenda un agonista de uno o más de los receptores de serotonina seleccionados del grupo de receptores 5-HT1B, 5-HT1D y/o 5-HT1F, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno del movimiento,

en donde dicho agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, debe administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente con dicha dopamina, agonista de dopamina, precursor de dopamina.

En una realización, dicha composición debe administrarse más de una vez al día, tal como al menos 2 veces al día, al menos 3 veces al día, al menos 4 veces al día, al menos 5 veces al día, al menos 6 veces al día, al menos 7 veces al día o al menos 8 veces al día.

En realizaciones en las que dicha composición debe administrarse más de una vez al día, dicho agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, debe administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente con dicha dopamina, agonista de dopamina, precursor de dopamina para cada administración.

En una realización, dicho agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y dicha dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina o un profármaco de dopamina, deben administrarse simultáneamente para cada administración.

En una realización, dicho agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y dicha dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina deben administrarse por separado o secuencialmente para cada administración.

En una realización, dicho agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y dicha dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina, deben administrarse esencialmente al mismo tiempo.

En una realización, dicho agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y dicha dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina, deben administrarse esencialmente no separados en el tiempo.

'Esencialmente al mismo tiempo' abarcará cualquier administración simultánea, separada o secuencial de i) un agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina, que se produzca sin demora, o sin demora prevista, permitiendo aún tiempo suficiente para realizar dicha administración simultánea, separada o secuencial de los dos compuestos.

Dosis múltiples

En ciertas realizaciones, las composiciones divulgadas en la presente memoria deben administrarse en dosis múltiples, o cualquier otra forma de administración que se asemeje a un régimen de dosis múltiples.

Por lo tanto, un aspecto es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicha composición opcionalmente además, por separado o conjuntamente, dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina, con la condición de que dicha composición no comprenda un agonista de uno o más de los receptores de serotonina seleccionados del grupo de receptores 5-HT1B, 5-HT1D y/o 5-HT1F, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos,

para su uso en el tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno del movimiento,

debiendo administrarse dicha composición al menos 2 veces al día.

En una realización, dicha composición debe administrarse al menos 3 veces al día.

En una realización, dicha composición debe administrarse al menos 4 veces al día.

En una realización, dicha composición debe administrarse al menos 5 veces al día.

En una realización, dicha composición debe administrarse al menos 6 veces al día, al menos 7 veces al día o al menos 8 veces al día.

En una realización, dicha composición debe administrarse 2 veces al día, tal como 3 veces al día, tal como 4 veces al día, tal como 5 veces al día, tal como 6 veces al día, tal como 7 veces al día, tal como 8 veces al día, o más.

En una realización, dicha composición debe administrarse 2-3 veces al día, tal como 3-4 veces al día, tal como 4-5 veces al día, tal como 5-6 veces al día, tal como 6-7 veces al día, tal como 7-8 veces al día, o más. En ciertas realizaciones, las composiciones divulgadas en la presente memoria deben administrarse en una forma de administración que se asemeje a un régimen de dosis múltiples.

Un régimen de dosis múltiples puede permitir la administración de una dosis más baja por administración, lo que a su vez puede tener como resultado la retención de una concentración más baja y constante en la sangre. Por lo tanto, un aspecto es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor 5-HT1A, comprendiendo dicha composición opcionalmente además, por separado o conjuntamente, dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina, con la condición de que dicha composición no comprenda un agonista de uno o más de los receptores de serotonina seleccionados del grupo de receptores 5-HT1B, 5-HT1D y/o 5-HT1F, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno del movimiento, debiendo administrarse dicha composición:

i) como una administración continua,

ii) como una inyeccióndepot,o

iii) como una formulación de liberación prolongada.

Composición que comprende compuestos

La presente divulgación proporciona el uso de una composición farmacéutica, o simplemente una composición, que comprende

i) un agonista del receptor 5-HT1A, y

ii) opcionalmente dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina,

con la condición de que dicha composición no comprenda un agonista de uno o más de los receptores de serotonina seleccionados del grupo de receptores 5-HT1B, 5-HT1D y/o 5-HT1F, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se define en la presente memoria.

En una realización, dicha composición no comprende un agonista de uno o más de los receptores de serotonina seleccionados del grupo de receptores 5-HT1B, 5-HT1D y/o 5-HT1F.

En una realización, dicha composición no comprende un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F.

En una realización, dicha composición no comprende un triptán.

En una realización, dicha composición no comprende un triptán seleccionado del grupo que consiste en zolmitriptán, rizatriptán, sumatriptán, naratriptán, almotriptán, frovatriptán, avitriptán, imotriptán y eletriptán. Compuesto i) un agonista del receptor 5-HT1A

En una realización, el compuesto i) agonista de 5-HT1A es un agonista completo o un agonista parcial. En una realización, el agonista de 5-HT1A como se usa en la presente memoria se selecciona del grupo que consiste en buspirona (8-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)butil]-8-azaespiro[4.5]decano-7,9-diona), tandospirona ((1R,2R,6S,7S)-4-{4-[4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il]butil}-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]decano-3,5-diona), gepirona (4,4-dimetil-1-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)butil]piperidin-2,6-diona), alnespirona ((+)-4-dihidro-2H-cromen-3-il]-propilamino]butil]-8-azaespiro[4.5]decano-7,9-diona), binospirona (8-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamino)etil]-8-azaespiro[4.5]decano-7,9-diona), ipsapirona (9,9-dioxo-8-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)butil]-9A6-tia-8-azabiciclo[4.3.0]nona-1,3,5-trien-7-ona), perospirona (3aR, 7aS)-2-{4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)piperazin-1-il]butil} hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, befiradol (F-13,640) (3-cloro-4-fluorofenil-[4-fluoro-4-([(5-metilpiridin-2-il)metilamino]metil)piperidin-1-il]metanona, repinotán ((R)-(-)-2-[4-[(croman-2-ilmetil)-amino]-butil]-1,1-dioxo-benzo[d] isotiazolona), piclozotán (3-cloro-4-[4-[4-(2-piridinil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]butil]-1,4-benzoxazepin-5(4H)-ona), osemozotán (5-(3-[((2S)-1,4-benzodioxan-2-ilmetil)amino]propoxi)-1,3-benzodioxol), flesinoxano (4-fluoro-N-[2-[4-[(3S)-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-8-il]piperazin-1-il]etil]benzamida), flibanserina (1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}etil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona), y sarizotán (EMD-128,130) (1-[(2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-N-([5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]metil)metanamina), o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Por lo tanto, en una realización preferida, el agonista de 5-HT1A se selecciona del grupo que consiste en buspirona, tandospirona, gepirona, alnespirona, binospirona, ipsapirona, perospirona, befiradol, repinotán, piclozotán, osemozotán, flesinoxano, flibanserina, sarizotán, eltoprazina, F13714 y F15599 y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización concreta, dicho agonista de 5-HT1A es buspirona, tandospirona o gepirona. En otra realización concreta, dicho agonista de 5-HT1A es buspirona o tandospirona. En otra realización concreta más, dicho agonista de 5-HT1A es buspirona.

La buspirona (8-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)butil]-8-azaespiro[4.5]decano-7,9-diona) es un fármaco de la clase química azapirona aprobado para el tratamiento de trastornos de ansiedad. La buspirona es un agonista parcial del receptor 5-HTlA de serotonina, que se cree que media en sus efectos ansiolíticos y antidepresivos. Adicionalmente, es un antagonista de dopamina presináptica en los receptores D2, D3 y D4, y un agonista parcial del receptor ai.

