KR20140146207A - 운동 장애의 개선된 관리에 적합한 경구로 이용 가능한 약학적 제형 - Google Patents

운동 장애의 개선된 관리에 적합한 경구로 이용 가능한 약학적 제형 Download PDF

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미카엘 에스. 톰센
옌스 디. 미켈센
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Abstract

본 발명은, 연장된 방출 특성을 갖는 매트릭스 구성성분에서, 트립탄, 예를 들어, 졸미트립탄과 같은, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제를 포함하고, 즉시-방출 특성을 갖는 구성성분에서는 부스피론과 같은 5-HT1A-R 작용제를 더 포함하는 경구 투여용 약학적 제형을 제공한다. 특별한 제형은 두 개의 조합 그 자체로부터 상승 효과를 달성하는 방식 및 약학적 제형의 특정 방출 파라미터로 두 개의 활성 성분을 조합하고, 투여의 용이함을 허용하며 두 개의 활성 성분 각각의 부작용의 위험을 감소시킴으로써 운동 장애의 치료에 있어서 사용에 특히 적합하다.

Description

운동 장애의 개선된 관리에 적합한 경구로 이용 가능한 약학적 제형{ORALLY AVAILABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION SUITABLE FOR IMPROVED MANAGEMENT OF MOVEMENT DISORDERS}
본 발명은 연장된 방출 특성을 갖고 부스피론과 같은 5-HT1A-R 작용제를 더 포함하는 매트릭스 구성성분에서, 즉시-방출 특성을 갖는 구성성분에서, 트립탄, 예를 들어, 졸미트립탄과 같은, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제를 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다. 본 제형은 운동 장애의 치료에 사용하는데 특히 적합하고 경구 투여에 적합하다.
운동 장애는 신체의 운동을 생산하고 제어하는 능력에 영향을 미치는 질환의 군이고, 종종 신경학적 장애 또는 신경학적 기능 장애와 관련된 질병과 관련된다. 운동 장애는 운동의 비정상적인 능숙도 또는 속도, 과도한 또는 불수의 운동, 또는 수의 운동의 둔화 또는 부재에서 그 자체를 나타낼 수도 있다.
운동 장애는 흔히 도파민 신경 전달의 손상된 조절에 의해 유발된다. 파킨슨 병 (Parkinson's disease; PD)은 도파민 신경 전달의 고장난 조절과 관련된 운동 장애의 예이며, 이것은 도파민 뉴런의 점진적 변성에 의해 유발된다. 지발성 안면 마비(Tardive dyskinesia)는 도파민 신경 전달의 고장난 조절과 관련된 운동 장애의 또 다른 예이다.
손실된 도파민을 대체하기 위해서, PD는 현재, 예를 들어, 레보도파 (Levodopa; L-DOPA, 도파민의 전구체)로 치료된다. 불행하게는, PD의 L-DOPA 치료는 종종 시냅스에서 과도한 도파민 수준에 의해 유발된, L-DOPA 유발된 운동 이상증 (L-DOPA Induced Dyskinesia; LID)로 불리는 특정 타입의 운동 이상증(dyskinesia)을 일으킨다.
도파민 방출 및 재흡수는 세로토닌 (5-HT)을 포함하는 많은 신경 전달 물질에 의해 조절된다. 세로토닌은 많은 다른 세로토닌 작동성 수용체에 결합함으로써 작용하며, 이것들 중에서 일부 세로토닌 작동성 수용체의 작용제 및 길항제는 운동 장애의 치료에 대하여 조사되었다.
세로토닌 (5-HT) 신경 전달의 조절자는 개별적으로 LID를 개선하거나 예방하는 것으로 나타났다. 이것들의 한 예는 사리조탄이며, 이것은 5-HT1A 작용제 및 도파민 수용체 길항제이다 (GregOlre et al: Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15(6): 445-52). 단계 2A 연구에서 및 오픈 라벨 연구(open labeled study)에서 사리조탄은 LID를 감소시켰다. 하지만, 여러 큰 단계 2b 연구에서는 플라세보(placebo)와 비교하여 사리조탄의 큰 효과가 나타날 수 없었다.
파킨슨 병에 대한 5-HT1A 작용제 부스피론의 효과는 작은 개방 연구에서 연구되었다 (Ludwig et al: Clin Neuropharmacol. 1986; 9(4): 373-8). 보통 불안으로 고통받는 환자를 치료하는데 사용되는 용량 (10-60 mg/일)은 파킨슨 병 또는 운동 이상증에 대하여 어떤 효과도 없다는 것이 발견되었다. 더 높은 용량 (100 mg/일)에서 부스피론이 운동 이상증을 감소시키지만 장애 등급을 크게 악화시킨다는 것이 관찰되었다. 이것은 고용량의 부스피론이 파킨슨 병과 관련된 운동 불능(akinesia)을 악화시킬 수 있다는 것을 나타냈다.
최근에 5-HT1A 작용제의 조합 및 5-HT1B 작용제의 조합이 동물 모델에서 LID를 감소시키는데 있어서 효능을 증가시키는 것으로 나타났다 (예를 들어, Munoz et al: Brain. 2008; 131: 3380-94; Munoz et al: Experimental Neurology 219 (2009) 298-307). 조합된 5-HT1A 및 5-HT1B 작용제 엘토프라진(eltoprazine)이 또한 최근에 LID의 치료를 위해 제안되었다 (WO2009/156380). 엘토프라진은 5-HT1A 및 5-HT1B 수용체의 활성화에 관하여 효력이 동등한 것으로 추정된다. 치료용 화합물의 사용의 장기간 효과는 알려져 있지 않다.
고용량으로 제공된 5-HT1A 작용제는 세로토닌 증후군의 발달 또는 세로토닌 독성; 중독의 형태로 이어질 수 있다. 그러므로 세로토닌 증후군의 심각도 때문에, 5-HT1A 작용제의 저노출을 유지하는 것이 중요하다.
본 발명자들은 LID에 대한 동물 모델에서 검정될 때, 졸미트립탄에 의해 예시된, 둘 이상의 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 작용제와 부스피론에 의해 예시된, 5-HT1A 작용제의 결합으로부터 놀라운 상승 효과가 발생하며, 따라서 치료적 지수를 효과적으로 증가시킨다는 것이 이전에 발견되었다. 졸미트립탄은 일반적으로 단독으로 투여될 때 LID를 억제하는데 실패하는 한편, 그것은 LID를 억제하는 부스피론의 효과를 증가시키는데 효과적인 것을 입증했다 - 매우 낮은 용량, 즉, 단독으로는 LID에 대하여 큰 효과를 생산하는데 실패한 부스피론의 용량에서도 (제WO2012/048710호).
제PCT/DK2012/050190호 (2012년 6월 1일 출원됨) 및 본원에서 추가로 제공된 것들에서, 본 발명자들은 부스피론의 투여 전 별도로 졸미트립탄의 투여를 조사하였고 이러한 순차적 투여에 의한 추가적인 유익한 효과를 발견하였다. 제PCT/DK2012/050190호에서 두 화합물은 이 추가의 유익한 효과를 달성하기 위해 주사에 의해 투여되었다 (피하(s.c.) 또는 복강 내(i.p.)). 하지만, 반복된 및 적시에 분리된 주사는 일반적으로 장기간 치료에 특히 바람직하지 않고, 볼루스(bolus) 주사는 잠재적 안전 문제인 너무 높은 혈장 농도 용량을 유발할 수도 있다.
본 발명은 졸미트립탄에 의해 예시된, 5-HT1B, D 및 F 수용체 중 둘 이상의 작용제와 부스피론에 의해 예시된, 5-HT1A 작용제의 결합의 유익한 상승 효과를 얻기 위해 설계된 경구로 이용 가능한 약학적 제형을 제공하며; 놀랍게도 또한 두 개의 활성 성분의 순차적 투여의 추가적인 유익한 효과를 달성하며, 따라서 효능을 개선하고 부작용의 위험을 감소시키는 한편 다회수 투여 (예를 들어, 주사 또는 섭취)에 대한 필요성을 제거함으로써 투여의 용이함을 가능하게 한다.
본 발명의 양태는 다음을 포함하는 약학적 제형을 제공하는 것이다:
a. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제인 활성 약학적 성분을 포함하는 매트릭스(matrix) 구성성분으로서, 상기 매트릭스 구성성분은 상기 활성 약학적 성분의 연장된 방출을 제공하는 매트릭스 구성성분, 및
b. 5-HT1A 수용체의 작용제인 활성 약학적 성분을 포함하는 구성성분으로서, 상기 구성성분은 상기 활성 약학적 성분의 즉시 방출을 제공하는 구성성분.
한 구체예에서, 상기 약학적 제형은 투약 형태, 예를 들어, 타블렛과 같은 고체 투약형태이다. 한 구체예에서, 상기 투약 형태는 내부 코어(core) 매트릭스 및 외부 코팅; 또는 이중층 타블렛과 같이 별개의 구획 또는 층에서 구성성분 a. 및 b.를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 구성성분 각각은 캡슐로 함께 제공되며, 상기 캡슐은 별개의 과립 또는 펠릿으로서 구성성분 a. 및 b.를 포함한다.
한 구체예에서, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 상기 작용제는 트립탄, 예를 들어, 졸미트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 아비트립탄, 이모트립탄 및 엘레트립탄으로 구성된 군으로부터 선택된 트립탄이다.
한 구체예에서, 5-HT1A 수용체의 상기 작용제는 부스피론, 탄도스피론, 제피론, 알네스피론, 비노스피론, 입사스피론, 페로스피론, 베피라돌, 레피노탄 피클로조탄(repinotan piclozotan), 오세모조탄, 플레시녹산, 플리반세린 및 사리조탄으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 상기 매트릭스 구성성분 a.는 미리 결정된 양의 부형제, 바람직하게 히드록시프로필-메틸셀룰로스 (HPMC) 및/또는 미크로크리스탈린 셀룰로스 (MCC)와 같은 방출-제어 부형제를 포함하며, 선택적으로 탈크(talc)를 더 포함하고, 선택적으로 적합한 경도로 압축되며, 상기 매트릭스 구성성분 a.는 85% 이상과 같이, 80% 이상의 활성 약학적 성분의 최대 방출을 제공한다.
한 구체예에서, 상기 구성성분 b.는 막-형성 부형제와 같은 부형제를 포함하며, 이것은, 한 구체예에서는, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)일 수도 있다.
본 약학적 제형은 부수적인 이것의 비교적 일정한 또는 안정 상태 혈장 농도로 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제의 연장된 방출, 및 부수적인 이것의 피크 혈장 농도로 5-HT1A 수용체의 작용제의 즉시 방출을 제공한다.
한 구체예에서, 약학적 제형은 L-DOPA, 카르비도파(carbidopa) 및/또는 벤세라지드(benserazide)와 같은 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함한다.
운동 장애의 치료에 사용되는, 본원에서 정의된 약학적 제형을 제공하는 것이 본 발명의 양태이며, 파킨슨 병, 운동 완서(bradykinesia), 운동 불능 및 운동 이상증과 같이 파킨슨 병과 관련된 운동 장애, L-DOPA 유발된 운동 이상증, 및 지발성 안면 마비를 포함한다.
도 1: 래트에서 L-DOPA 유발된 비정상 불수의 운동(AIM)에 대한 부스피론 및 졸미트립탄의 조합의 효과. 별표 (**)는 비히클(vehicle)과 비교하여 P<0.01의 효과를 나타낸다. 졸미트립탄은 L-DOPA 전 35분에 제공된 반면 부스피론은 L-DOPA 전 30분에 제공된다. 다이아몬드는 비히클만 투여된 래트를 나타내고, 채워진 사각형은 0.5 mg/kg 부스피론이 투여된 래트를 나타내고, 삼각형은 0.5 mg/kg 부스피론과 조합하여 3 mg/kg 졸미트립탄이 투여된 래트를 나타내고, 채워진 원은 0.5 mg/kg 부스피론과 조합하여 10 mg/kg 졸미트립탄이 투여된 래트를 나타내고, 빈 사각형은 1 mg/kg 부스피론과 조합하여 10 mg/kg 졸미트립탄이 투여된 래트를 나타낸다. 곡선은 다른 처리를 나타낸다: 부스피론 (0.5 mg/kg); 부스피론 (0.5 mg/kg)+졸미트립탄 (3 mg/kg); 부스피론 (0.5 mg/kg)+졸미트립탄 (10 mg/kg) 및 부스피론 (1 mg/kg)+졸미트립탄 (10 mg/kg). 실시예 I에서 상세히 설명된다.
도 2: L-DOPA 유발된 AIM (Lim+Ax+Ol)에 대한 탄도스피론 및 탄도스피론과 졸미트립탄 조합의 효과를 나타내는 시간 과정. ***: P<0.001, **: P<0.01, *: P<0.05, 각 시점에서 비히클 대조군과 비교된, 이방향 ANOVA에 이은, 본페로니 후-테스트(Bonferroni post-test). 실시예 II에서 상세히 설명된다.
도 3: 래트에서 L-DOPA 유발된 비정상 불수의 운동 (AIM)에 대한 부스피론 및 졸미트립탄의 조합의 효과. A) 처리 후 전체 AIM (Lo, Li, Ax, Ol) 합계 (모든 시점). 졸미트립탄을 AIM 평가 전 11분, 2시간 또는 5시간에 피하 주사에 의해 투여하였다. L-DOPA (8 mg/kg) 및 벤세라지드 (15 mg/kg)의 혼합물을 AIM 평가 전 10분에 투여하였다. N=6-7. B) L-DOPA 주사 후 70분에 총 AIM. C) L-DOPA 주사 후 90분에 총 AIM. 데이터는 평균 ± SEM, 비히클에 대하여 ***p<0.001, **p<0.01, *p<0.05, Bus 0.2 mg/kg에 대하여 ##p<0.01, #p<0.05, 일방향 ANOVA, 뉴만-쿨스 테스트 (Newman-Keuls test), n=6~7로 표시된다. 도면은 부스피론 및 졸미트립탄의 조합이 부스피론 단독보다 우수한 효과를 가지며, 이 효과는 졸미트립탄이 부스피론 전에 투여될 때 개선된다는 것을 나타낸다. 실시예 III에서 상세히 설명된다.
도 4: A) LID의 동물 모델에서 졸미트립탄 및 부스피론의 혈장 농도 수준에서 주사에 의한 졸미트립탄 및 부스피론의 순차적 투여로서 (6-OHDA, I-III에서 설명됨); 졸미트립탄은 L-DOPA 도전 전 2 또는 5시간에 투여되고 부스피론은 L-DOPA 도전 직전에 투여되는 순차적 투여 (예를 들어, 도 3 및 실시예 III 참조); 및 B) 일일 투여 요법에서, 제1 항에서 설명된 방출 속성을 갖는 조합 제형에서 활성 성분의 방출이 자극되고, 따라서, 경구로 이용 가능한 조합 제형의 주사에 의해 나타나는 졸미트립탄 및 부스피론의 순차적 투여의 유익한 효과를 얻는, 자극된 방출에 대한 일반화된 결과의 비교. 부스피론의 피크 볼루스 용량으로 졸미트립탄의 안정 상태 수준이 달성된다.
도 5: 다양한 파라미터로 비교용 졸미트립탄 단독 ('오리지네이터(originator)') 및 생산된 졸미트립탄 과립 및 타블렛을 포함하는 현재 판매 중인 타블렛의 용해 프로파일. 숫자 (예를 들어, 0533/2012)는 내부 배취(batch) 번호를 나타낸다 (실시예 9 참조). 용해율%는 용해 검정에서 방출된 활성 약학적 성분의 양을 나타낸다.
도 6: 플라세보 코팅되거나 그렇지 않은 Methocel EM4, 또는 코팅되지 않은 Methocel K100을 함유하는, 유사한 경도 (56N-65N)로 압축된, 비교용 졸미트립탄 단독 ('오리지네이터') 및 생산된 졸미트립탄 타블렛을 포함하는 현재 판매 중인 타블렛의 용해 프로파일. 숫자 (예를 들어, 0554/2012)는 내부 배취 번호를 나타낸다 (실시예 IX 참조). 용해율%는 용해 검정에서 방출된 활성 약학적 성분의 양을 나타낸다. 도면은 졸미트립탄의 연장된 방출 속성이 졸미트립탄의 최적의 (평평한) 약물동력학적 프로파일에 맞게 설계될 수 있다는 것을 나타낸다.
도 7: 졸미트립탄 단독 ('오리지네이터') 및 플라세보 코팅된 졸미트립탄 타블렛을 포함하는 현재 판매 중인 타블렛과 비교하여, 각 활성 성분의 방출 패턴 (용해율)을 나타내는, 부스피론 코팅 (60N)된 Methocel EM4 (배취 0614/2012)를 함유하는 졸미트립탄 타블렛의 용해 프로파일. 용해율%는 용해 검정에서 방출된 활성 약학적 성분의 양을 나타낸다. 도면은 졸미트립탄 및 부스피론의 다른 용해 패턴이 같은 타블렛 (배취 0614/2012)에서 조합될 때 달성된다는 것을 나타낸다.
도 8: 본 발명에 따르는 고정된 용량 조합 생성물의 전-임상 프로토타입(prototype)에 대한 제조 공정 (부스피론 10 mg IR 외부 코팅된 졸미트립탄 1 mg CR 내부 코어 매트릭스 타블렛; 0614/2012). 실시예 XI 참조. CR=제어된 방출; IR=즉시 방출.
도 9: 조합 제형의 약물동력학적 프로파일링. 부스피론 히드로클로라이드 (IR)/졸미트립탄 (CR) 10 mg/1 mg 조합 생성물 (배취 0612/2012)의 경구 투여 후 게먹이 원숭이(cynomolgus monkey)에서 부스피론 및 졸미트립탄의 평균 ± sem (n=4) 혈장 농도-시간 프로파일. 실시예 XII 참조. CR=제어된 방출; IR=즉시 방출.
정의
본 맥락에서 용어 "작용제"는 (하나 이상의) 수용체(들)에 결합하여 이것들을 활성화시킬 수 있는 물질을 나타낸다. 따라서 5-HT1A 수용체 작용제 (5-HT1A 작용제)는 5-HT1A 수용체에 결합하여 이것을 활성화시킬 수 있다. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제 (5-HT1B/D/F 작용제)는 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 또는 셋에 결합하여 이것들을 활성화시킬 수 있다. 용어 '5-HT1 작용제', '5-HT1 수용체 작용제', 및 '5-HT1 수용체의 작용제'는 본원에서 교체 가능하게 사용된다.
용어 "길항제"는 본 발명의 맥락에서 수용체 작용제의 효과를 억제할 수 있는 물질을 나타낸다.
용어 "도파민", "DA" 및 "4-(2-아미노에틸)벤젠-1, 2-디올"은 카테콜아민 신경 전달 물질 및 호르몬을 나타낸다. 도파민은 아드레날린 (에피네프린) 및 노르아드레날린 (노르에피네프린)의 전구체이고 다섯 가지 타입의 도파민 수용체-D1, D2, D3, D4, 및 D5-및 그것들의 변이체를 활성화시킨다.
