ES2654787T3 - Formulación farmacéutica disponible por vía oral adecuada para la gestión mejorada de trastornos del movimiento - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica oral que comprende a. un constituyente de matriz que comprende un principio farmacéutico activo que es un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F, que es un triptano, proporcionando dicho constituyente de matriz una liberación prolongada de dicho principio farmacéutico activo, y b. un constituyente que comprende un principio farmacéutico activo que es un agonista del receptor 5-HT1A, proporcionando dicho constituyente liberación inmediata de dicho principio farmacéutico activo.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulación farmacéutica disponible por vía oral adecuada para la gestión mejorada de trastornos del movimiento 5 Campo técnico
La presente descripción se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F, tales como un triptano, por ejemplo, zolmitriptán, en un constituyente de matriz que tiene características de liberación prolongada, y que además comprende un agonista de 5-HT1A-R, tal 10 como buspirona, en un constituyente que tiene características de liberación inmediata. La presente formulación está particularmente bien adaptada para usarse en el tratamiento de trastornos del movimiento y es adecuada para administración oral.
Antecedentes
15
Los trastornos del movimiento son un grupo de enfermedades que afectan a la capacidad para producir y controlar el movimiento del cuerpo, y comúnmente están asociados a trastornos o afecciones neurológicas asociadas a una disfunción neurológica. Los trastornos del movimiento pueden manifestarse a su vez en fluencia o velocidad de movimiento anormales, movimientos excesivos o involuntarios, o movimientos voluntarios lentos o ausentes.
20
Los trastornos del movimiento son causados frecuentemente por una regulación alterada de la neurotransmisión de dopamina. La enfermedad de Parkinson (PD) es un ejemplo de un trastorno del movimiento asociado a una regulación disfuncional de neurotransmisión de dopamina, la cual es causada por la degeneración progresiva de neuronas de dopamina. La discinesia tardía es otro ejemplo de un trastorno del movimiento asociado a la regulación 25 disfuncional de neurotransmisión de dopamina.
Con el fin de reemplazar la dopamina perdida, la PD actualmente es tratada, por ejemplo, con Levodopa (L-DOPA, un precursor de la dopamina). Desafortunadamente, el tratamiento de PD con L-DOPA a menudo da lugar a un tipo específico de discinesia llamado discinesia inducida por L-DOPA (LID) que es causada por niveles excesivos de 30 dopamina en las sinapsis.
La liberación y la recaptación de dopamina se regulan por varios neurotransmisores, incluyendo serotonina (5-HT). La serotonina actúa uniéndose a diferentes receptores serotoninérgicos, de los cuales agonistas y antagonistas de algunos receptores serotoninérgicos han sido investigados para el tratamiento de trastornos del movimiento.
35
Los moduladores de la neurotransmisión de serotonina (5-HT) individualmente han mostrado mejorar o prevenir la LID. Un ejemplo de los mismos es sarizotán, que es un agonista de 5-HT1A y un antagonista del receptor de dopamina (Grégoire et al: Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15(6): 445-52). En un estudio de fase 2A y en un estudio abierto, sarizotán redujo la LID. Sin embargo, en varios estudios de fase 2b amplios no se pudieron demostrar 40 efectos significativos de sarizotán en comparación con placebo.
Los efectos del agonista de 5-HT1A buspirona en la enfermedad de Parkinson se han estudiado en un estudio abierto pequeño (Ludwig et al: Clin Neuropharmacol. 1986; 9(4):373-8). Se descubrió que las dosis (10-60 mg/día), que se usan normalmente para tratar pacientes que padecen ansiedad, no tuvieron ningún efecto sobre la 45 enfermedad de Parkinson o la discinesia. A dosis más altas (100 mg/día) se observó que la buspirona redujo la discinesia pero con un empeoramiento significativo de los índices de incapacidad. Esto demostró que altas dosis de buspirona podrían empeorar la acinesia asociada a enfermedad de Parkinson.
Recientemente se ha demostrado que una combinación de un agonista de 5-HT1A y de un agonista de 5-HT1 B 50 aumentó la eficacia en la reducción de LID en modelos animales (por ejemplo, Muñoz et al: Brain. 2008; 131: 338094; Muñoz et al: Experimental Neurology 219 (2009) 298-307).
El agonista de 5-HT1A y 5-HT1 B combinado eltoprazina también ha sido sugerido recientemente para el tratamiento de LID (documento WO2009/156380). La eltoprazina se calcula que es el equivalente en cuanto a activación de 5- HT1A y 5-HT1 B. Los efectos a largo plazo del uso del compuesto para el tratamiento son desconocidos.
55
Los agonistas de 5-HT1A dados a altas dosis pueden conducir al desarrollo de síndrome de serotonina o toxicidad por serotonina, una forma de envenenamiento. Debido a la gravedad del síndrome de serotonina, es por lo tanto importante mantener una baja exposición del agonista de 5-HT1A.
60 Los presentes inventores han descubierto previamente que surgen sorprendentes efectos sinérgicos a partir de la
combinación de un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F, ilustrados por zolmitriptán, con un agonista de 5-HT1A, ilustrado por buspirona, cuando se probaron en un modelo animal para LID, lo que aumenta de manera eficaz el índice terapéutico. Aunque zolmitriptán generalmente es incapaz de inhibir LID cuando se administra en solitario, demostró ser eficaz para potenciar los efectos de la buspirona para inhibir LID - incluso en 5 dosis muy bajas; es decir, dosis de buspirona que por sí solas lograron producir un efecto significativo sobre LID (documento WO2012/048710).
En el documento PCT/DK2012/050190 (presentado el 01.06.2012) y proporcionado además en el presente documento, los presentes inventores investigaron la administración de zolmitriptán por separado antes de 10 administrar buspirona y encontraron efectos beneficiosos adicionales por dicha administración secuencial. En el documento PCT/DK2012/050190, ambos compuestos se administraron por inyecciones para lograr este efecto beneficioso adicional (s.c. o i.p.). Sin embargo, inyecciones separadas oportunas y repetidas son generalmente no deseadas especialmente para tratamientos a largo plazo, y las inyecciones de bolo pueden causar dosis a concentración en plasma demasiado alta, lo cual es un problema de seguridad potencial.
15
Resumen
La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas.
20 La presente descripción proporciona una formulación farmacéutica disponible por vía oral diseñada para obtener los efectos sinérgicos beneficiosos de combinar un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, D y F, ilustrados por zolmitriptán, con un agonista de 5-HT1A, ilustrado por buspirona; con lo que también se logra sorprendentemente el efecto beneficioso adicional de administración secuencial de los dos principios activos, mejorando de este modo la eficacia y reduciendo el riesgo de efectos adversos mientras que permite la facilidad de 25 administración mediante la eliminación de la necesidad de múltiples administraciones (tales como inyecciones o ingestas).
Un aspecto de la presente descripción es proporcionar una formulación farmacéutica que comprende
30 a. un constituyente de matriz que comprende un principio farmacéutico activo que es un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F, proporcionando dicho constituyente de matriz una liberación prolongada de dicho principio farmacéutico activo, y
b. un constituyente que comprende un principio farmacéutico activo que es un agonista del receptor 5-HT1 A, proporcionando dicho constituyente liberación inmediata de dicho principio farmacéutico activo.
35
En una realización de la presente descripción, dicha formulación farmacéutica es una forma de dosificación, tal como una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido. En una realización de la presente descripción, dicha forma de dosificación comprende los constituyentes a. y b. en compartimientos o capas separados; tales como una matriz de núcleo interno y una capa externa; o un comprimido de dos capas. En otra realización de la presente descripción, 40 cada uno de dichos constituyentes se proporciona en forma conjunta en una cápsula, donde dicha cápsula comprende los constituyentes a y b como gránulos o sedimentos separados.
En una realización de la presente descripción, dicho agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5- HT1 F es un triptano, tal como un triptano seleccionado del grupo que consiste en zolmitriptán, rizatriptán, 45 sumatriptán, naratriptán, almotriptán, frovatriptán, avitriptán, imotriptán y eletriptán.
En una realización de la presente descripción, dicho agonista del receptor 5-HT1 A se selecciona del grupo que consiste en buspirona, tandospirona, gepirona, alnespirona, binospirona, ipsapirona, perospirona, befiradol, repinotán piclozotán, osemozotán, flesinoxán, flibanserina y sarizotán.
50
En una realización de la presente descripción, dicho constituyente de matriz a. comprende cantidades predeterminadas de excipientes, preferiblemente excipientes de liberación controlada, tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o celulosa microcristalina (MCC), y opcionalmente además comprende talco, que opcionalmente está comprimido a una dureza adecuada, donde dicho constituyente de matriz a. proporciona para 55 una liberación máxima del principio farmacéutico activo de más del 80 %, tal como más del 85 %.
En una realización de la presente descripción, dicho constituyente b. comprende un excipiente, tal como un excipiente formador de película, que en una realización de la presente descripción puede ser hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
60
La presente formulación farmacéutica de la presente descripción proporciona la liberación prolongada del agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F con una concentración en plasma relativamente constante o de estado estable concomitante de los mismos, y una liberación inmediata del agonista del receptor 5- HT1 A con una concentración en plasma máxima concomitante del mismo.
5
En una realización de la presente descripción, la formulación farmacéutica comprende uno o más principios activos adicionales, tales como L-DOPA, carbidopa o benserazida.
Un aspecto de la presente descripción es proporcionar la formulación farmacéutica como se define en el presente 10 documento para su uso en el tratamiento de un trastorno del movimiento, incluyendo enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento asociados con enfermedad de Parkinson tales como bradicinesia, acinesia y discinesia, discinesia inducida por L-DOPA, y discinesia tardía.
Definiciones
15
El término "agonista" en el presente contexto se refiere a una sustancia capaz de unirse a y activar uno o más receptores. Por lo tanto, un agonista del receptor 5-HT1A (agonista de 5-HT1A) es capaz de unirse a y activar el receptor 5-HT1A. Un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F (agonista de 5-HT1 B/D/F) es capaz de unirse a y activar dos o tres de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F. Las expresiones 20 "agonista de 5-HT1", "agonista del receptor 5-HT1", y "agonista del receptor 5-HT1" se usan de forma intercambiable en el presente documento.
El término "antagonista" en el presente contexto se refiere a una sustancia capaz de inhibir el efecto de un agonista de receptor.
25
Los términos "dopamina", "DA" y "4-(2-aminoetil)benceno-1,2-diol" se refieren a un neurotransmisor de catecolamina y una hormona. La dopamina es un precursor de adrenalina (epinefrina) y noradrenalina (norepinefrina) y activa los cinco tipos de receptores de dopamina - D1, D2, D3, D4 y D5 - y sus variantes.
30 "L-DOPA" o "3,4-dihidroxifenilalanina" es un precursor de los neurotransmisores de dopamina, norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina). L-DOPA es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y se convierte en dopamina por la enzima aromática L-aminoácido descarboxilasa (AADC), conocida también como DOPA descarboxilasa (DDC). L-DOPA se usa para el tratamiento de enfermedad de Parkinson.
35 Las expresiones "enfermedad de Parkinson", "Parkinson" y "PD" se refieren a un síndrome neurológico caracterizado por una deficiencia de dopamina, resultante de cambios degenerativos, vasculares o inflamatorios en los ganglios basales de la sustancia negra. Este término se refiere también a un síndrome que simula la enfermedad de Parkinson, pero el cual puede o no ser causado por la enfermedad de Parkinson, tal como efectos secundarios tipo parkinsoniano causados por ciertos fármacos antipsicóticos. La enfermedad de Parkinson también se conoce 40 como parálisis agitante y parálisis de agitación.
El término "sinapsis" se refiere a un área de una neurona que permite que dicha neurona pase una señal eléctrica o química a otra célula. En una sinapsis, una membrana plasmática de la neurona que pasa señales (la neurona presináptica) entra en cercana aposición con la membrana de la célula diana (postsináptica).
45
La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto incluye sales farmacéuticamente aceptables, que indican una sal que no es dañina para el paciente. Estas sales incluyen sales de adición con ácidos o básicas farmacéuticamente aceptables, así como sales metálicas farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y sales de amonio alquilado. Un derivado farmacéuticamente aceptable incluye además ésteres y profármacos, u 50 otros precursores de un compuesto que pueda ser metabolizado biológicamente en el compuesto activo, o formas de cristal de un compuesto.
Los términos "serotonina", "5-hidroxitriptamina" y "5-HT" se refieren a un neurotransmisor de amina fenólica producido a partir de triptófano por hidroxilación y descarboxilación en neuronas serotonérgicas del sistema nervioso 55 central y las células de enterocromafina del tracto gastrointestinal. La serotonina es un precursor de melatonina.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto como se usa en el presente documento se refiere a una cantidad suficiente para curar, aliviar, prevenir, reducir el riesgo de, o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad o trastorno dado y sus complicaciones.
Los términos "tratamiento" y "tratar" como se usan en el presente documento, se refieren a la gestión y cuidado de un paciente para efectos de combatir una afección, enfermedad o trastorno. El término pretende incluir el espectro completo de tratamientos para una afección dada de la cual esté padeciendo el paciente, tal como administración del compuesto activo para los efectos de: mejorar o aliviar los síntomas o complicaciones; retrasar la progresión de la 5 afección, enfermedad o trastorno; curar o eliminar la afección, enfermedad o trastorno; y/o prevenir la afección, enfermedad o trastorno, donde "prevenir" o "prevención" se debe entender que se refiere al manejo y cuidado de un paciente para efectos de impedir el desarrollo de la afección, enfermedad o trastorno, e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir o reducir el riesgo del inicio de síntomas o complicaciones. El paciente a tratar es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.
10
Un "triptano" en el presente contexto es un compuesto parte de una familia de fármacos a base de triptamina usados como medicamento abortivo en el tratamiento de migrañas y cefaleas en racimo. Los triptanos son agonistas de varios de los receptores de serotonina (tales como dos o más), con potencia variable para los diferentes subtipos de receptores 5-HT1, principalmente 5-HT1 B, 5-HT1 D, 5-HT1 E y/o 5-HT1 F.
15
Los "agonistas parciales" en el presente contexto son compuestos capaces de unirse y activar un receptor dado, pero que tienen eficacia sólo parcial en el receptor con respecto a un "agonista completo". Los agonistas parciales pueden actuar como antagonistas cuando compitan con un agonista completo para ocupación de un receptor y produzcan una reducción neta en la activación del receptor en comparación con los efectos o activación observados 20 con el agonista completo en solitario.
Las expresiones "liberación prolongada" (ER), "liberación sostenida" (SR) y "liberación controlada" (CR) tienen el mismo significado y se usan indistintamente en el presente documento.