Compuesto ii) dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina o un profármaco de dopamina La presente divulgación proporciona el uso de una composición farmacéutica, o simplemente una composición, que comprende

i) un agonista del receptor 5-HT1A, y

ii) dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina.

En una realización, el compuesto ii) es un agente que aumenta la concentración de dopamina en la hendidura sináptica.

En una realización, el compuesto ii) se selecciona del grupo que consiste en dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina.

En una realización, el compuesto ii) se selecciona del grupo que consiste en dopamina, un precursor de dopamina. Un precursor de dopamina es una sustancia que puede convertirse en dopamina en el cuerpo. En una realización, el compuesto ii) es dopamina.

En una realización, el compuesto ii) es un precursor de dopamina o precursor dopaminérgico. Los precursores de dopamina conocidos incluyen L-fenilalanina, L-tirosina y L-DOPA.

En una realización preferida, el compuesto ii) es L-DOPA (levodopa; L-3,4-dihidroxifenilalanina). Los nombres comerciales incluyen Dopar y Larodopa.

Como alternativa, el compuesto ii) puede ser un derivado de L-DOPA, tal como un análogo deuterizado de L-DOPA o un éster de L-d OpA.

L-DOPA atraviesa la barrera hematoencefálica protectora, mientras que la dopamina misma no puede. Por lo tanto, se usa L-DOPA para aumentar las concentraciones de dopamina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la distonía sensible a la dopamina.

Se entiende que cualquier formulación o composición que comprenda L-DOPA, tal como cualquier formulación o composición comercialmente disponible que comprenda L-DOPA, se pretende que esté abarcada por la presente divulgación. Éstas incluyen preparaciones sólidas, tanto de liberación inmediata como prolongada, así como preparaciones líquidas.

En humanos, la conversión de L-DOPA en dopamina no sólo se produce dentro del sistema nervioso central. Las células del sistema nervioso periférico realizan la misma tarea. Por lo tanto, la administración de L-DOPA sola conducirá a un aumento de la señalización de la dopamina también en la periferia. La señalización periférica excesiva de dopamina no es deseable, ya que causa muchos de los efectos secundarios adversos observados con la administración única de L-DOPA.

Para evitar la conversión periférica de L-DOPA en dopamina, una práctica clínica estándar es coadministrar con L-DOPA un inhibidor periférico de DOPA descarboxilasa (DDCI, por sus siglas en inglés).

En una realización, el compuesto ii) es una formulación o composición que comprende L-DOPA, incluyendo cualquier formulación o composición comercialmente disponible que comprenda L-DOPA, opcionalmente en combinación con uno o más principios activos adicionales.

En una realización, el compuesto ii) L-DOPA o una formulación o composición que comprende L-DOPA se selecciona del grupo que consiste en:

i) L-DOPA en combinación con un inhibidor de DOPA descarboxilasa, que incluye

a. L-DOPA y carbidopa (levocarb o co-careldopa);

i. tal como Sinemet (Atamet, Carbilev), pharmacope, parcopa y madopar,

ii. tal como L-DOPA con Lodosyn (carbidopa)

b. L-DOPA y benserazida,

i. tal como Madopar o Prolopa

ii) L-DOPA en combinación con un inhibidor de COMT (catecolamina-O-metiltransferasa),

a. incluyendo L-DOPA y tolcapona; y L-DOPA y entacapona, L-DOPA y opicapona, y L-DOPA y nitecapona, iii) L-DOPA en combinación con un inhibidor de descarboxilasa y un inhibidor de COMT

a. tales como Stalevo (Carbidopa/levodopa/entacapona), incluyendo Stalevo 50, 75, 100, 125, 150 y 200. En otra realización, el compuesto ii) es un agonista de dopamina.

En una realización, el compuesto ii) es un agonista del receptor de dopamina.

Un agonista del receptor de dopamina es un compuesto que activa los receptores de dopamina. Los agonistas del receptor de dopamina activan rutas de señalización a través de proteínas G trímeras y p-arrestinas, lo que finalmente conduce a cambios en la transcripción de genes. Los agonistas están disponibles para varios subtipos de receptores de dopamina (D1, D2, D3) que se dirigen diferencialmente a estas rutas de señalización, llamados agonistas sesgados.

En una realización, el compuesto ii) es un agonista sesgado de dopamina, un agonista parcial de dopamina, un agonista selectivo de dopamina, o un agonista completo de dopamina.

En una realización, el compuesto ii) es un agonista del receptor de dopamina seleccionado del grupo que consiste en bromocriptina (Parlodel), pergolida (Permax), pramipexol (Mirapex, Sifrol), ropinirol (Requip), piribedil (Pronora, Trivastal), cabergolina (Dostinex), apomorfina (Apokyn), propilnorapomorfina, lisurida, Ciladopa, dihidrexidina, dinapsolina, doxantrina, epicriptina, quinagolida (Norprolac), rotigotina (Neupro), roxindol, sumanirol, fenoldopam y derivados de los mismos.

En una realización, el compuesto ii) es un agonista indirecto de dopamina. En una realización, el agonista indirecto de dopamina se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la reabsorción de dopamina/bloqueador de transportador y agente liberador de dopamina.

En una realización, el agonista indirecto de dopamina se selecciona del grupo que consiste en anfetamina y/o dextroanfetamina, Bupropión (Wellbutrin), Amineptina, nomifensina, Lisdexanfetamina, Metilfenidato (Ritalin) o dexmetilfenidato, metilendioxipirovalerona (MDPV; "Sonic"), ketamina y fenciclidina (PCP), Catinona, Cocaína, anfetamina, Metanfetamina, metilendioximetanfetamina (MDMA), Fenetilamina, p-Tiramina, lisdexanfetamina (Vyvanse), fenmetrazina, pemolina, 4-metilaminorex (4-MAR) y bencilpiperazina, e inhibidores del Transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2, por sus siglas en inglés) tales como reserpina, tetrabenazina y deserpidina.

En una realización, la presente divulgación proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende buspirona y L-DOPA (levodopa).

La composición de la presente divulgación no comprende un agonista de uno o más de los receptores de serotonina seleccionados del grupo de receptores 5-HT1B, 5-HT1D y/o 5-HT1F, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un agonista de uno o más de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F puede ser agonista de uno, dos o tres receptores de serotonina seleccionados del grupo que consiste en los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F. Por lo tanto, puede ser un agonista de uno de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F, mientras que, en otras realizaciones, es un agonista combinado del receptor 5-HT1B y el receptor 5-HT1D, o un agonista combinado del receptor 5-HT1B y el receptor 5-HT 1F, o un agonista combinado del receptor 5-HT 1D y el receptor 5-HT1F, o un agonista combinado del receptor 5-HT1B, el receptor 5-HT1D y el receptor 5-HT1F. También puede tener alguna actividad agonista sobre el receptor 5-HT1A (completa o parcial).

En una realización, el agonista de uno o más de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F es un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F. En una realización, el agonista de dos o más de los receptores 5-HT 1B, 5-HT1D y 5-HT1F es un triptán. Un "triptán" en el presente contexto es un compuesto parte de una familia de fármacos a base de triptamina usados como medicación abortiva en el tratamiento de migrañas y cefaleas en racimo. Los triptanes son agonistas de varios de los receptores de serotonina, con potencia variable para los diferentes subtipos de receptores 5-HT1, principalmente receptores 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y/o 5-HT1F.