"L-DOPA" 또는 "3, 4-디히드록시페닐알라닌"은 신경 전달 물질 도파민, 노르에피네프린 (노르아드레날린), 및 에피네프린 (아드레날린)에 대한 전구체이다. L-DOPA는 혈액-뇌 관문(blood-brain barrier)을 가로지를 수 있고, DOPA 데카르복실라제 (DDC)로도 알려져 있는, 효소 방향족 L-아미노산 데카르복실라제 (AADC)에 의해 도파민으로 전환된다. L-DOPA는 파킨슨 병의 치료에 사용된다.
용어 "파킨슨 병", "파킨슨 병(Parkinson's)" 및 "PD"는 도파민 결핍을 특징으로 하는 신경학적 증후군을 나타내며, 흑질(substantia nigra)의 기저핵(basal ganglia)의 퇴행성, 혈관성, 또는 염증성 변화로부터 발생한다. 이 용어는 또한 파킨슨 병과 유사하지만, 특정 항정신병 약물에 의해 유발된 파킨슨 병-유사 부작용과 같이, 파킨슨 병에 의해 유발될 수도 있거나 그렇지 않을 수도 있는 증후군을 나타낸다. 파킨슨 병은 진전 마비(paralysis agitans) 및 떨림 마비(shaking palsy)로도 불린다.
용어 "시냅스"는 뉴런이 전기적 또는 화학적 신호를 또 다른 세포로 통과시키는 것을 허용하는 뉴런의 영역을 나타낸다. 시냅스에서, 신호-전달 뉴런(시냅스 전 뉴런)의 원형질막은 표적 (시냅수 후) 세포의 막과 가까이에 병치된다.
본 맥락에서 용어 "약학적으로 허용 가능한 유도체"는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 이것은 환자에게 해롭지 않은 염을 지시한다. 이러한 염은 약학적으로 허용 가능한 염기 또는 산 추가 염, 뿐만 아니라 약학적으로 허용 가능한 금속 염, 암모늄 염 및 알킬화된 암모늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 유도체는 에스테르 및 프로드러그(prodrug), 또는 활성 화합물로 생물학적으로 대사작용 될 수도 있는 화합물의 다른 전구체, 또는 결정 형태의 화합물을 더 포함한다.
용어 "세로토닌", "5-히드록시트립타민" 및 "5-HT"는 중추 신경계의 세로토닌 작동성 뉴런 및 위장관의 장크롬친화성 세포(enterochromaffin cell)의 히드록실화 및 데카르복실화에 의해 트립토판으로부터 생산된 페놀 아민 신경 전달 물질을 나타낸다. 세로토닌은 멜라토닌의 전구체이다.
본원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 특정 질환 또는 장애 및 그것의 합병증의 임상적 징후를 치유하고, 완화하고, 예방하고, 이것들의 징후를 감소시키거나, 또는 부분적으로 막는데 충분한 양을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 질병, 질환 또는 장애를 방지할 목적을 위한 환자의 관리 및 케어(care)를 나타낸다. 용어는 증상 또는 합병증을 완화하거나 경감시키고; 질병, 질환 또는 장애의 진행을 지연시키고; 질병, 질환 또는 장애를 치유하거나 제거하고; 및/또는 질병, 질환 또는 장애를 예방할 목적을 위한 활성 성분의 투여와 같이, 환자가 고통받고 있는 특정 질병에 대한 전 범위의 치료를 포함하기 위한 것이며, "예방하는" 또는 "예방"은 질병, 질환 또는 장애의 발달을 방해할 목적을 위한 환자의 관리 및 케어를 나타내는 것으로 생각되어야 하고, 증상 또는 합병증의 발병을 예방하거나 또는 이것의 위험을 감소시키기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 치료되는 환자는 바람직하게 포유동물, 특히 인간이다.
본 맥락에서 "트립탄"은 편두통(migraine) 및 군발성 두통(cluster headache)의 치료에 있어서 불발 의약품(abortive medication)으로서 사용된 트립타민-기반 약물의 패밀리의 합성 부분이다. 트립탄은 세로토닌 수용체 중 다수 (예를 들어, 둘 이상)의 작용제이며, 다른 5-HT1 수용체 서브타입, 주로 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1 E 및/또는 5-HT1F 수용체에 대여 다양한 효능을 갖는다.
본 맥락에서 "부분적 작용제"는 특정 수용체에 결합하여 이것을 활성화시킬 수 있는 화합물이지만, "전체 작용제"에 비해 수용체에서 부분적 효능만을 갖는다. 부분적 작용제는 수용체 점유를 위해 전체 작용제와 경쟁할 때 및 전체 작용제 단독으로 관찰된 효과 또는 활성화와 비교하여 수용체 활성화 시 네트(net) 감소를 생산할 때 길항제로서 작용할 수 있다.
용어 "연장된 방출 (ER)", "지속적 방출 (SR)" 및 "제어된 방출 (CR)"은 같은 의미를 갖고 본원에서 교체 가능하게 사용된다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 운동 장애의 치료를 위한 세로토닌 수용체 작용제 (5-HT1A 작용제 및 세로토닌 5-HT1D, 5-HT1B, 5-HT1F 작용제; 즉, "트립탄")의 조합의 사용에 관한 것이며, 5-HT1B, 5-HT1D, 및 5-HT1F의 군으로부터 선택된 세로토닌 수용체의 작용제 또는 "트립탄" 및 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제는 최적의 부가적 또는 상승 효과 활성이 얻어지는 이러한 방법으로 개개의 구성요소의 효과를 최적화할 특별한 순서로 방출되거나 투여된다. 이것은 추가로 효능을 개선하거나 부작용을 감소시킬 것이다 (즉, 치료 지수를 증가시킨다). 5-HT1A 수용체 작용제가 그것의 분자적 표적에 영향을 미치는 동안 및/또는 그 전에 및/또는 그 후에 "트립탄"이 적절한 뇌 영역에서 그것의 분자적 표적에 영향을 미치게 할 방법으로 "트립탄"을 투여함으로써 유익한 효과가 달성될 것이다. 연장된 방출 과정은 5-HT1A 작용제가 그것의 분자적 표적에 영향을 미치는 시간 전에 및/또는 그 동안 "트립탄"이 적절한 뇌 영역에서 분자적 표적에 영향을 미치게 할 것이다. 적절한 뇌 영역의 순차적 조절을 허용함으로써 더 저용량의 두 개의 화합물을 사용함으로써 개선된 효능 및 감소된 부작용을 달성하는 것이 가능할 것이다.
본 맥락에서, 본 발명의 목적을 위해, 5-HT1A 수용체 작용제의 방출 또는 투여 전에 및/또는 그 동안 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제의 투여 효과를 달성하기 위해서, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제는 5-HT1A 작용제의 즉시 방출 중에 연장된 방출에 의해 방출된다.
졸미트립탄에 의해 예시된, 5-HT1B, D 및 F 수용체 중 둘 이상의 작용제와 부스피론에 의해 예시된, 5-HT1A 작용제의 조합의 유익한 상승 효과를 얻도록 설계된 특별한 약학적 제형이 본원에서 제공되며, 게다가 놀랍게도 두 개의 활성 구성요소의 순차적 투여의 추가적인 유익한 효과를 달성하고, 따라서 효능을 개선하고 부작용의 위험을 감소시킴으로써 치료 지수를 증가시킨다.
확인된 바와 같이 약물의 이로운 조합으로 치료되기 위한 운동 장애는 주로 만성 관리 및 따라서 종종 장기간 의학적 치료를 필요로 하는 만성 질병이다. 따라서, 환자의 최적의 적합성을 보장하기 위해 고체 투약 형태 또는 타블렛과 같이 경구로 이용 가능한 약학적 제형을 개발하는 것이 매우 이로우며, 이것은 전체적으로 주사의 필요성을 피하고, 특히 시간적으로 분리된 (예를 들어, 부스피론 전 2-5시간에 졸미트립탄, 및 둘 다 매일 투여됨) 주사 (또는 타블렛의 섭취)에 대한 필요를 피함으로써 투여의 용이함을 허용할 것이다. 또한, 졸미트립탄의 피크 용량은 특별한 제형의 의해 피해지고 따라서 잠재적 안전 문제를 제거하며, 부스피론의 피크 용량은 졸미트립탄에 의해 강화되고, 따라서, 세로토닌 증후군에 걸릴 위험을 감소시킴으로써 비교적 낮게 유지된다.
세로토닌 증후군은 5-HT1A 및 5-HT2A 수용체의 증가된 활성화에 의해 유발된다. 세로토닌 증후군은, 정의에 의해, 정신적 변화(mental change), 자율 신경계 기능 부전(autonomic nervous system malfunction), 및 신경근 병소(neuromuscular complaint)로서 존재하는 증후군의 군이다. 혼란(confusion), 흥분(agitation), 설사(diarrhoea), 발한(sweating), 떨림(shivering), 고혈압(hypertension), 열병(fever), 증가된 백혈구 수치, 운동 실조증(incoordination), 반사신경의 현저한 증가, 근육 저크(muscle jerk), 미진(tremor), 극단적 강성, 발작(seizure) 및 코마(coma)를 가진 환자들이 존재할 수도 있다. 변화의 심각도은 가벼운 것에서 치명적인 것의 범위에 있다.
약학적 제형
본원에서 설명된 바와 같이 약학적 제형은 장 투여, 더 구체적으로 경구 투여를 위해 제형화된다.
본 발명의 양태는 다음을 포함하는 약학적 제형을 제공하는 것이다:
. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제인 활성 약학적 성분을 포함하는 매트릭스 구성성분으로서, 상기 매트릭스 구성성분은 상기 활성 약학적 성분의 연장된 방출을 제공하는 매트릭스 구성성분, 및
b. 5-HT1A 수용체의 작용제인 활성 약학적 성분을 포함하는 구성성분으로서, 상기 구성성분은 상기 활성 약학적 성분의 즉시 방출을 제공하는 구성성분
따라서 본 약학적 제형은 두 개의 구성성분, 구성성분 a., 및 b.를 포함하며, 각각 활성 약학적 성분을 포함하는데, 구성성분 a.는 i) 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제를 포함하고, 구성성분 b.는 ii) 5-HT1A 수용체의 작용제를 포함한다.
따라서 본 발명에 따르는 약학적 제형은 두 활성 성분을 따로 방출하도록 설계된다. 매트릭스 구성성분 a.는 구성요소 i) 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제를 제공하는 매트릭스이고, 구성성분 b.는 구성요소 ii) 5-HT1A 수용체 (매트릭스 또는 코팅)의 작용제의 즉시 방출을 제공한다.
시간-또는 제어된 방출 기술 (연장된 또는 지속적 방출)은 시간이 흐름에 따라 서서히 용해되어 약물을 방출하기 위해 알약 타블렛에서 사용된 메커니즘이다. 연장된-방출 타블렛 또는 캡슐의 이점은 그것들이 즉시-방출 제형보다 덜 자주 섭취될 수도 있고, 그것들이 혈류에서 더 안정적인 약물 수준을 유지한다는 것이다.
제어된-방출 약물은 활성성분이 용해제가 매트릭스의 구멍을 통해 그 경로를 찾아야하는, 불용성 물질(들)의 매트릭스에 임베딩되도록(embedded) 제형화될 수도 있다. 일부 약물은 한 측면에는 레이져로 뚫린 구멍 및 다른 측면에는 다공성 막을 갖는 폴리머-기반 타블렛에 둘러싸여 있다. 위산은 다공성 막을 통과하고, 이로 인해 약물을 레이져로 뚤린 구멍을 통해 밀어낸다. 제 시간에, 전체 약물 용량은 전신으로 방출되는 한편 폴리머 용기는 정상적인 소화를 통해 나중에 배설되기 위해 온전하게 남아있다. 일부 제형에서, 약물은 매트릭스로 용해되고, 매트릭스는 물리적으로 부풀어서 겔을 형성하며, 약물이 겔의 외부 표면을 통해 나가게 한다. 마이크로캡슐화는 또한 복합 용해 프로파일을 생산한다; 미소구체를 형성하기 위해 비활성 코어 주위의 활성 약학적 성분을 코팅하고, 그것을 불용성 물질로 층화(layering)함으로써 더 일정하고 반복 가능한 용해율이 얻어진다-다른 즉시 방출 약학적 성분과, 어떤 두 조각의 젤라틴 캡슐로 혼합될 수도 있는 편리한 포맷(format)으로.
투약 형태는 활성 약물 성분 및 비약물 성분의 혼합물이다. 본 발명에 따르는 약학적 제형은 경구 투약 형태와 같은 투약 형태일 수도 있다. 특정 구체예에서, 상기 투약 형태는 타블렛과 같은 고체 투약 형태이다.
고체 투약 형태 (또는 고체 형태 조제물)는 분말, 타블렛, 알약, 캡슐, 카시에(cachet), 좌약, 및 분산 가능한 과립을 포함한다.
본 발명에 따라, 같은 고체 투약 형태에서 두 활성 성분은, 한 구체예에서, 한 활성 성분의 제어된 방출 및 또 다른 활성 성분의 즉시 방출을 제공하기 위해서 조합될 수도 있다. 타블렛은 활성 물질 및 부형제의 혼합물을 포함하는 약학적 투약 형태이며, 고체 용량으로 눌러지거나 압축된다. 타블렛은 사용하기에 간단하고 편리하다. 그것들은 편리한 휴대 가능한 패키지에서 정확하게 측정된 투약량의 활성 성분(들)을 제공한다. 제조 공정 및 기술은 타블렛에 특별한 속성, 예를 들어, 연장된 방출 또는 빠른 용해 제형을 제공한다.
한 구체예에서, 두 개의 구성성분 a. 및 b.는 각각 본 발명에 따르는 활성 성분 (i) 및 ii) 각각)을 포함하고 고체 투약 형태 또는 타블렛으로 제공되며, 상기 활성 성분은 타블렛 내에서 별개의 구획 또는 층에서 제공된다. 상기 별개의 구획 또는 층은 당업자에게 가능한 어떤 설계, 예를 들어, 구성성분 b. 또는 a.의 외층을 가진 구성성분 a. 또는 b.의 내층; 또는 어떤 가능한 형태의 이중층, 예를 들어, 구성성분 b. 또는 a.의 또 다른 층을 가진 구성성분 a. 또는 b.의 층도 될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 이중층 고체 투약 형태 또는 이중층 타블렛이다.
다음과 같이 한 구체예에서,
a. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제의 연장된 방출을 제공하는 매트릭스 구성성분, 및
b. 5-HT1A 수용체의 작용제의 즉시 방출을 제공하는 구성성분으로서, 상기 투약 형태는 별개의 구획 또는 층에서 매트릭스 구성성분 a. 및 구성성분 b.를 포함하는 구성성분
을 포함하는 고체 투약 형태가 제공된다.
특정 구체예에서, 본 발명에 따르는 약학적 제형은
a. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제의 연장된 방출을 제공하는 내부 코어 매트릭스, 및
b. 5-HT1A 수용체의 작용제의 즉시 방출을 제공하는 외부 코팅
을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명에 따르는 약학적 제형의 각각의 구성성분 a. 및 b.는 캡슐에서 함께 제공된다. 상기 캡슐은 별개의 과립 또는 펠릿으로서 구성성분 a. 및 b.를 포함할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 연장된 (또는 지연된, 지속적) 방출 과정에 의해 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제 (또는 트립탄)인 화합물을 서서히 방출하고, 즉시 방출 과정에 의해 5-HT1A 수용체 작용제를 방출하도록 설계된 제형 (예를 들어, 타블렛)을 제공한다.
한 구체예에서, 내부 코어 매트릭스 및 외부 코팅은 본원 다른 곳에서도 상세히 설명된 바와 같이, 하나 이상의 부형제를 더 포함한다.
바람직한 구체예에서, 성분 i)는 트립탄이고, 성분 ii)는 5-HT1A 작용제이다. 바람직한 구체예에서, 성분 i)는 졸미트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄, 아비트립탄 및 이모트립탄으로 구성된 군으로부터 선택된 트립탄이고, 성분 ii)는 부스피론, 탄도스피론, 제피론, 알네스피론, 비노스피론, 입사스피론, 페로스피론, 베피라돌, 레피노탄 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 플리반세린 및 사리조탄으로 구성된 군으로부터 선택된 5-HT1A 작용제이다. 특정 구체예에서, 성분 i)는 졸미트립탄이고 성분 ii)는 부스피론이다.
성분 i)를 포함하는 매트릭스 구성성분 a.는 시간의 흐름에 따라 제어된 방출 속도로 활성 성분을 방출 (연장된 방출)하도록 제형화되고, 따라서 성분 i)의 느리고 일정한 방출을 달성하고 이로 인해 성분 i)의 일정한 혈장 농도로 안정-상태 상황을 달성한다. 연장된 방출 제형은 화합물의 안정 상태 혈장 농도, 및 높은 피크 혈장 농도를 방지하는 더 평평한 혈장 농도 곡선을 제공할 것이며, 이것은 즉시 방출과 비교하여 장기적인 노출을 제공한다.
성분 ii)를 포함하는 구성성분 b.는 즉시 방출 과정에 의해 활성 성분을 방출하도록 제형화되고, 따라서 성분 ii)의 피크 혈장 농도를 달성한다. 5-HT1A 작용제의 즉시 방출 과정은 볼루스 투여, 즉, 일회성, 더 큰 용량의 형태로 물질의 투여를 모방할 수 있다. 이것은 5-HT1A 작용제의 피크 용량을 제공할 것이다.
한 구체예에서, 구성성분 b.는 내부 코어 매트릭스 상에 또는 외부에 자리한 외부 코팅으로서 제형화될 수도 있으며, 실질적으로 내부 코어 매트릭스를 커버한다.
한 구체예에서, 구성성분 a. 및 b. 각각은 이중층 타블렛에서 별개의 층으로 제형화될 수도 있다.
약학적 제형, 투약 형태 또는 타블렛의 본 설계는 지속적인 낮은 혈장 수준으로 존재하고 따라서 적절한 뇌 영역에서 그것의 분자적 표적에 일정하게 영향을 미치는 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제인 성분 i)를 제공하며, 따라서, 성분 ii) 5-HT1A 작용제가 그것의 피크 혈장 수준을 달성하도록 방출될 때 성분 i)가 존재하며 성분 ii) 5-HT1A 작용제의 효과를 강화할 준비가 되어 있다. 따라서, 치료 계수는 각각 더 낮은 용량의 두 화합물을 사용하고 (상승 효과) 성분 i)의 피크 노출을 피함으로써 최적화된다.
본 발명에 따르는 타블렛의 제1 투여 (도 4B에서 '투여 1')는 성분 ii) 5-HT1A 작용제의 피크 혈장 농도를 제공하는 한편 성분 i) 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제의 혈장 농도는 혈장에서 낮은 안정 상태 수준으로 더 서서히 증가한다. 따라서 다회수 투약량을 제공하는 것은 성분 i) 및 ii)의 순차적 투여를 '모방'함으로써 두 활성 성분의 최적의 상승 효과를 달성할 것이다.
따라서, 성분 i) 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제는 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제 중 둘 이상의 작용제는 성분 ii) 5-HT1A 작용제의 즉시 방출 중에 및/또는 후에 연장된 방출에 의해 방출된다.