25 Descripción de los dibujos
Figura 1: Efecto de la combinación de buspirona y zolmitriptán en movimientos involuntarios anormales inducidos por L-DOPA (AIM) en ratas. Los asteriscos (**) representan efectos de P<0,01 en comparación con vehículo. Se administró zolmitriptán 35 minutos antes que L-DOPA mientras que la buspirona se administró 30 minutos antes que 30 L-DOPA. Los rombos representan ratas a las que se les administró vehículo únicamente, el cuadrado de color negro representa ratas a las que se les administró 0,5 mg/kg de buspirona, los triángulos representan ratas a las que se les administraron 3 mg/kg de zolmitriptán en combinación con 0,5 mg/kg de buspirona, los círculos de color negro representan ratas a las que se les administraron 10 mg/kg de zolmitriptán en combinación con 0,5 mg/kg de buspirona y los cuadrados de color blanco representan ratas a las que se les administraron 10 mg/kg de zolmitriptán 35 en combinación con 1 mg/kg de buspirona. Las curvas muestran diferentes tratamientos: buspirona (0,5 mg/kg); buspirona (0,5 mg/kg) + zolmitriptán (3 mg/kg); buspirona (0,5 mg/kg) + zolmitriptán (10 mg/kg) y buspirona (1 mg/kg) + zolmitriptán (10 mg/kg). Detallado en el Ejemplo I.
Figura 2: El transcurso del tiempo que muestra el efecto de tandospirona y la combinación de tandospirona y zolmitriptán sobre AIM inducidos por L-DOPA (Lim + Ax+OI). ***: P<0,001, **: P<0,01,*: P<0,05, ANOvA 40 bidireccional seguido de pruebas posteriores de Bonferroni en comparación con vehículo de control en cada punto de tiempo. Detallado en el Ejemplo II.
Figura 3: Efecto de la combinación de buspirona y zolmitriptán en movimientos involuntarios anormales inducidos por L-DOPA (AIM) en ratas. A) Los AIM totales (Lo, Li, Ax, OI) suman los tratamientos posteriores (todos los puntos temporales). Zolmitriptán se dosificó 11 min, 2 h o 5 h antes de las calificaciones de los AIM por inyección s.c. La 45 mezcla de L-DOPA (8 mg/kg) y benserazida (15 mg/kg) se dosificó 10 min antes de las calificaciones de los AIM. N = 6-7. B) AIM totales 70 min después de la inyección de L-DOPA. C) AIM totales 90 min después de la inyección de L- DOPA. Los datos se expresaron como Media ± SEM, ***p<0,001, **p<0,01, *p<0,05 frente al grupo de vehículo, ##p<0,01, #p<0,05, frente a Bus 0,2 mg/kg, ANOVA unidireccional, prueba de Newman-Keuls, n = 6~7. La figura muestra que la combinación de buspirona y zolmitriptán tiene un efecto superior a buspirona en solitario, cuyo 50 efecto es mejorado cuando se administra zolmitriptán antes de buspirona. Detallado en el Ejemplo III.
Figura 4: Comparación de los resultados generalizados para A) la administración secuencial de zolmitriptán y buspirona por inyección sobre los niveles de concentración en plasma de zolmitriptán y buspirona en un modelo animal de LID (6-OHDA, descrito en los Ejemplos I-III); zolmitriptán se administra 2 o 5 horas antes de la exposición a L-DOPA y buspirona se administra poco antes de la exposición a L-DOPA (véase, por ejemplo, la Figura 3 y el 55 Ejemplo III); y B) la liberación simulada de principios activos en una formulación de combinación con las propiedades de liberación como se describe en la reivindicación 1, en un régimen de dosificación de un día, obteniendo de este modo los efectos beneficiosos de la administración secuencial de zolmitriptán y buspirona mostrados por las inyecciones en una formulación de combinación disponible por vía oral. Se logra un nivel de estado estable de zolmitriptán, con dosis máximas de bolo de buspirona.
60 Figura 5: Perfiles de disolución del comprimido comercializado actual que comprende zolmitriptán en solitario
("originador") para comparación y los gránulos y comprimidos de zolmitriptán producidos con parámetros variables. Los números (por ejemplo, 0533/2012) se refieren al número de lote interno (véase el Ejemplo 9). El % de la velocidad de disolución se refiere a la cantidad del principio farmacéutico activo liberado en un ensayo de disolución. Figura 6: Perfiles de disolución del comprimido comercializado actual que comprende zolmitriptán en solitario 5 ("originador") para comparación y los comprimidos de zolmitriptán producidos comprimidos a una dureza similar (56N-65N) que contienen Methocel EM4 con o sin revestimiento de placebo, o Methocel K100 sin revestimiento. Los números (por ejemplo, 0554/2012) se refieren al número de lote interno (véase el Ejemplo IX). El % de la velocidad de disolución se refiere a la cantidad del principio farmacéutico activo liberado en un ensayo de disolución. La figura muestra que las propiedades de liberación prolongada de zolmitriptán pueden ser diseñadas para ajustarse al perfil 10 farmacocinético más óptimo (plano) de zolmitriptán.
Figura 7: Perfiles de disolución de los comprimidos de zolmitriptán que contienen Methocel EM4 con un revestimiento de buspirona (60N) (lote 0614/2012) que muestran el patrón de liberación (velocidad de disolución) de cada principio activo; comparado con el comprimido comercializado actual que comprende zolmitriptán en solitario ("originador") y un comprimido de zolmitriptán con un revestimiento de placebo. El % de la velocidad de disolución se 15 refiere a la cantidad del principio farmacéutico activo liberado en un ensayo de disolución. La figura muestra que se logran diferentes patrones de disolución de zolmitriptán y buspirona cuando se combinan en el mismo comprimido (lote 0614/2012). Véase el Ejemplo X.
Figura 8: El proceso de fabricación para el prototipo preclínico de un producto de combinación de dosis fija de acuerdo con la presente descripción (comprimidos con una matriz de núcleo interno de 1 mg de zolmitriptán de CR 20 con revestimiento externa de 10 mg de Buspirona de IR; 0614/2012). Véase el Ejemplo XI. CR = liberación controlada; IR = liberación inmediata.
Figura 9: Perfil farmacocinético de la formulación de combinación. Media ± sem (n = 4) del perfil de concentración en plasma-tiempo de buspirona y zolmitriptán en monos cynomolgus tras la administración oral del producto de combinación de clorhidrato de buspirona (IR)/zolmitriptán (CR) 10 mg/1 mg (lote 0612/2012). Véase el Ejemplo XII. 25 CR = liberación controlada; IR = liberación inmediata.
Descripción detallada
La presente descripción se refiere al uso de combinaciones de agonistas del receptor de serotonina (agonista de 530 HT1 A y agonistas de serotonina 5-HT1D, 5-HT1B, 5-HT1F; es decir, "triptanos") para el tratamiento de trastornos del movimiento, donde el agonista de los receptores de serotonina seleccionados del grupo de 5-HT1B, 5-HT1D y 5- HT1F o "triptano" y el agonista del receptor de serotonina 5-HT1A se liberan o se administran en una secuencia especial que optimizará los efectos de los componentes individuales de tal manera que se obtiene la actividad óptima de aditivo o sinérgica. Esto además mejorará la eficacia o reducirá los efectos adversos (es decir, aumentará 35 el índice terapéutico). Mediante la administración del "triptano" de una manera que permita que el "triptano" afecte a su diana molecular en la región del cerebro relevante durante y/o antes y/o después de que el agonista del receptor 5-HT1A afecte a su diana molecular, se lograrán efectos beneficiosos. Un procedimiento de liberación prolongada permitirá al "triptano" afectar a la diana molecular en la región del cerebro relevante antes y/o durante el tiempo en el que el agonista 5-HT1A afecte a su diana molecular. Al permitir una modulación secuencial de la región del cerebro 40 relevante, será posible lograr una mayor eficacia y reducir los efectos adversos con el uso de dosis más bajas de los dos compuestos.
En el presente contexto, para los propósitos de la presente descripción, para lograr el efecto de la administración del agonista de dos o más de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F antes y/o durante la liberación o la 45 administración del agonista del receptor 5-HT1A, el agonista de dos o más de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5- HT1F se libera por liberación prolongada durante la liberación inmediata del agonista de 5-HT1.
En el presente documento se proporciona una formulación farmacéutica especial que está diseñada para obtener los efectos sinérgicos beneficiosos de combinar un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, D y F, ilustrado 50 por zolmitriptán, con un agonista de 5-HT1A, ilustrado por buspirona; y además sorprendentemente también lograr el efecto beneficioso adicional de administración secuencial de los dos componentes activos, aumentando de este modo el índice terapéutico al mejorar la eficacia y reducir el riesgo de efectos adversos.
Los trastornos del movimiento que han de ser tratados con la combinación ventajosa de fármacos identificados son 55 principalmente las afecciones crónicas que requieren gestión crónica y, por lo tanto, con frecuencia tratamiento médico durante toda la vida. Por lo tanto, con el fin de asegurar el acatamiento óptimo del paciente, es altamente ventajoso desarrollar una formulación farmacéutica disponible por vía oral, tal como una forma de dosificación sólida o comprimido, que permitirá la fácil administración - lo que evita la necesidad de inyecciones generales, y específicamente evita la necesidad de inyecciones (o la ingesta de comprimidos) separadas en el tiempo (tal como 60 zolmitriptán 2-5 horas antes de la buspirona, y ambos administrados a diario). También, se evita una dosis máxima
de zolmitriptán por esta formulación especial, lo que elimina una preocupación de seguridad potencial, y la dosis máxima de buspirona se mantiene relativamente baja al ser potenciada por zolmitriptán, lo que reduce el riesgo de desarrollar el síndrome de serotonina.
5 El síndrome de serotonina es causado por la activación aumentada de los receptores 5-HT1A y 5-HT2A. El síndrome de serotonina, por definición, es un grupo de síntomas que se presentan como cambios mentales, mala función del sistema nervioso autonómico, y quejas neuromusculares. Los pacientes pueden presentar confusión, agitación, diarrea, sudoración, escalofríos, hipertensión, fiebre, recuento de glóbulos blancos aumentado, falta de coordinación, aumento marcado en reflejos, movimientos musculares involuntarios, temblor, rigidez extrema, convulsiones e 10 incluso coma. La gravedad de los cambios varía de leve a fatal.
Formulación farmacéutica
La formulación farmacéutica, como se describe en el presente documento, se formula para administración enteral, 15 concretamente administración oral.
Un aspecto de la presente descripción es proporcionar una formulación farmacéutica que comprende
a. un constituyente de matriz que comprende un principio farmacéutico activo que es un agonista de dos o más de 20 los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F, proporcionando dicho constituyente de matriz una liberación prolongada
de dicho principio farmacéutico activo, y
b. un constituyente que comprende un principio farmacéutico activo que es un agonista del receptor 5-HT1 A, proporcionando dicho constituyente liberación inmediata de dicho principio farmacéutico activo.
25 Por lo tanto, la presente formulación farmacéutica descrita comprende dos constituyentes; los constituyentes a. y b., comprendiendo cada uno un principio farmacéutico activo; donde el constituyente a. comprende i) un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1B, 5-HT1 D y 5-HT1F, y el constituyente b. comprende ii) un agonista del receptor 5-HT1A.
30 Por lo tanto, la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente descripción está diseñada para liberar los dos principios activos de manera diferente; el constituyente de matriz a. es una matriz que proporciona una liberación prolongada del componente i) un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F, y el constituyente b. proporciona una liberación inmediata de un agonista del componente ii) el receptor 5-HT1A (que es una matriz o un revestimiento).
35
La tecnología de liberación en el tiempo o controlada (liberación prolongada o sostenida) es un mecanismo usado en píldoras, comprimidos o cápsulas para disolver lentamente y liberar un fármaco con el tiempo. Las ventajas de los comprimidos o cápsulas de liberación sostenida son que se pueden tomar menos frecuentemente que las formulaciones de liberación inmediata, y que mantienen niveles más estables del fármaco en el torrente sanguíneo. 40
Los fármacos de liberación controlada pueden formularse de manera que el principio activo sea embebido en una matriz de una o más sustancias insolubles de tal forma que la disolución del fármaco deba encontrar su salida a través de los orificios de la matriz. Algunos fármacos están contenidos en comprimidos a base de polímeros con un orificio perforado por láser por un lado y una membrana porosa en el otro lado. Los ácidos estomacales empujan a 45 través de la membrana porosa, empujando así el fármaco a través del orificio perforado por láser. Con el tiempo, toda la dosis de fármaco se libera en el sistema mientras que el recipiente polimérico permanece intacto, para ser excretado más tarde a través de la digestión normal. En algunas formulaciones, el fármaco se disuelve en la matriz, y la matriz se hincha físicamente para formar un gel, permitiendo que el fármaco salga a través de la superficie externa del gel. La microencapsulación también produce perfiles de disolución complejos; a través de un 50 revestimiento de un principio farmacéutico activo alrededor de un núcleo inerte, y al estratificarlo en capas con sustancias insolubles para formar una microesfera, se obtiene una velocidad de disolución más consistente y replicable - en un formato conveniente que puede mezclarse con otros principios farmacéuticos de liberación instantánea, por ejemplo en cualquier cápsula de gelatina de dos piezas.
55 Las formas de dosificación son una mezcla de componentes de fármaco activo y componentes que no contienen fármaco. La formulación farmacéutica de acuerdo con la presente descripción puede ser una forma de dosificación, tal como una forma de dosificación oral. En una realización particular de la presente descripción, dicha forma de dosificación es una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido.
60 Las formas de dosificación sólidas (o preparaciones en forma sólida) incluyen polvos, comprimidos, píldoras,
cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables.
De acuerdo con la presente descripción, en la misma forma de dosificación sólida, dos principios activos en una realización de la presente descripción pueden combinarse con el fin de proporcionar liberación controlada de un 5 principio activo y liberación inmediata de otro principio activo.
Un comprimido es una forma de dosificación farmacéutica que comprende una mezcla de sustancias activas y excipientes, prensada o compactada en una dosis sólida. Los comprimidos son sencillos y cómodos de usar. Proporcionan una dosis exacta medida del principio o principios activos en un envase portátil cómodo. Los procesos y técnicas de fabricación pueden proporcionar propiedades especiales de los comprimidos, por ejemplo, 10 formulaciones de liberación prolongada o de disolución rápida.
En una realización de la presente descripción, los dos constituyentes a. y b. que comprenden cada uno un principio activo (i) y ii) respectivamente) se proporcionan en una forma de dosificación sólida o un comprimido, donde dichos principios activos se proporcionan en compartimientos separados o capas dentro del comprimido. Dichos 15 compartimientos separados o capas pueden ser de cualquier diseño concebible por el experto en la técnica, tal como una capa interna del constituyente a. o b con una capa externa de constituyente b. o a.; o una bicapa de cualquier forma concebible, tal como una capa del constituyente a. o b. con otra capa del constituyente b. o a.
En una realización de la presente descripción, dicha composición farmacéutica es una forma de dosificación sólida 20 bicapa o un comprimido bicapa.