En una realización, el agonista de uno o más, tal como dos o más, de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F se selecciona del grupo que consiste en zolmitriptán ((S)-4-({3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il}metil)-1,3-oxazolidin-2-ona), rizatripán (N,N-dimetil-2-[5-(1 H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etanamina), sumatriptán (1-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]- N-metil-metanosulfonamida), naratripán (N-metil-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]etanosulfonamida), almotriptán (N,N-dimetil-2-[5-(pirrolidin-1-ilsulfonilmetil)-1H-indol-3-il]-etanamina), frovatriptán ((+)-(R)-3-metilamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol) y eletriptán ((R)-3-[(-1-metilpirrolidin-2-il)metil]-5-(2-fenilsulfoniletil)-1H-indol), o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. El triptán puede seleccionarse del grupo que consiste en zolmitriptán, rizatriptán, sumatriptán, naratriptán, almotriptán, frovatriptán, avitriptán, alniditán y eletriptán,

El triptán también puede seleccionarse del grupo que consiste en zolmitriptán, rizatriptán, sumatriptán, naratriptán, almotriptán, frovatriptán, avitriptán, imotriptán y eletriptán.

El triptán también puede ser zolmitriptán, rizatriptán, frovatriptán, eletriptán o naratriptán. Zolmitriptán, rizatriptán, naratriptán y eletriptán son agonistas completos de 5-HT1D, B y A, y agonistas parciales de 5-HT1B.

Trastornos del movimiento

La presente divulgación se refiere a una composición que comprende un agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina o un profármaco de dopamina, como se define en la presente memoria, para su uso en el tratamiento de trastornos del movimiento. El término tratamiento incluye tratamiento, prevención/profilaxis (reducción del riesgo) y mejora.

En una realización, el trastorno del movimiento es un trastorno asociado con niveles de dopamina sináptica alterados o perjudicados.

En una realización, el trastorno del movimiento según la presente divulgación se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, bradicinesia, acinesia y discinesia, discinesia inducida por L-DOPA, discinesia tardía, ataxia, acatisia, distonía, temblor esencial, enfermedad de Huntington, mioclono, síndrome de Rett, síndrome de Tourette, enfermedad de Wilson, corea, enfermedad de Machado-Joseph, síndrome de piernas inquietas, tortícolis espasmódica, geniospasmo o trastornos del movimiento asociados a los mismos.

La enfermedad de Parkinson está asociada a rigidez muscular, temblor, anomalías posturales, anomalías en la marcha, una ralentización del movimiento físico (bradicinesia), y en casos extremos una pérdida de movimiento físico (acinesia). La EP es causada por la degeneración y muerte de neuronas dopaminérgicas en lapars compactade la sustancia negra y conduce a una regulación disfuncional de la neurotransmisión de dopamina.

En una realización concreta de la presente divulgación, el trastorno del movimiento es la enfermedad de Parkinson. En una realización concreta de la presente divulgación, el trastorno del movimiento es la enfermedad de Parkinson o los trastornos del movimiento asociados acinesia, discinesia y bradicinesia, o trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson tales como discinesia inducida por L-DOPA (DIL).

En una realización concreta de la presente divulgación, el trastorno del movimiento es discinesia inducida por L-DOPA (DIL).

En otra realización de la presente divulgación, el trastorno del movimiento está causado por enfermedad idiopática, disfunciones genéticas, infecciones u otros estados que conduzcan a disfunción de los ganglios basales y/o que conduzcan a niveles de dopamina sináptica alterados.

Los trastornos del movimiento según la presente divulgación están, en una realización, asociados con el uso de medicamentos o fármacos/terapia con fármacos.

En una realización de la presente divulgación, el trastorno del movimiento está asociado con o causado por el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tal como terapia antiparkinsoniana, incluyendo, pero sin limitarse a, dopamina, agonistas de dopamina, precursores de dopamina, profármacos de dopamina, dopaminomiméticos y fármacos dopaminérgicos, tales como, por ejemplo, L-DOPA.

En una realización de la presente divulgación, el trastorno del movimiento está asociado con o causado por fármacos neurolépticos, antipsicóticos, antidepresivos y fármacos antieméticos.

En una realización, el trastorno del movimiento está causado por o asociado al uso de medicación de antipsicóticos tales como haloperidol, droperidol, pimozida, trifluoperazina, amisulprida, risperidona, aripiprazol, asenapina y zuclopentixol, antidepresivos tales como fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y trazodona, fármacos antieméticos tales como bloqueantes de dopamina, por ejemplo, metoclopramida (reglan) y proclorperazina (compazine).

En otra realización más de la presente divulgación, el trastorno del movimiento está causado por o asociado a abstinencia de opioides, barbitúricos, cocaína, benzodiacepinas, alcohol, o anfetaminas.

Un aspecto de la presente divulgación es proporcionar una composición como se define en la presente memoria para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno del movimiento.

Un aspecto de la presente divulgación es proporcionar una composición como se define en la presente memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del movimiento.

En una realización, la composición como se define en la presente memoria para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno del movimiento se administra a un individuo que lo necesite.

Un individuo que lo necesite, como se denomina en la presente memoria, es un individuo que pueda beneficiarse de la administración de un compuesto o composición farmacéutica según la presente divulgación. Tal individuo puede padecer un trastorno del movimiento o estar en riesgo de padecer un trastorno del movimiento. El individuo puede ser cualquier ser humano, masculino o femenino, bebé, de mediana edad o anciano. El trastorno del movimiento que se ha de tratar o prevenir en el individuo puede estar relacionado con la edad del individuo, la salud general del individuo, las medicaciones usadas para tratar al individuo o si el individuo tiene o no un historial previo de padecimiento de enfermedades o trastornos que pudieran haber o hayan inducido trastornos del movimiento en el individuo.

La presente divulgación se refiere al tratamiento de un individuo que tiene un riesgo (por ejemplo, un mayor riesgo) de padecer un trastorno del movimiento. En una realización, dicho individuo que tiene un riesgo de padecer un trastorno del movimiento es una persona que está, o ha de estar, tratada con un profármaco de dopamina tal como L-DOPA (por ejemplo, levodopa).

Una realización de la presente divulgación es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y que comprende, por separado o conjuntamente, dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina o un profármaco de dopamina,

con la condición de que dicha composición no comprenda un agonista de uno o más de los receptores de serotonina seleccionados del grupo de receptores 5-HT1B, 5-HT1D y/o 5-HT1F, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos,

para su uso en el tratamiento, prevención o mitigación de la discinesia inducida por L-DOPA (DIL).

En una realización, dicha composición comprende un agonista de 5-HT1A seleccionado del grupo que consiste en buspirona, 6-hidroxibuspirona, tandospirona, gepirona, alnespirona, binospirona, ipsapirona, perospirona, befiradol, repinotán piclozotán, osemozotán, flesinoxano, flibanserina, sarizotán, eltoprazina, F13714 y F15599, y L-DOPA, para su uso en el tratamiento, prevención o mitigación de la discinesia inducida por L-DOPA (DIL).

