KR20070087678A

KR20070087678A - 수면 장애용 약제 조성물

Info

Publication number: KR20070087678A
Application number: KR1020077016730A
Authority: KR
Inventors: 로만 브이. 라리; 마이클 헤퍼르난
Original assignee: 컬리지움 파마슈티칼, 인코포레이티드
Priority date: 2004-12-20
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2007-08-28
Also published as: AU2005319367A1; CN101132777A; CA2590802A1; EP1833467B1; US20080200508A1; WO2006069030A1; JP2008524332A; US8512751B2; US20150098994A1; AU2005319367B2; EP1833467A1; EP1833467A4; US20130337061A1

Abstract

본 발명은 호흡 장애의 약물 치료를 위한 약제 조성물, 더욱 상세하게는 수면 무호흡 (중추형 및 폐쇄형) 및 그 밖의 수면 관련 호흡 장애를 완화시키기 위해 세로토닌 수용체 조절 활성을 지닌 약물을 함유하는 조성물을 제공하며, 이러한 조성물에서 활성 성분들은 수면 기간에 걸쳐 유효한 혈장 농도를 유지시키도록 방출된다.

호흡 장애, 수면, 무호흡, 세로토닌, 수용체

Description

수면 장애용 약제 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR SLEEP DISORDERS}

본 발명은 전반적으로 호흡 장애의 약물 치료를 위한 약제 조성물, 보다 상세하게는 수면 무호흡 (중추형 및 폐쇄형) 및 그 밖의 수면 관련 호흡 장애를 완화시키기 위해 세로토닌 수용체 조절 활성을 지닌 약물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

주로 수면 동안 일어나는 별도의 호흡 장애군의 연구에 많은 노력이 경주되어 오고 있는데, 이러한 호흡 장애는 졸음의 형태로 각성 시간에 걸쳐 지속될 수 있는 결과를 초래하여 그 자체로 상당한 경제적 손실 (예를 들어, 수 천의 노동 시간 손실) 또는 직업 안전 인자 (예를 들어, 중장비 조작 동안의 고용인 부주의)를 나타낸다. 수면 관련 호흡 장애는 반복적 호흡 감소 (저호흡), 주기적 호흡 정지 (무호흡) 또는 연속적 또는 지속된 환기(ventilation) 감소를 특징으로 한다.

일반적으로, 수면 무호흡은 수면 동안 코 및 입에서의 공기흐름의 간헐적 정지로서 규정된다. 통상적으로, 지속기간이 10초 이상인 무호흡이 유의할 만한 것으로 간주되었지만, 대부분의 환자의 경우 무호흡은 지속기간이 20 내지 30초이며 2분 내지 3분으로 길 수 있다. 임상적으로 유의할 만한 것으로 간주되어야 하는 최소 무호흡 횟수에 대해 약간의 불확실한 부분이 있지만, 대부분의 환자가 치료를 받는 시점에서는 수면 시간 당 적어도 10회 내지 15회를 지닌다.

수면 무호흡은 중추형, 폐쇄형 및 혼합형의 세 가지 유형으로 분류되었다. 중추형 수면 무호흡의 경우, 모든 호흡 근육으로의 신경 구동 (neural drive)이 일시적으로 제거된다. 폐쇄형 수면 무호흡의 경우, 계속되는 호흡 구동에도 불구하고 구인두 기도의 폐색으로 인해 공기흐름이 정지된다. 중추형 무호흡에 이은 폐쇄형 무호흡으로 이루어진 혼합형 무호흡은 폐쇄형 수면 무호흡의 변이형이다. 가장 통상적인 무호흡 유형은 폐쇄형 수면 무호흡이다.

폐쇄형 수면 무호흡 증후군 (OSAS)은 성인 직업 남성의 24% 및 유사한 여성의 9%에서 확인되었고, 60대에서 가장 우세하였다. OSAS의 거의 불변적 특징인 습관적 중증 코골이는 중년 남성의 24% 이하 및 유사한 연령의 여성의 14%에서 나타났고, 연령이 높을 수록 더욱 우세하게 나타났다.

폐쇄형 수면 무호흡 증후군의 결정적인 사고는 자주 구인두 수준에서의 상기도 폐색이다. 이의 결과로써 나타나는 무호흡은 일반적으로 환자가 수면 상태로부터 일시적으로 각성함으로써 기도 개방을 회복하여 공기흐름을 회복할 때까지 점진적 유형의 질식을 일으킨다.