De ello se desprende que, en una realización de la presente descripción, se proporciona una forma de dosificación sólida que comprende
25 a. un constituyente de matriz que proporciona una liberación prolongada de un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F, y
b. un constituyente que proporciona una liberación inmediata de un agonista del receptor 5-HT1 A, donde dicha forma de dosificación comprende el constituyente de matriz a. y el constituyente b. en compartimientos separados o capas.
30
En una realización particular de la presente descripción, la formulación farmacéutica comprende
a. una matriz de núcleo interno que proporciona la liberación prolongada de un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F, y
35 b. un revestimiento externo que proporciona la liberación inmediata de un agonista del receptor 5-HT1A.
En una realización de la presente descripción, cada uno de los constituyentes a. y b. de la formulación farmacéutica se proporcionan juntos en una cápsula. Dicha cápsula puede comprender los constituyentes a. y b. como gránulos o sedimentos separados.
40
Por lo tanto, la presente descripción proporciona una formulación (tal como un comprimido) que está diseñado para liberar lentamente el compuesto que es un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F (o triptano) por un procedimiento de liberación prolongada (o retardada, sostenida), y liberar el agonista del receptor 5- HT1A mediante un procedimiento de liberación inmediata.
45
La matriz del núcleo interno y el revestimiento externo en una realización de la presente descripción comprende además uno o más excipientes, como se detalla en otra parte en el presente documento.
En una realización preferida de la presente descripción, el componente i) es un triptano y el componente ii) es un 50 agonista de 5-HT1A. En una realización preferida de la presente descripción, el componente i) es un triptano seleccionado del grupo que consiste en zolmitriptán, rizatriptán, sumatriptán, naratriptán, almotriptán, frovatriptán, eletriptán, avitriptán e imotriptán, y el componente ii) es un agonista de 5-HT1A seleccionado del grupo que consiste en buspirona, tandospirona, gepirona, alnespirona, binospirona, ipsapirona, perospirona, befiradol, repinotán piclozotán, osemozotán, flesinoxán, flibanserina y sarizotán. En una realización particular de la presente descripción, 55 el componente i) es zolmitriptán y el componente ii) es buspirona.
El constituyente a. de matriz que comprende el componente i) está formulado para liberar el principio activo por una velocidad de liberación controlada con el tiempo (liberación prolongada), con lo que se logra una liberación lenta y constante del componente i), consiguiendo así una situación de estado estable con una concentración en plasma 60 constante del componente i). La formulación de liberación prolongada proporcionará una concentración en plasma
en estado estable del compuesto, y una curva de concentración en plasma más plana, lo que evita las concentraciones plasmáticas máximas altas, que proporciona una exposición prolongada en comparación con liberación inmediata.
5 El constituyente b. que comprende el componente ii) se formula para liberar el principio activo por un procedimiento de liberación inmediata, consiguiendo de este modo una concentración en plasma máxima del componente ii). El procedimiento de liberación inmediata del agonista de 5-HT1A puede simular una administración en bolo, es decir, la administración de una sustancia en forma de una única dosis más grande. Esto proporcionará una dosis máxima del agonista de 5-HT1A.
10
El constituyente b. puede formularse en una realización de la presente descripción como un revestimiento externo situado en o fuera de la matriz de núcleo interno, lo que cubre substancialmente la matriz de núcleo interno.
Los constituyentes a. y b. en una realización de la presente descripción pueden cada uno de ellos formularse como 15 una capa separada en un comprimido bicapa.
El presente diseño de formulación farmacéutica, forma de dosificación o comprimido proporciona el componente i) que es un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F que han de estar presentes en niveles en plasma bajos continuos por lo que afectan constantemente a sus dianas moleculares en la región del 20 cerebro relevante, estando de este modo el componente i) presente y listo para potenciar los efectos del componente ii) un agonista de 5-HT1A cuando este último es liberado para alcanzar sus niveles en plasma máximos. Por lo tanto, la relación terapéutica es optimizada mediante el uso de dosis más bajas de cada uno de los dos compuestos (sinergia) y evitando una exposición máxima del componente i).
25 La primera administración del comprimido de acuerdo con la presente descripción ("dosis 1" en la figura 4B) proporcionará una concentración en plasma máxima del componente ii) un agonista de 5-HT1A, mientras que los niveles en plasma del componente i) un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F, aumentan más lentamente a un nivel de estado estable bajo en el plasma. Por lo tanto, la provisión de múltiples dosis alcanzará un efecto sinérgico óptimo de los dos principios activos "simulando" la administración secuencial de 30 los constituyentes i) e ii).
Por lo tanto, el componente i) un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F es liberado por liberación prolongada durante y/o después de la liberación inmediata del componente ii) el agonista 5-HT1A.
35 La expresión "liberación inmediata" se refiere a una formulación farmacéutica (tal como comprimido o cápsulas) capaz de liberar el principio activo en un corto período de tiempo, típicamente en menos de 30 minutos.
La expresión "liberación prolongada" se refiere a comprimidos o cápsulas de liberación del principio activo a una velocidad de liberación sostenida y controlada durante un período de tiempo. Típicamente las cápsulas y 40 comprimidos de liberación prolongada liberan todo o la mayor parte de su principio activo en un período de 4 horas, tal como, tal como 8 horas, por ejemplo, 12 horas, tal como 16 horas, por ejemplo, 24 horas.
Principios activos
45 La presente formulación farmacéutica descrita comprende dos principios activos i) un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F, y ii) un agonista de 5-HT1A.
Componente i)
50 En una realización de la presente descripción, el componente i) agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5- HT1 D y 5-HT1 F es un agonista de dos o tres receptores de serotonina seleccionados del grupo que consiste en los receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT1F. Por lo tanto, el componente i) puede ser un agonista combinado del receptor 5-HT1B y el receptor 5-HT1D, o un agonista combinado del receptor 5-HT1B y el receptor 5-HT1F, o un agonista combinado del receptor 5-HT1D y el receptor 5-HT1F, o un agonista combinado del receptor 5-HT1B, el receptor 555 HT1D y el receptor 5-HT1F. En una realización de la presente descripción, dicho componente i) también es un agonista del receptor 5-HT1A (total o parcial).
Un agonista identificado como el componente i) puede tener diferente afinidad y/o eficacia de activación del receptor para cada uno de los dos o más receptores de serotonina, donde afinidad se refiere al número y tamaño de fuerzas 60 intermoleculares entre un ligando y su receptor, y al tipo de residencia de un ligando en su sitio de unión a receptor,
y eficacia de activación de receptor se refiere a la capacidad del compuesto para producir una respuesta biológica después de unirse al receptor diana y a la magnitud cuantitativa de esta respuesta. Estas diferencias en afinidad y eficacia de activación del receptor pueden determinarse por estudios de unión/activación de receptor que son convencionales en la técnica, por ejemplo al generar valores CE50 y Emáx para la estimulación de la unión a [35S]- 5 GTPyS en células que expresen uno o varios tipos de receptores 5-HT1 como se menciona en el presente documento, o en tejidos que expresan los diferentes tipos de receptores 5-HT. Alta afinidad significa que una concentración más baja de un compuesto se requiere para obtener una unión del 50 % de los receptores en comparación con compuestos que tienen afinidad más baja; alta eficacia de activación de receptor significa que una concentración más baja del compuesto se requiere para obtener una respuesta de activación del 50 % (bajo valor de 10 CE50), en comparación con compuestos que tienen afinidad y/o eficacia de actividad de receptor más bajas (valor de CE50 más alto). La potencia de activación de receptor de los compuestos que son agonistas del receptor 5-HT1 de la presente descripción también se puede medir en valores p(A50) que es un método convencional para determinar la eficacia de activación de receptor de un agonista.
15 En una realización de la presente descripción, el agonista combinado de dos o tres de los receptores 5-HT1 B, y 5- HT1 F tiene mayor afinidad y/o eficacia de activación de receptor para el receptor 5-HT1 D que para el receptor 5- HT1 B, o tiene mayor afinidad y/o eficacia de activación de receptor para el receptor 5-HT1 D que para los receptores 5-HT1 B y 5-HT1 F.
20 Ciertos agonistas del receptor 5-HT1 B/5-HT1 D mixtos han sido desarrollados, y un subgrupo de agonistas del receptor 5-HT1 B/5-HT1 D se denominan colectivamente "los triptanos". Los triptanos han sido desarrollados como medicamento para el tratamiento de migraña y se han usado para terapia durante más de una década. Además de sus efectos en los receptores 5-HT1 B y 5-HT1 D, algunos "triptanos" se unen a y activan receptores 5-HT1 F y otros receptores 5-HT.
25
El Componente i) agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F puede seleccionarse del grupo que consiste en zolmitriptán ((S)-4-({3-[2-(dimetilamino) etil]-1H-indol-5-il}metil)-1,3-oxazolidin-2-ona), rizatripán (N,N-dimetil-2-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-3-il]etanamina), sumatriptán (1-[3-(2-dimetilaminoetil)- 1 H-indol-5-il]- N-metil-metanosulfonamida), naratripán (N-metil-2-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-indol-5- 30 il]etanosulfonamida), almotriptán (N,N-dimetil-2-[5-(pirrolidin-1-ilsulfonilmetil)-1H-indol-3-il]-etanamina), frovatriptán ((+)-(R)-3-metilamino-6-carboxamido-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol) y eletriptán ((R)-3-[(-1-metilpirrolidin-2-il)metil]-5-(2- fenilsulfoniletil)-1 H-indol), o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Por lo tanto, en una realización preferida de la presente descripción, el componente i) agonista de dos o más de los 35 receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F es un "triptano". En una realización de la presente descripción, dicho triptano se selecciona del grupo que consiste en zolmitriptán, rizatriptán, sumatriptán, naratriptán, almotriptán, frovatriptán, avatriptán, imotriptán y eletriptán, y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización particular de la presente descripción, el triptano es zolmitriptán, rizatripán, frovatriptán, eletriptán o 40 naratriptán.
Zolmitriptán, rizatriptán, naratriptán y eletriptán son agonistas completos de 5-HT1D, B y A y agonistas parciales de 5-HT 1B.
45 Componente ii)
El Componente ii) un agonista de 5-HT1A puede seleccionarse del grupo que consiste en buspirona (8-[4-(4- pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)butil]-8-azaespiro[4,5]decano-7,9-diona), tandospirona ((1R,2R,6S,7S)-4-{4-[4-(pirimidin-2- il)piperazin-1-il]butil}-4-azatriciclo[5.2.1.02.6]decano-3,5-diona), gepirona (4,4-dimetil-1-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1- 50 il)butil]piperidin-2,6-diona), alnespirona ((+)-4-dihidro-2H-cromen-3-il]-propilamino]butil]-8-azaespiro[4,5]decano-7,9- diona), binospirona (8-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamino)etil]-8-azaespiro[4,5]decano-7,9-diona), ipsapirona (9,9-dioxo-8-[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)butil]-9A6-tia-8-azabiciclo[4.3.0]nona-1,3,5-trien-7-ona), perospirona (3aR, 7aS)-2-{4-[4-(1, 2-bencisotiazol-3-il)piperazin-1-il]butil} hexahidro-1H-isoindolo-1,3(2H-diona, befiradol (F-13,640) (3-cloro-4-fluorofenil-[4-fluoro-4-([(5-metilpiridin-2-il)metilamino]metil)piperidin-1-il]metanona, 55 repinotán ((R)-(-)-2-[4-[(croman-2-ilmetil)-amino]-butil]-1,1-dioxo-benzo[d]isotiazolona), piclozotán (3-cloro-4-[4-[4-(2- piridinil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]butil]-1,4-benzoxazepin-5(4H)-ona), osemozotán (5-(3-[((2S)-1,4-benzodioxan-2- ilmetil)amino]propoxi)-1,3-benzodioxol), flesinoxán (4-fluoro-N-[2-[4-[(3S)-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin- 8-il]piperazin-1-il]etil]benzamida), flibanserina (1-(2-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}etil)-1,3-dihidro-2H- bencimidazol-2-ona), y sarizotán (EMD-128,130) (1-[(2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-N-([5-(4-fluorofenil)piridin-3- 60 il]metil)metanamina), o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Por lo tanto, en una realización preferida de la presente descripción, el componente ii) un agonista de 5-HT1A se selecciona del grupo que consiste en buspirona, tandospirona, gepirona, alnespirona, binospirona, ipsapirona, perospirona, befiradol, repinotán, piclozotán, osemozotán, flesinoxán, flibanserina y sarizotán y derivados 5 farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización particular de la presente descripción, dicho agonista de 5-HT1 es buspirona, tandospirona o gepirona. En otra realización particular de la presente descripción, dicho agonista de 5-HT1 es buspirona o tandospirona. En otra realización particular de la presente descripción, dicho agonista 5-HT1 es buspirona.
10
En una realización preferida de la presente descripción, el agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F es zolmitriptán, y el agonista de 5-HT1A es buspirona.
Administración y dosificación
15
La formulación farmacéutica de la presente descripción induce efectos sinérgicos y combinados, que permiten una dosis baja de agonistas de 5-HT1 en el tratamiento de trastornos del movimiento, lo que da por resultado una reducción del riesgo de efectos adversos del tratamiento de dosis alta con agonistas de 5-HT1.
20 De acuerdo con la presente divulgación, se administran agonistas de 5-HT1 a individuos que requieran tratamiento a dosis farmacéuticamente eficaces. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente descripción es una cantidad suficiente para curar, prevenir, reducir el riesgo de, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad o trastorno del movimiento dado y sus complicaciones. La cantidad que es efectiva para un propósito terapéutico particular dependerá de la severidad y de la clase del 25 trastorno del movimiento así como del peso y estado general del sujeto.
El comprimido de formulación especial de acuerdo con la presente descripción puede ser administrada una o varias veces al día, tal como de 1 a 8 veces al día, tal como de 1 a 6 veces al día, tal como de 1 a 5 veces al día, tal como de 1 a 4 veces al día, tal como de 1 a 3 veces al día, tal como de 1 a 2 veces al día, tal como de 2 a 4 veces por día, 30 tal como de 2 a 3 veces al día. En una realización particular, la formulación o comprimido se administra una vez al día, tal como dos veces al día, por ejemplo 3 veces al día, tal como 4 veces al día, por ejemplo 5 veces al día, tal como 6 veces al día.
La administración puede producirse por un tiempo limitado, tales como de 1 o 2 días a 7 días, por ejemplo 7 días a 35 14 días, tales como de 14 días hasta un mes, por ejemplo desde un mes a varios meses (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meses); o la administración puede ser crónica, el tratamiento puede ser crónico desde el inicio del diagnóstico, tal como a lo largo de la vida del individuo mientras el individuo se beneficie de la misma, es decir, cuando un trastorno del movimiento está presente o mientras tenga un mayor riesgo de desarrollar un trastorno del movimiento, tal como durante el tratamiento con L-DOPA u otros medicamentos tales como antipsicóticos, antidepresivos, fármacos 40 antieméticos o durante la retirada de ciertos medicamentos que causan un trastorno del movimiento.