En una realización, dicha composición comprende buspirona y L-DOPA para su uso en el tratamiento, prevención o mitigación de la discinesia inducida por L-DOPA (DIL).

En una realización, dicha composición comprende 6-hidroxibuspirona y L-DOPA para su uso en el tratamiento, prevención o mitigación de la discinesia inducida por L-DOPA (DIL).

En una realización, dicha composición comprende un agonista de 5-HT1A seleccionado del grupo que consiste en buspirona, tandospirona, gepirona, alnespirona, binospirona, ipsapirona, perospirona, befiradol, repinotán piclozotán, osemozotán, flesinoxano, flibanserina, sarizotán, eltoprazina, F13714 y F15599, y L-DOPA, para su uso en el tratamiento, prevención o mitigación de la discinesia inducida por L-DOPA (DIL), debiendo administrarse dicha composición al menos 2 veces al día, al menos 3 veces al día, al menos 4 veces al día, al menos 5 veces al día, al menos 6 veces al día, al menos 7 veces al día o al menos 8 veces al día.

Una realización adicional de la presente divulgación es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor 5-HT1A, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo,

comprendiendo dicha composición además opcionalmente, por separado o conjuntamente, dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina,

para su uso en el tratamiento, prevención o mitigación de la discinesia tardía (DT), debiendo administrarse dicha composición al menos 5 veces al día.

Administración y posología

Se apreciará que la vía de administración preferida dependerá del estado general y la edad del individuo que se ha de tratar, la naturaleza del estado que se ha de tratar, la ubicación en el cuerpo del tejido que se ha de tratar y el o los principios activos. En una realización, la vía de administración permite que el compuesto o composición cruce la barrera hematoencefálica.

El tratamiento sistémico según la presente divulgación es capaz de introducir el compuesto o composición en el torrente sanguíneo para finalmente dirigirse a los sitios de acción deseados.

El tratamiento sistémico incluye la administración a través de la vía enteral y la vía parenteral, incluyendo las vías oral, rectal, nasal, vaginal, rectal, pulmonar, bronquial, bucal, sublingual, transdérmica, tópica, intracisternal, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración se pueden preparar mediante técnicas convencionales.

El compuesto o composición según la divulgación puede utilizarse como tratamiento local, es decir, puede introducirse directamente en el o los sitios de acción. Por consiguiente, la composición se puede aplicar directamente a la piel o la mucosa, o la composición se puede inyectar en el sitio de acción, por ejemplo, en el tejido enfermo o en una arteria terminal que conduzca directamente al tejido enfermo (intracavernosa, intravítrea, intraarticular, intracerebral, intratecal, epidural).

La composición farmacéutica divulgada en la presente memoria se puede administrar una o varias veces al día, tal como de 1 a 2 veces al día, tal como de 2 a 3 veces al día, tal como de 3 a 4 veces al día, tal como de 4 a 5 veces al día, tal como de 5 a 6 veces al día, tal como de 6 a 7 veces al día, tal como de 7 a 8 veces al día. En una realización, la composición se administra una vez al día, tal como dos veces al día, por ejemplo, 3 veces al día, tal como 4 veces al día, por ejemplo, 5 veces al día, tal como 6 veces al día.

En una realización concreta, la composición se administra al menos dos veces al día, por ejemplo, al menos 3 veces al día, tal como al menos 4 veces al día, por ejemplo, al menos 5 veces al día, tal como al menos 6 veces al día, o más.

La administración puede producirse por un tiempo limitado, tal como de 1 o 2 días a 7 días, por ejemplo, 7 días a 14 días, tal como de 14 días a un mes, por ejemplo, de un mes a varios meses (2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12 meses); o la administración puede ser crónica, el tratamiento puede ser crónico desde el inicio del diagnóstico, tal como a lo largo de la vida del individuo o mientras el individuo se beneficie del mismo, es decir, cuando un trastorno del movimiento esté presente o mientras tenga un riesgo elevado de desarrollar un trastorno del movimiento, tal como durante el tratamiento con L-DOPA u otras medicaciones tales como antipsicóticos, antidepresivos, fármacos antieméticos o durante la retirada de ciertas medicaciones que causan un trastorno del movimiento.

En una realización, la formulación farmacéutica ha de ser administrada siempre que un trastorno del movimiento esté presente o siempre que un riesgo elevado de desarrollar un trastorno del movimiento esté presente.

Dosificaciones

La concentración de cada uno de los principios activos en la presente composición farmacéutica, a saber, un agonista de 5-HT1A y opcionalmente dopamina, un agonista de dopamina, un precursor de dopamina o un profármaco de dopamina, se optimiza para lograr una dosificación apropiada de cada fármaco.

En una realización, dicho agonista del receptor 5-HT1A, o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a 0,1 a 100 mg por dosis, tal como 0,1-1 mg, tal como 1-5 mg, tal como 5-10 mg, tal como 10-15 mg, tal como 15-20 mg, tal como 20-25 mg, tal como 25-30 mg, tal como 30-35 mg, tal como 35-40 mg, tal como 40-45 mg, tal como 45-50 mg, tal como 50-75 mg, tal como 75 a 100 mg por dosis.

En una realización, dicho agonista del receptor 5-HT1A, o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis diaria de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, tal como 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal, tal como 0,1 a 1 mg/kg de peso corporal.

En una realización, dicho agonista del receptor 5-HT1A, o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis diaria de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, tal como 0,001 a 0,005 mg/kg, por ejemplo, 0,005 a 0,01 mg/kg, tal como 0,01 a 0,05 mg/kg, por ejemplo, 0,05 a 0,1 mg/kg, tal como 0,1 a 0,5 mg/kg, por ejemplo, 0,5 a 1,0 mg/kg, tal como 1 a 2 mg/kg, por ejemplo, 2 a 5 mg/kg, tal como 5 a 10 mg/kg, por ejemplo, 10 a 15 mg/kg, tal como 15 a 20 mg/kg, por ejemplo, 20 a 30 mg/kg, tal como 30 a 40 mg/kg, por ejemplo, 50 a 75 mg/kg, tal como 75 a 100 mg/kg de peso corporal.

L-DOPA a menudo se administra en una dosis inicial y posteriormente se administra en una dosis de mantenimiento.

En una realización, dicha L-DOPA, o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra a 100 a 10000 mg/día, tal como 100-250 mg, tal como 250-500 mg, tal como 500-750 mg, tal como 750-1000 mg, tal como 1000-2000 mg, tal como 2000-2500 mg, tal como 2500-3000 mg, tal como 3000-4000 mg, tal como 4000-5000 mg, tal como 5000-6000 mg, tal como 6000-7000 mg, tal como 7000-8000 mg, tal como 8000-900 mg, tal como 9000 a 10000 mg/día.

Principios activos adicionales

También es un aspecto de la presente divulgación proporcionar una composición farmacéutica para su uso como se define en la presente memoria, comprendiendo dicha composición, o combinándose dicha composición con, uno o más principios activos adicionales que se entienden como otros compuestos terapéuticos (principios farmacéuticos activos) o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, dicha composición comprende además uno o más principios activos adicionales que son compuestos que mejoran los síntomas de la EP, o que se usan para el tratamiento de la EP.