OSAS에서 상기도의 허탈을 일으키는 중요한 인자는 기도 안정성을 유지시키는 기도 확장근 및 장무지근(abductor muscle)의 능력을 초과하는 흡기 동작 동안의 중대한 대기압이하(subatmospheric) 압력의 생성이다. 수면은 확장근 및 장무지근을 포함하는 상기도 근육의 활동을 감소시킴으로써 중요한 역할을 한다.

OSAS에 걸린 대부분의 환자들에서, 기도의 개방이 또한 구조적으로 약화되어 있어서, 폐색되기 쉽다. 소수의 환자들의 경우, 구조적 약화는 일반적으로 명백한 해부학적 비정상, 즉, 편도 및 아데노이드 비대, 하악후퇴증 또는 대설증(macroglossia)으로 인한 것이다. 그러나, OSAS에 걸리기 쉬운 대부분의 사람들의 경우, 구조적 비정상은 단순히 기도 크기의 미세한 감소, 즉, "인두 밀집 (pharyngeal crowding)"이다. 또한, 비만이 자주 상기도에서 나타나는 크기의 감소에 기여한다. 실제로 상기도 관강의 크기의 감소로부터 초래되는 구개 및 인두 연질 조직의 고주파 진동인 코골기는 일반적으로 연질 조직에 부종을 생성시킴으로써 협착을 악화시킨다.

OSAS의 특징인 야간 질식 및 수면상태로부터의 각성의 재발성 에피소드는 일련의 2차 생리 사고를 일으키며, 이는 차례로 그러한 증후군의 임상적 합병증을 발생시킨다. 가장 통상적인 징후는 수면의 조각화(fragmentation) 및 반복적 각성반응에 의해 유도된 서파 수면의 손실로부터 나타나는 것으로 여겨지는 신경정신 및 행동 장애이다. 또한, 야간 뇌 저산소증이 중요한 역할을 할 수 있다. 가장 널리 미치는 징후는 과도한 주간 졸음이다. OSAS는 현재 주간 졸음의 주된 원인인 것으로 인식되어 있고, 자동차 사고와 같은 문제의 중요한 위험 인자로서 관련되어 왔다. 다른 관련 증상으로는 지적능력 장애, 기억력 상실, 성격 장애 및 발기부전이 있다.

그 밖의 주요 징후들은 특성상 심폐성이고, 야간 질식의 재발성 에피소드로부터 일어나는 것으로 여겨진다. 대부분의 환자들은 무호흡 동안 분 당 30 내지 50회 심박수로의 심장의 주기적 이완에 이은 환기 단계 동안 분 당 90 내지 120회 심박수의 서맥을 나타낸다. 소수의 사람들은 지속기간이 8 내지 12초인 무수축을 지닌 중증 서맥 또는 비지속성 심실 빈맥을 포함하는 위험한 부정빈맥을 나타낸다. 또한, OSAS는 기본적으로 심장병이 있는 환자에서 좌심실 장애를 악화시킨다. 이러한 합병증은 거의 확실하게는 증가된 네거티브 흉곽내압에 2차적인 각각의 폐쇄 사고 동안의 증가된 좌심실 후부하, 재발성 야간 저산소혈증 및 만성 상승된 교감신경-부신 활성의 결합 효과로 인한 것이다.

중추형 수면 무호흡은 OSAS 보다 증후군으로서 덜 우세하지만, 주간 폐포 저환기(hypoventilation) 또는 주기성 호흡과 관련된 의학적, 신경학적 및/또는 신경근 장애를 지닌 광범위한 환자에서 확인될 수 있다. 중추형 수면 무호흡에서 결정적인 사고는 호흡 근육으로의 중추적 구동의 일시적 제거이다. 이의 결과로써 나타나는 무호흡은 OSAS의 주요 사고 순서와 유사한 주요 사고 순서를 초래한다. 수 가지의 기초적 메커니즘이 수면 동안 호흡 구동의 정지를 일으킬 수 있다. 첫 번째는 대사 호흡 제어 시스템 및 호흡 신경근 기구의 결함이다. 그 밖의 중추형 수면 무호흡 장애는 그렇지 않은 경우 온전한 호흡 제어 시스템의 일시적 불안정성으로부터 발생한다.