En una realización de la presente descripción, la formulación farmacéutica ha de ser administrada siempre que un trastorno del movimiento esté presente o siempre que un mayor riesgo de desarrollar un trastorno del movimiento esté presente.
45
La administración de la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente descripción puede ser administrada a un individuo en varios puntos de tiempo del tratamiento. El tratamiento se puede hacer en un período continuo, o en intervalos con períodos intermedios en los cuales la administración es detenida, disminuida o alterada. Dichos periodos de tratamiento o periodos no de tratamiento pueden variar en longitud, y pueden ser de 1 día a 60 días, tal 50 como de 1 a 3 días, de 3 a 6 días, de 6 a 8 días, de 8 a 14 días, de 14 a 21 días, de 21 a 30 días, de 30 a 42 días, de 42 a 49 días o de 49 a 60 días.
La concentración de cada uno de los principios activos en la presente formulación farmacéutica es decir el componente i) un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F, y componente ii) un 55 agonista de 5-HT1A, se optimizan para lograr una dosis adecuada de cada fármaco.
En la composición farmacéutica de acuerdo con la presente descripción, la composición en una realización comprenderá el componente i) agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F en una cantidad de 0.01 a 100 mg por dosis; tal como aproximadamente de 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 60 15, 20, 25, 50 o 100 mg de principio activo por dosis. Asimismo, la composición farmacéutica invariablemente
comprenderá además el componente ii) un agonista de 5-HT1A, en una realización en una cantidad de 0,01 a 100 mg por dosis; tal como aproximadamente 0,01, 0,05, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50 o 100 mg de principio activo por dosis. La dosificación puede referirse a forma de dosificación, comprimido o cápsula.
5 En una realización adicional de la presente descripción, el componente i) un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F y el componente ii) un agonista de 5-HT1 están presentes cada uno en la formulación en una cantidad de 0,01 a 0,05 mg, tal como de 0,05 a 0,1 mg, por ejemplo de 0,1 a 0,5 mg, tal como de 0,5 a 1 mg, por ejemplo, de 1 a 2 mg, tal como de 2 a 3 mg, por ejemplo, de 3 a 4 mg, tal como de 4 a 5 mg, por ejemplo de 5 a 7,5 mg, tal como de 7,5 a 10 mg, por ejemplo de 10 a 15 mg, tal como de 15 a 20 mg, por ejemplo de 10 20 a 30 mg, tal como de 30 a 40 mg de principio activo por dosis.
En una realización particular de la presente descripción, la cantidad del componente i) en la composición farmacéutica es de aproximadamente 1 mg y la cantidad del componente ii) en la composición farmacéutica es de aproximadamente 10 mg, en donde el componente i) es un triptano tal como zolmitriptán, y el componente ii) es un 15 agonista de 5-HT1A como buspirona.
La dosificación deseada para cada uno de los componentes i) y ii) están dentro del intervalo de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, tal como 0,001 a 0,005 mg/kg, por ejemplo 0,005 a 0,01 mg/kg, tal como 0,01 a 0,05 mg/kg, por ejemplo 0,05 a 0,1 mg/kg, tal como 0,1 a 0,5 mg/kg, por ejemplo 0,5 a 1,0 mg/kg, tal como 1 a 2 mg/kg, por ejemplo 20 2 a 5 mg/kg, tal como 5 a 10 mg/kg, por ejemplo 10 a 15 mg/kg, tal como 15 a 20 mg/kg, por ejemplo 20 a 30 mg/kg, tal como 30 a 40 mg/kg, por ejemplo 50 a 75 mg/kg, tal como 75 a 100 mg/kg de peso corporal.
En una realización particular de la presente descripción, la dosis del componente i) un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F es de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal, tal como 0,001 a 5 mg/kg de peso 25 corporal, tal como 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal.
En una realización particular, la dosis del componente ii) un agonista de 5-HT1A es entre 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, tal como 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal, tal como 0,1 a 1 mg/kg de peso corporal.
30 Formulación farmacéutica - excipientes
La formulación farmacéutica o producto de combinación de dosis fija de acuerdo con la presente descripción comprenderá los principios farmacéuticos activos (API) como se detalla en otra parte en el presente documento, así como uno o más excipientes.
35
Un excipiente es generalmente una sustancia farmacológicamente inactiva formulada con el principio activo (API) de un medicamento. Los excipientes se usan comúnmente para constituir formulaciones que contienen potentes principios activos (a menudo denominados como "agentes de carga" "cargas" o "diluyentes"), para permitir el suministro conveniente y exacto de una sustancia farmacológica cuando se produce una forma de dosificación.
40
En una realización de la presente descripción, la formulación farmacéutica comprende uno o más excipientes. Dicho uno o más excipientes pueden actuar como un vehículo sólido, diluyente, agente saporífero, solubilizante, lubricante, emolientes, agente de suspensión, aglutinante, carga, conservante, antiadherentes, agente humectante, agente disgregante de comprimido, absorbente, y/o un material de encapsulación/revestimiento.
45
La presente formulación farmacéutica comprende al menos un excipiente para obtener una formulación adecuada, tal como una forma de dosificación para la administración oral con las características de ER (liberación prolongada) e IR (liberación inmediata), respectivamente, según se desee.
50 En una realización de la presente descripción, la formulación farmacéutica al menos un tipo de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) también conocida como hipromelosa. La HPMC se usa como un excipiente en formulaciones de comprimidos y cápsulas orales, donde, según el grado, funciona como un agente de liberación controlada o excipiente controlador de la liberación para retrasar la liberación de un compuesto medicinal en el tracto digestivo. También se usa como aglutinante y como componente de los revestimientos de comprimidos.
55
Como se detalla en otra parte, la formulación farmacéutica o comprimido de acuerdo con la presente descripción, comprende un constituyente a. de matriz que comprende un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5- HT1 D y 5-HT1 F, tal como un triptano, ilustrado por zolmitriptán, y el constituyente b. que comprende a un agonista de 5-HT1A, ilustrado por buspirona.
El constituyente a. de matriz se formula para liberar el principio activo (componente i)) por un procedimiento o velocidad de liberación controlada, concretamente por liberación prolongada, mientras que el constituyente b. se formula para la liberación inmediata del principio activo (componente ii)).
5 En una realización de la presente descripción, el constituyente a. de matriz es una matriz de núcleo interno, y el constituyente b. es un revestimiento externo.
En una realización de la presente descripción, el constituyente de matriz a. es un componente o una matriz en una forma de dosificación bicapa o comprimido y el constituyente b. es otro componente o matriz en la misma forma de 10 dosificación bicapa o comprimido.
Constituyente de matriz a.
En una realización de la presente descripción, el constituyente de matriz a. comprende un agonista de dos o más de 15 los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F y uno o más excipientes que controlan la liberación, y opcionalmente uno o más excipientes adicionales tales como cargas, aglutinantes y lubricantes.
Los excipientes que controlan la liberación pueden ser cualquier excipiente de liberación conocido por el experto en la técnica. Los excipientes (o agentes) que controlan la liberación en una realización de la presente descripción 20 pueden ser un excipiente seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, succinato de acetato de hipromelosa, ftalato de hipromelosa, acetato de celulosa, monoestearato de glicerina, monooleato de glicerilo, palmitato de glicerilo, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, goma guar, alcohol polivinílico, alginatos, goma xantana, cera de carnauba, cera amarilla, cera blanca, zeína, carragenano, carbómeros y agar.
25
En una realización de la presente descripción, el constituyente de matriz a. además comprende una carga, tal como una carga seleccionada del grupo que consiste en carbonato de calcio, fosfatos de calcio, sulfato de calcio, celulosa, acetato de celulosa, azúcar compresible, dextrato, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, fructosa, isomalta, lactitol, lactosa, manitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, celulosa microcristalina (MCC), polidextrosa, 30 alginato de sodio, sorbitol, talco y xilitol.
En una realización de la presente descripción, el constituyente de matriz a. además comprende un aglutinante, tal como un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en acacia, ácido algínico, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, carragenano, ftalato de acetato de celulosa, quitosano, copovidona, dextrato, dextrina, 35 dextrosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hipromelosa, metilcelulosa, poloxámero, polidextrosa, óxido de polietileno, povidona, alginato de sodio, sacarosa, almidón, almidón pregelatinizado y maltodextrina.
En una realización de la presente descripción, el constituyente de matriz a. además comprende un lubricante, tal 40 como un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de calcio, monoestearato de glicerina, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, laurilsulfato de magnesio, estearato de magnesio, triglicéridos de cadena media, ácido palmítico, polietilenglicol, laurilsulfato de sodio, ácido esteárico, talco, sílice, ácido esteárico y estearato de cinc.
45 Cualesquiera otros excipientes adecuados para los propósitos de la presente descripción y conocidos por el experto en la técnica se consideran incluidos en la presente descripción.
Diferentes grados de HPMC tienen características diferentes con respecto a, por ejemplo, la viscosidad. Por lo tanto, las diferentes HPMC tendrán diferentes efectos sobre las velocidades de liberación del API incorporado. Además, la 50 cantidad de HPMC en la formulación, la dureza o el grado de compresión de la formulación en un comprimido, así como cualquier revestimiento potencial, afectará potencialmente a las velocidades de liberación del API. Las velocidades de liberación pueden determinarse mediante la evaluación de los perfiles de disolución de los gránulos o lotes producidos. Los datos de disolución del fármaco in vitro generados a partir de experimentos de prueba de disolución pueden relacionarse con datos farmacocinéticos in vivo por medio de correlaciones in vitro-in vivo (IVIVC). 55 Existen varios aparatos de disolución.
En una realización de la presente descripción, el constituyente de matriz a. comprende uno o más excipientes. En una realización de la presente descripción, el constituyente de matriz a. comprende uno o ambos de los excipientes hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y celulosa microcristalina (MCC).
En una realización particular de la presente descripción, el constituyente de matriz a. comprende uno o más (tal como 2 o 3) tipos de HPMC. En una realización de la presente descripción, dicha HPMC se selecciona de Methocel K100 y Methocel E4M, comprendiendo preferiblemente Methocel e4m (Methocel E4M Premium). Por lo tanto, el constituyente de matriz a. puede comprender Methocel K100 y/o Methocel E4M.
5
El excipiente de controla de la liberación tal como HPMC de constituyente de matriz a. en una realización de la presente descripción está presente en una cantidad del 20-50 %, tal como 20-25 %, por ejemplo 25-30 %, tal como 30-35 %, por ejemplo 35-40 %, tal como 40-45 %, por ejemplo 45-50 % (con respecto al contenido total de constituyente de matriz a. solamente - sin incluir el revestimiento). En una realización particular de la presente 10 descripción, el excipiente de control de la liberación, tal como HPMC, está presente en una cantidad del 20-40 %, por ejemplo 25-35 %, tal como aproximadamente 30 %.
En una realización particular de la presente descripción, la matriz que comprende el constituyente a. comprende dos excipientes de control de la liberación. En una realización particular de la presente descripción, la HPMC se mezcla 15 con celulosa microcristalina (MCC) para conseguir una matriz de MCC/HPMC. La MCC en una realización particular de la presente descripción es Avicel PH 101. El segundo excipiente, tal como MCC, en una realización particular de la presente descripción está presente en una cantidad del 50 al 80 %, tal como del 50 al 60 %, por ejemplo del 60-65 %, tal como del 65-70 %, por ejemplo del 70-80 % (con respecto al contenido total del constituyente de matriz a. solamente - sin incluir el revestimiento). En una realización particular de la presente descripción, la MCC está 20 presente en una cantidad de aproximadamente el 65 %, tal como el 65 % menos la parte de porcentaje constituida por el API, tal como zolmitriptán.
Además, el constituyente de matriz a. en una realización de la presente descripción comprende talco; un mineral compuesto por silicato de magnesio hidratado con la fórmula química H2Mg3(SiO3)4 o Mg3Si4O1ü(OH)2. La cantidad 25 de talco en el constituyente de matriz a. puede ser del 1 al 10 %, tal como 1-2 %, por ejemplo 2-3 %, tal como 3-4 %, por ejemplo 4-5 %, tal como 5-6 %, por ejemplo, 6-7 %, tal como 7-8 %, por ejemplo 8-9 %, tal como 9-10 % (con respecto al contenido total de matriz del núcleo interno solamente - sin incluir el revestimiento). Preferiblemente, el talco constituye aproximadamente el 5 % del constituyente de matriz a.
30 En una realización de la presente descripción, el constituyente de matriz a. se comprime para formar un comprimido, con una dureza de 40 a 80 N, tal como de 40-45 N, por ejemplo 45-50 N, tal como de 50-55 N, por ejemplo 55-60 N, tal como de 60-65 N, por ejemplo 65-70 N, tal como de 70-75 N, por ejemplo 75-80 N. En una realización preferida de la presente descripción, la dureza del comprimido es de aproximadamente 60 N.
35 Para los propósitos de los presente descripción, los componentes del constituyente de matriz a. se formulan con el fin de optimizar las velocidades de liberación de fármacos (no demasiado lenta y no demasiado rápida) y alcanzar una máxima liberación de API de más del 70 %, preferiblemente más del 80 % o más del 85 %, tal como entre el 8085 %, por ejemplo el 85-90 %, tal como aproximadamente el 90 %. Preferiblemente, en una realización de la presente descripción, dicha matriz de núcleo interno proporciona al menos entre el 80-90 % de liberación del 40 agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F después de 12 horas.
Constituyente b.
En una realización de la presente descripción, el constituyente b. comprende un agonista de 5-HT1A y uno o más 45 excipientes, tales como uno o más excipientes formadores de película, aglutinantes, cargas, disgregantes o lubricantes.
Los excipientes formadores de película pueden ser cualesquiera excipientes formadores de película conocidos por el experto en la técnica. En una realización de la presente descripción, los excipientes (o agentes) formadores de 50 película pueden ser un excipiente seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, succinato de acetato de hipromelosa, ftalato de hipromelosa, quitosano, copovidona, etilcelulosa, gelatina, acetato de celulosa, polimetacrilatos, alcohol polivinílico y alginatos.
En una realización de la presente descripción, el constituyente de matriz b. además comprende una carga, tal como 55 una carga seleccionada del grupo que consiste en carbonato de calcio, fosfatos de calcio, sulfato de calcio, celulosa, acetato de celulosa, azúcar compresible, dextrato, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, fructosa, isomalta, lactitol, lactosa, manitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, celulosa microcristalina (MCC), polidextrosa, alginato de sodio, sorbitol, talco y xilitol.
60 En una realización de la presente descripción, el constituyente de matriz b. además comprende un aglutinante, tal
como un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en acacia, ácido algínico, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, carragenano, celulosa, ftalato de acetato de celulosa, quitosano, copovidona, dextrato, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, goma de guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietiletilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilalmidón, hipromelosa, metilcelulosa, poloxámero, polidextrosa, óxido de 5 polietileno, povidona, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, maltodextrina y polímeros sintéticos tales como PVP (polivinilpirrolidona) y PEG (polietilenglicol).