Éstos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores periféricos de la transformación de L-DOPA (u otros profármacos de dopamina) en dopamina, por ejemplo, inhibidores de carboxilasa tales como carbidopa (lodosyn) o benserazida; antagonistas de<n>M<d>A, tales como, por ejemplo, amantadina (Symmetrel, gocrovi, osmolex); inhibidores de catecol-O-metiltransferasa (COMT), tales como, por ejemplo, tolcapona, entacapona, nitecapona y opicapona; inhibidores de MAO-B, tales como, por ejemplo, selegilina y rasagilina; moduladores de receptor de serotonina, agonistas de receptores opioides kappa, moduladores de GABA; moduladores de los canales de potasio neuronales, tales como flupirtina y retigabina; antagonista del receptor A2A, tal como istradefilina, y moduladores de receptor de glutamato, tales como amantadina, dextrometorfano y dextrometorfano deuterizado.

Ejemplos

Procedimientos para evaluar los beneficios de múltiples dosis diarias de agonistas de 5-HT1A en el tratamiento de la discinesia inducida por levodopa.

Principio general

Se pueden usar estudios en el modelo de rata de discinesia inducida por levodopa (DIL) para determinar el efecto de agonistas de 5-HT1A sobre movimientos involuntarios anormales (AIMS, por sus siglas en inglés). Administración simultánea

Cuando se administra un agonista de 5-HT1A justo antes de (o esencialmente al mismo tiempo que) la administración de levodopa, se puede lograr una reducción dependiente de la dosis en los AIMS.

Cuando se administra un agonista de 5-HT1A, por ejemplo, 2 horas antes de la administración de levodopa, la curva D/R se desplaza hacia la derecha, lo que muestra que se requieren dosis más altas de los agonistas de 5-HT1A para reducir los AIMS.

Un estudio que evalúe los efectos adversos mostrará que dosis más altas de buspirona causarán efectos adversos (por ejemplo, sedación), como se ha demostrado en la bibliografía.

Por lo tanto, se espera que cuando el agonista de 5-HT1A se administre esencialmente al mismo tiempo que la levodopa se obtenga una relación de eficacia/efecto adverso beneficiosa.

Administración con dosis múltiples

Cuando se administra una dosis baja de un agonista de 5-HT1A (por ejemplo, 1 mg/kg) justo antes de (o esencialmente al mismo tiempo que) la administración de levodopa 3 veces al día y se ensaya para los AIMS cada vez que se administra levodopa (es decir, tres veces), se puede lograr una reducción en los AIMS tanto en cada uno de dichos ensayos de AIMS como en la suma total de los tres ensayos de AIMS.

Cuando se administra una dosis alta de un agonista de 5-HT1A -dosis que es la suma de tres dosis bajas de 5-HT1A como se describió anteriormente (es decir, en este caso 3 mg/kg)- justo antes de (o esencialmente al mismo tiempo que) la administración de levodopa sólo una vez en conexión con la primera dosis de levodopa, y se administra levodopa sola las dos veces restantes, el ensayo de AIMS realizado después de cada una de dichas tres administraciones de levodopa puede mostrar una mayor reducción en AIMS en el primer ensayo de AIMS, pero menos reducción o ninguna reducción en AIMS en el segundo y el tercer ensayos de AIMS. Además, la suma de los tres ensayos de AIMS puede mostrar una mayor reducción en el grupo al que se han administrado agonistas de 5-HT1A en dosis baja cada vez que se administra levodopa, en comparación con el grupo al que se han administrado agonistas de 5-HT1A en dosis alta sólo una vez en conexión con la primera dosis de levodopa (y levodopa administrada sola las dos veces restantes). Esto puede indicar el beneficio de la dosificación frecuente de agonistas de 5-HT1A, en lugar de la diferencia de dosis de agonistas de 5-HT1A.

Por lo tanto, se espera que cuando el agonista de 5-HT1A se administre múltiples veces con levodopa se obtenga una eficacia beneficiosa.

Evaluación del agonista de 5-HT1A buspirona para el tratamiento de trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson y la DIL

El presente estudio describe la evaluación del agonista de 5-HT1A buspirona en el modelo de rata 6-OHDA.

El modelo de rata 6-OHDA como se describe posteriormente es útil para la evaluación de compuestos útiles para el tratamiento de trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson y la DIL. 6-OHDA (6-hidroxidopamina) es una neurotoxina que mata selectivamente neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas e induce una reducción de los niveles de dopamina en el cerebro. La administración de L-DOPA a ratas lesionadas con 6-OHDA unilateralmente induce movimientos involuntarios anormales (AIM). Éstos son movimientos axiales, de extremidades y orales que se presentan sólo en el lado del cuerpo que es ipsilateral a la lesión. Se ha demostrado que los modelos de rata AIM son útiles porque responden a varios fármacos de los cuales se ha demostrado que suprimen la discinesia (incluyendo la EP) en seres humanos.

Procedimiento de ensayo:

Animales: ratas macho Sprague-Dawley (criadas en casa, originalmente de SLAC Laboratory Animal Co. Ltd) a las 9 semanas de edad con un peso corporal de 200 a 250 g de Shanghai SLAC Co. Ltd. llegan al laboratorio al menos 1 semana antes de la prueba de comportamiento. Las ratas se alojan en grupos de n = 2/jaula. Los animales tienen accesoad libituma alimento para roedores estándar y agua. Las salas de alojamiento y de ensayo de animales se mantienen en condiciones ambientales controladas y están muy cerca unas de otras. Las salas de alojamiento de animales están en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas con luces encendidas a las 6:00 AM y mantenidas a 70 °F/21 °C (intervalo: 68-72 °F/20-22 °C) con un intervalo de humedad del 20-40 %. Las salas de ensayo se mantienen a 20-22 °C (68-72 °F) con un intervalo de humedad del 20-40 %.

Cirugía de lesión con 6-OHDA:

Se realizan lesiones de desnervación de dopamina (DA) mediante inyección unilateral de 6-OHDA en la vía nigroestriada ascendente. Las ratas se anestesian con pentobarbital sódico 40 mg/kg (i.p.) y se colocan en un marco estereotáctico. Se inyecta 6-OHDA en el haz de<D a>ascendente derecho en las siguientes coordenadas (en mm) con respecto a la superficie bregma y dural: (1) posición de barra dental -2,3, A = -4,4, L = 1,2, V = 7,8, (7,5 ug<6 - o H d A ) ,>(2) posición de barra dental 3,4, A = -4,0, L = 0,8, V = 8,0 mm (6 ug 6-OHDA). Como alternativa, sólo se realiza una inyección con las siguientes coordenadas: barra dental: -3,3 mm, AP: -1,8 mm, ML: -2,0 mm, DV: -8,6 mm (18 pg/6 pl 6-OHDA). Las inyecciones de neurotoxina se realizan a una velocidad de 1 ul/min, y la cánula de inyección se deja en su lugar durante 2-3 minutos adicionales después de las mismas.

Una vez recuperadas de la cirugía, se seleccionan ratas con lesiones casi completas (>90 %) por medio de un ensayo de rotación inducida por apomorfina. Una inyección I.p. de 0,5 mg/kg de apomorfina-HCl (Sigma) en solución salina provocó un giro contralateral, que se considera que es el resultado de la hipersensibilidad desnervada de los receptores DA en el lado de la lesión. El comportamiento rotacional en respuesta a agonistas de DA se correlaciona fuertemente con la gravedad de la lesión. La cuantificación de la respuesta rotacional se efectúa en ratas contando las vueltas en 30 minutos. Las ratas con puntuación rotacional >6 vueltas/min se seleccionan para pruebas posteriores. Los animales se asignan después a dos subgrupos muy igualados (de acuerdo con la rotación por anfetamina) y reciben tratamiento diariamente como se describe posteriormente.