용어 "즉시-방출"은 단기간 내, 전형적으로 30분 미만 내에 활성 성분을 방출할 수 있는 약학적 제형 (예를 들어, 타블렛 또는 캡슐)을 나타낸다.
용어 "연장된-방출"은 일정 기간 동안 지속적 및 제어된 방출 속도로 활성 성분을 방출하는 타블렛 또는 캡슐을 나타낸다. 전형적으로 연장된-방출 타블렛 및 캡슐은 4시간, 예를 들어, 8시간, 예를 들어, 12시간, 예를 들어, 16시간, 예를 들어, 24시간의 기간 내에 그것들의 활성 성분 모두 또는 대부분을 방출한다.
활성 성분
본 약학적 제형은 두 개의 활성 성분 i) 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제, 및 ii) 5-HT1A 작용제를 포함한다.
성분 i)
한 구체예에서, 성분 i) 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제는 5-HT1B, 5-HT1D, 및 5-HT1F 수용체로 구성된 군으로부터 선택된 세로토닌 수용체 중 둘 또는 셋의 작용제이다. 따라서 성분 i)는 5-HT1B 수용체 및 5-HT1D 수용체의 조합된 작용제, 또는 5-HT1B 수용체 및 5-HT1F 수용체의 조합된 작용제, 또는 5-HT1D 수용체 및 5-HT1F 수용체의 조합된 작용제, 또는 5-HT1B 수용체, 5-HT1D 수용체 및 5-HT1F 수용체의 조합된 작용제일 수도 있다. 한 구체예에서, 상기 성분 i)는 또한 5-HT1A 수용체의 작용제 (전체 또는 부분적)이다.
성분 i)로 확인된 작용제는 두 개 이상의 세로토닌 수용체 각각에 대한 다른 친화도 및/또는 수용체 활성화 효능을 가질 수도 있으며, 친화도는 리간드 및 그것의 수용체 사이의 분자간 힘의 수 및 크기, 및 그것의 수용체 결합 부위에서 리간드의 체류 시간을 나타내고, 수용체 활성화 효능은 표적 수용체로의 결합에 대한 생물학적 반응을 생산하는 화합물의 능력 및 이 반응의 양적인 규모를 나타낸다. 이러한 차이
친화도 및 수용체 활성화 효능의 이러한 차이는 업계에서 통상적인 수용체 결합/활성화에 의해, 예를 들어, 본원에서 언급된 바와 같이 하나 또는 여러 타입의 5-HT1 수용체를 발현하는 세포에서, 또는 다른 타입의 5-HT 수용체를 발현하는 조직에서 결합하는 [35S]-GTPγS의 자극을 위한 EC50 및 Emax 값을 발생시킴으로써 결정될 수 있다. 고 친화도는 더 낮은 친화도를 갖는 화합물과 비교하여 수용체 중 50%의 결합을 얻기 위해 더 낮은 농도의 화합물이 필요하다는 것을 의미한다; 높은 수용체 활성화 효능은 더 낮은 친화도 및/또는 수용체 활성 효능 (더 높은 EC50 값)을 갖는 화합물과 비교하여, 50% 수용체 활성화 반응 (낮은 EC50 값)을 얻기 위해 더 낮은 농도의 화합물이 필요하다는 것을 의미한다. 본 발명의 5-HT1 수용체 작용제인 화합물의 수용체 활성화 능력은 또한 작용제의 수용체 활성화 효능을 결정하기 위한 통상적인 방법인 p(A50) 값으로 측정될 수 있다.
한 구체예에서, 5-HT1B, the 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 또는 세 개의 조합된 작용제는 5-HT1B 수용체보다 5-HT1D 수용체에 대하여 더 높은 친화도 및/또는 수용체 활성화 효능을 갖고, 5-HT1B 및 5-HT1F 수용체보다 5-HT1D 수용체에 대하여 더 높은 친화도 및/또는 수용체 활성화 효능을 갖는다.
특정한 혼합된 5-HT1B/5-HT1D 수용체 작용제가 개발되었고, 5-HT1B/5-HT1D 수용체 작용제의 혈청군은 일괄적으로 "트립탄"으로 불린다. 트립탄은 편두통 치료용 의약품으로서 개발되었고 10년 이상 동안 치료에 사용되었다. 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체에 대한 그것들의 효과 이외에, 일부 "트립탄"은 5-HT1F 수용체 및 다른 5-HT 수용체에 결합하여 이것을 활성화시킨다.
성분 i) 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제는 졸미트립탄 ((S)-4-({3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일}메틸)-1, 3-옥사졸리딘-2-원), 리자트립탄 (N, N-디메틸-2-[5-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에탄아민), 수마트립탄 (1-[3-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-5-일]-N-메틸-메탄술폰아미드), 나라트립탄 (N-메틸-2-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]에탄술폰아미드), 알모트립탄 (N, N-디메틸-2-[5-(피롤리돈-1-일술포닐메틸)-1H-인돌-3-일]-에탄아민), 프로바트립탄 ((+)-(R)-3-메틸아미노-6-카르복스아미도-1, 2, 3, 4-테트라히드로카르바졸) 및 엘레트립탄 ((R)-3-[(-1-메틸피롤리돈-2-일)메틸]-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌), 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 유도체로 구성된 군으로부터 선택될 수도 있다.
따라서, 바람직한 구체예에서, 성분 i) 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제는 '트립탄'이다. 한 구체예에서, 상기 트립탄은 졸미트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 아바트립탄(avatriptan), 이모트립탄 및 엘레트립탄, 및 이것들의 약학적으로 허용 가능한 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 상기 트립탄은 졸미트립탄, 리자트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄 또는 나라트립탄이다.
졸미트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄 및 엘레트립탄은 5-HT1D, B 및 A의 전체 작용제, 및 5-HT1B의 부분적 작용제이다.
성분 ii)
성분 ii) 5-HT1A 작용제는 부스피론 (8-[4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-7, 9-디원), 탄도스피론 ((1R, 2R, 6S, 7S)-4-{4-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]부틸}-4-아자트리시클로[5.2.1.02, 6]데칸-3, 5-디원), 제피론 (4, 4-디메틸-1-[4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)부틸]피페리딘-2, 6-디원), 알네스피론 ((+)-4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-프로필아미노]부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-7, 9-디원), 비노스피론 (8-[2-(2, 3-디히드로-1, 4-벤조디옥신-2-일메틸아미노)에틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-7, 9-디원), 입사스피론 (9, 9-디옥소-8-[4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)부틸]-9A6-티아-8-아자비시클로[4.3.0]노나-1, 3, 5-트리엔-7-원), 페로스피론 (3aR, 7aS)-2-{4-[4-(1, 2-벤지소티아졸-3-일)피페라진-1-일]부틸}헥사히드로-1H-이소인돌-1, 3(2H)-디원, 베피라돌 (F-13, 640) (3-클로로-4-플루오로페닐-[4-플루오로-4-([(5-메틸피리딘-2-일)메틸아미노]메틸)피페리딘-1-일]메탄원, 레피노탄 ((R)-(-)-2-[4-[(크로만-2-일메틸)-아미노]-부틸]-1, 1-디옥소-벤조[d]이소티아졸론), 피클로조탄 (3-클로로-4-[4-[4-(2-피리디닐)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-1-일]부틸]-1, 4-벤족사제핀-5(4H)-원), 오세모조탄 (5-(3-[((2S)-1, 4-벤조디옥산-2-일메틸)아미노]프로폭시)-1, 3-벤조디옥솔), 플레시녹산 (4-플루오로-N-[2-[4-[(3S)-3-(히드로옥시메틸)-2, 3-디히드로-1, 4-벤조디옥신-8-일]피페라진-1-일]에틸]벤자미드), 플리반세린 (1-(2-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}에틸)-1, 3-디히드로-2H-벤지미다졸-2-원), 및 사리조탄 (EMD-128, 130) (1-[(2R)-3, 4-디히드로-2H-크로멘-2-일]-N-([5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]메틸)메탄아민), 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 유도체로 구성된 군으로부터 선택될 수도 있다.
따라서, 바람직한 구체예에서, 성분 ii) 5-HT1A 작용제는 부스피론, 탄도스피론, 제피론, 아이네스피론, 비노스피론, 입사스피론, 페로스피론, 베피라돌, 레피노탄 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 플리반세린 및 사리조탄, 및 이것들의 약학적으로 허용 가능한 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 상기 5-HT1A 작용제는 부스피론, 탄도스피론 또는 제피론이다. 또 다른 특정 구체예에서, 상기 5-HT1A 작용제는 부스피론 또는 탄도스피론이다. 또 다른 특정 구체예에서, 상기 5-HT1A 작용제는 부스피론이다.
바람직한 구체예에서, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제는 졸미트립탄이고, 5-HT1A 작용제는 부스피론이다.
투여 및 투약량
본 발명의 약학적 제형은 조합된 및 상승 효과를 유발하며, 이것은 운동 장애의 치료에 있어서 5-HT1 작용제의 더 낮은 투약을 가능하게 하고, 5-HT1 작용제로의 고-용량 치료의 부작용의 감소된 위험을 일으킨다.
본 발명에 따라, 5-HT1 작용제는 약학적 유효량으로 치료가 필요한 개체에 투여된다. 본 발명에 따르는 화합물의 치료적 유효량은 특정 질환 또는 운동 장애 및 그것의 합병증을 치유하거나, 예방하거나, 이것의 위험을 감소시키거나, 이것의 임상적 징후를 완화하거나 부분적으로 막기 위해 충분한 양이다. 특정 치료 목적을 위해 유효한 양은 운동 장애의 심각도 및 종류 뿐만 아니라 대상의 체중 및 일반적인 상태에 의존적일 것이다.
본 발명에 따르는 특별한 제형 타블렛은 하루에 한 번 또는 여러 번, 예를 들어, 하루에 1 내지 8번, 예를 들어, 하루에 1 내지 6번, 예를 들어, 하루에 1 내지 5번, 예를 들어, 하루에 1 내지 4번, 예를 들어, 하루에 1 내지 3번, 예를 들어, 하루에 1 내지 2번, 예를 들어, 하루에 2 내지 4번, 예를 들어, 하루에 2 내지 3번 투여될 수도 있다. 특정 구체예에서, 제형 또는 타블렛은 하루에 한 번, 예를 들어, 하루에 두 번, 예를 들어, 하루에 3번, 예를 들어, 하루에 4번, 예를 들어, 하루에 5번, 예를 들어, 하루에 6번 투여된다.
투여는 1 또는 2일 내지 7일, 예를 들어, 7일 내지 14일, 예를 들어, 14일 내지 한 달, 예를 들어, 한 달 내지 여러 달 (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12달)과 같이 제한된 시간 동안 일어날 수도 있거나; 또는 투여는 만성적일 수도 있고, 치료는 진단의 발생으로부터, 예를 들어, 개체의 일생 동안 또는 개체가 그것으로부터 이익을 얻는 한, 즉, 운동 장애가 존재할 때 또는 운동 장애에 걸릴 위험이 증가되는 동안, 예를 들어, L-DOPA 또는 항정신병 약물, 항우울제, 구토 방지제와 같은 다른 의약품으로 치료 중에 또는 운동 장애를 유발하는 특정 의약품의 회수 중에 만성적일 수도 있다.
한 구체예에서, 약학적 제형은 운동 장애가 존재하는 한 또는 운동 장애에 걸릴 증가된 위험이 존재하는 한 투여되어야 한다.
본 발명에 따르는 약학적 제형의 투여는 치료의 다양한 시점에 개체에 투여될 수도 있다. 치료는 한 번의 계속된 기간, 또는 투여가 중단되거나, 감소되거나 또는 변화되는 기간의 간격으로 실행될 수도 있다. 이러한 치료 기간 또는 비-치료 기간은 길이가 다를 수도 있으며, 1일 내지 60일, 예를 들어, 1 내지 3일, 3 내지 6일, 6 내지 8일, 8 내지 14일, 14 내지 21일, 21 내지 30일, 30 내지 42일, 42 내지 49일 또는 49 내지 60일일 수도 있다.
본 약학적 제형에서 활성 성분 각각, 즉, 성분 i) 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제, 및 성분 ii) 5-HT1A 작용제의 농도는 각 약물의 적절한 투약량을 달성하기 위해 최적화된다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물에서, 한 구체예에서, 조성물은 투약량 당 0.01 내지 100 mg; 예를 들어, 투약량 당 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50 또는 100 mg의 활성 성분의 양으로 성분 i) 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제를 포함할 것이다. 유사하게, 상기 약학적 조성물은, 한 구체예에서, 변함없이 투약량 당 0.01 내지 100 mg; 예를 들어, 투약량 당 약 0.01, 0.05, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50 또는 100 mg의 활성 성분의 양으로 성분 ii) 5-HT1A 작용제를 더 포함할 것이다. 투약량은 투약 형태, 타블렛 또는 캡슐을 나타낼 수도 있다.
추가의 구체예에서, 성분 i) 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제 및 성분 ii) 5-HT1A 작용제는 각각 투약량 당 0.01 내지 0.05 mg, 예를 들어, 0.05 내지 0.1 mg, 예를 들어, 0.1 내지 0.5 mg, 예를 들어, 0.5 내지 1 mg, 예를 들어, 1 내지 2 mg, 예를 들어, 2 내지 3 mg, 예를 들어, 3 내지 4 mg, 예를 들어, 4 내지 5 mg, 예를 들어, 5 내지 7.5 mg, 예를 들어, 7.5 내지 10 mg, 예를 들어, 10 내지 15 mg, 예를 들어, 15 내지 20 mg, 예를 들어, 20 내지 30 mg, 예를 들어, 30 내지 40 mg의 활성 성분의 양으로 제형에 존재한다.
특정 구체예에서, 약학적 조성물에서 성분 i)의 양은 약 1 mg이고 약학적 조성물에서 성분 ii)의 양은 약 10 mg이며, 성분 i)은 졸미트립탄과 같은 트립탄이고, 성분 ii)는 부스피론과 같은 5-HT1A 작용제이다.
성분 i) 및 ii) 각각에 필요한 투약량은 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 예를 들어, 0.001 내지 0.005 mg/kg, 예를 들어, 0.005 내지 0.01 mg/kg, 예를 들어, 0.01 내지 0.05 mg/kg, 예를 들어, 0.05 내지 0.1 mg/kg, 예를 들어, 0.1 내지 0.5 mg/kg, 예를 들어, 0.5 내지 1.0 mg/kg, 예를 들어, 1 내지 2 mg/kg, 예를 들어, 2 내지 5 mg/kg, 예를 들어, 5 내지 10 mg/kg, 예를 들어, 10 내지 15 mg/kg, 예를 들어, 15 내지 20 mg/kg, 예를 들어, 20 내지 30 mg/kg, 예를 들어, 30 내지 40 mg/kg, 예를 들어, 50 내지 75 mg/kg, 예를 들어, 75 내지 100 mg/kg 체중의 범위 내에 있다.
특정 구체예에서, 성분 i) 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제의 투약량은 0.001 내지 10 mg/kg 체중, 예를 들어, 0.001 내지 5 mg/kg 체중, 예를 들어, 0.01 내지 1 mg/kg 체중이다.
특정 구체예에서, 성분 ii) 5-HT1A 작용제의 투약량은 0.01 내지 10 mg/kg 체중, 예를 들어, 0.01 내지 5 mg/kg 체중, 예를 들어, 0.1 내지 1 mg/kg 체중이다.
약학적 제형-부형제
본 발명에 따르는 약학적 제형 또는 고정된-용량 조합 생성물은 본원 다른 곳에서도 상세히 설명된 활성 약학적 성분 (API), 뿐만 아니라 하나 이상의 부형제를 포함할 것이다.
부형제는 일반적으로 의약품의 활성 성분 (API)로 제형화된 약학적 비활성 물질이다. 부형제는, 약물 물질의 편리하고 정확한 처방을 허용하기 위해, 보통 강한 활성 성분을 함유하는 제형의 부피를 늘리는데 사용된다 (따라서 종종 "증량제", "충전제", 또는 "희석제"로도 불림).
한 구체예에서, 본 발명에 따르는 약학적 제형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 상기 하나 이상의 부형제는 고체 담체, 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 활주제, 현탁화제, 결합제, 충전제, 보존제, 항부착제, 습윤제, 타블렛 붕해제, 흡수제, 및/또는 캡슐화/코팅 재료로서 작용할 수도 있다.
본 약학적 제형은, 원하는 바와 같이, 각각 ER (연장된 방출) 및 IR (즉시 방출) 특성을 갖는 경구 투여용 투약 형태와 같이, 적합한 제형을 얻기 위해 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명에 따르는 약학적 제형은 하이프로멜로스(hypromellose)로도 불리는, 적어도 하나의 타입의 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함한다. HPMC는, 등급에 따라, 그것이 약 화합물의 소화관으로의 방출을 지연시키기 위해 제어된 방출제 또는 방출-제어 부형제로서 기능하는 경우에, 경구 타블렛 및 캡슐 제형에서 부형제로서 사용된다. 그것은 또한 결합제로서 및 타블렛 코팅의 구성요소로서 사용된다.
다른 곳에서 상세히 설명된 바와 같이, 본 발명에 따르는 약학적 제형 또는 타블렛은 졸미트립탄에 의해 예시된, 트립탄과 같은 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제를 포함하는 매트릭스 구성성분 a., 및 부스피론에 의해 예시된, 5-HT1A 작용제를 포함하는 구성성분 b.를 포함한다.
매트릭스 구성성분 a.는 제어된 방출 과정 또는 속도에 의해, 즉, 연장된 방출에 의해, 활성 성분 (성분 i))를 방출하도록 제형화되는 한편, 구성성분 b.는 활성 성분 (성분 ii))의 즉시 방출을 위해 제형화된다.
한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 a.는 내부 코어 매트릭스이고, 구성성분 b.는 외부 코팅이다.
한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 a.는 이중층 투약 형태 또는 타블렛의 구성요소 또는 매트릭스이고, 구성성분 b.는 같은 이중층 투약 형태 또는 타블렛의 또 다른 구성요소 또는 매트릭스이다.
매트릭스 구성성분 a.
한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 a.는 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제 및 하나 이상의 방출-제어 부형제, 및 선택적으로 충전제, 결합제 및 윤활제와 같은 하나 이상의 추가의 부형제를 포함한다.
방출 제어 부형제는 당업자에게 알려져 있는 어떤 방출 제어 부형제도 될 수 있다. 한 구체예에서, 방출 제어 부형제 (또는 약제)는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, 하이프로멜로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 팔미테이트, 글리세릴 베헤네이트, 수소화된 식물성 오일, 구아 검(guar gum), 폴리비닐 알콜, 알지네이트, 잔탄 검(xanthan gum), 카르나부아 왁스(carnauba wax), 옐로우 왁스(yellow wax), 화이트 왁스(white wax), 제인(zein), 카라기닌(carregeenan), 카보머(carbomer) 및 한천(agar)으로 구성된 군으로부터 선택된 부형제일 수도 있다.
한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 a.는 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 압축 가능한 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 이소말트, 락티톨, 락토스, 만니톨, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥시드, 말토덱스트린, 미크로크리스탈린 셀룰로스 (MCC), 폴리덱스트로스, 나트륨 알지네이트, 소르비톨, 탈크 및 자일리톨로 구성된 군으로부터 선택된 충전제와 같은, 충전제를 더 포함한다.