En una realización de la presente descripción, el constituyente de matriz b. además comprende un disgregante, tal como un disgregante seleccionado del grupo que consiste en ácido algínico, alginato de calcio, alginato de sodio, 10 carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa de sodio, crospovidona, goma guar, hidroxipropilcelulosa, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina (MCC), polacrilina potásica, povidona, glicolato de almidón sódico o almidón pregelatinizado.
En una realización de la presente descripción, el constituyente de matriz b. además comprende un lubricante, tal 15 como un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de calcio, dióxido de silicio coloidal, monoestearato de glicerina, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, laurilsulfato de magnesio, estearato de magnesio, triglicéridos de cadena media, ácido palmítico, polietilenglicol, dióxido de silicio, laurilsulfato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de cinc.
20 El constituyente b. en una realización de la presente descripción comprende un HPMC y un agonista de 5HT1A, tal como buspirona. En una realización particular de la presente descripción, la HPMC es Pharmacoat 603. La HPMC en una realización de la presente descripción se aplicará para constituir aproximadamente el 3 % del contenido total de la forma de dosificación (constituyentes a y b.), tal como entre el 0,1-10 %, por ejemplo 0,1 a 1 %, tal como 1-2 %, por ejemplo 2-3 %, tal como 3-4 %, por ejemplo 4-5 %, como por ejemplo 5-6 %, por ejemplo, 6-7 %, tal como 7-8 %, 25 por ejemplo 8-9 %, tal como 9-10 %.
En una realización de la presente descripción, el excipiente, tal como HPMC, del constituyente b. constituye hasta el 20-50 % del contenido total del constituyente b., tal como del 20-30 %, 30-40 %, 40-50 %.
30 En una realización de la presente descripción, el constituyente b. es un revestimiento, tal como un revestimiento en una matriz de núcleo interno del constituyente a. Dicho revestimiento puede aplicarse por revestimiento o pulverización de cualquier tipo conocido por el experto en la técnica.
El constituyente b. también en una realización de la presente descripción puede estar en forma de una matriz, tal 35 como una matriz sólida que tiene características de liberación inmediata. Dichas formulaciones se conocen por el experto en la técnica.
Formulación farmacéutica - componentes
40 En una realización, la presente descripción proporciona una formulación farmacéutica que comprende
a. un constituyente de matriz con características de liberación prolongada de un principio farmacéutico activo que es un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F,
donde dicha matriz comprende o consiste en al menos un excipiente de control de liberación y un agonista de dos o 45 más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F.
b. un constituyente con características de liberación inmediata de un principio farmacéutico activo que es un agonista del receptor 5-HT1A,
donde dicho constituyente comprende o consiste en al menos un excipiente, tal como un excipiente formador de 50 película y un agonista del receptor 5-HT1A.
En una realización, la presente descripción proporciona una formulación farmacéutica que comprende
a. un componente de matriz con características de liberación prolongada de un principio farmacéutico activo que es 55 un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F,
donde la matriz comprende o consiste en, al menos, una HPMC tal como Methocel E4M o Methocel K100, una o más MCC tal como Avicel PH 101, talco y un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F.
b. un constituyente con características de liberación inmediata de un principio farmacéutico activo que es un agonista del receptor 5-HT1A,
donde dicho constituyente comprende o consiste en, al menos, una HPMC tal como Pharmacoat 603 y un agonista del receptor 5-HT1A.
En una realización particular de la presente descripción, dicho constituyente de matriz a. está en forma de un núcleo 5 interno, y dicho constituyente b. esta en forma de un revestimiento externo.
En una realización particular de la presente descripción, la formulación farmacéutica que comprende los constituyentes a. y b. comprende o consiste en
10 a. HPMC al 20-40 %, tal como Methocel E4M y/o Methocel K100,
b. MCC al 50-70 %, tal como Avicel PH 101,
c. Talco al 1-10 %,
d. el 0,1-10 % de un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F, preferiblemente un triptano seleccionado del grupo que consiste en zolmitriptán, rizatriptán, sumatriptán, naratriptán, almotriptán,
15 frovatriptán y eletriptán,
e. el 1-20 % de un agonista del receptor 5-HT1A, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en buspirona, tandospirona, gepirona, alnespirona, binospirona, ipsapirona, perospirona, befiradol, repinotán, piclozotán, osemozotán, flesinoxán, flibanserina y sarizotán,
f. HPMC al 0,1-10 %, tal como Pharmacoat 603,
20
donde los componentes a., b., c. y d. están comprendidos en el constituyente de matriz a., y los componentes e. y f. están comprendidos en el constituyente b.
Que consiste en, a este respecto, puede interpretarse como que consiste esencialmente en.
25
En una realización adicional de la presente descripción, la formulación farmacéutica que comprende los constituyentes a. y b. comprende o consiste en
a. HPMC al 25-35 %, tal como Methocel E4M y/o Methocel K100 30 b. MCC al 55-65 %, tal como Avicel PH 101
c. Talco al 4-6 %
d. el 0,5-1 % de un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F, preferiblemente un triptano seleccionado del grupo que consiste en zolmitriptán, rizatriptán, sumatriptán, naratriptán, almotriptán, frovatriptán y eletriptán,
35 e. el 5-10 % de un agonista del receptor 5-HT1A, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en buspirona, tandospirona, gepirona, alnespirona, binospirona, ipsapirona, perospirona, befiradol, repinotán, piclozotán, osemozotán, flesinoxán, flibanserina y sarizotán, f. HPMC al 1-5 %, tal como Pharmacoat 603
40 donde los componentes a., b., c. y d. están comprendidos en el constituyente de matriz a., y los componentes e. y f. están comprendidos en el constituyente b. En una realización particular de la presente descripción, la formulación farmacéutica que consiste en los constituyentes a. y b. comprende o consiste esencial o sustancialmente en
a. HPMC al 27,24 %, tal como Methocel E4M 45 b. MCC al 58,42 %, tal como Avicel PH 101
c. Talco al 4,54 %
d. Zolmitriptán al 0,61 %
e. Buspirona al 6,12 %
f. HPMC al 3,06 %, tal como Pharmacoat 603 50
En una realización particular de la presente descripción, la formulación farmacéutica que consiste en los constituyentes a. y b. tiene un peso de aproximadamente 165,69 mg y comprende o consiste esencial o sustancialmente en
55 a. 45,14 mg de HPMC, tal como Methocel E4M
b. 96,80 mg de MCC, tal como Avicel PH 101
c. 7,52 mg de talco
d. 1 mg de zolmitriptán
e. 10,15 mg de buspirona
60 f. 5,07 mg de HPmC, tal como Pharmacoat 603
En una realización de la presente descripción, el constituyente de matriz a. de la formulación farmacéutica comprende o consiste en
5 a. HPMC al 10-50 %, tal como al 20-40 %, tal como Methocel E4M y/o Methocel K100
b. MCC al 40-80 %, tal como al 55-75 %, tal como Avicel PH 101
c. talco al 1-10 %, tal como al 2-8 %
g. el 0,1-5 %, tal como el 0,5-2 % de un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F, preferiblemente un triptano seleccionado del grupo que consiste en zolmitriptán, rizatriptán, sumatriptán, naratriptán, 10 almotriptán, frovatriptán y eletriptán.
En una realización particular de la presente descripción, el constituyente de matriz a. de la formulación farmacéutica comprende o consiste esencial o sustancialmente en
15 a. HPMC al 30 %, tal como Methocel E4M y/o Methocel K100
b. MCC al 64,33 %, tal como Avicel PH 101
c. Talco al 5 %
d. Zolmitriptán al 0,67 %
20 En una realización particular de la presente descripción, el constituyente de matriz a. de la formulación farmacéutica tiene un peso total de 150 mg y comprende o consiste esencial o sustancialmente en
a. 45 mg de HPMC, tal como Methocel E4M y/o Methocel K100
b. 96,5 mg de MCC, tal como Avicel PH 101 25 c. 7,5 mg de talco
d. 1 mg de zolmitriptán
En una realización de la presente descripción, el constituyente b. de la formulación farmacéutica comprende o consiste en 30
a. HPMC al 25-40 %, tal como Pharmacoat 603
b. el 60-75 % de un agonista del receptor 5-HT1A, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en buspirona, tandospirona, gepirona, alnespirona, binospirona, ipsapirona, perospirona, befiradol, repinotán, piclozotán, osemozotán, flesinoxán, flibanserina y sarizotán.
35
En una realización particular de la presente descripción, el constituyente b. de la formulación farmacéutica comprende o consiste esencial o sustancialmente en
a. 5 mg de HPMC, tal como Pharmacoat 603 40 b. 10 mg de buspirona
Método de preparación
La presente descripción proporciona métodos para la preparación de la formulación farmacéutica como se define en 45 el presente documento. En una realización de la presente descripción, la formulación farmacéutica comprende una matriz de núcleo interno y un revestimiento externo, y se fabrica por un proceso que comprende las etapas de
1) preparar gránulos mezclando (MCC y HPMC) con (HPMC y el agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F, tales como zolmitriptán),
50 2) mezclar los gránulos de la etapa 1) con talco,
3) comprimir los gránulos de talco de la etapa 2) en un comprimido de matriz,
4) revestir el comprimido de matriz de la etapa 3) con una solución de (HPMC y un agonista del receptor 5-HT1A tal como buspirona), y
5) secar el comprimido de matriz revestido de la etapa 4).
55
El proceso de fabricación para la formulación en la descripción de una matriz de ER (liberación prolongada) de núcleo interno y un revestimiento externo de IR (liberación inmediata) se visualiza en la figura 8.
La fabricación de cápsulas que comprenden gránulos o sedimentos de los constituyentes a. y b., se conocerá por el 60 experto en la técnica.
Principios activos adicionales
La formulación o comprimido de la presente descripción puede combinarse con o comprender uno o más principios 5 activos adicionales que se entienden como otros compuestos terapéuticos (principios farmacéuticos activos) o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un principio activo adicional de acuerdo con la presente descripción puede ser uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes que aumentan la concentración de dopamina en la hendidura sináptica, dopamina, L- 10 DOPA (por ejemplo, levodopa) o agonistas del receptor de dopamina o sus derivados. Por lo tanto, de acuerdo con la presente descripción, los principios activos adicionales comprenden agonistas del receptor de dopamina, tales como bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, piribedilo, carbergolina, apomorfina, lisurida y derivados de los mismos.
15 Los principios activos adicionales pueden seleccionarse también del grupo de compuestos que mejoran los síntomas de PD o que se usan para el tratamiento de PD, tales como inhibidores periféricos de la transformación de L-DOPA u (otros profármacos de dopamina) en dopamina, por ejemplo inhibidores de carboxilasa tales como carbidopa o benserazida, o antagonistas de NMDA tales como por ejemplo, amatidina (Symmetrel), inhibidores de catecol-O- metiltransfersasa (COMT), tales como, por ejemplo, tolcapona y entacapona, inhibidores de MAO-B, tales como, por 20 ejemplo, selegilina y rasagilina, moduladores del receptor de serotonina, agonistas de receptores de opioides kappa, tales como, por ejemplo, TRK-820 (monoclorhidrato de (E)-N-[17-ciclopropilmetil)-4, 5 a Qepox¡-3, 14- dihidroximorphinan-6pO¡l]-3-(furan-3-il)-N-metilprop-2-enamida), moduladores de GABA, moduladores de los canales de potasio neuronales tales como flupirtina y retigabina, y moduladores del receptor de glutamato.
25 En una realización preferida de la presente descripción, un principio activo adicional es un profármaco de dopamina, tal como L-DOPA o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, en una realización preferida de la presente descripción, se usa L-DOPA junto con un comprimido que comprende el componente i) y ii) , tal como zolmitriptán y buspirona.
30 En una realización de la presente descripción, los compuestos o composiciones farmacéuticas pueden combinarse con dos o más principios activos adicionales. Dichos dos principios activos adicionales pueden ser L-DOPA en combinación con un inhibidor de carboxilasa. Por lo tanto, en una realización de la presente descripción, los dos o más principios activos adicionales comprenden L-DOPA y carbidopa, o L-DOPA y benserazida.
35 En otra realización de la presente descripción, dichos dos principios activos adicionales son L-DOPA en combinación con un inhibidor de COMT, donde el inhibidor de COMT puede ser tolcapona, o entacapona.
Los principios activos adicionales de acuerdo con la presente descripción también se pueden incluir en las mismas formulaciones, tales como, por ejemplo, las formulaciones de L-DOPA/benserazida sinemet, parcopa, madopar o 40 formulaciones de inhibidores de L-DOPA/COMT, tales como, por ejemplo, stalevo.
En una realización particular de la presente descripción, una formulación farmacéutica que comprende un principio activo adicional, está diseñada para liberar lentamente el "triptano" mediante un procedimiento de liberación prolongada mientras que el agonista de 5-HT1A es liberado al mismo tiempo o antes de que el segundo principio 45 activo (por ejemplo L-DOPA) sea liberado.
El principio activo adicional en una realización de la presente descripción puede estar presente en el componente de liberación inmediata (constituyente b.) que también comprende un agonista de 5-HT1A, o puede estar en un componente separado o capa, tal como un revestimiento adicional. En otra realización de la presente descripción, el 50 principio activo adicional está presente en el componente de liberación prolongada (constituyente de matriz a.) de la formulación farmacéutica.
En una realización particular de la presente descripción, la formulación farmacéutica ha de ser administrada en combinación con una preparación separada de L-DOPA o L-DOPA/benzerazida, simultánea o secuencialmente. En 55 una realización particular de la presente descripción, dicha formulación farmacéutica se administra antes o simultáneamente con el tratamiento de la preparación separada de L-DOPA o L-DOPA/benzerazida.
Kit de partes
60 La presente invención también proporciona un kit de partes que puede ser útil para el tratamiento de trastornos del
movimiento como se describe el presente documento.
Un kit de partes de acuerdo con la presente descripción comprende una formulación farmacéutica como se define en el presente documento para el tratamiento, prevención o alivio de trastornos del movimiento. Los kits de acuerdo con 5 la presente descripción permiten la administración simultánea, secuencial o separada de la formulación especial y uno o más principios activos adicionales como se describe en el presente documento.
En una realización preferida de la presente descripción, un principio activo adicional comprendido en un kit proporcionado por la invención es un profármaco de dopamina, tal como la L-DOPA.
10
Trastornos del movimiento
La presente descripción se refiere a una formulación farmacéutica que permite el tratamiento mejorado de trastornos del movimiento, tales como trastornos que se asocian con los niveles de dopamina sináptica alterados o 15 deteriorados.