Fármacos y regímenes de tratamiento:

Un éster metílico de L-DOPA (Sigma, Cat N.° D9628 Lot. N.° 030M1604V) se administra a una dosis de 6 mg/kg/día, en combinación con 15 mg/kg/día de benserazida HCl. El tratamiento crónico con esta dosis de L-DOPA y benserazida se da durante 3 semanas o más a todas las ratas con buenas lesiones para inducir un desarrollo gradual de movimientos de tipo discinético. Posteriormente, las ratas que no han desarrollado discinesia se excluyen del estudio, y las ratas con una puntuación AIM acumulada >28 puntos a lo largo de cinco sesiones de pruebas (gravedad de la discinesia >grado 2 en cada una de las puntuaciones axial, de extremidades y orolingual) se mantienen en un régimen de tratamiento farmacológico de al menos dos inyecciones de L-DOPA/benserazida por semana para mantener estables las puntuaciones AIM. Las ratas seleccionadas se asignan a grupos de 9-12 animales cada uno, que se equilibran con respecto a la gravedad de los AIM. Los animales se tratan después con el fármaco y combinaciones de fármacos como se describe posteriormente.

AIM inducidos por L-DOPA y prueba de detección de fármacos:

Los índices de AIM los realiza un investigador que no ha estado al tanto del tratamiento farmacológico administrado a cada rata (experimentalmente ciego). Para cuantificar la gravedad de los AIM, las ratas se observan individualmente en sus jaulas estándar cada 20 minutos a 20-180 minutos después de una inyección de L-DOPA. Los AIM se clasifican en cuatro subtipos:

(A) AIM axiales, es decir, torsión distónica o coreiforme del tronco y cuello hacia el lado contralateral a la lesión. En los casos leves: flexión lateral del cuello o movimientos torsionales del tronco superior hacia el lado contralateral a la lesión. Con la inyección repetida de L-DOPA, este movimiento se puede desarrollar en una torsión axial de tipo distonía pronunciada y continua.

(B) AIM de extremidades, es decir, movimientos espasmódicos y/o distónicos de la extremidad delantera contralateral a la lesión. En casos leves: movimientos de pasos espasmódicos e hipercinéticos de la extremidad delantera contralateral a la lesión, o movimientos circulares pequeños de la extremidad delantera hacia y desde el hocico. Según aumenta la gravedad de la discinesia (lo que normalmente se presenta con la administración repetida de L-DOPA), los movimientos anormales aumentan en amplitud y adoptan características distónicas e hipercinéticas mixtas. Los movimientos distónicos son causados por cocontracción prolongada de músculos agonistas/antagonistas; son lentos y fuerzan a un segmento del cuerpo a posiciones no naturales. Los movimientos hipercinéticos son rápidos e irregulares en velocidad y dirección. Algunas veces la extremidad delantera no muestra movimientos espasmódicos, pero adopta una postura distónica continua, la cual también se puntúa de acuerdo con el tiempo durante el cual es expresada.

(C) AIM orolinguales, es decir, contracción nerviosa de músculos orofaciales, y ráfagas de movimientos masticatorios vacíos con salida de la lengua hacia el lado contralateral a la lesión. Esta forma de discinesia afecta los músculos faciales, linguales y masticatorios. Puede reconocerse como ráfagas de movimientos masticatorios vacíos, acompañados en un grado variable por apertura de mandíbula, translocaciones laterales de la mandíbula, contracción nerviosa de los músculos faciales y salida de la lengua hacia el lado contralateral a la lesión. En su gravedad extrema, este subtipo de discinesia involucra todos los grupos musculares anteriores con notable fuerza, y también se puede complicar por la mordedura automutilante de la piel de la extremidad delantera contralateral a la lesión (fácilmente reconocible por el hecho de que un punto redondo de piel se queda sin pelo).

(D) AIM locomotores, es decir, locomoción incrementada con preferencia lateral contralateral. Este último subtipo de AIM se registró conforme a la descripción original de la escala de AIM de rata, aunque se estableció más adelante que los AIM locomotores no proporcionan una medida específica de discinesia, sino más bien proporcionan una correlación del comportamiento de giro contralateral en roedores con lesiones por 6-OHDA unilaterales.

Cada uno de los cuatro subtipos puede puntuarse en una escala de gravedad de 0 a 4, donde 0 = ausente, 1 = presente durante menos de la mitad del tiempo de observación, 2 = presente durante más de la mitad del tiempo de observación, 3 = presente en todo momento, pero suprimible por estímulos externos y 4 = presente en todo momento y no suprimible por estímulos externos.

Las ratas se ensayaron en cuanto a AIM como se ha descrito anteriormente, excepto que se usa la suma de puntuaciones AIM locomotor (LO) o axial (AX), de extremidad (LI) u orolingual (OL) por sesión de ensayo para análisis estadísticos.

Administración simultánea

Para determinar los efectos de buspirona administrada esencialmente al mismo tiempo que levodopa, y buspirona administrada antes de la administración de levodopa, se usó la siguiente configuración de grupo:

Vehículo: (solución salina, i.p., 30 minutos antes de L-DOPA, n = 6)

Buspirona (0,1-10 mg/kg, i.p., n=6) administrada 180, 120, 90, 60, 30 minutos antes de L-DOPA.

Buspirona (0,1-10 mg/kg, i.p., n=6) administrada 5 minutos antes de L-DOPA y esencialmente al mismo tiempo que L-DOPA.

Previamente hemos demostrado que la buspirona reduce de forma dependiente de la dosis los movimientos involuntarios inducidos por L-DOPA.

Dosis baja/ alta y dosis múltiples

Para determinar los efectos de la dosis baja de buspirona administrada múltiples veces (3 veces al día) al mismo tiempo que levodopa, y los efectos de la dosis alta de buspirona administrada sólo una vez al mismo tiempo que la administración de levodopa, se usó la siguiente configuración de grupo:

Grupo 1 (n=8):

Vehículo (solución salina, i.p., L-DOPA, n=8) administrado 5-10 minutos antes de L-DOPA y esencialmente al mismo tiempo que L-DOPA tres veces al día

Grupo 2 (n=8):

Buspirona (1 mg/kg, i.p., n=8) administrada 5-10 minutos antes de L-DOPA y esencialmente al mismo tiempo que L-DOPA 3 veces al día.

Grupo 3 (n=8):

Buspirona (3 mg/kg, i.p., n=8) administrada 5-10 minutos antes de L-DOPA y esencialmente al mismo tiempo que L-DOPA sólo una vez, en la primera dosis de L-DOPA.

Vehículo (solución salina, i.p., L-DOPA, n=8) administrado 5-10 minutos antes de L-DOPA y esencialmente al mismo tiempo que L-DOPA en la segunda y tercera administraciones de L-DOPA.

La puntuación AIMS de cada punto de tiempo, o la suma de los tres ensayos AIMS a lo largo del día entre tres grupos, se comparará para evaluar la eficacia de las dosis múltiples de buspirona en la discinesia inducida por L-DOPA. La cantidad/dosis diaria total de buspirona administrada es la misma en los Grupos 2 y 3 y, por lo tanto, la diferencia en la suma de AIMS surgirá de la frecuencia de las administraciones de buspirona.