한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 a.는 아카시아, 알긴산, 카보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 카라기닌, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 키토산, 코포비돈, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 하이프로멜로스, 메틸셀룰로스, 폴록사머, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥시드, 포비돈, 나트륨 알지네이트, 수크로스, 전분, 전젤라틴화 전분 및 말토덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택된 결합제와 같은, 결합제를 더 포함한다.
한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 a.는 칼슘 스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 피마자유, 수소화된 식물성 오일, 마그네슘 라우릴 술페이트, 마그네슘 스테아레이트, 중간 사슬 트리글리세리드, 팔미트산, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산, 탈크, 실리카, 스테아르산 및 아연 스테아레이트로 구성된 군으로부터 선택된 윤활제와 같은, 윤활제를 더 포함한다.
본 발명의 목적에 적합하고 당업자에게 알려져 있는 어떤 다른 부형제도 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다.
다른 등급의 HPMC는, 예를 들어, 점성에 관련된 다른 특성을 갖는다. 따라서, 다른 HPMC는 임베딩된 API의 방출 속도에 대하여 다른 영향을 미칠 것이다. 또한, 제형에서 HPMC의 양, 제형의 경도 또는 타블렛으로의 압축의 정도, 뿐만 아니라 어떤 잠재적 코팅도 API의 방출 속도에 잠재적으로 영향을 미칠 것이다. 방출 속도는 생산된 과립 또는 배취의 용해 프로파일을 평가함으로써 결정될 수도 있다. 시험관 내에서 용해 테스트 실험으로부터 발생한 약물 용해 데이터는 시험관 내-생체 내 상관관계 (in vitro-in vivo correlation; IVIVC)의 수단에 의해 생체 내 약물동력학적 데이터와 관련될 수 있다. 여러 용해 장치가 존재한다.
한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 a.는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 a.는 부형제 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 및 미크로크리스탈린 셀룰로스 (MCC) 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
특정 구체예에서, 매트릭스 구성성분 a.는 하나 이상 (예를 들어, 2 또는 3)의 타입의 HPMC를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 HPMC는 Methocel K100 및 Methocel E4M으로부터 선택되며, 바람직하게는 Methocel E4M (Methocel E4M Premium)을 포함한다. 따라서 매트릭스 구성성분 a.는 Methocel K100 및/또는 Methocel E4M을 포함한다.
한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 a.의 HPMC와 같은 방출-제어 부형제는 20-50%, 예를 들어, 20-25%, 예를 들어, 25-30%, 예를 들어, 30-35%, 예를 들어, 35-40%, 예를 들어, 40-45%, 예를 들어, 45-50%의 양으로 존재한다 (매트릭스 구성성분 a.만의 총 함량에 관하여-코팅 미포함). 특정 구체예에서, HPMC와 같은 방출-제어 부형제는 20-40%, 예를 들어, 25-35%, 예를 들어, 약 30%의 양으로 존재한다.
특정 구체예에서, 구성성분 a.를 포함하는 매트릭스는 두 개의 방출-제어 부형제를 포함한다. 한 특정 구체예에서, HPMC는 MCC/HPMC 매트릭스를 달성하기 위해 미크로크리스탈린 셀룰로스 (MCC)와 혼합된다. 특정 구체예에서, MCC는 Avicel PH 101이다. 한 구체예에서, MCC와 같은 제2 부형제는 50 내지 80%, 예를 들어, 50 내지 60%, 예를 들어, 60-65%, 예를 들어, 65-70%, 예를 들어, 70-80%의 양으로 존재한다 (매트릭스 구성성분 a.만의 총 함량에 관하여-코팅 미포함). 특정 구체예에서, MCC는 약 65%, 예를 들어, 65% 마이너스 졸미트립탄과 같이 API로 구성된 퍼센트 부분의 양으로 존재한다.
게다가, 한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 a.는 탈크; 화학식 H2 mg3(Si03)4 또는 mg3Si4O10(OH)2의, 수화된 마그네슘 실리케이트로 구성된 광물을 포함한다. 매트릭스 구성성분 a.에서 탈크의 양은 1 내지 10%, 예를 들어, 1-2%, 예를 들어, 2-3%, 예를 들어, 3-4%, 예를 들어, 4-5%, 예를 들어, 5-6%, 예를 들어, 6-7%, 예를 들어, 7-8%, 예를 들어, 8-9%, 예를 들어, 9-10%일 수도 있다 (내부 코어 매트릭스만의 총 함량에 관하여-코팅 미포함). 바람직하게, 탈크는 매트릭스 구성성분 a.의 약 5%를 구성한다.
한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 a.는 타블렛을 형성하도록 압축되며, 40 내지 80N, 예를 들어, 40-45N, 예를 들어, 45-50N, 예를 들어, 50-55N, 예를 들어, 55-60N, 예를 들어, 60-65N, 예를 들어, 65-70N, 예를 들어, 70-75N, 예를 들어, 75-80N의 경도를 갖는다. 바람직한 구체예에서, 타블렛 경도는 약 60N이다.
본 발명의 목적을 위해서, 매트릭스 구성성분 a. 구성요소는 약물 방출 속도 (너무 느리지 않고 너무 빠르지도 않은)를 최적화하기 위해 제형화되고 70% 이상, 바람직하게 80% 이상 또는 85% 이상, 예를 들어, 80-85%, 예를 들어, 85-90%, 예를 들어, 약 90%의 API의 최대 방출을 달성한다.
바람직하게, 한 구체예에서, 상기 내부 코어 매트릭스는 12시간 후 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제의 적어도 80-90% 방출을 제공한다.
구성성분 b.
한 구체예에서, 구성성분 b.는 5-HT1A 작용제 및 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 하나 이상의 막-형성 부형제s, 결합제, 충전제, 붕괴제 또는 윤활제를 포함한다.
막 형성 부형제는 당업자에게 알려져 있는 어떤 막-형성 부형제도 될 수 있다. 한 구체예에서, 막 형성 부형제 (또는 약제)는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, 하이프로멜로스 프탈레이트, 키토산, 코포비돈, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 셀룰로스 아세테이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알콜 및 알지네이트로 구성된 군으로부터 선택된 부형제일 수도 있다.
한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 b는 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 압축 가능한 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 이소말트, 락티톨, 락토스, 만니톨, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥시드, 말토덱스트린, 미크로크리스탈린 셀룰로스 (MCC), 폴리덱스트로스, 나트륨 알지네이트, 소르비톨, 탈크 및 자일리톨로 구성된 군으로부터 선택된 충전제와 같은, 충전제를 더 포함한다.
한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 b.는 아카시아, 알긴산, 카보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 카라기닌, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 키토산, 코포비돈, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 전분, 하이프로멜로스, 메틸셀룰로스, 폴록사머, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 옥시드, 포비돈, 나트륨 알지네이트, 전분, 전젤라틴화 전분, 말토덱스트린 및 PVP (폴리비닐피롤리돈) 및 PEG (폴리에틸렌 글리콜)와 같은 합성 폴리머로 구성된 군으로부터 선택된 결합제와 같은, 결합제를 더 포함한다.
한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 b.는 알긴산, 칼슘 알지네이트, 나트륨 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 미크로크리스탈린 셀룰로스 (MCC), 폴라크릴린 칼륨, 포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 전분 또는 전젤라틴화 전분으로 구성된 군으로부터 선택된 붕괴제와 같은, 붕괴제를 더 포함한다.
한 구체예에서, 매트릭스 구성성분 b.는 칼슘 스테아레이트, 콜로이드 실리콘 디옥시드, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 피마자유, 수소화된 식물성 오일, 마그네슘 라우릴 술페이트, 마그네슘 스테아레이트, 중간 사슬 트리글리세리드, 팔미트산, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘 디옥시드, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산, 탈크 및 아연 스테아레이트로 구성된 군으로부터 선택된 윤활제와 같은, 윤활제를 더 포함한다.
한 구체예에서, 구성성분 b.는 부스피론과 같은, HPMC 및 5HT1A 작용제를 포함한다. 특정 구체예에서, HPMC는 Pharmacoat 603이다. 한 구체예에서, HPMC는 0.1-10%, 예를 들어, 0.1 내지 1%, 예를 들어, 1-2%, 예를 들어, 2-3%, 예를 들어, 3-4%, 예를 들어, 4-5%, 예를 들어, 5-6%, 예를 들어, 6-7%, 예를 들어, 7-8%, 예를 들어, 8-9%, 예를 들어, 9-10%.와 같이, 투약 형태(구성성분 a. 및 b.)의 총 함량 중 약 3%를 구성하도록 적용될 것이다.
한 구체예에서, 구성성분 b.의 부형제, 예를 들어, HPMC는 구성성분 b.의 총 함량 중 20-50%, 예를 들어, 20-30%, 30-40%, 40-50%를 구성한다.
한 구체예에서, 구성성분 b.는 구성성분 a.의 내부 코어 매트릭스 상의 코팅과 같은 코팅이다. 상기 코팅은 당업자에게 알려져 있는 어떤 종류의 코팅 또는 분무에 의해 적용될 수도 있다.
한 구체예에서, 구성성분 b.는 또한 즉시 방출 특성을 갖는 고체 매트릭스와 같은, 매트릭스의 형태일 수도 있다. 이러한 제형은 당업자에게 알려져 있다.
약학적 제형-구성요소
한 구체예에서, 본 발명은
a. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제인 활성 약학적 성분의 연장된 방출 특성을 갖는 매트릭스 구성성분으로서, 상기 매트릭스는 적어도 하나의 방출-제어 부형제, 및 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제를 포함하거나 이것들로 구성되는 매트릭스 구성성분, 및
b. 5-HT1A 수용체의 작용제인 활성 약학적 성분의 즉시 방출 특성을 갖는 구성성분으로서, 상기 구성성분은 막-형성 부형제와 같은, 적어도 하나의 부형제, 및 5-HT1A 수용체의 작용제를 포함하거나 이것들로 구성되는 구성성분
한 구체예에서, 본 발명은
a. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제인 활성 약학적 성분의 연장된 방출 특성을 갖는 매트릭스 구성성분으로서, 상기 매트릭스는 Methocel E4M 및/또는 Methocel K100과 같은 적어도 하나의 HPMC, Avicel PH 101과 같은 하나 이상의 MCC, 탈크, 및 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제를 포함하거나 이것들로 구성되는 매트릭스 구성성분, 및
b. 5-HT1A 수용체의 작용제인 활성 약학적 성분의 즉시 방출 특성을 갖는 구성성분으로서, 상기 구성성분은 Pharmacoat 603과 같은 적어도 하나의 HPMC 및 5-HT1A 수용체의 작용제를 포함하거나 이것들로 구성되는 구성성분
을 포함하는 약학적 제형을 제공한다.
특정 구체예에서, 상기 매트릭스 구성성분 a.는 내부 코어의 형태이고, 상기 구성성분 b.는 외부 코팅의 형태이다.
특정 구체예에서, 구성성분 a. 및 b.를 포함하는 본 발명에 따르는 약학적 제형은
a. 20-40% HPMC, 예를 들어, Methocel E4M 및/또는 Methocel K100
b. 50-70% MCC, 예를 들어, Avicel PH 101,
c. 1-10% 탈크,
d. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제, 바람직하게 졸미트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄 및 엘레트립탄으로 구성된 군으로부터 선택된 트립탄 0.1-10%.
e. 바람직하게 부스피론, 탄도스피론, 제피론, 알네스피론, 비노스피론, 입사스피론, 페로스피론, 베피라돌, 레피노탄 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 플리반세린 및 사리조탄으로 구성된 군으로부터 선택된 5-HT1A 수용체의 작용제 1-20%,
f. 0.1-10% HPMC, 예를 들어, Pharmacoat 603
을 포함하거나 이것들로 구성되며,
구성요소 a., b., c. 및 d.는 매트릭스 구성성분 a.에 포함되고, 구성요소 e. 및 f.는 구성성분 b.에 포함된다.
구성된다는 것은 이 점에 있어서 본질적으로 구성된다는 것을 의미하기 위해 취해질 수도 있다.
추가의 구체예에서, 구성성분 a. 및 b.를 포함하는 본 발명에 따르는 약학적 제형은
a. 25-35% HPMC, 예를 들어, Methocel E4M 및/또는 Methocel K100,
b. 55-65% MCC, 예를 들어, Avicel PH 101,
c. 4-6% 탈크
d. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제, 바람직하게, 졸미트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄 and 엘레트립탄으로 구성된 군으로부터 선택된 트립탄 0.5-1%,
e. 바람직하게 부스피론, 탄도스피론, 제피론, 알네스피론, 비노스피론, 입사스피론, 페로스피론, 베피라돌, 레피노탄 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 플리반세린 및 사리조탄으로 구성된 군으로부터 선택된 5-HT1A 수용체의 작용제 5-10%,
f. 1-5% HPMC, 예를 들어, Pharmacoat 603
을 포함하거나 이것들로 구성되며,
구성요소 a., b., c. 및 d.는 매트릭스 구성성분 a.에 포함되고, f.는 구성성분 b.에 포함된다.
특정 구체예에서, 구성성분 a. 및 b.를 포함하는 본 발명에 따르는 약학적 제형은
a. 27.24% HPMC, 예를 들어, Methocel E4M
b. 58.42% MCC, 예를 들어, Avicel PH 101
c. 4.54% 탈크
d. 0.61% 졸미트립탄
e. 6.12% 부스피론
f. 3.06% HPMC, 예를 들어, Pharmacoat 603
을 포함하거나 본질적으로 또는 실질적으로 이것들로 구성된다.
특정 구체예에서, 구성성분 a. 및 b.로 구성되는 본 발명에 따르는 약학적 제형은 약 165.69 mg의 중량을 갖고
a. 45.14 mg HPMC, 예를 들어, Methocel E4M
b. 96.80 mg MCC, 예를 들어, Avicel PH 101,
c. 7.52 mg 탈크,
d. 1 mg 졸미트립탄,
e. 10.15 mg 부스피론,
f. 5.07 mg HPMC, 예를 들어, Pharmacoat 603
을 포함하거나 본질적으로 또는 실질적으로 이것들로 구성된다.
한 구체예에서, 약학적 제형의 매트릭스 구성성분 a.는
a. 10-50%, 예를 들어, 20-40%, HPMC, 예를 들어, Methocel E4M 및/또는 Methocel K100,
b. 40-80%, 예를 들어, 55-75% MCC, 예를 들어, Avicel PH 101,
c. 1-10%, 예를 들어, 2-8% 탈크,
g. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제, 바람직하게 졸미트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄 및 엘레트립탄으로 구성된 군으로부터 선택된 트립탄 0.1-5%, 예를 들어, 0.5-2%
를 포함하거나 이것들로 구성된다.
특정 구체예에서, 약학적 제형의 매트릭스 구성성분 a.는
a. 30% HPMC, 예를 들어, Methocel E4M 및/또는 Methocel K100,
b. 64.33% MCC, 예를 들어, Avicel PH 101,
c. 5% 탈크,
d. 0.67% 졸미트립탄
을 포함하거나 본질적으로 또는 실질적으로 이것들로 구성된다.
특정 구체예에서, 약학적 제형의 매트릭스 구성성분 a.는 150 mg의 총 중량을 가지며
a. 45 mg HPMC, 예를 들어, Methocel E4M 및/또는 Methocel K100
b. 96.5 mg MCC, 예를 들어, Avicel PH 101
c. 7.5 mg 탈크
d. 1 mg 졸미트립탄
을 포함하거나 본질적으로 또는 실질적으로 이것들로 구성된다.
한 구체예에서, 약학적 제형의 구성성분 b.는
a. 25-40% HPMC, 예를 들어, Pharmacoat 603,
b. 바람직하게 부스피론, 탄도스피론, 제피론, 알네스피론, 비노스피론, 입사스피론, 페로스피론, 베피라돌, 레피노탄 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 플리반세린 및 사리조탄으로 구성된 군으로부터 선택된 5-HT1A 수용체의 작용제 60-75%
를 포함하거나 이것들로 구성된다.
특정 구체예에서, 약학적 제형의 구성성분 b.는
a. 5 mg HPMC, 예를 들어, Pharmacoat 603
b. 10 mg 부스피론
을 포함하거나 본질적으로 또는 실질적으로 이것들로 구성된다.
제조 방법
본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 약학적 제형의 제조 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명에 따르는 약학적 제형은 내부 코어 매트릭스 및 외부 코팅을 포함하고,
1) (MCC 및 HPMC)를 (HPMC 및 졸미트립탄과 같은 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제)와 혼합함으로써 과립을 제조하는 단계
2) 단계 1)의 과립을 탈크와 섞는 단계,
3) 단계 2)의 탈크 과립을 매트릭스 타블렛으로 압축하는 단계,
4) 단계 3)의 매트릭스 타블렛을 (HPMC 및 부스피론과 같은, 5-HT1A 수용체의 작용제)의 용액으로 코팅하는 단계, 및
5) 단계 4)의 코팅된 매트릭스 타블렛을 건조하는 단계
를 포함하는 공정에 의해 제조된다.
내부 코어 ER (연장된 방출) 매트릭스 및 외부 코팅 IR (즉시 방출)의 구체예에서 제형에 대한 제조 공정은 도 8에서 시각화된다.
구성성분 a. 및 b.의 과립 또는 펠릿을 포함하는 캡슐을 제조하는 단계는 당업자에게 잘 알려져 있을 것이다.
추가의 활성 성분
본 발명의 제형 또는 타블렛은 다른 치료적 화합물 (활성 약학적 성분) 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 유도체로 생각되는 하나 이상의 추가의활성 성분과 조합되거나 이것들을 포함할 수도 있다.
본 발명에 따르는 추가의 활성 성분은 시냅스 간극에서 도파민 농도를 증가시키는 약제, 도파민, L-DOPA (예를 들어, 레보도파) 또는 도파민 수용체 작용제 또는 이것들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제일 수도 있다. 따라서, 본 발명에 따라 추가의 활성 성분은 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 피리베딜, 카베르골린, 아포모르핀, 리슈라이드, 및 이것들의 유도체와 같은 도파민 수용체 작용제를 포함한다.
추가의 활성 성분은 또한 L-DOPA (또는 다른 도파민 프로드러그)의 도파민으로의 형질전환의 말초 억제자와 같이 PD 증상을 개선하거나 PD의 치료에 사용되는 화합물, 예를 들어, 카르비도파 또는 벤세라지드와 같은 카르복실라제 억제자, 또는 아마티딘 (Symmetrel)과 같은 NMDA 길항제, 예를 들어, 톨카폰 및 엔타카폰과 같은 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제자, 예를 들어, 셀레길린 및 라사길린과 같은 MAO-B 억제자, 예를 들어, TRK-820 ((E)-N-[17-시클로프로필메틸)-4, 5α-에폭시-3, 14-디히드록시모르피난-6β-일]-3-(푸란-3-일)-N-메틸프로프-2-에나미드 모노히드로클로라이드)과 같은 세로토닌 수용체 조절자, 카파 오포이드 수용체 작용제, 플루피르틴 및 레티가빈과 같은 GABA 조절자, 뉴런 칼륨 채널의 조절자, 및 글루타메이트 수용체 조절자의 군으로부터 선택될 수도 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 추가의 활성 성분은 L-DOPA와 같은 도파민 프로드러그 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체이다. 따라서 한 바람직한 구체예에서, L-DOPA는 졸미트립탄 및 부스피론과 같이, 성분 i) 및 ii)를 포함하는 타블렛과 조합하여 사용된다.