En una realización de la presente descripción, los trastornos del movimiento se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento asociados con enfermedad de Parkinson tales como bradicinesia, acinesia y discinesia, discinesia inducida por L-DOPA, discinesia tardía, ataxia, acatisia, distonía, 20 temblor esencial, enfermedad de Huntington, mioclono, síndrome de Rett, síndrome de Tourette, enfermedad de Wilson, discinesias, corea, enfermedad de Machado-Joseph, síndrome de piernas inquietas, tortícolis espasmódica, geniospasmo o trastornos del movimiento asociados a los mismos.
Los trastornos del movimiento de acuerdo con la presente descripción también pueden estar asociados con el uso 25 de fármacos neurolépticos, enfermedad idiopática, disfunciones genéticas, infecciones u otras afecciones que conducen a disfunción de los ganglios basales y/o que conducen a niveles de dopamina sináptica alterados.
La enfermedad de Parkinson está asociada a rigidez muscular, temblor, anomalías del andar, anomalías especiales, una ralentización del movimiento físico (bradicinesia), y en casos extremos una pérdida de movimiento físico 30 (acinesia). La PD es causada por la degeneración y muerte de neuronas dopaminérgicas en la substantia nigra pars compacta, y conduce a una regulación disfuncional de la neurotransmisión de dopamina.
En una realización particular de la presente descripción, el trastorno del movimiento es enfermedad de Parkinson o los trastornos asociados con el movimiento acinesia, discinesia y bradiquinesia, o trastornos del movimiento 35 asociados con enfermedad de Parkinson tales como discinesia inducida por L-DOPA. En una realización preferida de la presente descripción, el trastorno del movimiento es discinesia tardía.
En otra realización de la presente descripción, el trastorno del movimiento es causado por o asociado a medicación de antipsicóticos tales como haloperidol, droperidol, pimozida, trifluoperazina, amisulfprida, risperidona, aripiprazol, 40 asenapina y zuclopentixol, antidepresivos tales como fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y trazodona, fármacos antieméticos tales como bloqueantes de dopamina, por ejemplo, metoclopramida (reglan) y proclorperazina (compazina).
En otra realización más de la presente descripción, el trastorno del movimiento es causado por o está asociado a 45 abstinencia de opioides, barbituratos, cocaína, benzodiacepinas, alcohol, o anfetaminas.
Un aspecto de la presente descripción es proporcionar una formulación farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno del movimiento.
50 Un aspecto de la presente descripción es proporcionar una formulación farmacéutica como se define en el presente documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del movimiento.
En una realización de la presente descripción, la formulación farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno del movimiento se administra a un individuo que lo 55 necesite.
Un "individuo" que lo necesite, como se denomina en el presente documento, es un individuo que puede beneficiarse de la administración de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la presente descripción. Dicho individuo puede padecer un trastorno del movimiento o estar en riesgo de padecer un trastorno del movimiento. El 60 individuo puede ser cualquier ser humano, masculino o femenino, bebé, de edad media o anciano. El trastorno del
movimiento que será tratado o prevenido en el individuo puede relacionarse con la edad general del individuo, los medicamentos usados para tratar al individuo o si el individuo tiene de padecimiento de enfermedades o trastornos que pudieran haber inducido trastornos individuo.
5
EJEMPLOS Ejemplo I
10 El modelo de rata de 6-OHDA como se describe a continuación es útil para la evaluación de los agonistas de 5-HT1 para el tratamiento de trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson y LID. Se usó el modelo de rata de 6-OHDA en el documento WO2012/048710 para mostrar un efecto sinérgico de i.a. zolmitriptán y buspirona, y en el documento PCT/DK2012/050190 para mostrar además un efecto positivo adicional de administrar zolmitriptán antes de buspirona.
15
El presente ejemplo 1 se incluye para demostrar el efecto positivo adicional de administrar secuencialmente zolmitriptán antes de buspirona por inyección.
El modelo de rata 6-OHDA
20
6-OHDA (6-Hidroxidopamina) es una neurotoxina que elimina selectivamente las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas e induce una reducción de los niveles de dopamina en el cerebro. La administración de L-DOPA a ratas lesionadas con 6-OHDA unilateralmente induce movimientos involuntarios anormales (AIM). Estos son movimientos axiales, de extremidades y orales que se presentan sólo en el lado del cuerpo que es ipsilateral a la 25 lesión. Los modelos de rata AIM han mostrado ser útiles ya que responden a varios fármacos que han mostrado suprimir la discinesia (incluyendo PD) en seres humanos.
Procedimiento de ensayo:
30 Animales: 90 ratas Sprague-Dawley macho sin tratar experimentalmente con un peso corporal de 200 a 250 g de Shanghai SLAC Co. Ltd., llegan al laboratorio al menos 1 semana antes de las pruebas de comportamiento. Las ratas se alojan en grupos de n = 2/jaula. Los animales tienen acceso ad libitum a alimento para roedores estándar y agua. Las salas de alojamiento y de ensayo de animales se mantienen en condiciones ambientales controladas y están en cercana proximidad unas de otras. Las salas de alojamiento para animales están en un ciclo de 35 luz/oscuridad de 12 horas con luces encendidas a las 6:00 AM y mantenidas a 70 °F/21 °C (intervalo: 68-72 °F/20-22 °C) con un rango de humedad del 20-40 %. Las salas de ensayo se mantienen a 20-22 °C (68-72 °F) con un intervalo de humedad del 20-40 %.
Lesiones de desenervación de DA (dopamina) se realizan mediante inyección unilateral de 6-OHDA en la ruta 40 nigroestriada ascendente. Las ratas fueron anestesiadas con pentobarbital sódico (40 mg/kg (i.p.) y colocadas en un marco estereotáctico. Se inyecta 6-OHDA en el grupo de DA ascendente derecho en las siguientes coordenadas (en mm) con relación a la bregma y superficie dural: (1) posición de barra dental -2,3, A = -4,4, L = 1,2, V = 7,8, (7,5 ug de 6-OHDA), (2) posición de barra dental +3,4, A = -4,0, L = 0,8, V = 8,0 mm (6 ug de 6-OHDA). Las inyecciones de neurotoxina se realizan a una velocidad de 1 ul/min, y la cánula de inyección se deja en su lugar durante 2-3 minutos 45 adicionales después de eso. Dos semanas después de la cirugía las ratas con lesiones casi completas (>90 %) se seleccionan por medio de una prueba de rotación inducida por anfetamina. Los animales se ponen en tazones Perspex de plástico (30 cm de diámetro) y el comportamiento rotacional (vueltas de 360°) se registra por un rotómetro automático durante 90 minutos después de la inyección i.p. de 2,5 mg/kg de sulfato de d-anfetamina. Los animales que muestran 56 vueltas de cuerpo completas/minuto hacia el lado de la deficiencia de DA se incluyen en 50 el estudio. Los animales se asignan después a dos sub-grupos igualados (de acuerdo con la rotación de anfetamina) y reciben tratamiento diariamente como se describe a continuación.
Fármacos y regímenes de tratamiento
55 Tratamiento con fármaco:
Éster metílico de L-DOPA (Sigma-Aldrich, Alemania) se da a la dosis de 6 mg/kg, combinado con 15 mg/kg de clorhidrato de benserazida (Sigma-Aldrich, Alemania). El tratamiento crónico con esta dosis de L-DOPA y benserazida se da durante 3 semanas a todas las ratas con buenas lesiones para inducir un desarrollo gradual de 60 movimientos tipo discinético. Posteriormente, las ratas que no han desarrollado discinesia son excluidas del estudio,
del individuo, la salud o no un historial previo del movimiento en el
y las ratas con una puntuación AIM acumulativa >28 puntos sobre cinco sesiones de prueba (gravedad en discinesia >grado 2 en cada puntuación axial, de extremidad y orolingual) se mantienen en un régimen de tratamiento con fármaco de al menos dos inyecciones de L-DOPA/benserazida a la semana para poder mantener puntuaciones AIM estables. Las ratas seleccionadas son asignadas a grupos de 9-12 animales cada uno, los cuales son equilibrados 5 con respecto a la severidad de AIM. Los animales se tratan después con el fármaco y combinaciones de fármacos como se describe a continuación.
Prevención:
10 En el estudio de prevención las ratas se tratan con éster metílico de L-DOPA (6 mg/kg i.p. más benserazida, 15 mg/kg) en combinación con buspirona (0,5-10 mg/kg) y zolmitriptán (0,5 mg/kg-20 mg/kg, i.p.) durante 3 semanas. Al final de este tratamiento (periodo de tratamiento 1), los animales recibieron una dosis baja de apomorfina (0,02 mg/kg, s.c.) y se probaron para AIM inducidos por apomorfina para investigar el estado de sensibilización de los receptores de DA. Después, los tratamientos se continúan de tal forma que los animales sean tratados únicamente 15 con L-DOPA durante dos semanas más (periodo de tratamiento 2). Los animales son inyectados diariamente y ensayados cada segundo día para discinesia inducida por L-DOPA a lo largo de los periodos experimentales 1 y 2 y después se sacrifican para el análisis por HPLC de DA, serotonina y metabolitos.
Para determinar los efectos de dosis específicas de una combinación de buspirona y zolmitriptán se usó la siguiente 20 configuración de grupos:
Vehículo: (solución salina, i.p., 30 minutos antes de L-DOPA, n = 6)
Buspirona (0,5 mg/kg, por vía intraperitoneal (i.p.), n = 6)
Buspirona (0,5 mg/kg i.p.) + zolmitriptán (de Damas-beta, Cat. n.° TSP76106 Lote 25 n.° T4903TSP76106, 3 mg/kg i.p.)
Buspirona (0,5 mg/kg i.p.) + zolmitriptán (10 mg/kg i.p.)
Buspirona (1 mg/kg i.p.) + zolmitriptán (10 mg/kg i.p.)
Se administró zolmitriptán 35 minutos antes que L-DOPA mientras que la buspirona se administró 30 minutos antes que L-DOPA.
30
AIM inducidos por L-DOPA y prueba de detección de fármacos
Los índices de AIM se realizan por un investigador que no ha estado al tanto del tratamiento farmacológico administrado a cada rata (experimentalmente ciego). Para cuantificar la severidad de los AIM, las ratas se observan 35 individualmente en sus jaulas estándares cada 20 minutos a 20-180 minutos después de una inyección de L-DOPA. Los AIM se clasifican en cuatro subtipos:
(A) AIM axiales, es decir, torsión distónica o coreiforme del tronco y cuello hacia el lado contralateral a la lesión. En los casos leves: Flexión lateral del cuello o movimientos torsionales del tronco superior hacia el lado contralateral de
40 la lesión. Con la inyección repetida de L-DOPA, este movimiento se puede desarrollar en una torsión axial tipo distonía pronunciada y continua.
(B) AIM de extremidades, es decir, movimientos torpes y/o distónicos de la extremidad frontal contralateral a la lesión. En casos leves: Movimientos de pasos torpes e hipercinéticos de la extremidad delantera contralateral a la lesión, o movimientos circulares pequeños de la extremidad delantera hacia y desde el hocico. Según aumenta la
45 gravedad de la discinesia (lo que normalmente se presenta con la administración repetida de L-DOPA), los movimientos anormales se aumentan en amplitud, y se asumen como características distónicas e hiperquinéticas mixtas. Los movimientos distónicos son causados por co-contracción prolongada de músculos agonistas/antagonistas; son lentos y fuerzan a un segmento del cuerpo a posiciones no naturales. Los movimientos hiperquinéticos son rápidos e irregulares en velocidad y dirección. Algunas veces la extremidad frontal no muestra 50 movimientos torpes pero se involucra en una postura distónica continua, la cual también se califica de acuerdo con el tiempo durante el cual es expresada.
(C) AIM orolonguales, es decir, torcedura de músculos orofaciales, y ráfagas de movimientos masticatorios vacíos con saliente de la lengua hacia el lado contralateral a la lesión. Esta forma de discinesia afecta los músculos faciales, de lengua y masticatorios. Es reconocible como ráfagas de movimientos masticatorios vacíos,
55 acompañados a un grado variable por apertura de mandíbula, translocaciones laterales de la mandíbula, torcedura de los músculos faciales y sacado de la lengua hacia el lado contralateral a la lesión. En su extrema gravedad, este subtipo de discinesia involucra todos los grupos musculares anteriores con notable fuerza, y también se puede complicar por la mordedura auto-mutilante de la piel de la extremidad delantera contralateral a la lesión (fácilmente reconocible por el hecho de que un punto redondo de piel se queda sin pelo).
60 (D) AIM locomotores, es decir, locomoción incrementada con desviación lateral contralateral. Este último subtipo de
AIM se registró de conformidad con la descripción original de la escala de AIM de rata, aunque se estableció más adelante que los AIM locomotores no proporcionan una medición específica de discinesia, sino más bien proporcionan una correlación del comportamiento de giro contralateral en roedores con lesiones 6-OHDA unilaterales.
5
Cada uno de los cuatro subtipos son calificados en una escala de gravedad de 0 a 4, donde 0 = ausente, 1 = presente durante menos de la mitad del tiempo de observación, 2 = presente durante más de la mitad del tiempo de observación, 3 = presente en todo momento pero suprimible por estímulos externos y 4 = presente en todo momento y no suprimible por estímulos externos. AIM Axiales, de extremidad y orolinguales se encuentra que son modulados 10 de una manera similar por todas las sustancias ensayadas.
Las ratas se ensayaron para AIM usando la suma de puntuaciones AIM locomotor (LO) o axial (AX), de extremidad (LI) u orolingual (OL) por sesión de prueba para análisis estadísticos. Los resultados de la prueba de detección del fármaco se presentan en la figura 2 y muestran que buspirona (0,5 mg/kg/día i.p.) en combinación con zolmitriptán (3 15 mg/kg/día i.p. o 10 mg/kg/día) o buspirona (1,0 mg/kg i.p.) en combinación con zolmitriptán (10 mg/kg i.p.) redujo significativamente la discinesia inducida por L-DOPA. Cuando se dio en solitario buspirona (0,5 mg/kg i.p.) sólo redujo parcialmente el AIM.
Ejemplo II
20
El presente estudio describe la evaluación de zolmitriptán y tandospirona en el modelo de ratas 6-OHDA.
Animales: 67 ratas Sprague-Dawley macho (criadas en el laboratorio, originalmente de SLAC Laboratory Animal Co. Ltd.) de 9 semanas de edad con un peso corporal de 200 a 250 g de Shanghai SLAC Co. Ltd., llegaron al laboratorio 25 al menos 1 semana antes de las pruebas de comportamiento. Las ratas se alojaron en grupos de n = 2/jaula. Los animales tuvieron acceso ad libitum a alimento para roedores estándar y agua. Las salas de alojamiento y ensayo para animales se mantuvieron en condiciones ambientales controladas y estuvieron en proximidad cercana unas de otras. Las salas de alojamiento para animales estaban en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas con luces encendidas a las 6:00 aM y mantenidas a 70 °F/21 °C (intervalo: 68-72 °F/20-22 °C) con un rango de humedad del 30 20-40 %. Las salas de prueba se mantuvieron a 20-22 °C (68-72 °F) con un intervalo de humedad del 20-40 %.