다수의 건강한 사람들이 수면 동안, 특히 수면 개시 시점 및 REM 수면시 적은 수의 중추형 무호흡을 나타낸다. 이러한 무호흡은 임의의 생리 또는 임상 장애와 관련이 없다. 임상적으로 유의할 만한 중추형 수면 무호흡을 겪는 사람들의 경우, 이러한 장애를 특성화하는 주요 사고 순서는 두드러진 생리적 및 임상적 결과 를 초래한다. 중추형 수면 무호흡을 겪는 사람들의 경우, 페포 저환기 증후군, 주간 고탄산혈증 및 저산소혈증이 일반적으로 명백히 나타나며, 임상 양상은 재발성 호흡 장애, 적혈구증가증, 폐 고혈압 및 우측 심부전의 병력이 우세하다. 불충분한 수면, 조조 두통 (morning headache), 및 주간 피로 및 졸음의 호소가 또한 두드러진다. 대조적으로, 중추형 수면 무호흡이 호흡 구동의 불안정성으로 인한 것이 사람들의 경우, 임상 양상은 재발성 야간 각성, 조조 피로 및 주간 졸음을 포함하는 수면 장애와 관련된 특징이 우세하다.

현재, 수면 무호흡 및 그 밖의 수면 관련 호흡 장애를 지닌 성인에 대한 가장 보편적이고 가장 효과적인 치료법은 포지티브 기도 압력 (PAP)을 전달하는 기계적 요법 형태이다. PAP 치료하에서, 환자는 수면시 코에 밀착식 플라스틱 마스크를 착용한다. 마스크는 압축기에 부착되어 있고, 이러한 압축기는 공기를 코에 밀어넣어 환자의 기도내에서 포지티브 압력을 생성시킨다. 이러한 방법의 원리는 기도를 가압하면 기계적 "고정(splinting)" 작용을 제공하여, 기도 허탈을 예방함으로써 폐쇄형 수면 무호흡을 예방한다는 것이다. 효과적인 치료 반응이 PAP 치료를 받는 대부분의 환자에서 관찰되지만, 다수의 환자는 장치 또는 압력을 견디지 못하고, 치료를 거부할 수 있다. 더욱이, 최근의 비밀 모니터링 실험 결과, PAP 치료와 관련된 장기간 순응이 매우 불량함이 명백히 나타났다.

다양한 상기도 및 두개안면 수술 절차가 OSAS의 치료를 위해 시도되어 왔다. 아데노이드편도절제술이 다수의 소아에서 OSAS에 대한 유효한 치료법인 것으로 여겨지지만, 상기도 수술은 OSAS를 지닌 성인 환자에서는 거의 치료효과가 없다. 수 술 "성공"은 일반적으로 무호흡 발생빈도의 50% 감소인 것으로 간주되지만, 혜택을 받지 못하는 환자에 대해 수술로부터 혜택을 입은 환자를 확인하기 위한 유용한 스크리닝 방법은 없는 실정이다.

수 가지 유형의 약물 치료법이 수면 무호흡을 지닌 환자에서 시도되어 왔지만, 현재까지 어느 것도 전반적으로 유용한 것으로 입증되지 않았다. 이러한 시도의 검토는 후젤(Hudgel)의 문헌 [J. Lab. Clin. Med., 126:13-18 (1995)]에 제공된다. 다수의 화합물이 이들의 예상된 호흡 자극 특성으로 인해 시험되어 왔다. 이들 화합물로는 (1) 1차 중추형 무호흡을 지닌 사람들에서 가변적 개선을 나타냈지만 폐쇄형 무호흡의 증가를 야기시켰던 탄산 탈수효소 억제제인 아세트아졸아미드, (2) OSAS에서 일관되지 않은 이점을 나타낸 프로게스틴인 메드록시프로게스테론, 및 (3) 중추형 무호흡을 지닌 환자에게는 유리할 수 있지만 폐쇄형 무호흡을 지닌 성인 환자에서는 유용하지 않은 것으로 여겨지는, 천식 치료용으로 보통 사용되는 화합물인 테오필린이 있다.

그 밖의 시도된 약물 치료법으로는 아데노신, 아데노신 유사체 및 아데노신 재흡수 억제제의 투여가 있다 (미국 특허 제 5,075,290호). 상세하게는, 체내의 편재성 화합물이며 OSAS를 지닌 환자에서 수준이 상승되는 아데노신이 호흡을 자극하는 것으로 밝혀졌고, 수면 무호흡의 동물 모델에서 무호흡을 감소시키는 데에 다소 유효하였다

OSAS에 대한 다른 가능한 약물 치료 옵션으로는 뇌 활동을 자극하거나 아편유사제(opioid) 길항제인 약물이 있다. 상세하게는, 증가된 뇌척수액 아편유사체 활성이 OSAS에서 확인되었기 때문에, 중추 자극제 또는 아편유사체 길항제가 OSAS의 유용한 치료제일 것이라는 것은 필연적 결론이다. 실제로, 중추 신경계 및 목동맥 토리 (carotid body) 화학수용체를 자극하는 독사프람이 무호흡의 길이를 감소시키는 것으로 밝혀졌지만, 폐쇄형 수면 무호흡을 지닌 환자에서 평균 동맥 산소 포화도는 변경시키지 않았다. 호흡을 자극하는 것으로 공지된 아편유사제 길항제인 날록손은 폐쇄형 수면 무호흡을 지닌 환자에서 약간 유용할 뿐이었다.