본 발명의 한 구체예에서, 화합물 또는 약학적 조성물은 둘 이상의 추가의 활성 성분과 조합될 수도 있다. 이러한 두 개의 추가의 활성 성분은 카르복실라제 억제자와 조합된 L-DOPA일 수도 있다.
따라서 본 발명의 구체예에서, 둘 이상의 추가의 활성 성분은 L-DOPA 및 카르비도파, 또는 L-DOPA 및 벤세라지드를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 이러한 두 개의 추가의 활성 성분은 COMT 억제자와 조합된 L-DOPA이며, COMT 억제자는 톨카폰, 또는 엔타카폰일 수 있다.
본 발명에 따르는 추가의 활성 성분은 또한 예를 들어, L-DOPA/벤세라지드 제형 시네메트(sinemet), 파르코파(parcopa), 마도파(madopar), 또는 예를 들어, 스탈레보(stalevo)와 같은 L-DOPA/COMT 억제자 제형과 같이, 같은 제형에 포함될 수 있다.
특정 구체예에서, 추가의 활성 성분을 포함하는 본 발명에 따르는 약학적 제형은 연장된 방출 과정에 의해 "트립탄"을 서서히 방출하도록 설계되는 한편 5-HT1A 작용제는 제2 활성 성분 (예를 들어, L-DOPA)이 방출되는 동시에, 또는 방출되기 전에 방출된다.
한 구체예에서, 추가의 활성 성분은 5-HT1A 작용제를 또한 포함하는 즉시 방출 구성요소 (구성성분 b.)에 존재할 수도 있거나, 또는 추가적인 코팅과 같은, 별개의 구성요소 또는 층에 존재할 수도 있다. 또 다른 구체예에서, 추가의 활성 성분은 약학적 제형의 연장된 방출 구성요소 (매트릭스 구성성분 a.)에 존재한다.
특정 구체예에서, 본 발명에 따르는 약학적 제형은 별개의 L-DOPA 또는 L-DOPA/벤제라지드(benzerazide) 조제물과 조합하여, 동시에 또는 순차적으로, 투여되어야 한다. 특정 구체예에서, 상기 약학적 제형은 별개의 L-DOPA 또는 L-DOPA/벤제라지드 조제물의 처리 전에 또는 이와 동시에 투여된다.
부품 키트
본 발명은 또한 본원에서 설명된 바와 같이 운동 장애의 치료에 유용할 수 있는 부품 키트를 제공한다.
본 발명에 따르는 부품 키트는 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화를 위해 본원에서 정의된 약학적 제형을 포함한다. 본 발명에 따르는 키트는 본원에서 설명된 바와 같이 특별한 제형 및 하나 이상의 추가적인 활성 성분의 동시, 순차적 또는 별개의 투여를 허용한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 의해 제공된 키트에 포함된 추가적인 활성 성분은 L-DOPA와 같은, 도파민 프로드러그이다.
운동 장애
본 발명은 변화된 또는 손상된 시냅스 도파민 수준에 관련된 장애와 같은 운동 장애의 개선된 치료를 허용하는 약학적 제형에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명에 따르는 운동 장애는 파킨슨 병, 운동 완서, 운동 불능 및 운동 이상증와 같이 파킨슨 병에 관련된 운동 장애, L-DOPA 유발된 운동 이상증, 지발성 안면 마비, 운동 실조(ataxia), 정좌 불능(akathisia), 근육 긴장 이상(dystonia), 수전증 (essential tremor), 헌팅턴 병(Huntington's disease), 간대성 근경련(간대성 근경련), 레트 증후군(Rett syndrome), 투렛 증후군(Tourette syndrome), 윌슨 병(Wilson's disease), 운동 이상증, 무도병(chorea), 마샤도-조세프 병(Machado-Joseph disease), 하지 불안 증후군(restless leg syndrome), 연축성 사경(spasmodic torticollis), 이근 경련(geniospasm) 또는 이것들과 관련된 운동 장애로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 운동 장애는 또한 신경 이완제의 사용, 특발성 질환, 유전적 기능 장애, 전염병 또는 기저핵의 기능 장애로 이어지고 및/또는 변화된 시냅스 도파민 수준으로 이어지는 다른 질병에 관련된 것일 수도 있다.
파킨슨 병은 근 경직, 미진, 자세 이상(postural abnormality), 보행 이상(gait abnormality), 신체의 움직임의 둔화 (운동 완서), 및 극단적인 경우 신체의 움직임의 손실 (운동 불능)과 관련된다. PD는 흑질 치밀부(pars compacta)의 도파민 작동성 뉴런의 변성 및 사망에 의해 유발되고, 도파민 신경 전달의 고장난 조절로 이어진다.
본 발명의 한 특정 구체예에서, 운동 장애는 파킨슨 병 또는 관련된 운동 장애, 운동 불능, 운동 이상증 및 운동 완서, 또는 L-DOPA 유발된 운동 이상증과 같은 파킨슨 병 관련 운동 장애이다. 본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 운동 장애는 지발성 안면 마비이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 운동 장애는 할로페리돌, 드로페리돌, 피모자이드, 트리플루오페라진, 아미술프라이드, 리스페리돈, 아리피프라졸, 아세나핀, 및 쥬클로펜틱솔과 같은 항전신성 의약품, 플루옥세틴, 파록세틴, 벤라팍신, 및 트라조돈과 같은 항우울제, 도파민 차단제, 예를 들어, 메토클로프라미드 (레글란(reglan)) 및 프로클로르페라진 (콤파진(compazine))과 같은 구토 방지제에 의해 유발되거나 이것들과 관련된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 운동 장애는 오포이드, 바비투레이트, 코카인, 벤조디아제핀, 알콜, 또는 암페타민의 회수에 의해 유발되거나 이것들과 관련된다.
운동 장애의 치료 방법에 사용되는 본원에서 정의된 약학적 제형을 제공하는 것이 본 발명의 양태이다.
운동 장애 치료용 의약품의 제조를 위해 본원에서 정의된 약학적 제형을 제공하는 것이 본 발명의 양태이다.
한 구체예에서, 운동 장애의 치료 방법에 사용되는 본원에서 정의된 약학적 제형은 이것이 필요한 개체에 투여된다.
본원에서 나타난 바와 같이 필요로 하는 개체는 본 발명에 따르는 화합물 또는 약학적 조성물의 투여로부터 이익을 얻는 개체이다. 이러한 개체는 운동 장애로 고통 받을 수도 있거나 운동 장애로 고통 받을 위험이 있을 수도 있다. 개체는 어떤 인간, 남성 또는 여성, 유아, 중년층 또는 노인도 될 수 있다. 개체에서 치료되거나 예방되는 운동 장애는
개체의 나이, 개체의 일반적인 건강, 개체의 치료에 사용된 의약품 및 개체가 개체에서 운동 장애에 걸리거나 이것을 유발할 수도 있는 질환 또는 장애로 고통받은 병력을 갖고 있는지와 관련될 수도 있다.
실시예
실시예 I
하기 설명된 6-OHDA 래트 모델은 파킨슨 병 및 LID와 관련된 운동 장애의 치료를 위한 5-HT1 작용제의 평가에 유용하다. 6-OHDA 래트 모델을 동맥 내 졸미트립탄 및 부스피론의 상승 효과를 나타내기 위해 제WO2012/048710호에서, 및 부스피론 전에 졸미트립탄 투여의 추가적인 긍정적인 효과를 더 나타내기 위해 제PCT/DK2012/050190호에서 사용하였다.
본 실시예 1은 부스피론 전에 졸미트립탄의 주사에 의한 순차적 투여의 추가적인 긍정적인 효과를 나타내기 위해 포함된다.
6-OHDA 래트 모델
6-OHDA (6-히드록시도파민)는 도파민 작동성 및 노르아드레날린에 의해 활성화된 뉴런을 선택적으로 살해하는 신경독소이고 뇌에서 도파민 수준의 감소를 유발한다.
6-OHDA-손상된 래트에 L-DOPA의 일방적 투여는 비정상 불수의 운동 (AIM)을 유발한다. 이것들은 병변에 동측성(ipsilateral)인 신체의 측면에서만 발생하는 축 방향 운동, 사지 운동 및 경구 운동이다. AIM 래트 모델은 유용한 것으로 나타났는데 그것들이 인간에서 운동 이상증 (PD 포함)을 저해하는 것으로 나타난 많은 약물에 반응하기 때문이다.
테스트 과정:
동물: Shanghai SLAC Co. Ltd.의 90마리의 체중 200 내지 250 g의 실험적-나이브(naive), 수컷, Sprague-Dawley 래트는 행동 테스트 전 적어도 1주일에 실험실에 도착한다. 래트를 n=2/케이지의 군으로 사육한다. 동물은 임의로(ad libitum) 표준 설치류 음식 및 물에 접근한다. 동물 사육실 및 시험실을 제어된 환경 조건 하에 유지하고 서로 가까이에 있다. 동물 사육실은 12시간 명암 주기로 되어 있으며 6: 00 AM시에 불이 켜지고 70℉/21℃ (범위: 68-72℉/20-22℃)에서 20-40%의 습도 범위로 유지한다. 시험실을 68-72℉에서 20-40%의 습도 범위로 유지한다.
DA (도파민)-신경절단 병변을 상승 흑질 선상체 경로(nigrostriatal pathway)에서 6-OHDA의 일방적 주사에 의해 수행한다. 래트를 펜토바비탈 나트륨 40 mg/kg로 마취시켰고 (복강 내) 입체 공간적 프레임에 배치하였다. 6-OHDA를 브레그마(bregma) 및 경막 표면에 관하여 다음 좌표 (mm 단위)에서 우측 상승 DA 번들(bundle)로 주사한다: (1) 투쓰바(toothbar) 위치-2.3, A=-4.4, L=1.2, V=7.8, (7.5ug 6-OHDA), (2) 투쓰바 위치+3.4, A=-4.0, L=0.8, V=8.0mm (6ug 6-OHDA). 신경독소 주사를 1 ul/분의 속도로 수행하고, 주사 캐뉼라(cannula)를 그 후 추가 2-3분 동안 제자리에 둔다. 수술 후 2주에 거의 완전한 (>90%) 병변을 가진 래트를 암페타민-유발된 회전 테스트의 수단으로 선택하였다. 동물을 플라스틱 퍼스펙스(Perspex) 그릇 (지름 30 cm)에 배치하고 회전 행동 (360°전환)을 2.5 mg/kg d-암페타민 술페이트의 복강 내 주사 후 90분 동안 자동화된 로토미터(rotometer)로 기록한다. DA 결핍의 측면에서 56번의 전신 회전/분을 나타내는 동물이 연구에 포함된다. 그 다음 동물은 하기 설명된 바와 같이 두 개의 잘-매칭된(well-matched) 부분군으로 할당되고 (암페타민 회전에 따라) 매일 치료를 받는다.
약물 및 치료 요법
약물 처리:
L-DOPA 메틸 에스테르 (Sigma-Aldrich, Germany)를, 15 mg/kg의 벤세라지드 HCl (Sigma-Aldrich, Germany)와 조합하여, 6 mg/kg의 용량으로 제공한다. 이 용량의 L-DOPA 및 벤세라지드로의 만성 치료를 이상 운동-유사 움직임의 점진적 발달을 유도하기 위해 3주 동안 양호한 병변을 가진 모든 래트에게 제공한다. 그 후, 운동 이상증에 걸리지 않은 래트를 연구에서 제외하고, 다섯 번의 테스트 기간 동안 28점 이상의 누적 AIM 점수를 갖는 래트에 안정한 AIM 점수를 유지하기 위해 일주일에 적어도 두 번의 L-DOPA/벤세라지드 주사의 약물 치료 요법을 계속하였다. 선택된 래트를 각각 9-12마리의 동물의 군으로 할당하며, 이것은 AIM 심각도에 관하여 균형잡혀 있다. 그 다음 동물을 하기 설명된 약물 및 약물 조합으로 치료한다.
예방:
예방 연구에서 래트를 3주 동안 부스피론 (0.5-1O mg/kg) 및 졸미트립탄 (0.5 mg/kg-20 mg/kg 복강 내)과 조합된 L-DOPA 메틸 에스테르 (6 mg/kg 복강 내 플러스 벤세라지드 15 mg/kg)로 치료한다. 이 치료(치료 기간 1)의 끝에, 동물은 저용량의 아포모르핀 (0.02 mg/kg, 피하)를 받았고 DA 수용체의 감작 상태를 조사하기 위해 아포모르핀-유도된 AIM에 대하여 테스트하였다. 그 다음 동물이 추가 2주 (치료 기간 2) 동안 L-DOPA만으로 치료되도록 치료를 계속한다. 동물에 매일 주사하고 실험 기간 1 및 2 동안 L-DOPA-유도된 운동 이상증에 대하여 이틀마다 테스트하며 그 다음 DA, 세로토닌 및 대사산물의 HPLC 분석을 위해 희생시킨다.
부스피론 및 졸미트립탄의 조합의 특정 용량의 효과를 결정하기 위해 다음 군 설정을 사용하였다:
비히클: (식염수, 복강 내, L-DOPA 전 30분, n=6)
부스피론 (0.5 mg/kg, 복강 내 (복강 내), n=6)
부스피론 (0.5 mg/kg 복강 내)+졸미트립탄 (Damas-beta, 제품 번호 TSP76106 로트 번호 T4903TSP76106, 3 mg/kg 복강 내)
부스피론 (0.5 mg/kg 복강 내)+졸미트립탄 (10 mg/kg 복강 내)
부스피론 (1 mg/kg 복강 내)+졸미트립탄 (10 mg/kg 복강 내)
졸미트립탄을 L-DOPA 전 35분에 제공하는 한편 부스피론을 L-DOPA 전 30분에 제공하였다.
L-DOPA 유발된 AIM 및 약물 스크리닝(screening) 테스트
AIM 평가는 각 래트에게 투여된 약학적 치료를 모르는 조사자에 의해 수행된다 (실험적으로 맹검). AIM의 심각도를 정량화하기 위해, 래트를 I-DOPA의 주사 후 20-180분에 20분마다 그것들의 표준 케이지에서 개별적으로 관찰한다. AIM을 네 개의 서브타입으로 분류한다:
(A) 축 방향 AIM, 즉, 병변에 대축성인 측면으로 몸통 및 목의 근육 긴장 이상 또는 무도병 비틀림. 가벼운 경우에, 병변에 대축성인 측면으로 목의 외측 굴곡 또는 상반신의 비틀림 운동. L-DOPA의 반복된 주사로, 이 움직임은 확연하고 계속된 근육 긴장 이상-유사 축 방향 비틀림으로 발달할 수도 있다.
(B) 사지 AIM, 즉, 병변에 대축성인 앞다리의 불규칙적 움직임(jerky movements) 및/또는 근육 긴장 이상 운동(dystonic movements). 가벼운 경우, 운동 과잉, 병변에 대축성인 앞다리의 불규칙적 스테핑(stepping) 움직임, 또는 코 주위로 앞다리의 작은 원형 움직임. 운동 이상증의 심각도가 증가하는 만큼 (이것은 보통 L-DOPA의 반복된 투여와 함께 발생한다), 비정상적 움직임의 진폭이 증가하고, 혼합된 근육 긴장 이상 및 운동 과잉 특징을 가정한다. 근육 긴장 이상 운동은 작용제/길항제 근육의 동시-수축에 의해 유발된다; 그것들은 느리고 신체 세그먼트를 부자연스러운 위치로 강제로 이동시킨다. 운동 과잉 움직임은 속도가 빠르고 방향이 불규칙적이다. 가끔 앞다리는 불규칙적 움직임을 나타내지 않지만 계속된 근육 긴장 이상 자세에 사용중이며, 이것을 또한 그것이 표현되는 시간에 따라 점수를 매긴다.
(C) 혀 AIM, 즉, 구강 근육의 경련, 및 병변에 대축성인 측면으로의 혀의 돌출과 함께 빈 저작 운동의 파열. 이 형태의 운동 이상증은 안면, 혀, 및 저작 근육에 영향을 미친다. 그것은 빈 저작 운동의 파열로 인식 가능하며, 턱 개구의 가변적 정도, 턱의 측면 전위, 안면 근육의 경련, 및 병변에 대축성인 측면으로의 혀의 돌출을 동반한다. 그것의 극심한 심각도에서, 운동 이상증의 이 서브타입은 눈에 띄는 강도로 모든 상기 근육 군을 사용하고, 병변에 대축성인 앞 다리의 피부에 자기-절단 깨물기에 의해 복잡해질 수도 있다 (피부의 동그란 점에 털이 없어진다는 사실에 의해 쉽게 인식 가능함).
(D) 운동성 AIM, 즉, 대축성 측면 바이어스(bias)로 증가된 운동. 후자의 AIM 서브타입을 래트 AIM 규모의 원래의 설명에 따라 기록하였지만, 운동성 AIM이 운동 이상증의 특정 측정값을 제공하지는 않지만, 대신에 설치류에서 대축성 회전 행동과 일방적 6-OHDA 병변의 상관관계를 제공한다는 것이 나중에 확립되었다.
네 개의 서브타입 각각은 0 내지 4의 심각도 규모에서 점수가 매겨지며, 여기에서 0=부재, 1=절반 미만의 관찰 시간 동안 존재, 2=절반 이상의 관찰 시간 동안 존재, 3=항상 존재하지만 외부 자극에 의해 저해 가능함, 및 4=항상 존재하고 외부 자극에 의해 저해 불가능. 축 방향, 사지 및 혀 AIM은 테스트된 모든 물질에서 유사한 방법으로 조절되는 것으로 발견된다. 래트를 통계적 분석을 위해 테스트 세션 당 운동성 (LO), 경구 축 방향 (AX), 사지 (LI), 및 혀 (OL) AIM 점수의 합계를 사용하여 AIM에 대하여 테스트하였다. 약물 스크리닝 테스트의 결과가 도 2에서 제공되며 졸미트립탄 (3 mg/kg 복강 내 또는 10 mg/kg 복강 내)과 조합된 부스피론 (0.5 mg/kg 복강 내) 또는 졸미트립탄 (10 mg/kg 복강 내)과 조합된 부스피론 (1.0 mg/kg 복강 내)은 L-DOPA-유도된 운동 이상증을 크게 감소시킨다는 것을 나타냈다. 단독으로 제공될 때 부스피론 (0.5 mg/kg 복강 내)은 단지 부분적으로 AIM을 감소시켰다.
실시예 II
본 연구는 6-OHDA 래트 모델에서 졸미트립탄 및 탄도스피론의 평가를 설명한다.