Evaluación de efectos adversos

El presente estudio describe la evaluación de agonistas de 5-HT1A (por ejemplo, buspirona) en los modelos in para la determinación de efectos adversos como la sedación. Usando estos métodos, un tratamiento con compuestos como se divulga en la presente memoria puede evaluarse por sus efectos sedantes, y/o sus efectos sobre el rendimiento motor en comparación con ratas sedadas y con ratas que sólo tenían inyecciones de solución salina.

Ensayorotarod

El ensayorotarodsirve para detectar efectos perjudiciales potenciales de los compuestos estudiados en el rendimiento motor y la coordinación de las ratas. En resumen, los animales (30 ratas macho SD (180-220 g, criadas en casa, originalmente de SLAC Laboratory Animal Co. Ltd) a las 9 semanas de edad) se entrenan dos veces al día durante un período de 3 días. Las ratas se colocan en el aparato de vara de aceleración a una velocidad inicial de 4 rotaciones por minuto (r. p. m.), con la velocidad aumentando gradualmente y automáticamente a 40 r. p. m. en 300 segundos. Cada prueba de entrenamiento se termina si el animal se cae o agarra el dispositivo y gira durante dos revoluciones consecutivas. Se registra el tiempo que la rata permanece en elrotarod.La duración de permanencia registrada en la última pista de entrenamiento se usa como base. Las ratas se agrupan de acuerdo con una distribución aleatoria de la base.

Para la sesión de ensayo del cuarto día, las ratas se evaluaron en elrotarodcon la misma configuración que anteriormente, a los 5 y 30 minutos después de la dosis. Las ratas reciben dosis de fármacos como se describe posteriormente. La dosificación y la medición derotarodson llevadas a cabo por dos científicos por separado. Se usa pentobarbital (15 mg/kg i.p.) como control positivo.

Configuración de grupo para ensayos de compuestos:

Vehículo: solución salina, i.p., 5 o 30 min antes del ensayo, n=10

Control positivo: pentobarbital 15 mg/kg, i.p. 5 o 30 min antes del ensayo, n=10

Buspirona (0,1-30 mg/kg, i.p.) 5 o 30 min antes del ensayo, n=10

Análisis estadístico: el rendimiento enrotarodse expresa como el número total de segundos invertidos en la vara de aceleración. Los datos se analizan usando ANOVA de un factor y la prueba post-hoc de Tukey. Resultado:

La buspirona es capaz de afectar el rendimiento en el modelo derotarodde una manera dependiente de la dosis en comparación con las ratas a las que se inyecta sólo vehículo, mostrando que el rendimiento motor y la coordinación pueden reducirse significativamente en ratas después de la administración de buspirona. El pentobarbital también reduce significativamente el tiempo invertido en elrotarod.

Prueba de campo abierto

La prueba de campo abierto se usa para determinar los efectos del fármaco sobre la actividad locomotora. Las ratas se ponen en cámaras de campo abierto (dimensiones 40 cm x 40 cm x 40 cm) 30 minutos después de la dosis. Después de una habituación de 15 minutos, se registra y se analiza la locomoción mediante Enthovision Video Tracking Software (Noldus Information Technology, Países Bajos) durante 60 minutos. Todas las actividades locomotoras se realizan durante la fase oscura y, para eliminar las señales olfativas, la pista se limpia a fondo con etanol al 70 % v/v entre cada prueba.

Configuración de grupo para ensayos de compuestos:

Vehículo: solución salina, i.p., 5 o 30 min antes del ensayo, n=10

Buspirona (0,1-30 mg/kg, i.p.) 5 o 30 min antes del ensayo, n=10

Análisis estadístico: la actividad locomotora total se expresa como distancia movida total (cm) y velocidad promedio (cm/s) durante 60 minutos. Los datos se analizan usando ANOVA de un factor y la prueba post-hoc de Tukey. La actividad locomotora en seis puntos de tiempo se expresa como distancia movida (cm) y velocidad promedio (cm/s) cada 10 minutos. Los datos se analizan usando ANOVA de un factor y la prueba post-hoc de Tukey en cada punto de tiempo.

Resultado:

La buspirona, de manera dependiente de la dosis, puede afectar el rendimiento en la prueba de campo abierto en comparación con las ratas a las que se inyecta sólo vehículo como se midió durante el período de observación de 60 minutos. El pentobarbital redujo significativamente el rendimiento motor durante el período de observación total.

Comparar la dosis de buspirona que es capaz de reducir los movimientos involuntarios anormales inducidos por L-DOPA cuando la buspirona se administra al mismo tiempo que L-DOPA con la dosis de buspirona que induce sedación determinará un índice terapéutico. Esto ilustrará el índice terapéutico beneficioso en una situación en la que la buspirona se administre junto con L-DOPA varias veces al día.

Comparar la dosis de buspirona que es capaz de reducir los movimientos involuntarios anormales inducidos por L-DOPA cuando la buspirona se administra 120, 90 o 60 minutos antes de L-DOPA ilustrará el índice terapéutico en una situación en la que la buspirona se administre en diferentes momentos que L-DOPA 1-2 veces al día.

Procedimiento de ensayo revisado para evaluar los efectos sobre las dosis múltiples de buspirona en la discinesia inducida por levodopa

Cirugía de lesión con 6-OHDA:

Se realizan lesiones de desnervación de dopamina (DA) mediante inyección unilateral de 6-OHDA en la vía nigroestriada ascendente.

Ensayo de rotación inducida por apomorfina:

Detección selectiva del modelo mediante inyección subcutánea de apomorfina.

Fármacos y regímenes de tratamiento:

Se administra éster metílico de L-DOPA (Sigma) a una dosis de 6 mg/kg/día, combinado con 15 mg/kg/día de benserazida HCl. El tratamiento crónico con esta dosis de L-DOPA y benserazida se da durante 3 semanas o más a todas las ratas con buenas lesiones para inducir un desarrollo gradual de movimientos de tipo discinético. Posteriormente, las ratas que no han desarrollado discinesia se excluyen del estudio, y las ratas con una puntuación AIM acumulada >28 puntos a lo largo de cinco sesiones de pruebas (gravedad de la discinesia > grado 2 en cada una de las puntuaciones axial, de extremidades y orolingual) se mantienen en un régimen de tratamiento farmacológico de al menos dos inyecciones de L-DOPA/benserazida por semana para mantener estables las puntuaciones AIM. Las ratas seleccionadas se asignan a grupos de 6 animales cada uno, que se equilibran con respecto a la gravedad de los AIM.

AIM inducidos por L-DOPA y prueba de detección de fármacos:

La buspirona se dosificará en diferentes puntos de tiempo antes de la dosificación de L-DOPA como se ha descrito anteriormente. Las ratas se observan individualmente en sus jaulas estándar cada 20 minutos a 20 180 minutos después de una inyección de L-DOPA.