OSAS가 고혈압의 발생과 강력하게 상호관련되어 있으므로, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제와 같은 약물이 고혈압을 지닌 OSAS 환자를 치료하는 데에 유리할 수 있지만, 이는 OSAS 자체에 대한 실행가능한 치료법으로 여겨지지 않는다.

마지막으로, 신경전달물질 및 호흡에 관여하는 신경전달물질 시스템에 대해 작용하는 수 가지 약물이 OSAS를 지닌 환자에서 시험되었다. 이들 화합물 중 대부분은 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌을 포함하는 모노아민 신경전달물질의 활성을 증가시킴으로써 작용하는 항우울 약제로서 개발되었다. 트리시클릭 항우울제인 프로트립틸린은 수 개의 소규모 실험에서 시험되었고, 가변적 결과 및 빈번하고 유의할 만한 부작용을 나타내었다. 세로토닌이 수면을 촉진하고 호흡을 자극시킬 수 있으므로, 세로토닌 전구체인 트립토판 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 OSAS를 지닌 환자에서 시험되었다.

무호흡의 치료에서 세로토닌 재흡수 억제제인 플루옥세틴을 사용하는 것이 특허 (미국 특허 제 5,356,934호)의 핵심사항이었지만, 초기 증거는 이들 화합물이 OSAS를 지닌 환자의 약 50%에서만 측정가능한 이점을 생성킬 수 있음을 제시한다. 따라서, 수면 관련 호흡 장애를 겪는 환자에 대한 유일한 실행가능한 치료법이 환자 순응도가 낮은 기계적 요법 형태 (PAP)이고 약물 치료법에 대한 희망이 아직 결실을 맺지 못했다는 사실에 비추어 볼 때, 일련의 수면 관련 호흡 장애를 겪는 광범위한 저변의 환자에게 이점을 제공하는 간단한 약물 기재 치료법이 필요한 실정이다. 또한, 환자 순응율을 높여주는 수면 관련 호흡 장애의 실행가능한 치료법이 필요한 실정이다.

더욱 최근에는, 수면 무호흡의 치료에서 세로토닌 수용체 길항제를 사용하는 것이 미국 특허 제 6,331,536호 및 제 6,727,242호에 기재되었다. 또한, 이들 특허에는 세로토닌 수용체 길항제 및 효능제의 배합물이 기재되어 있다. 또한, 미국 특허 제 6,727,242호에는 수면 무호흡의 치료를 위해 세로토닌 수용체 길항제 (특히, 온단세트론)과 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)의 배합물을 사용하는 것이 기재되어 있다.

수면 기간에 걸쳐 활성물질의 유효 농도를 유지시킬 수 있는 제형을 제공할 필요가 있는 실정이다. 일부 활성 약물은 수면 전에 매우 고용량을 필요로 하거나 수면 기간 동안 투여를 필요로 하는 바람직하지 못한 약력학을 지닌다.

본 발명은 수면 기간에 걸쳐 치료를 제공하며, 또한 단일 조성물 또는 서로 조정된 투여법으로 투여되는 다수의 투여량 형태로 치료를 제공하는 조절 방출형 약제 조성물을 제공한다.

발명의 요약

호흡 장애의 약물 치료를 위한 경구 투여가능한 약제 조성물이 제공된다. 더욱 상세하게는, 수면 무호흡 (중추형 및 폐쇄형) 및 다른 수면 관련 호흡 장애의 완화를 위한 세로토닌 수용체 길항제 함유 조성물이 개발되었다. 한 가지 바람직한 조성물은 세로토닌 수용체 길항제 및 SSRI를 포함한다. 한 가지 바람직한 세로토닌 수용체 길항제는 온단세트론이다. 한 가지 바람직한 SSRI는 플루옥세틴이다. 또 다른 구체예는 세로토닌 수용체 길항제 및 SNRI, 바람직하게는 온단세트론 및 밀나시프란(milnacipran)을 포함한다. 또 다른 구체예는 세로토닌 수용체 길항제 및 세로토닌 수용체 효능제를 포함한다. 일부 바람직한 구체예에서, 온단세트론 방출은 12시간 이하 동안 치료 범위내에서 약물 혈장 수준을 유지시키도록 조절된다. 바람직하게는, 온단세트론의 제형은 12시간 이하 동안 온단세트론 방출을 제공함으로써 비교적 짧은 (3 내지 5시간) 혈장 반감기를 보충하는 방출 프로파일을 생성시킨다. SSRI, SNRI 또는 세로토닌 수용체 효능제의 방출은 수면 방해를 최소화시키도록 임의로 지연된다. 투여량 단위 (dosage unit) 및 설명서를 함유하는 키트가 제공된다. 또한, 호흡 장애의 치료 및 개선을 위한 방법이 제공된다.