동물: Shanghai SLAC Co. Ltd의 9주령차 체중 200 내지 250 g의 67마리의 Sprague-Dawley 수컷 래트 (집에서 사육됨, 원래 SLAC Laboratory Animal Co. Ltd의 것)는 행동 테스트 전 적어도 1주일에 실험실에 도착하였다. 래트를 n=2/케이지의 군으로 사육하였다. 동물들은 표준 설치류 음식 및 물에 임의로 접근하였다. 동물 사육실 및 시험실을 동물 사육실 및 시험실을 제어된 환경 조건 하에 유지하였고 서로 가까이에 있었다. 동물 사육실은 12시간 명암 주기로 되어 있으며 6: 00 AM시에 불이 켜지고 70℉/21℃ (범위: 68-72℉/20-22℃)로 유지하였으며 습도 범위는 20-40%였다. 시험실을 68-72℉로 유지하였으며 습도 범위는 20-40%였다.
6-OHDA 병변 수술: 도파민 (DA)-신경절단 병변을 실시예 I에서 설명된 바와 같이 상승 흑질 선상체 경로에서 6-OHDA의 일방적 주사에 의해 수행하였다. 수술로부터 회복 후, 거의 완전한 (>90%) 병변을 가진 래트를 아포모르핀-유도된 회전 테스트의 수단에 의해 선택하였다. 식염수 중의 0.5 mg/kg 아포모르핀-HCl (Sigma)의 복강 내 주사는 대축성 회전을 일으켰으며, 이것은 병변 내부에서 DA 수용체의 신경 제거된 과민증의 결과인 것으로 간주된다. DA 작용제에 반응하는 회전 행동은 병변의 심각도와 밀접하게 상관관계가 있다. 회전 반응의 정량을 래트에서 30분에 회전의 계수에 의해 성취하였다. 회전 점수가 6 회전/분 이상인 래트를 다음 테스트를 위해 선택하였다. 그 다음 동물들은 두 개의 잘-매칭된 부분군으로 할당되었고 (암페타민 회전에 따라) 하기 설명된 바와 같이 매일 치료를 받았다.
약물 및 치료 요법: 벤세라지드 HCl과 조합된 L-DOPA 메틸 에스테르를 실시예 I에서 상세히 설명된 바와 같이 투여하였다.
L-DOPA 유발된 AIM 및 약물 스크리닝 테스트
래트를 상기 실시예 I에서 설명된 바와 같이 AIM에 대하여 테스트하였다. 탄도스피론 및 졸미트립탄의 조합의 특정 용량의 효과를 결정하기 위해 다름 군 설정을 사용하였다:
1. L-DOPA 6 mg/kg (테스트 전 20분); 비히클: (10% tween80, 복강 내, 테스트 전 30분, n=8)
2. L-DOPA 6 mg/kg (테스트 전 20분); 탄도스피론 (1 mg/kg, 복강 내, 테스트 전 30분, n=8)
3. L-DOPA 6 mg/kg (테스트 전 20분); 탄도스피론 (2 mg/kg, 복강 내, 테스트 전 30분, n=8)
4. L-DOPA 6 mg/kg (테스트 전 20분); 탄도스피론 (1 mg/kg, 복강 내, 테스트 전 30분, n=8)+졸미트립탄 (10 mg/kg, 복강 내, 테스트 전 30분, n=8)
5. L-DOPA 6 mg/kg (테스트 전 20분); 탄도스피론 (2 mg/kg, 복강 내, 테스트 전 30분, n=8)+졸미트립탄 (1 O mg/kg, 복강 내, 테스트 전 30분, n=8)
래트를 무작위로 5개의 군으로 할당하였으며, 이것들은 전-스크리닝 테스트에서 그것들의 총 AIM 점수로 균형이 맞춰졌다.
약물 스크리닝 테스트의 결과는 도 3에서 제공되고 탄도스피론 (1 mg/kg 복강 내 및 2 mg/kg 복강 내)이 부분적으로 및 간략하게 AIM을 감소시키는 한편 상기 탄도스피론 (1 mg/kg 복강 내 및 2 mg/kg 복강 내)과 졸미트립탄 (1 O mg/kg 복강 내)의 조합은 작용의 연장된 기간 동안 L-DOPA-유도된 운동 이상증을 크게 감소시킨다는 것을 나타냈다.
실시예 III
본 연구는 6-OHDA 래트 모델에서, 동시에 또는 순차적으로 투여된, 졸미트립탄 및 부스피론의 평가를 설명한다.
동물: 체중 390-535 g의 45 마리의 Sprague-Dawley 수컷 래트 (집에서 사육됨, 원래 SLAC Laboratory Animal Co. Ltd의 것)를 n=2/케이지의 군으로 사육하였다. 동물은 표준 설치류 음식 및 물에 임의로 접근하였다. 투여 과정을 AIM 평가에 수반되지 않은 지정돤 과학자에 의해 수행하였다. 졸미트립탄을 군 설정에 따라 AIM 평가 전 11분, 2시간, 및 5시간에 피하 주사에 의해 개별적으로 투여하였다. 부스피론을 피하 주사에 의해 AIM 평가 전 11분에 투여하였다. L-DOPA (8 mg/kg) 및 벤세라지드 (15 mg/kg)의 혼합물을 AIM 평가 전 10분에 투여하였다. 래트의 등의 각 측면에 피하 주사하였다.
AIM 평가를 실시예 I에서 상세히 설명된 바와 같이 수행하였다. 각 래트에 대하여, 점수를 각 시점에서 각 AIM 서브타입 (Lo, Li, Ax 및 Ol)에 제공하였다. 총 AIM을 각 시점에서 Li, Ax 및 Ol의 점수로부터 합산하였다. 총 AIM을 모든 시점의 총 AIM을 합산함으로써 계산하였다. 데이터를 평균 ± SEM으로 표현하였고 일방향 ANOVA에 이어서 사후(post hoc) 뉴만-쿨스 테스트 또는 언페어드 t 테스트(unpaired t test)로 분석하였다. 데이터를 분석하였고 Graph Pad Prism 5에 의해 그래프로 나타냈다.
실시예 IV
본 연구는 실시예 I & II에서 설명된 바와 같이 6-OHDA 래트 모델에서 졸미트립탄 및 탄도스피론의 평가를 설명한다.
L-DOPA 유발된 AIM 및 약물 스크리닝 테스트
래트를 상기 실시예 I에서 설명된 바와 같이 테스트한다. 탄도스피론 및 졸미트립탄의 조합의 투여 시간의 효과를 결정하기 위해 다음 군 설정을 사용한다:
1. L-DOPA (6 mg/kg 피하, 테스트 전 20분); 비히클: (10% tween80, 복강 내, 테스트 전 30분, n=8).
2. L-DOPA (6 mg/kg 피하, 테스트 전 20분); 탄도스피론 (2 mg/kg, 복강 내, 테스트 전 25분, n=8)+졸미트립탄 (10 mg/kg, 복강 내, 테스트 전 60분, n=8).
3. L-DOPA (6 mg/kg 피하, 테스트 전 20분); 탄도스피론 (2 mg/kg, 복강 내, 테스트 전 25분, n=8)+졸미트립탄 (3 mg/kg, 복강 내, 테스트 전 60분, n=8).
4. L-DOPA (6 mg/kg 피하, 테스트 전 20분); 탄도스피론 (2 mg/kg, 복강 내, 테스트 전 25분, n=8)+졸미트립탄 (3 mg/kg, 복강 내, 테스트 전 25분, n=8).
래트를 무작위로 4개의 군으로 할당하며, 이것들은 전-스크리닝 테스트에서 그것들의 총 AIM 점수로 균형이 맞춰진다.
약물 스크리닝 테스트의 결과는 졸미트립탄 (10 mg/kg 복강 내)과 조합된 탄도스피론 (2 mg/kg 복강 내)이 특히 졸미트립탄이 탄도스피론 전에 투여될 때 L-DOPA-유도된 운동 이상증을 크게 감소시켰다는 것을 나타낸다.
실시예 V
본 연구는 실시예 I & II에서 설명된 바와 같이 6-OHDA 래트 모델에서 졸미트립탄 및 부스피론의 평가를 설명한다.
L-DOPA 유발된 AIM 및 약물 스크리닝 테스트
래트를 상기 실시예 I에서 설명된 바와 같이 AIM에 대하여 테스트한다. 부스피론 및 졸미트립탄의 조합의 투여 시간의 효과를 결정하기 위해 다음 군 설정을 사용한다:
1. L-DOPA (6 mg/kg, 피하, 테스트 전 20분); 비히클: (10% tween80, 피하, 테스트 전 25분, n=6).
2. L-DOPA (6 mg/kg, 피하, 테스트 전 20분); 부스피론 (0.5 mg/kg, 피하, 테스트 전 25분, n=6)+졸미트립탄 (3 mg/kg, 피하, 테스트 전 45분, n=6).
3. L-DOPA (6 mg/kg, 피하, 테스트 전 20분); 부스피론 (0.5 mg/kg, 피하, 테스트 전 25분, n=6)+졸미트립탄 (3 mg/kg, 피하, 테스트 전 60분, n=6).
4. L-DOPA (6 mg/kg, 피하, 테스트 전 20분); 부스피론 (0.5 mg/kg, 피하, 테스트 전 25분, n=6)+졸미트립탄 (3 mg/kg, 피하, 테스트 전 25분, n=6).
래트를 무작위로 4개의 군으로 할당하며, 이것들은 전-스크리닝 테스트에서 그것들의 총 AIM 점수로 균형이 맞춰진다.
약물 스크리닝 테스트의 결과는 졸미트립탄 (3 mg/kg 복강 내)과 조합된 탄도스피론 (0.5 mg/kg 피하)이 특히 졸미트립탄이 탄도스피론 전에 투여될 때 L-DOPA-유도된 운동 이상증을 크게 감소시켰다는 것을 나타낸다.
실시예 VI
본 연구는 실시예 I에서 설명된 바와 같이 6-OHDA 래트 모델에서 졸미트립탄 및 부스피론 또는 탄도스피론의 지속적 방출의 평가를 설명한다. 부스피론 또는 탄도스피론과 조합된 졸미트립탄의 지속적 및 계속된 방출의 효과를 결정하기 위해 다음 치료를 수행한다:
래트를 무작위로 5개의 군으로 할당하며, 이것들은 전-스크리닝 테스트에서 그것들의 총 AIM 점수로 균형이 맞춰진다.
성체 래트에 목에서 피하에 배치된 Alzet®minipump를 통해 졸미트립탄의 계속된 투여로 주입한다. 펌프를 14일 동안 10-50 mg/kg의 범위로 약물의 계속된 흐름을 허용하는 제조사의 지시에 따라 졸미트립탄 또는 비히클로 채운다. 방출의 효과를 실시예 xx에서 설명되고, 하기 명시된 바와 같이 테스트한다:
1. L-DOPA (6 mg/kg, 피하, 테스트 전 20분); 비히클: (10% tween80, 피하, 테스트 전 25분, n=6).
2. L-DOPA (6 mg/kg, 피하, 테스트 전 20분); 부스피론 (0.25 mg/kg, 피하, 테스트 전 25분, n=6).
3. L-DOPA (6 mg/kg, 피하, 테스트 전 20분); 부스피론 (0.5 mg/kg, 피하, 테스트 전 25분, n=6)
4. L-DOPA (6 mg/kg 피하, 테스트 전 20분); 탄도스피론 (1 mg/kg, 복강 내, 테스트 전 25분, n=6)
5. L-DOPA (6 mg/kg 피하, 테스트 전 20분); 탄도스피론 (2 mg/kg, 복강 내, 테스트 전 25분, n=6).
약물 스크리닝 테스트의 결과는 상기 설명된 용량의 부스피론 및 탄도스피론 둘 다가 L-DOPA-유도된 운동 이상증을 크게 감소시키고 피하에 배치된 미니-펌프를 통해 졸미트립탄이 꾸준히 주입되는 동물에서의 효과는 AIM의 감소에 관하여 더 큰 이점을 가진다는 것을 나타낸다.
실시예 VII
본 연구는 실시예 I & II에서 설명된 바와 같이 6-OHDA 래트 모델에서 리자트립탄 및 부스피론의 평가를 설명한다.
L-DOPA 유발된 AIM 및 약물 스크리닝 테스트
래트를 상기 실시예 I에서 설명된 바와 같이 AIM에 대하여 테스트한다.
부스피론 및 리자트립탄의 조합의 투여 시간의 효과를 결정하기 위해 다음 군 설정을 사용한다:
1. L-DOPA 6 mg/kg+15 mg/kg 벤세라지드, 피하 테스트 전 10분;
2. 부스피론 0.35 mg/kg, 피하; L-DOPA 6 mg/kg+15 mg/kg 벤세라지드, 피하; 테스트 전 10분에 모든 화합물.
3. 부스피론 0.35 mg/kg, 피하+리자트립탄 10 mg/kg, 피하; L-DOPA 6 mg/kg+15 mg/kg 벤세라지드, 피하; 테스트 전 10분에 모든 화합물.
4. 리자트립탄 3 mg/kg, 피하, 테스트 전 2시간+부스피론 0.35 mg/kg, 피하, 테스트 전 10분; L-DOPA 6 mg/kg+15 mg/kg 벤세라지드, 피하; 테스트 전 10분.
래트를 무작위로 4개의 군으로 할당하며, 이것들은 전-스크리닝 테스트에서 그것들의 총 AIM 점수로 균형이 맞춰진다.
약물 스크리닝 테스트의 결과는 부스피론과 조합된 리자트립탄이 L-DOPA-유도된 운동 이상증을 감소시키고 부스피론 전에 투여된 리자트립탄이 AIM을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 VIII
5-HT1B, 5-HT1D 및/또는 5-HT1F 수용체의 작용제의 연장된 방출 및 5-HT1A 수용체 작용제의 즉시-방출의 조합된 제형을 테스트할 수도 있다.
본 발명에 따르는 투여 요법에 대한 가능성을 결정하기 위해, 제형은 L-DOPA 유발된 운동 이상증과 같은 운동 장애의 전임상 모델에서 래트에 투여될 수도 있다. 이것의 한 모델은 파킨슨 병의 6-OHDA 유발된 래트 모델이며 운동 이상증은 비정상 불수의 운동 (AIM)을 측정함으로써 결정된다.
5HT1 B, 5-HT1D 및/또는 5-HT1F 수용체의 작용제의 연장된 방출 제형의 가능성을 평가하기 위한 하나의 방법은 예를 들어, 졸미트립탄의 제거 곡선의 '꼬리'가 연장된 방출 제형의 평평하고 낮은 용량 방출과 흡사하도록 5-HT1A 작용제 (예를 들어, 부스피론)에 앞서 (시간 2-5시간) 작용제 (예를 들어, 졸미트립탄)를 투여하는 것이다.
이러한 투여 요법에 대한 가능성을 결정하기 위한 또 다른 방법은 L-DOPA 유발된 운동 이상증의 6-OHDA 래트 모델에서 래트의 목의 피하에 배치된 펌프 (예를 들어, Alzet® 미니펌프)를 통한 계속된 투여에 의해 5-HT1B, 5-HT1D 및/또는 5-HT1F 수용체의 작용제 (예를 들어, 졸미트립탄)를 투여하는 것이다. 펌프를 14일 동안 0.5-50 mg/kg/일의 범위로 약물의 계속된 흐름을 허용하는 제조사의 지시에 따라 5-HT1B/D/F 작용제 (예를 들어, 졸미트립탄)로 채운다. 5-HT1A 작용제를, 예를 들어, 정맥 내, 경구 또는 피하 투여에 의해 화합물을 투여함으로써 추가하고, 조합된 효과를 테스트한다 (즉, AIM에 대한 효과).
두 약물의 혈장 농도를 통상적인 기술에 의해 쉽게 측정할 수도 있다.
5-HT1B, 5-HT1D 및/또는 5-HT1F 수용체의 작용제의 연장된 방출 및 5-HT1A 수용체 작용제의 즉시-방출의 조합된 제형에 대해, 5-HT1B, 5-HT1D 및/또는 5-HT1F 수용체의 작용제의 농도가 비교적 안정 상태이고 낮으며, 5-HT1A 수용체 작용제의 농도가 볼루스 또는 피크라는 것이 결정될 수도 있다.
실시예 IX
본 발명의 약물의 투여 후 시간의 함수로서 혈장의 농도는 약물동력학적 연구에 의해 결정될 수 있다.
수컷 Sprague-Dawley 래트 (200-300 g)를, 도착 후 5일 동안 적응한 다음, 약물동력학적 연구에 사용한다.
부스피론 (0.04 mg/mL) 및 졸미트립탄 (2.0 mg/mL)을 수성 10% 히드록실-프로필 베타 시클로덱스트린, pH 6으로 구성된 별개의 제형에서 용해시킨다. 졸미트립탄 (10 mg/kg)을 래트에 0분 시점에 피하 투여하고 나중에 부스피론 (0.2 mg/kg)을 30분 시점에 피하 투여한다.
부스피론 및 졸미트립탄의 혈장 농도-시간 프로파일을 래트의 경동맥에 수술에 의해 이식된 카테터(catheter)로부터 단계적으로 뽑은 혈액 샘플에서 결정하였다. 졸미트립탄의 투여 후, 9개의 단계적 혈액 샘플 (~200 μL)을 10, 20, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 360분 시점에 각 래트로부터 채취한다.
혈액 샘플을 EDTA-코팅된 튜브에 수거하고 4℃에서 신선한 바이알(vial)로 옮긴 후 10분 동안 원심분리하고-80℃에 저장한다.
부스피론 및 졸미트립탄의 정량을 액체 크로마토그래피, 이중 질량 분석기 (LC-MS/MS)로 수행한다. 표준 곡선은 정량에 사용된 LC-MS/MS 방법에 대한 8개의 보정 표준 (각각 부스피론에 대하여 1-500 ng/ml 및 졸미트립탄에 대하여 1-3000 ng/ml)으로 구성된다.
실시예 X-고정된 용량 조합 생성물의 개발 및 평가
작업의 목적은 1 mg 졸미트립탄을 함유하는 제어된 방출 (CR) 코어 매트릭스 타블렛 (약물 방출 프로파일 최대 12시간), 및 타블렛 막-코팅에서 즉시 방출 (IR) 10 mg 부스피론 용량을 갖는 고정된 용량 조합 생성물을 개발하는 것이었다. CR 졸미트립탄 과립화 및 타블렛화의 개발을 부스피론 IR 코팅의 개발과 병행하여 수행하였다.
제조 공정은 중간 생성물 (과립화, 블렌딩(blending), 타블렛화 및 코팅)과 함께 여러 제조 단계를 포함하며, 각 생성물은 표 1에서 설명된 배취 번호, 및 표 2 (코팅되지 않은 졸미트립탄 타블렛) 및 표 3 (코팅된 졸미트립탄 타블렛)에서 개요가 서술된 조성물을 갖는다.