Configuración de grupo: N=6, SC:

1. Vehículo: solución salina, 5-10 min antes de L-DOPA

2. Buspirona (0,3 mg/kg) administrada 120 minutos antes de L-DOPA.

3. Buspirona (1 mg/kg) administrada 120 minutos antes de L-DOPA.

4. Buspirona (3 mg/kg) administrada 120 minutos antes de L-DOPA.

5. Buspirona (10 mg/kg) administrada 120 minutos antes de L-DOPA.

6. Buspirona (0,1 mg/kg) administrada 5-10 minutos antes de L-DOPA y esencialmente al mismo tiempo que L-DOPA.

7. Buspirona (0,3 mg/kg) administrada 5-10 minutos antes de L-DOPA y esencialmente al mismo tiempo que L-DOPA.

8. Buspirona (1 mg/kg) administrada 5-10 minutos antes de L-DOPA y esencialmente al mismo tiempo que L-DOPA.

9. Buspirona (3 mg/kg) administrada 5-10 minutos antes de L-DOPA y esencialmente al mismo tiempo que L-DOPA.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende un agonista del receptor 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde dicha composición comprende además, por separado o conjuntamente, dopamina, un agonista de dopamina o un precursor de dopamina,

en donde dicho agonista del receptor 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dicha dopamina, agonista de dopamina, precursor de dopamina debe administrarse esencialmente al mismo tiempo, con la condición de que dicha composición no comprenda un agonista de uno o más de los receptores de serotonina seleccionados del grupo de receptores 5-HT1B, 5-HT1D y/o 5-HT1F, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en donde dicha composición se administra al menos 2 veces al día,

para su uso en el tratamiento, prevención o mitigación de un trastorno del movimiento.

2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde dicha composición debe administrarse 2 veces al día; tal como 3 veces al día, tal como al menos 3 veces al día; tal como 4 veces al día, tal como al menos 4 veces al día; tal como 5 veces al día, tal como al menos 5 veces al día; tal como 6 veces al día, tal como al menos 6 veces al día; tal como 7 veces al día, tal como al menos 7 veces al día; o tal como 8 veces al día, tal como al menos 8 veces al día.

3. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición comprende conjuntamente i) un agonista del receptor 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) dopamina, un agonista de dopamina o un precursor de dopamina, dentro de la misma composición farmacéutica única.

4. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición comprende por separado i) un agonista del receptor 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) dopamina, un agonista de dopamina o un precursor de dopamina, dentro de composiciones farmacéuticas separadas o distintas, o diferentes compartimentos de una composición farmacéutica compuesta.

5. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho agonista del receptor 5-HT1A se selecciona del grupo que consiste en buspirona, 6-hidroxibuspirona, tandospirona, gepirona, alnespirona, binospirona, ipsapirona, perospirona, befiradol, repinotán piclozotán, osemozotán, flesinoxano, flibanserina, sarizotán, eltoprazina, F13714 y F15599, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho agonista del receptor 5-HT1A es buspirona.

7. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho precursor de dopamina se selecciona del grupo que consiste en L-fenilalanina, L-tirosina, L-DOPA, un análogo deuterizado de L-DOPA y un éster de L-DOPA.

8. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho precursor de dopamina es L-DOPA (levodopa).

9. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho precursor de dopamina es

a) una formulación que comprende L-DOPA en combinación con uno o más principios activos adicionales, tales como un inhibidor de DOPA descarboxilasa y/o un inhibidor de COMT, o

b) una formulación que comprende L-DOPA en combinación con un inhibidor de DOPA descarboxilasa, tal como un inhibidor de DOPA descarboxilasa seleccionado del grupo que consiste en carbidopa y benserazida, o

c) una formulación que comprende L-DOPA en combinación con un inhibidor de COMT, tal como un inhibidor de COMT seleccionado del grupo que consiste en tolcapona, entacapona, nitecapona y opicapona.

10. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho agonista de dopamina es

a) un agonista del receptor de dopamina, opcionalmente en donde dicho agonista del receptor de dopamina se selecciona del grupo que consiste en bromocriptina (Parlodel), pergolida (Permax), pramipexol (Mirapex, Sifrol), ropinirol (Requip), piribedil (Pronora, Trivastal), cabergolina (Dostinex), apomorfina (Apokyn), propilnorapomorfina, lisurida, Ciladopa, dihidrexidina, dinapsolina, doxantrina, epicriptina, quinagolida (Norprolac), rotigotina (Neupro), roxindol, sumanirol y fenoldopam; o

b) un agonista indirecto de dopamina, tal como un inhibidor de la reabsorción de dopamina/bloqueador de transportador y agente liberador de dopamina, opcionalmente en donde dicho agonista indirecto de dopamina se selecciona del grupo que consiste en anfetamina y/o dextroanfetamina, Bupropión (Wellbutrin), Amineptina, nomifensina, Lisdexanfetamina, Metilfenidato (Ritalin) o dexmetilfenidato, metilendioxipirovalerona (MDPV; "Sonic"), ketamina y fenciclidina (PCP), Catinona, Cocaína, anfetamina, Metanfetamina, metilendioximetanfetamina (MDMA), Fenetilamina, p-Tiramina, lisdexanfetamina (Vyvanse), fenmetrazina, pemolina, 4-metilaminorex (4-MAR) y bencilpiperazina, e inhibidores del Transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2) tales como reserpina, tetrabenazina y deserpidina.

11. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición comprende o consiste en buspirona y levodopa.

12. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde a) dicho agonista del receptor 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, debe administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente con dicha dopamina, agonista de dopamina o precursor de dopamina; o

b) dicho agonista del receptor 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, debe administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente con dicha dopamina, agonista de dopamina o precursor de dopamina para cada administración; o

c) dicho agonista del receptor 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dicha dopamina, agonista de dopamina o precursor de dopamina deben administrarse simultáneamente para cada administración; o

d) dicho agonista del receptor 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dicha dopamina, agonista de dopamina o precursor de dopamina deben administrarse por separado o secuencialmente esencialmente al mismo tiempo para cada administración.

13. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde a) el trastorno del movimiento se selecciona del grupo que consiste en: un trastorno del movimiento asociado con niveles de dopamina sináptica alterados o perjudicados; enfermedad de Parkinson; trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson tales como bradicinesia, acinesia y discinesia; discinesia tardía y acatisia; o

b) el trastorno del movimiento se selecciona del grupo que consiste en: ataxia, distonía, temblor esencial, enfermedad de Huntington, mioclono, síndrome de Rett, síndrome de Tourette, enfermedad de Wilson, corea, enfermedad de Machado-Joseph, síndrome de piernas inquietas, tortícolis espasmódica y geniospasmo o trastornos del movimiento asociados con los mismos; o

c) el trastorno del movimiento está asociado con o causado por el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tal como terapia antiparkinsoniana, incluyendo, pero sin limitarse a, dopamina, agonistas de dopamina, precursores de dopamina, profármacos de dopamina, dopaminomiméticos y fármacos dopaminérgicos, tales como, por ejemplo, L-DOPA; o

d) el trastorno del movimiento es discinesia inducida por L-DOPA (DIL); o

e) el trastorno del movimiento está causado por o asociado con la terapia con fármacos, incluyendo fármacos neurolépticos, antipsicóticos, antidepresivos y fármacos antieméticos; o

f) el trastorno del movimiento está causado por o asociado con abstinencia de fármacos, incluyendo opioides, barbitúricos, cocaína, benzodiacepinas, alcohol y anfetamina; o

g) el trastorno del movimiento está causado por enfermedad idiopática, disfunciones genéticas, o infecciones u otros estados que conduzcan a disfunción de los ganglios basales y/o que conduzcan a niveles de dopamina sináptica alterados.

14. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el trastorno del movimiento es discinesia inducida por L-DOPA (DIL).