Cirugía de lesión de 6-OHDA: Las lesiones denervantes por dopamina (DA) se realizaron por inyección unilateral de 6-OHDA en la vía nigrostriatal ascendente como se detalla en el Ejemplo I. Después de recuperarse de la cirugía, las ratas con lesiones casi completas (>90 %) fueron seleccionadas mediante una prueba de la rotación inducida por 35 apomorfina. La inyección i.p. de 0,5 mg/kg de apomorfina-HCl (Sigma) en solución salina provocó un giro contralateral, que se considera como el resultado de la hipersensibilidad desenervada de los receptores de DA en el lado de la lesión. El comportamiento rotacional en respuesta a agonistas de DA se correlaciona fuertemente con la gravedad de la lesión. La cuantificación de la respuesta rotacional se logró en ratas contando las vueltas en 30 minutos. La rata con calificación rotacional Svueltas/min se seleccionó para pruebas posteriores. Los animales 40 fueron asignados entonces a dos subgrupos bien emparejados (de acuerdo con la rotación de anfetamina) y recibieron tratamiento diariamente como se describe a continuación.
Fármacos y regímenes de tratamiento: Se administró éster metílico de L-DOPA combinado con HCl de benserazida como se detalla en el Ejemplo I.
45
AIM inducidos por L-DOPA y prueba de detección de fármacos
Las ratas se sometieron a ensayo para AIM como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo I. Para determinar los efectos de dosis específicas de una combinación de tandospirona y zolmitriptán se usó la siguiente configuración de 50 grupos:
1. L-DOPA 6 mg/kg (20 min antes del ensayo); Vehículo: (tween80 al 10 %, i.p., 30 min antes del ensayo, n = 8)
2. L-DOPA 6 mg/kg (20 min antes del ensayo); tandospirona (1 mg/kg, i.p., 30 min antes del ensayo, n = 8)
3. L-DOPA 6 mg/kg (20 min antes del ensayo); tandospirona (2mg/kg, i.p., 30 min antes del ensayo, n = 8)
55 4. L-DOPA 6 mg/kg (20 min antes del ensayo); tandospirona (1 mg/kg, i.p., 30 min antes del ensayo, n = 8) +
zolmitriptán (10 mg/kg, i.p., 30 min antes del ensayo, n = 8)
5. L-DOPA 6 mg/kg (20 min antes del ensayo); tandospirona (2 mg/kg, i.p., 30 min antes del ensayo, n = 8) + zolmitriptán (10 mg/kg, i.p., 30 min antes del ensayo, n = 8)
60 Las ratas fueron asignadas aleatoriamente a 5 grupos, que se equilibraron con su puntuación total de AIM de la
prueba de preselección.
Los resultados de la prueba de selección de fármacos se presentan en la figura 3 y mostraron que la tandospirona (1 mg/kg i.p. y 2 mg/kg i.p.) reducen parcial y brevemente AIM mientras que una combinación entre la tandospirona (1 5 mg/kg i.p. y 2 mg/kg i.p.) con zolmitriptán (10 mg/kg i.p.) redujo significativamente la discinesia inducida por L-DOPA con una duración de acción prolongada.
Ejemplo III
10 El presente estudio describe la evaluación de zolmitriptán y buspirona en el modelo de rata de 6-OHDA, administradas simultánea o secuencialmente.
Animales: 45 ratas Sprague-Dawley macho (criadas en el laboratorio, originalmente de SLAC Laboratory Animal Co. Ltd) con un peso corporal de 390-535 g se alojaron en grupos de n = 2/jaula. Los animales tuvieron acceso ad 15 libitum a alimento para roedores estándar y agua.
El procedimiento de dosificación se realizó por científicos asignados que no estuvieron implicados en las calificaciones de AIM. Zolmitriptán se dosificó 11 min, 2 h y 5 h antes de las calificaciones de AIM por inyección s.c. individualmente de acuerdo con la configuración de grupo. Buspirona se dosificó 11 min antes de las calificaciones 20 de AIM por inyección s.c. La mezcla de L-DOPA (8 mg/kg) y benserazida (15 mg/kg) se dosificó 10 min antes de las calificaciones de los AIM. Las inyecciones s.c. fueron en cada lado de la espalda de las ratas.
Las calificaciones de AIM se realizaron como se detalla en el Ejemplo I. Para cada rata, se dio una puntuación a cada subtipo de AIM (Lo, Li, Ax y OI) en cada punto de tiempo. Los AIM totales se sumaron a partir de puntuaciones 25 de Li, Ax y OI en cada punto de tiempo. La suma total de AIM se calculó sumando los AIM totales de todos los puntos de tiempo. Los datos se expresaron como media + SEM y se analizaron con ANOVA unidireccional seguido por pruebas de Newman-Keuls post-hoc o pruebas de t no pareadas. Los datos se analizaron y se representaron en gráficos por Graph Pad Prism 5.
30 Ejemplo IV
El presente estudio describe la evaluación de zolmitriptán y tandospirona en el modelo de rata de 6-OHDA como se describe en el Ejemplo I y II.
35 AIM inducidos por L-DOPA y prueba de detección de fármacos
Las ratas se someten a ensayo para AIM como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo I. Para determinar los efectos del tiempo de administración de combinaciones de tandospirona y zolmitriptán se usó la siguiente configuración de grupos:
40
1. L-DOPA (6 mg/kg s.c., 20 min antes del ensayo); Vehículo: (tween80 al 10 %, i.p., 30 min antes del ensayo, n =
8).
2. L-DOPA (6 mg/kg s.c., 20 min antes del ensayo); tandospirona (2 mg/kg, i.p., 25 min antes del ensayo, n = 8) + zolmitriptán (10 mg/kg, i.p., 60 min antes del ensayo, n = 8).
45 3. L-DOPA (6 mg/kg s.c., 20 min antes del ensayo); tandospirona (2 mg/kg, i.p., 25 min antes del ensayo, n = 8) + zolmitriptán (3 mg/kg, i.p., 60 min antes del ensayo, n = 8).
4. L-DOPA (6 mg/kg s.c., 20 min antes del ensayo); tandospirona (2 mg/kg, i.p., 25 min antes del ensayo, n = 8) + zolmitriptán (3 mg/kg, i.p., 25 min antes del ensayo, n = 8).
50 Las ratas se asignan aleatoriamente a 4 grupos, que se equilibran con su puntuación total de AIM de la prueba de preselección.
Los resultados de la prueba de selección de fármacos muestran que tandospirona (2 mg/kg i.p.) junto con zolmitriptán (10 mg/kg i.p.) redujo significativamente la discinesia inducida por L-DOPA en particular cuando se 55 añadió zolmitriptán antes de tandospirona.
Ejemplo V
El presente estudio describe la evaluación de zolmitriptán y buspirona en el modelo de rata de 6-OHDA como se 60 describe en el Ejemplo I y II.
AIM inducidos por L-DOPA y prueba de detección de fármacos
Las ratas se someten a ensayo para AIM como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo I. Para determinar los 5 efectos del tiempo de administración de combinaciones de buspirona y zolmitriptán se usó la siguiente configuración de grupos:
1. L-DOPA (6 mg/kg, s.c., 20 min antes del ensayo); Vehículo: (tween80 al 10 %, s.c., 25 min antes del ensayo, n = 6).
10 2. L-DOPA (6 mg/kg, s.c., 20 min antes del ensayo); buspirona (0,5 mg/kg, s.c., 25 min antes del ensayo, n = 6) + zolmitriptán (3 mg/kg, s.c., 45 min antes del ensayo, n = 6).
3. L-DOPA (6 mg/kg, s.c., 20 min antes del ensayo); buspirona (0,5 mg/kg, s.c., 25 min antes del ensayo, n = 6) + zolmitriptán (3 mg/kg, s.c., 60 min antes del ensayo, n = 6).
4. L-DOPA (6 mg/kg, s.c., 20 min antes del ensayo); buspirona (0,5 mg/kg, s.c., 25 min antes del ensayo, n = 6) +
15 zolmitriptán (3 mg/kg, s.c., 25 min antes del ensayo, n = 6).
Las ratas se asignan aleatoriamente a 4 grupos, que se equilibran con su puntuación total de AIM de la prueba de preselección.
20 Los resultados de la prueba de selección de fármacos muestran que tandospirona (0,5 mg/kg s.c.) en combinación entre zolmitriptán (3 mg/kg i.p.) redujo significativamente la discinesia inducida por L-DOPA en particular cuando se añadió zolmitriptán antes de tandospirona.
Ejemplo VI
25
El presente estudio describe la evaluación de liberación sostenida de zolmitriptán y ya sea buspirona o tandospirona en el modelo de rata de 6-OHDA, como se describe en el Ejemplo I. Para determinar los efectos de liberación sostenida y continua de zolmitriptán en combinaciones ya sea con buspirona o tandospirona, se realizan los siguientes tratamientos:
30 Las ratas se asignan aleatoriamente a 5 grupos, que se equilibran con su puntuación total de AIM de la prueba de preselección.
Las ratas adultas son infundidas con la administración continua de zolmitriptán a través de una minibomba Alzet® colocada por vía subcutánea en el cuello. La bomba se llena con zolmitriptán o vehículo de acuerdo con las 35 instrucciones del fabricante, lo que permite un flujo continuo de fármaco en el intervalo de 10-50 mg/kg durante 14 días. El efecto de la liberación se ensaya como se describe en el ejemplo xx, y se especifica a continuación:
1. L-DOPA (6 mg/kg, s.c., 20 min antes del ensayo); Vehículo: (tween80 al 10 %, s.c., 25 min antes del ensayo, n = 6).
40 2. L-DOPA (6 mg/kg, s.c., 20 min antes del ensayo); buspirona (0,25 mg/kg, s.c., 25 min antes del ensayo, n = 6).
3. L-DOPA (6 mg/kg, s.c., 20 min antes del ensayo); buspirona (0,5 mg/kg, s.c., 25 min antes del ensayo, n = 6)
4. L-DOPA (6 mg/kg s.c., 20 min antes del ensayo); tandospirona (1 mg/kg, i.p., 25 min antes del ensayo, n = 6)
5. L-DOPA (6 mg/kg s.c., 20 min antes del ensayo); tandospirona (2 mg/kg, i.p., 25 min antes del ensayo, n = 6).
45 Los resultados de la prueba de selección de fármacos muestran que tanto la buspirona como la tandospirona en las dosis descritas redujeron significativamente la discinesia inducida por L-DOPA y que el efecto en los animales con una infusión constante de zolmitriptán a través de minibombas colocadas por vía subcutánea, tuvo un mayor beneficio en términos de reducción en AIM.
50 Ejemplo VII
El presente estudio describe la evaluación de rizatriptán y buspirona en el modelo de rata de 6-OHDA como se describe en el Ejemplo I y II.
55 AIM inducidos por L-DOPA y prueba de detección de fármacos
Las ratas son sometidas a ensayo para AIM como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo I.
Para determinar los efectos del tiempo de administración de combinaciones de buspirona y rizatriptán, se usa la 60 siguiente configuración de grupos:
1. L-DOPA 6 mg/kg + 15 mg/kg de benserazida, s.c.10 min antes del ensayo;
2. Buspirona 0,35 mg/kg, s.c; L-DOPA 6 mg/kg + 15 mg/kg de benserazida, sc; todos los compuestos 10 min antes del ensayo.
5 3. Buspirona 0,35 mg/kg, s.c. + rizatriptán 10 mg/kg,s.c; L-DOPA 6 mg/kg + 15 mg/kg de benserazida, s.c.; todos los compuestos 10 min antes del ensayo.
4. Rizatriptán 3 mg/kg, s.c., 2 h antes del ensayo + Buspirona 0,35 mg/kg, s.c., 10 min antes del ensayo; L-DOPA 6 mg/kg + 15 mg/kg benserazida, s.c.; 10 min antes del ensayo.
10 Las ratas se asignan aleatoriamente a 4 grupos, que se equilibran con su puntuación total de AIM de la prueba de preselección.
Los resultados de la prueba de selección de fármacos muestran que rizatriptán junto con buspirona reduce la discinesia inducida por L-DOPA y que rizatriptán administrado antes buspirona reduce los AIM.
15
Ejemplo VIII
La formulación combinada de liberación prolongada de un agonista del receptor 5-HT1B, 5-HT1D y/o 5HT1F y la liberación inmediata de un agonista de receptor 5-HT1A puede ensayarse.
Para determinar el potencial de un régimen de dosificación de acuerdo con la presente descripción, las formulaciones puedan ser administradas a ratas en modelos preclínicos de trastornos del movimiento tales como discinesia inducida por L-DOPA. Un modelo del mismo es el modelo de rata de enfermedad de Parkinson inducida por 6-OHDA donde la discinesia se determina mediante la medición de movimientos involuntarios anormales (AIM).
Una forma de evaluar el potencial de una formulación de liberación prolongada de un agonista del receptor 5HT1B,
5- HT1D o 5-HT1F es dosificar el agonista (por ejemplo, zolmitriptán) muy por delante de los agonistas 5-HT1A (por ejemplo, buspirona) (por ejemplo, 2-5 h) para que la "cola" de la curva de eliminación de, por ejemplo, zolmitriptán simule la liberación de dosis baja y plana de una formulación de liberación prolongada.
Otra manera de determinar el potencial para un régimen de dosificación es dosificar el agonista del receptor de 5HT1B, 5-HT1D o 5-HT1F (por ejemplo, zolmitriptán) mediante la administración continua a través de una bomba (por ejemplo, una minibomba Alzet®) colocada por vía subcutánea en el cuello de las ratas en el modelo de rata con
6- OHDa de discinesia inducida por L-DOPA. La bomba se llena con el agonista de 5-HT1B/D/F (por ejemplo, zolmitriptán) de acuerdo con las instrucciones del fabricante que permite un flujo continuo de fármaco en el intervalo de 0,5-50 mg/kg/día durante 14 días. El agonista de 5-HT1A se añade mediante la dosificación del compuesto, por ejemplo, por administración iv, po o sc, y los efectos combinados se ensayan (es decir, el efecto sobre los AIM).
La concentración en plasma de ambos fármacos puede medirse fácilmente mediante técnicas convencionales.
40
Para las formulaciones combinadas de liberación prolongada de un agonista del receptor 5-HT1B, 5HT1D y/o 5- HT1F y liberación inmediata de un agonista del receptor 5-HT1A, se puede determinar que la concentración del agonista del receptor 5HT1B, 5-HT1D o 5-HT1F está en estado relativamente estable y bajo, y que la concentración del agonista del receptor 5-HT1A es un bolo o pico.
45
Ejemplo IX
Las concentraciones en plasma en función del tiempo después de la administración de los fármacos de la presente descripción se pueden determinar por medio de estudios farmacocinéticos.
50
Se usan ratas Sprague-Dawley macho (200-300 g) para los estudios farmacocinéticos, después de aclimatación durante 5 días después de la llegada.