Figure pct00001
표 1: 다른 제조 단계의 배취 사이의 대응표. * 제조자 (Glatt)에서 재고가 있는 플라세보 타블렛 (121 mg)
Figure pct00002
표 2: 용해시 테스트된, 코팅되지 않은 졸미트립탄 타블렛의 조성물
* 제조된 타블렛의 표적 중량 ( mg)
Figure pct00003
표 3: 용해시 테스트된 플라세보 또는 부스피론 코팅된 졸미트립탄 타블렛의 조성물
**: 원숭이 연구를 위해 발송된 프로토타입 1
***: 코팅 공정의 끝에 (코팅된 타블렛의 건조 단계 포함) 코팅된 타블렛의 평균 중량
CR 졸미트립탄 과립 및 해당 타블렛의 개발:
미크로크리스탈린 셀룰로스 (MCC, Avicel PH101 등급) 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)와 조합된 API (활성 약학적 성분)을 함유하는 제1 졸미트립탄 과립의 제조로 구성된 적절한 CR 졸미트립탄 프로파일을 얻고 얻어진 과립을 5% 탈크가 있는 매트릭스 타블렛으로 압축하기 위한 개발 전략.
졸미트립탄에 대한 적절한 약물 방출 속도를 설계하기 위해 다른 점성을 나타내는 다른 HPMC 등급 (Pharmacoat 603, Methocel K100 및 Methocel E4M)을 다른 양으로 테스트하였다. 단 하나의 단일 HPMC 등급을 제형의 각 시점에 테스트하였다.
과립화 공정에 사용된 분무 현탁액은 최종 과립 또는 타블렛으로 존재하기 위한 HPMC 양의 작은 분획을 함유하고 있다. 플라세보 과립을 제외하고 전체 졸미트립탄 양을 분무 현탁액 중의 HPMC와 함께 각 시점에 분산시켰다. HPMC/졸미트립탄 현탁액을 MCC 및 나머지 HPMC (분무 현탁액에 추가된 것과 항상 같은 등급)를 함유하는 블렌드(blend)에서 분무하였다. 분무된 액체의 양을 최종 건조된 과립 및 해당 타블렛에서 미리-결정된 조성물에 도달하기 위한 공정 전에 계산하였다. 각 과립 제형을 탈크와 섞은 후 정확한 매트릭스 타블렛 조성물 (즉, 최종 타블렛 중량의 25%, 30%, 35%, 40% 또는 50%를 함유함)을 얻기 위해 설계하였다.
35% Methocel K100을 사용하여 두 번의 플라세보 과립화 사전-시험을 수행함으로써 졸미트립탄 과립화 공정의 개발을 시작하였다 (처음 배취 0489/2012 및 최적화 배취 0492/2012). 이 사전-시험들의 주 목적은 다음 과립화 시험에 대한 정확한 공정 파라미터를 결정하는 것이었다.
분무 분산에 존재하는 졸미트립탄 제1 과립화 공정을 최종 과립 중 Methocel K100의 ~50%를 표적화함으로써 수행하였다. 최종 생성물의 입자 크기 분포 (PSD)는 D50~140 μm을 나타냈다. 그 후 과립을 5% 탈크와 섞었고 다음 경도로 타블렛 (배취 0510/2012)으로 압축하였다: 39N, 65N 및 98N. 모든 타블렛의 약물 방출 속도는 각 타블렛 경도의 경우에서 20% 미만의 방출로 너무 느렸고 98N 타블렛에 대하여 거의 평평한 프로파일이었다.
결론적으로 새로운 과립화 배취 (0530/2012)를 최종 매트릭스 타블렛으로부터의 약물 방출 속도를 증가시키기 위해 더 작은 양의 Methocel K100 (25%)으로 제조하였다. 유사한 과립화를 같은 양으로, 하지만 다른 등급의 HPMC, 즉, Pharmacoat 603 (배취 0531/2012)을 사용하여 수행하였다.
2개의 새로운 과립 배취 및 그것들의 해당 타블렛 (각각 배취 0533/2012 및 0535/2012)의 용해 프로파일은 50% Methocel K100을 함유하는 이전 배취 0510/2012보다 훨씬 더 빠른 방출 속도를 나타냈다. 게다가 속도 감소를 과립 프로파일 및 해당 타블렛 프로파일 사이에서 관찰하였다 (23N 타블렛 배취 0533/2012 제외) (도 5). 방출 속도의 이 감소는 압축 중에 타블렛 내 MCC/HPMC 매트릭스의 확립에 해당한다.
~60N 타블렛 배취 0533/2012 및 0535/2012의 졸미트립탄 방출 속도는 너무 빨랐다. 게다가 모든 타블렛은 용해 테스트 중에 분해되었다. 이 분해는 졸미트립탄의 방출 제어에 대하여 부정적인 영향을 가질 수도 있는데 그것이 분해된 매트릭스 입자 및 용해 배지 사이에서 상대적 표면적의 증가를 유발하기 때문이다.
최대 방출은 Methocel K100 (배취 0535/2012)을 함유하는 타블렛의 경우에 최대 90% 및 Pharmacoat 603 (배취 0533/2012)을 함유하는 타블렛의 경우에 최대 70%였다. 이 값들은 과립 및 타블렛에 대하여 얻어진 낮은 검정 결과와 잘 관련된 것이었다.
다음 시험을 위해 Pharmacoat 603을 배취 0533/2012에 대하여 관찰된 낮은 최대 방출 (타블렛 중 25% Pharmacoat 603) 때문에 미래의 매트릭스 타블렛 프로토타입의 구성요소로서 제외하였다. 대신에, Methocel K100 또는 E4M를 함유하는 다른 제형을 현재 타블렛 중 최대 50% 및 25% HPMC로 얻어진 두 번의 극도의 방출 속도 사이의 중간물을 얻기 위해 설계하였다.
따라서 ~30% Methocel K100 (배취 0545/2012) 및 ~35% Methocel K100 (배취 0546/2012)을 함유하는 새로운 과립을 제조하였고 ~60N 타블렛 (각각 배취 0550/2012 및 0552/2012)으로 압축하였다. 추가적으로 또 다른 HPMC 등급을 ~25% Methocel E4M (배취 0547/2012) 및 ~30% Methocel E4M (배취 0548/2012)을 함유하는 새로운 과립을 제조함으로써 테스트하였다. 과립을 탈크와 함께 ~60N 타블렛 (각각 배취 0554/2012 및 0556/2012)로 압축하였다. 30% 및 35% Methocel K100을 함유하는 타블렛의 용해 프로파일은 여전히 매우 빠른 방출 속도를 나타냈지만 타블렛 배취 0535/2012 (25% Methocel K100)의 속도보다 더 느렸다. 게다가 약물 방출은 타블렛 배취 0510/2012 (50% Methocel K100)로부터의 방출보다 훨씬 더 빨랐다.
Methocel E4M을 함유하는 타블렛에 대하여 방출 프로파일은 폴리머의 25%를 함유하는 배취 0554/2012에 대하여 12시간 후 대략 90% 졸미트립탄 방출 (도 6에 포함된 곡선), 및 Methocel E4M의 30%를 가진 배취 0556/2012에 대하여 12시간 후 85% 이상으로 만족스러웠다. 게다가 Methocel E4M을 함유하는 타블렛은 용해 테스트 중에 분해되지 않았다. 이 점들 모두를 고려하면 Methocel E4M은 가장 유방한 HPMC 등급으로 보였고 추가의 개발 시험을 위해 선택되었다.
처음의 방출 중에 졸미트립탄의 지연 효과를 더 증가시키기 위해, ~40% Methocel E4M (배취 0573/2012) 및 50% Methocel E4M (배취 0576/2012)을 함유하는 새로운 과립을 제조하였고 ~60N 타블렛 (각각 배취 0575/2012 및 0578/2012)으로 압축하였다. 과립 및 해당 타블렛의 용해 프로파일은 증가된 양의 Methocel E4M으로 더 나은 지연 효과를 나타냈다. 하지만 40% 및 50%를 함유하는 타블렛 사이에서 프로파일 모양 및 속도의 차이는 크지 않았다. 처음 동안의 방출 속도는 폴리머의 30%를 함유하는 타블렛 (배취 0556/2012)과 비교하여 감소되었지만 여전히 약간 더 빠르다.
발명자들은 이 경우에서 얻어진 적절한 프로파일 (12H 후 ~85% 방출) 때문에 30% Methocel E4M을 함유하는 제형 (과립에 대하여 참조 배취 0548/2012 및 유래된 타블렛에 대하여 0556/2012)을 선택하였다. 게다가 졸미트립탄 타블렛에 적용되는 추가의 IR 부스피론 코팅이 처음 방출 시간 동안 CR 졸미트립탄 속도를 줄이는데 기여할 것이라고 가정하였다 (부스피론 IR 코팅의 개발에 관하여 다음 섹션 참조).
전임상 프로토타입 (과립 배취 0590/2012 및 해당 타블렛 배취 0613/2012)를 선택된 참조 배취 0548/2012 (과립) 및 0556/2012 (타블렛)에 사용된 같은 방법 및 공정 파라미터로 제조하였다. 전임상 프로토타입 과립은 D50-110 μm으로 Gaussian PSD를 나타냈다.
부스피론 HCl IR 코팅의 개발:
부스피론 IR 코팅의 개발을 CR 졸미트립탄 매트릭스 타블렛의 개발과 병행하여 수행하였다.
제1 코팅 사전-시험을 추가의 코팅 시험 중에 사용되기 위한 적절한 공정 파라미터를 선택하기 위해 플라세보 타블렛 (배취 0408/2012)을 사용하여 수행하였다. 제1 사전-시험 배취 (0475/2012)를 Pharmacoat 603의 플라세보 코팅 용액을 500g 플라세보 타블렛 (배취 0408/2012) 상에 분무함으로써 제조하였다.
이번에는 코팅 용액에서 Pharmacoat 603과 함께 용해된 부스피론으로 공정을 복제하였다 (배취 0476/2012). 이론적으로 코팅된 타블렛 중량이 도달할 때까지 (건조 단계 전) 용액을 분무하였다. 얻어진 코팅된 플라세보 타블렛 배취 0476/2012의 검정은 95%보다 약간 낮았다 (이론에 비해). 검정 값을 개선하기 위해, 같은 공정을 최종 표적화된 중량에 도달한 후 적용된 5% 코팅 용액의 초과량으로 다시 수행하였다 (배취 0477/2012). 이 변화에도 불구하고 검정 결과는 추가로 개선되지 않았다 (검정은 이론에 비해 단 93% 낮았다). 배취 0476/2012 및 0477/2012의 검정을 생성물 개발 단계에서 만족스러운 것으로 간주하였다.
이전에 제조된 졸미트립탄 타블렛의 방출 프로파일에 대한 Pharmacoat 603 코팅 막의 영향을 같은 공정 중에 코팅 배취 크기 감소의 실행 가능성과 함께 조사하였다 (110g 아래로 배취 크기 감소).
두 개의 다른 플라세보 코팅 공정 (배취 0584/2012 및 0585/2012)을 Pharmacoat 603 용액을 졸미트립탄 타블렛 (각각 25% Methocel E4M을 함유하는 타블렛 배취 0554/2012 및 30% Methocel E4M을 함유하는 타블렛 배취 0556/2012)에 적용함으로써 수행하였다. 도 6에서 볼 수 있는 바와 같이 플라세보 코팅된 졸미트립탄 타블렛 배취 0585/2012는 해당 코팅되지 않은 타블렛 (배취 0556/2012)과 비교하여 약간 더 지연된 프로파일을 나타냈다.
같은 플라세보 코팅 제형을 졸미트립탄 타블렛 배취 0575/2012 및 0578/2012에, 하지만 240 g의 시작 배취 크기로 적용하였다. 실제로 이 양은 부스피론 코팅에 이용 가능한 졸미트립탄 전임상 타블렛의 예상된 양에 해당한다. 예측된 바와 같이 얻어진 결과의 코팅된 타블렛 (각각 배취 0586/2012 및 0587/2012)은 HPMC 코팅으로 인해 약간 이동된 방출 프로파일도 나타냈다 (도 6).
전임상 타블렛 코팅 공정 (배취 0614/2012)에 대하여 이전 공정 (배취 0587/2012)의 복제를 이번에는 코팅 용액에서 부스피론 HCl의 추가와 함께 수행하였다. 부스피론/Pharmacoat 603 용액을 표적화된 코팅된 타블렛 중량이 얻어질 때까지 (건조 단계 전) 240g의 전임상 졸미트립탄 타블렛 (배취 0613/2012)에 적용하였다. 이전에 적용된 양의 10%에 해당하는 평균을 그 후 건조 전에 타블렛에 추가적으로 분무하였다.
최종 전임상 프로토타입의 API 용해 프로파일 (즉, 부스피론 10 mg IR 코팅된 졸미트립탄 1 mg CR 매트릭스 타블렛; 0614/2012-60N 30% Methocel EM4)은 만족스러운 방출 속도를 나타냈다. 도 7에서 볼 수 있는 바와 같이 졸미트립탄 방출 속도는 12H 후 83%를 방출하는 (배취 0585/2012의 경우에 12H 후 85% 방출) 참조 배취 0585/2012 (30% Methocel E4M 함유) 중 하나와 매우 유사하였다. 부스피론에 대하여 방출 속도는 매우 빨랐고 결과로서 적절하였다 (30분 후 98, 5%). 검정 값은 이론이 비해 각각 부스피론 HCl에 대하여 101, 4% (RSD 2, 07%) 및 졸미트립탄에 대하여 87, 43% (RSD 0, 10%)였다.
용해 방법:
부스피론 또는 졸미트립탄만을 함유하는 타블렛에 대한 온라인(online)-UV
배지 부피: 500 ml (산성 단계), ca. 655 ml (버퍼-단계)
용해 시간: 최대 21시간 (0.1 M HCl-용액에서 1시간 후 이어서 포스페이트 버퍼 pH 6.8에서 20시간)
샘플링: 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 15, 18 및 21시간 후
교반기 속도: 100 UPM
기구: 싱커(sinker)가 구비된 패들(paddle) (기구 2 USP)
큐벳 크기: 1 cm
파장: 225 nm
온도: 37℃ ± 0.5℃
필터 시스템: Sartorius Glassfibre Prefilter
타블렛을 함유하는 부스피론 및 졸미트립탄에 대한 오프라인-HPLC
배지 부피: 500 ml (산성 단계), ca. 655 ml (버퍼-단계)
용해 시간: 최대 21시간 (0.1 M HCl-용액에서 1시간 후 이어서 포스페이트 버퍼 pH 6.8에서 20시간)
샘플링: 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 15, 18 및 21시간 후
교반기 속도: 100 UPM
기구: 싱커가 구비된 패들 (기구 2 USP)
온도: 37℃ ± 0.5℃
필터 시스템: Sartorius Glassfibre Prefilter
HPLC-방법: 타블렛을 함유하는 부스피론 및/또는 졸미트립탄에 대한 검정 방법 참조, 주사량은 용해 샘플에 대하여 30 μl로 변화된다.
타블렛을 함유하는 부스피론 및/또는 졸미트립탄에 대한 검정 방법:
비슷한 및 공인된 시스템이 사용될 수 있다.
펌프: Agilent 1100/1200 Quaternary 펌프
주입 시스템: 레오딘 주입 밸브를 구비한 Agilent 1100/1200
컬럼 오븐: Agilent 1100/1200
검출기: Agilent 1100/1200 DAD
소프트웨어: Waters Empower 2
파라미터:
방법: 구배
컬럼 크기: 250 x 4.6 mm
정지 단계: Phenomenex Luna C18(2), 5 μm
유속: 2.0 ml/분
컬럼 온도: 20℃
주입량: 5 μl
검출 파장: 225 nm (너비 4 nm)
실행 시간: 12분
자동샘플러-온도: 6℃
이동 단계 A: 40 mM Phosphatpuffer pH 2.0
이동 단계 B: 100% 아세토니트릴
구배:
Figure pct00004
잔류 시간(Retention time) 졸미트립탄: 대략 5분
잔류 시간 부스피론: 대략 6분
실시예 XI-고정된 용량 조합 생성물의 제조
전임상 프로토타입 (즉, 부스피론 10 mg IR 코팅된 졸미트립탄 1 mg CR 매트릭스 타블렛; 0614/2012)에 대한 제조 공정이 도 8에서 도시되고 하기 본원에서 더 상세히 설명된다.
과립화:
장비: GPCG1 (Glatt Powder Coater Granu!ator), Top-spray
필터: PACF
바닥판: 표준 PZ 100
노즐: 1.2 mm
튜브 지름 내부/벽 두께: 3.2 mm x 2.4 mm (실리콘)
필터 흔들림 간격 [초]: 5
필터 흔들림 주기 [초]: 5
분무-용액 제조:
Methocel K 100을 물에 용해시켰고 맑은 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 졸미트립탄을 상기 용액에 추가하였고 균질한 현탁액을 얻을 때까지 교반하였다.
과립화 공정:
졸미트립탄 현탁액을 65분 동안 5, 6-6, 3 g/분의 분무 속도 및 ~30℃의 생성물 온도로 분무함으로써 과립화를 수행하였다. 적절한 현탁액 양을 분무한 후, 과립을 ~2%의 LOD (건조 감량)를 얻을 때까지, ~15분 동안, ~40℃의 생성물 온도에서, 건조하였다.
Figure pct00005
블렌딩 및 압축:
장비: 타블렛팅(tableting) 장치: Fette P1200
펀치(punch): 7.5 mm 오목렌즈 (설비된 3개의 펀치)
사전-압축력: 0.8 kN
로터 속도: 21 rpm
압축력: 9.3 kN
타블렛의 표적 경도: 60N
블렌딩:
졸미트립탄 과립 배취 0590/2012의 500 g을 5분 동안 5 g 탈크와 혼합하였다 (비율 95/5).
Figure pct00006
압축 공정:
블렌드 (배취 0612/2012)를 59-60 N의 경도로 타블렛 (배취 0613/2012)으로 압축하였다. 타블렛 중량을 20개의 유닛을 사용하여 제어하였다. 평균 타블렛 중량은 149.02-152.86 mg이었다 (상대적 기준: 1.19%-2.45%).
코팅:
장비: GMPC 1 (Glatt Multi-Pan Coater), 0.8L 드럼
노즐: 0, 8 mm
제어 나사의 위치: 표준
노즐에서 코어 베드(core bed)까지의 거리: 표준
튜브 지름 내부/벽 두께: 1.6 mm x 1.6 mm (실리콘)
펌프: Periflow
분무-용액 제조:
Pharmacoat 603을 용해 디스크로 용해시켰고 맑은 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 부스피론 HCl을 용해 디스크가 있는 상기 용액에서 용해시켰고 맑은 용액을 얻을 때까지 교반하였다.
Figure pct00007
코팅 공정:
코팅 전 측정된 평균 타블렛 중량: 150.47 mg
적용되는 이론적 양: 15 mg (5 mg HPMC, 10 mg 부스피론)
코팅 공정 후 타블렛 (배취 0614/2012)의 이론적 표적 중량: 165.47 mg
부스피론 용액을 표적 타블렛 중량이 칭량될 때까지 분무하였다 (202.5 g 용량을 분무하였다). 그 다음 이전에 분무된 양 중 10%를 추가적으로 분무하였다 (추가적으로 분무된 20.25 g, 222.75 g의 분무된 총 용액). 분무 후 최종 타블렛 중량은 166.03 mg였으며 이것은 건도 단계 후 165.69 mg으로 내려갔다.
실시예 XII-고정된 용량 조합 생성물의 생체 내 평가
본 연구는 게먹이 원숭이에서 부스피론 (IR-즉시 방출)/졸미트립탄 (CR-제어된 방출) 10 mg/1 mg 조합 생성물 (배취 0614/2012; 실시예 X 및 XI 비교)의 약물동력학적 (PK) 프로파일을 설명한다.
테스트 과정:
네 마리의 비-나이브 수컷 게먹이 원숭이 (3.5 내지 7 kg; Hainan Jingang Laboratory Animal Co. Ltd.)를 사용하여 본 발명의 고정된 용량 조합 생성물의 약물동력학을 평가하였다. 동물들을 National Research Council "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals"에 따라 살아있는 동안 스테인리스-강 메쉬 케이지(stainless-steel mech cage)에서 개별적으로 사육하였고 하루에 두 번 120g의 Certified Monkey Diet daily (Beijing Vital Keao Feed Co., Ltd. Beijing, P. R. China)를 급식하였다. 테스트 경우에는, 동물들에 그 전날 3: 30 내지 4: 00 pm에 급식하였고 남은 음식은 급식 후 대략 1 내지 1.5시간 후 (5: 00 pm) 제거하였다. 음식을 투약 후 4시간까지 주지 않았다. 연구들 Animal Welfare Act, the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, 및 Office of Laboratory Animal Welfare (OLAW)에 따라 실행하였다.
각 원숭이에게 하나의 부스피론 히드로클로라이드 (IR)/졸미트립탄 (CR) 10 mg/1 mg 조합 생성물 (배취 0614/2012)을 타블렛 총을 사용하여 경구로 투여하였으며, 하나의 타블렛을 혀의 뿌리를 넘어서 배치하였다. 그 후, 식도 아래로 타블렛의 통과를 돕기 위해 동물의 목구멍을 마사지하였고 5-10 mL 식수를 주사기를 사용하여 그것의 입에 주입하였다. 식수의 투여 후, 타블렛이 삼켜졌는지 보기 위해 동물들의 턱을 체크하였다.
혈액 샘플을 다음 시점, 투여 전, 15, 30, 60분, 2, 4, 8, 12 및 24시간에 절제된, 마취되지 않은 동물의 말초 혈관으로부터 (K2) EDTA-코팅된 튜브로 뽑았다. 혈장을 수거 한 시간 내에 원심분리 (2 내지 8℃에서 10분 동안 3, 000 x g)에 의해 혈액 샘플로부터 얻었고 생체-분석까지-70℃의 냉동고에서 얼린 채로 저장하였다.
생체분석
분석물을 내부 표준으로서 100 ng/mL 라베탈롤을 함유하는 50% 아세토니트릴 (ACN)/메탄올 (MeOH) 중의 200 μL 0.1% 포름산 (FA)을 50 μL 혈장 샘플과 혼합한 후, 이어서 원심분리 (20분 동안 4000 rpm)함으로써 혈장으로부터 추출하였다.
그 후, 상층액의 100 μL를 제거하였고 25% MeOH/물 중의 150 μL 0.1% FA와 혼합하였고, 10분 동안 보텍스(vortex)하였고 4000 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다.
샘플의 다른 구성성분으로부터 크로마토그래피에 의한 분리를 20 μL 샘플을 주사하여, 초-실행 액체 크로마토그래피 (Acquity, Waters)에 이은, 이중 질량 분석기 (MS/MS) 검출 (API 4000, AB Sciex Instruments)에 의해 달성하였다. 분석물을 A: 물 및 용매 중의 10 mM 암모늄 아세테이트 B: 95% ACN)/물 중의 0.1% FA의 구배를 사용하여, 40℃에서 유지된 ACE 5 페닐 (2.1 x 100 mm ID) 컬럼에 의해 분리하였다 (표 4).
Figure pct00008
표 4. 부스피론 및 졸미트립탄의 크로마토그래피에 의한 분리에 대한 구배.
용매 A: 수중 10 mM 암모늄 아세테이트; 용매 B: 95% ACN/물 중 0.1% FA
분석물의 이온화를 선택된 반응 관찰 모드 (MRM)와 함께 양이온 모드에서 터보(turbo) 이온 분무로 달성하였다. 부스피론, 졸미트립탄 및 라베탈롤을 각각 386.10/122.20, 288.10/58.20 및 329.20/161.90 m/z의 모체/딸 분자 질량, 및 41, 25 및 50 eV의 충돌 에너지에서 검출하였다. 잔류 시간은 각각 부스피론, 졸미트립탄 및 라베탈롤에 대하여 2.3, 1.3 및 2.0분이었다. 피크 영역은 범위 0.5-1000 ng/mL에서 부스피론 및 졸미트립탄 농도와 선형으로 연관되어 있었다 (r2>0.997, 1/x2 가중치). 더 낮은 정량 한계 (Lower limit of quantification; LLOQ)는 신호-대-잡음 비율>10: 1을 기반으로 하여 부스피론 및 졸미트립탄에 대하여 0.5 ng/mL이었다.
약물동력학적 분석
PK 분석을 Phoenix NMLE 1.2 (Pharsight Corporation)를 사용하는 비-선형 혼합된 효과 모델링으로 수행하였다. 1차 흡수 및 제거 속도를 갖는 일-또는 이-구획 모델을 시간-농도 프로파일에 맞추었다. 게다가, 모델 개발은 흡수 지체-시간 (lag-time; Tlag)으로 데이터의 모델링을 포함하였다. 잠재적 지체-시간을 충분히 특성화하기 위해, 혈장 농도 <LLOQ (더 낮은 정량 한계)를 처음 정량화 가능한 농도 직전의 샘플에 대하여 LLOQ의 ½ (0.25 ng/mL)로 고정하였다. 최고의 모델 적합도(model fit)를 기본적인 적합도(goodness-of-fit) 플롯, 정밀도 파라미터, 예측된 육안 점검 및 목적 함수 값에 기초하여 평가하였다. 하나의 추가된 파라미터를 갖는 내재 모델에 대하여 3.74의 목적 함수 값의 하락을 모델 적합도의 유의한 개선으로 간주하였다.
결과
부스피론 (IR) 및 졸미트립탄 (CR) 10 mg/1 mg (배취 0614/2012)을 포함하는 약학적 제형 조합 생성물의 경구 투여 후 원숭이에서 부스피론 및 졸미트립탄의 혈장 농도-시간 프로파일은 도 9에 존재한다.
각각의 약물의 약물동력학적 프로파일은 약 0.5시간 동안 부스피론의 최대 혈장 농도로의 부스피론의 즉시 방출 및 신속한 흡수, 및 12시간 동안 정량 한계 이상으로 지속되는, 4시간에 졸미트립탄의 그 다음 느린 제어된 방출과 일치한다.
비-선형 혼합된 효과 모델링(modelling)은 원숭이에서 부스피론의 혈장 농도-시간 프로파일이 지체-시간 없이 1차 흡수를 갖는 2 구획 모델에 의해 가장 잘 설명된다는 것을 제안하였다. 일정한 제거 (CL) 및 흡수 속도 (ka)에서 개체 간 가변성(IIV)의 포함은 모델 적합도를 크게 개선하였다. 나머지 설명되지 않은 가변성을 비례적 오차 모델로 가장 잘 설명하였다. 졸미트립탄의 혈장 농도-시간 프로파일을 1차 흡수 속도 및 지체-시간을 갖는 1 구획 모델로 가장 잘 설명하였다. 분포 용적 (V)에 대한 IIV는 정밀도 파라미터를 크게 개선하였다. 나머지 설명되지 않은 가변성을 비례적 오차 모델로 가장 잘 설명하였다. 원숭이에 대한 전형적인 평균 약물동력학적 파라미터 값 및 IIV는 표 5에서 수거된다.
도 9와 일치하게, 모델은 졸미트립탄에 대하여 0.44시간의 흡수 지체-시간을 제안하지만 부스피론에 대하여 관찰 가능한 지체-시간은 아니다. 게다가, 흡수 속도는 부스피론과 비교하여 졸미트립탄에 대하여 3배 더 느린 것으로 제안된다.
Figure pct00009
표 5. 부스피론 히드로클로라이드 (IR)/졸미트립탄 (CR) 10 mg/1 mg 조합 생성물 (배취 0614/2012)의 경구 투여 후 게먹이 원숭이에서 부스피론 및 졸미트립탄의 비-선형 혼합된 효과 모델링으로부터의 약물동력학적 파라미터의 전형적인 평균 값 (tv) 및 추정치의 정확성
ka: 흡수 속도; Tlag: 흡수 지체-시간; CL: 제거; V: 중심 구획의 부피; V2: 말초 구획의 부피; Q: 구획 간 제거; F: 생물학적 이용 가능성; σ, prop: 비례적 나머지 설명되지 않은 가변성; IIV: 개체 간 가변성; tv: 전형적인 값

Claims (47)

  1. a. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제인 활성 약학적 성분을 포함하는 매트릭스 구성성분으로서, 상기 매트릭스 구성성분은 상기 활성 약학적 성분의 연장된 방출을 제공하는 매트릭스 구성성분, 및
    b. 5-HT1A 수용체의 작용제인 활성 약학적 성분을 포함하는 구성성분으로서, 상기 구성성분은 상기 활성 약학적 성분의 즉시 방출을 제공하는 구성성분
    을 포함하는 약학적 제형.
  2. 제1 항에 있어서, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 상기 작용제는 트립탄인 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  3. 제2 항에 있어서, 상기 트립탄은 졸미트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 아비트립탄, 이모트립탄 및 엘레트립탄, 및 이것들의 약학적으로 허용 가능한 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  4. 제3 항에 있어서, 상기 트립탄은 졸미트립탄인 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  5. 제1 항에 있어서, 5-HT1A 수용체의 상기 작용제는 부스피론, 탄도스피론, 제피론, 알네스피론, 비노스피론, 입사스피론, 페로스피론, 베피라돌, 레피노탄 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 플리반세린 및 사리조탄, 및 이것들의 약학적으로 허용 가능한 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  6. 제5 항에 있어서, 5-HT1A 수용체의 상기 작용제는 부스피론인 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  7. 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 타블렛과 같은 고체 투약 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  8. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 별개의 구획 또는 층에서, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제의 연장된 방출을 제공하는 매트릭스 구성성분 a., 및 5-HT1A 수용체의 작용제의 즉시 방출을 제공하는 구성성분 b.를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  9. 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은
    a. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제의 연장된 방출을 제공하는 내부 코어 매트릭스, 및
    b. 5-HT1A 수용체의 작용제의 즉시 방출을 제공하는 외부 코팅
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  10. 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은
    a. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제의 연장된 방출을 제공하는 한 층, 및
    b. 5-HT1A 수용체의 작용제의 즉시 방출을 제공하는 또 다른 층
    을 포함하며, 각 층은 같은 타블렛 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  11. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구성성분 a. 및 b. 각각은 캡슐에서 함께 제공되며, 상기 캡슐은 별개의 과립 또는 펠릿으로서 구성성분 a. 및 b.를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  12. 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 구성성분 a. 및 매트릭스 구성성분 b. 각각은 하나 이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  13. 제1 항 내지 제12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 구성성분 a.는 하나 이상의 방출-제어 부형제와 같은 하나 이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  14. 제12 항 또는 제13 항에 있어서, 상기 매트릭스 구성성분 a.는 부형제 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 및/또는 미크로크리스탈린 셀룰로스 (MCC)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  15. 제14 항에 있어서, 상기 HPMC 부형제는 Methocel E4M 및/또는 Methocel K100인 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  16. 제14 항 또는 제15 항에 있어서, 상기 HPMC 부형제는 20-50%, 예를 들어, 20-25%, 예를 들어, 25-30%, 예를 들어, 30-35%, 예를 들어, 35-40%, 예를 들어, 40-45%, 예를 들어, 45-50%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  17. 제14 항 내지 제16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MCC 부형제는 Avicel PH 101인 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  18. 제14 항 내지 제17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MCC 부형제는 50 내지 80%, 예를 들어, 60-70%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  19. 제1 항 내지 제18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 구성성분 a.는 탈크를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  20. 제19 항에 있어서, 상기 탈크는 1-10%, 예를 들어, 약 5%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  21. 제1 항 내지 제20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 구성성분 a.는 50-70 N의 경도로 압축되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  22. 제1 항 내지 제21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 구성성분 a.는 12시간 후 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제의 적어도 80% 방출을 제공하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  23. 제1 항 내지 제22 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 0.1 내지 10 mg, 예를 들어 0.5 내지 5 mg, 예를 들어, 약 1 mg의 양으로 상기 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  24. 제1 항 내지 제23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 구성성분 a.는 하나 이상의 HPMC, 하나 이상의 MCC, 탈크, 및 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  25. 제1 항 내지 제24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 구성성분 a.는
    a. 10-50%, 예를 들어 20-40% HPMC, 예를 들어, Methocel E4M 및/또는 Methocel K100
    b. 40-80%, 예를 들어 55-75% MCC, 예를 들어, Avicel PH 101
    c. 1-10%, 예를 들어 2-8% 탈크
    h. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제, 바람직하게 졸미트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄 및 엘레트립탄으로 구성된 군으로부터 선택된 트립탄 0.1-5%, 예를 들어 0.5-2%
    를 포함하거나 본질적으로 이것들로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  26. 제1 항 내지 제25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 1 내지 20 mg, 예를 들어 5 내지 15 mg, 예를 들어, 약 10 mg의 양으로 5-HT1A 수용체의 상기 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  27. 제1 항 내지 제26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구성성분 b.는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  28. 제1 항 내지 제27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구성성분 b.는 막-형성 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  29. 제27 항 또는 제28 항에 있어서, 상기 구성성분 b. 부형제는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)인 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  30. 제29 항에 있어서, 상기 HPMC는 Pharmacoat 603인 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  31. 제1 항 내지 제30 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구성성분 b.는 적어도 하나의 HPMC 및 5-HT1A 수용체의 작용제를 포함하거나 이것들로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  32. 제1 항 내지 제31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구성성분 b.는
    a. 25-40% HPMC, 예를 들어 Pharmacoat 603
    b. 바람직하게 부스피론, 탄도스피론, 제피론, 알네스피론, 비노스피론, 입사스피론, 페로스피론, 베피라돌, 레피노탄 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 플리반세린 및 사리조탄으로 구성된 군으로부터 선택된, 5-HT1A 수용체의 작용제 60-75%
    를 포함하거나 이것들로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  33. 제1 항 내지 제32 항 중 어느 한 항에 있어서, 구성성분 a. 및 b.으로 구성되는 제형은
    a. 20-40% HPMC, 예를 들어, Methocel E4M 및/또는 Methocel K100
    b. 50-70% MCC, 예를 들어, Avicel PH 101
    c. 1-10% 탈크
    d. 졸미트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄 및 엘레트립탄으로 구성된 군으로부터 선택된 트립탄 0.1-10%,
    e. 부스피론, 탄도스피론, 제피론, 알네스피론, 비노스피론, 입사스피론, 페로스피론, 베피라돌, 레피노탄 피클로조탄, 오세모조탄, 플레시녹산, 플리반세린 및 사리조탄으로 구성된 군으로부터 선택된 5-HT1A 수용체의 작용제 1-20%,
    f. 0.1-10% HPMC, 예를 들어, Pharmacoat 603
    을 포함하거나 또는 이것들로 구성되며,
    구성요소 a., b., c. 및 d.는 매트릭스 구성성분 a.에 포함되고, 구성요소 e. 및 f.는 구성성분 b에 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  34. 제1 항 내지 제33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  35. 제34 항에 있어서, 상기 추가의 활성 성분은 도파민; L-DOPA 또는 레보도파와 같은 도파민 프로드러그; 카르비도파 또는 벤세라지드와 같은 카르복실라제 억제자; 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 피리베딜, 카베르골린, 아포모르핀, 리슈라이드와 같은 도파민 수용체 작용제; 예를 들어, 아마티딘과 같은 NMDA 길항제; 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제; 톨카폰 및 엔타카폰과 같은 COMT 억제자; 셀레길린 및 라사길린과 같은 MAO-B 억제자; 세로토닌 수용체 조절자; TRK-820과 같은 카파 오포이드 수용체 작용제; GABA 조절자; 플루피르틴 및 레티가빈과 같은, 뉴런 칼륨 채널의 조절자; 및 글루타메이트 수용체 조절자로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  36. 제35 항에 있어서, 상기 추가의 활성 성분은 L-DOPA와 같은 도파민 프로드러그인 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  37. 제1 항 내지 제36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  38. 제1 항 내지 제37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 운동 장애의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  39. 제38 항에 있어서, 상기 운동 장애는 파킨슨 병, 운동 완서, 운동 불능 및 운동 이상증과 같은 파킨슨 병 관련된 운동 장애, L-DOPA 유발된 운동 이상증, 지발성 안면 마비, 운동 실조, 정좌 불능, 근육 긴장 이상, 수전증, 헌팅턴 병, 간대성 근경련, 레트 증후군, 투렛 증후군, 윌슨 병, 운동 이상증, 무도병, 마샤도-조세프 병, 하지 불안 증후군, 연축성 사경, 이근 경련 또는 이것들과 관련된 운동 장애, 신경 이완제, 항정신병 약물, 항우울제 및 구토 방지제과 같은 약물의 사용과 관련된 운동 장애, 특발성 질환, 유전적 기능 장애, 전염병 또는 기저핵의 기능 장애로 이어지고 및/또는 변화된 시냅스 도파민 수준으로 이어지는 다른 질병, 및 약물의 회수로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  40. 제1 항 내지 제39 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제는 0.001 내지 10 mg/kg 체중, 예를 들어, 0.001 내지 5 mg/kg 체중, 예를 들어, 0.01 내지 1 mg/kg 체중의 투약량으로 투여되어야 하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  41. 제1 항 내지 제40 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5-HT1A 작용제는 0.01 내지 10 mg/kg 체중, 예를 들어, 0.01 내지 5 mg/kg 체중, 예를 들어, 0.1 내지 1 mg/kg 체중의 투약량으로 투여되어야 하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  42. 제1 항 내지 제41 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 하루에 한 번 투여되어야 하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  43. 제1 항 내지 제43 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은, L-DOPA와 같은, 별개의 도파민 프로드러그와 조합하여, 순차적으로 또는 동시에, 투여되어야 하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  44. 제43 항에 있어서, 상기 약학적 제형은 L-DOPA와 같은 도파민 프로드러그 전에 또는 이것과 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  45. 제43 항 또는 제44 항에 있어서, L-DOPA와 같은 상기 별개의 도파민 프로드러그는 벤제라지드와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  46. 제1 항 내지 제45 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 운동 장애 또는 운동 장애에 걸릴 증가된 위험이 존재하는 한 투여되어야 하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  47. 제1 항 내지 제46 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은
    1) (MCC 및 HPMC)를 (HPMC 및 졸미트립탄과 같은, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 둘 이상의 작용제)와 혼합함으로써 과립을 제조하는 단계,
    2) 단계 1)의 과립을 탈크와 섞는 단계,
    3) 단계 2)의 탈크 과립을 매트릭스 타블렛으로 압축하는 단계,
    4) 단계 3)의 매트릭스 타블렛을 (HPMC 및 부스피론과 같은, 5-HT1A 수용체의 작용제)의 용액으로 코팅하는 단계, 및
    5) 단계 4)의 코팅된 매트릭스 타블렛을 건조하는 단계
    에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
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