Se disuelven buspirona (0,04 mg/ml) y zolmitriptán (2,0 mg/ml) en formulaciones separadas que consisten en 55 hidroxil-propil beta-ciclodextrina acuosa al 10 %, pH 6. Se administra s.c. zolmitriptán (10 mg/kg) a las ratas en el tiempo de 0 min y posteriormente se dosifica buspirona (0,2 mg/kg) en el tiempo de 30 min.
Los perfiles de concentración en plasma-tiempo de buspirona y zolmitriptán se determinan a partir de muestras de sangre extraídas en serie de un catéter implantado quirúrgicamente en la arteria carótida en las ratas. Después de la 60 administración de zolmitriptán, se toman 9 muestras de sangre en serie (~200 pl) de cada rata en el tiempo de 10,
20
25
30
35
20, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 360 minutos.
Las muestras de sangre se recogen en tubos revestidos con EDTA y se centrifugan durante 10 min a 4 °C después de lo cual el plasma se transfiere a viales frescos y se almacena a -80 °C.
La cuantificación de buspirona y zolmitriptán se realiza con cromatografía de líquidos, espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Una curva estándar consiste en 8 estándares de calibración (1-500 ng/ml para buspirona y 13000 ng/ml para zolmitriptán, respectivamente) para el método de LC-MS/MS usado para la cuantificación.
10 Ejemplo X - Desarrollo y evaluación de un producto de combinación de dosis fija
El objetivo del trabajo fue desarrollar un producto de combinación de dosis fija con un comprimido de matriz de núcleo de liberación controlada (CR) que contenía 1 mg de zolmitriptán (perfil de liberación del fármaco hasta 12 horas) y una dosis de 10 mg de buspirona de liberación inmediata (IR) en la capa de película del comprimido. El 15 desarrollo de la granulación y la formación en comprimidos de zolmitriptán de CR se realizó en paralelo al desarrollo del revestimiento de buspirona de IR.
El proceso de fabricación comprendió varias etapas de fabricación con productos intermedios (granulación, mezcla, formación de comprimidos y revestimiento), teniendo cada producto un número de lote como se describe en la tabla 20 1, y una composición como se indica en la tabla 2 (comprimidos de zolmitriptán no revestidos) y la tabla 3 (comprimidos de zolmitriptán revestidos):
Tabla 1: Tabla de correspondencia entre los lotes de las diferentes etapas de fabricación * Comprimidos de placebo _________________ (121 mg) en reservas en ^ el fabricante (Glatt)____________________
- Etapa de fabricación:
- Granulación Mezcla Formación de comprimidos Revestimiento
- - - 0408/2012* 0475/2012
- - - 0408/2012* 0476/2012
- - - 0408/2012* 0477/2012
- 0489/2012 - - -
- 0492/2012 - - -
- 0493/2012 0509/2012 0510/2012 -
- 0530/2012 0532/2012 0533/2012 -
- Números de lote
- 0531/2012 0534/2012 0535/2012 -
- 0545/2012 0549/2012 0550/2012 -
- 0546/2012 0551/2012 0552/2012 -
- 0547/2012 0553/2012 0554/2012 0584/2012
- 0548/2012 0555/2012 0556/2012 0585/2012
- 0573/2012 0574/2012 0575/2012 0586/2012
- 0576/2012 0577/2012 0578/2012 0587/2012
- 0590/2012 0612/2012 0613/2012 0614/2012
25
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Una formulación farmacéutica oral que comprende5 a. un constituyente de matriz que comprende un principio farmacéutico activo que es un agonista de dos o más de los receptores 5-HT1 B, 5-HT1 D y 5-HT1 F, que es un triptano, proporcionando dicho constituyente de matriz una liberación prolongada de dicho principio farmacéutico activo, yb. un constituyente que comprende un principio farmacéutico activo que es un agonista del receptor 5-HT1A, proporcionando dicho constituyente liberación inmediata de dicho principio farmacéutico activo.10
- 2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho triptano se selecciona del grupo que consiste en zolmitriptán, rizatriptán, sumatriptán, naratriptán, almotriptán, frovatriptán, avatriptán, imotriptán y eletriptán, y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.15 3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho agonista del receptor 5-HT1 A se selecciona del grupo que consiste en buspirona, tandospirona, gepirona, alnespirona, binospirona, ipsapirona, perospirona, befiradol, repinotán, piclozotán, osemozotán, flesinoxán, flibanserina y sarizotán y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.20 4. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho triptano es zolmitriptán ydicho agonista del receptor 5-HT1A es buspirona.
- 5. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha formulación25a. es una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido,b. comprende el constituyente de matriz a. y el constituyente de matriz b. en compartimientos separados o capas,c. comprende una matriz de núcleo interno que proporciona una liberación prolongada del triptano, y un revestimiento externo que proporciona la liberación inmediata del agonista del receptor 5-HT1A,30 d. es un comprimido bicapa que comprende una capa que proporciona una liberación prolongada del triptano, y otra capa que proporciona la liberación inmediata del agonista del receptor 5-HT1A, donde cada capa está presente en el mismo comprimido, oe. donde cada uno de dichos constituyentes a. y b. se proporcionan juntos en una cápsula, en donde dicha cápsula comprende los constituyentes a. y b. como gránulos o sedimentos separados.35
- 6. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho constituyente de matriz a. comprende uno o más excipientes, donde dichos excipientes se seleccionan del grupo que consiste en40 a. excipientes de control de la liberación,b. hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),c. celulosa microcristalina (MCC),d. un excipiente de HPMC presente en una cantidad del 20-50 %, tal como 20-25 %, por ejemplo 25-30 %, tal como 30-35 %, por ejemplo 35-40 %, tal como 40-45 %, por ejemplo 45-50 %, y45 e. un excipiente de MCC presente en una cantidad del 50 al 80 %, tal como el 60-70 %.
- 7. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho constituyente de matriz a.50 a. comprende además talco, donde dicho talco está presente en una cantidad del 1-10 %, tal como aproximadamente el 5 %,b. está comprimido a una dureza de 50-70N,c. proporciona al menos un 80 % de liberación del triptano después de 12 horas,d. consiste en una o más HPMC, una o más MCC, talco y triptano,55 e. comprende dicho triptano en una cantidad de 0,1 a 10 mg, tal como de 0,5 a 5 mg, por ejemplo aproximadamente 1 mg, y/of. comprende o consiste en el 10-50 %, tal como 20-40 % de HPMC; 40-80 %, tal como 55-75 % de MCC; 1-10 %, tal como 2-8 % de talco; y 0,1-5 %, tal como 0,5-2 % de un triptano.60 8. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, dondedicho constituyente b. comprendea. un excipiente,b. un excipiente formador de película,5 c. un excipiente que es una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),d. o consiste en al menos una HPMC y un agonista del receptor 5-HT1A,e. un agonista del receptor 5-HT1A en una cantidad de 1 a 20 mg, tal como de 5 a 15 mg, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, y/of. o consiste en el 25-40 % de HPMC, y el 60-75 % de un agonista del receptor 5-HT1A.10
- 9. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la formulación que consiste en los constituyentes a. y b. comprende o consiste esencialmente ena. HPMC al 20-40 %,15 b. MCC al 50-70 %,c. Talco al 1-10 %d. 0,1-10 % de un triptano, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en zolmitriptán, rizatriptán, sumatriptán, naratriptán, almotriptán, frovatriptán y eletriptán,e. el 1-20 % de un agonista del receptor 5-HT1A, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en buspirona, 20 tandospirona, gepirona, alnespirona, binospirona, ipsapirona, perospirona, befiradol, repinotán, piclozotán,osemozotán, flesinoxán, flibanserina y sarizotán,f. HPMC al 0,1-10 %,donde los componentes a., b., c. y d. están comprendidos en el constituyente de matriz a., y los componentes e. y f. 25 están comprendidos en el constituyente b.
- 10. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha formulación comprende uno o más principios activos adicionales.30 11. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, donde dicho principio activo adicionalse selecciona del grupo que consiste en dopamina; profármacos de dopamina; L-DOPA, levodopa; inhibidores de carboxilasa tales como carbidopa o benserazida; agonistas del receptor de dopamina tales como bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, piribedil, cabergolina, apomorfina, lisurida; antagonistas de NMDA tales como, por ejemplo, amatidina; catecol-O-metil transferasas; inhibidores de COMT tales como tolcapona y entacapona; 35 Inhibidores de MAO-B tales como selegilina y rasagilina; moduladores del receptor de serotonina; agonistas de receptores opioides kappa tales como TRK-820; moduladores GABA; moduladores de canales neuronales de potasio tales como flupirtina y retigabina; y moduladores del receptor de glutamato.
- 12. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde 40 dicha formulación es para su uso en el tratamiento de un trastorno del movimiento.
- 13. La formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde dicho trastorno del movimiento se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson tales como bradicinesia, acinesia y discinesia, discinesia inducida por L-45 DOPA, discinesia tardía, ataxia, acatisia, distonía, temblor esencial, enfermedad de Huntington, mioclono, síndrome de Rett, síndrome de Tourette, enfermedad de Wilson, discinesias, corea, enfermedad de Machado-Joseph, síndrome de piernas inquietas, tortícolis espasmódica, geniospasmo o trastornos del movimiento asociados al mismo, trastornos del movimiento asociados con uso de fármacos tales como neurolépticos, antipsicóticos, antidepresivos y antieméticos, enfermedad idiopática, disfunciones genéticas, infecciones u otras afecciones que 50 conducen a la disfunción de los ganglios basales y/o conducen a niveles de dopamina sináptica alterados, y retirada de fármacos.
- 14. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o la formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-13, donde dicho triptano debe55 administrarse en una dosificación de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal, tal como de 0,001 a 5 mg/kg de peso corporal, tal como de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal; y donde dicho agonista de 5-HT1 A debe administrarse en una dosificación de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, tal como 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal, tal como 0,1 a 1 mg/kg de peso corporal.60 15. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o la formulaciónfarmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-14, donde dicha formulación debe administrarse junto con L-DOPA y/o benzerazida, donde dicha L-DOPA y/o benzerazida se administra secuencial o simultáneamente.4^O<0TJCOom3+■»c3
- 0.8 •6 ■4 •2 •AIM totales (Lo+Li+Ax+OL)o
imagen1 -««^—Vehículo “♦“Suspirona 0,5 «"#«Zolmitriptán3+Buspirona 0,5 ZolmitriptánlO+Buspirona 0,5 ™&“Zolm¡triptán10+Buspirona 120 40 60 80 100 120Tiempo después de inyección de L-DOPA (min)Figura 1Puntuación de AIM (Li+Ax+OI)AIM totales (Lim+Ax+01)imagen2 VehículoTandospirona 1mg/kg Tandospirona 2mg/kg Tandospirona 1+Zolmitriptán10 Tandospirona 2+Zolmitriptán10Tiempo después de inyección de L-DOPA (min)Figura 2imagen3 imagen4 imagen5 1 2 3 4 5 6 72 3 4 5 6 72 3 4 5 6 71; Vehículo2: Buspirona 0,2 mg/kg 3: Buspirona 0,2 mg/kg + Zolmitriptán 4: Buspirona 0,2 mg/kg + Zolmitriptán 5: Buspirona 0,2 mg/kg + Zolmitriptán 6: Buspirona 0,2 mg/kg + Zolmitriptán 7: Buspirona 0,2 mg/kg + Zolmitriptán1 mg/kg 1 mg/kg <2h) 10 mg/kg 10 mg/kg (2h) 10 mg/kg (5h)Figura 3Aimagen6 Bimagen7 imagen8 >/■\Buspironav-----------ZolmitriptánDosis 4-fc.-fc.■sPCk0o_3O«T3O■o■oraT3oo0)>imagen9 24«iwnfApmnnnrínjir.nnimagen10 —Originador—A—0530/2012 (gránulos, 25% Pharmacoat)■••#••• 0533/2012 (comprimidos 23 N, 25% Pharmacoat) - H- 0533/2012 (comprimidos 64 N, 25% Pharmacoat) —A • 0531/2012 (gránulos, 25% Methocel K100) —•—0535/2012 (comprimidos 24 N, 25% Pharmacoat) •••§•• 0535/2012 (comprimidos 60 N, 25% Pharmacoat)6tiempo (h)81012Velocidad de disolución (%)lio100imagen11 -----------------*..-A-+ Originador—A • 0554/2012 (comprimidos 59 N, 25% Methocel E4M)- • -0585/2012 (56N, 30% Methocel E4M] con revestimiento de placebo —*—0586/2012 (65N, 40% Methocel E4M] con revestimiento de placebo ”-¡á— 0587/2012 (61N, 50% Methocel E4M] con revestimiento de placebo 0535/2012 (60N, 25% Methocel K100)—• • 0510/2012 (65N, 50% Methocel K1D0)8 10tiempo (h)Figura 61214161820221101009080706050403020100imagen12 4-----§-------i-------i......:í':r.•9 >I/y—♦—Liberación de originador + zolmitriptán■ ■■•A-- 0585/2012 (56N, 30% Methocel E4M) con revestimiento de placebo - liberación de zolmitriptán - • —0614/2012 (60N, 30% Methocel E4M) con revestimiento de buspirona - liberación de zolmitriptán —■— 0614/2012 (60N, 30% Methocel E4M)con revestimiento de buspirona - liberación de buspirona8 10tiempo (h)121416182022imagen13 imagen14 o2-o- Buspirona Zolmitriptánimagen15 Figura 9
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WO2005075467A2 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of zolmitriptan |
JP2008505124A (ja) * | 2004-07-02 | 2008-02-21 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | パルス送達用錠剤 |
MX2007002790A (es) * | 2004-09-07 | 2007-04-23 | Pfizer | Combinacion de un agonista del receptor 5-hidroxitriptamina (i) y un ligando alfa-2-delta para el tratamiento de migrana. |
US8512751B2 (en) * | 2004-12-20 | 2013-08-20 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compositions for sleep disorders |
WO2006078554A2 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-27 | Merck & Co., Inc. | Cgrp receptor antagonists |
CA2604052C (en) * | 2005-04-06 | 2014-07-08 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of cns-related conditions |
US20080166407A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-07-10 | Shalaby Shalaby W | Solid oral formulations for combination therapy |
US9066903B2 (en) | 2006-02-28 | 2015-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pharmacological treatment of Parkinson's disease |
WO2007129329A2 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-15 | Jubilant Organosys Limited | Extended release pharmaceutical formulation comprising venlafaxine hydrochloride |
EP2026813A2 (en) * | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
KR20090033871A (ko) * | 2006-06-16 | 2009-04-06 | 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 | 비페프루녹스 및 l-dopa를 포함하는 병용 제제 |
US20080069874A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Auriga Laboratories, Inc. | Kits for Prevention and Treatment of Rhinitis |
WO2008047839A1 (fr) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Agoniste du récepteur de la 5-ht1a |
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