본 발명의 첫 번째 양태에서, 세로토닌 수용체 길항제의 조절된 방출을 제공하기 위한 약제 조성물이 제공되며, 여기서 길항제의 방출은 피검체에 의한 수면 기간에 근접하는 연속 기간에 걸쳐 세로토닌 수용체 길항을 필요로 하는 피검체의 혈장에서 치료적 유효 수준의 길항제를 제공한다. 바람직하게는, 연속 기간은 4시간 이상이고, 수면 기간을 지나서 1시간 미만이다.

특히, 길항 기간은 조성물의 투여 시점으로부터 6 내지 14시간, 더욱 바람직하게는 7 내지 12시간, 가장 바람직하게는 8 내지 10시간의 기간에 걸쳐 제공된다.

특히, 본 발명의 약제는 조성물의 투여 시점으로부터 0 내지 2시간에서 출발하여 조성물의 투여 시점으로부터 6 내지 14시간까지 연장되는 기간에 걸쳐, 더욱 바람직하게는 조성물의 투여 시점으로부터 15분 내지 1.5시간에서 출발하여 조성물의 투여 시점으로부터 7 내지 12시간까지 연장되는 연속 기간에 걸쳐, 더욱 더 바람직하게는 조성물의 투여 시점으로부터 15분 내지 1.5시간에서 출발하여 조성물의 투여 시점으로서 8 내지 10시간까지 연장되는 기간에 걸쳐 치료적 유효 수준을 제공한다.

본 발명의 두 번째 양태는 세로토닌 수용체 길항제, 및 SSRI, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI) 및 세로토닌 수용체 효능제 중 하나 이상의 배합물을 함유하는 약제 조성물로서, 치료가 필요한 환자에게 투여되는 경우 치료 효과를 생성시키며, 방출 속도 및 투여량이 수면 관련 호흡 장애를 경감시키기에 유효한 약제 조성물을 제공한다

세로토닌 수용체 길항제는 바람직하게는 6시간 미만, 더욱 바람직하게는 3 내지 5시간의 혈장 반감기를 지닌 물질이며, 가장 바람직하게는 온단세트론 또는 이의 유사체이다.

SSRI, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 세로토닌 수용체 길항제는 플루옥세틴이다.

이러한 두 번째 양태의 조성물은 수면 기간에 걸쳐서 상기 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI) 및 세로토닌 수용체 효능제의 치료적으로 유효한 혈장 수준과 함께 첫 번째 양태의 세로토닌 수용체 길항제 방출 프로파일을 제공한다. 이러한 수준은 수면 및 각성 상태 둘 모두의 전체 치료 기간에 걸쳐 유지될 수 있는데, 이는 이들 활성물질이 비교적 긴 반감기를 지니는 경향이 있기 때문이다.

도 1은 온단세트론과 플루옥세틴의 코어가 중합체 코팅에 의해 둘러싸이고, 온단세트론을 포함하는 코팅에 의해 추가로 둘러싸인 본 발명의 정제 제형을 도시한다. 이러한 정제는 임의로 장용 중합체에 의해 추가 코팅되어, 위의 산성 환경에서 약물이 전혀 방출되지 않게 된다.

도 2는 온단세트론의 코어가 중합체 코팅에 의해 둘러싸이고, 온단세트론과 플루옥세틴을 포함하는 코팅에 의해 추가로 둘러싸인 본 발명의 정제 제형을 도시한다. 이러한 정제는 임의로 장용 중합체에 의해 추가 코팅되어, 위의 산성 환경에서 약물이 전혀 방출되지 않게 된다.

도 3은 온단세트론 정제와 플루옥세틴 정제를 함유하는 캡슐인 본 발명의 정제 제형을 도시한다. 온단세트론 정제는 임의로 연장 방출 정제이다. 온단세트론 연장 방출 정제는 임의로 온단세트론을 포함하는 코팅에 의해 둘러싸여 있다. 플루옥세틴 정제는 임의로 중합체 코팅에 의해 둘러싸여 있는 코어로 구성된다. 정제 코팅을 위해 사용되는 중합체 조성을 변화시킴으로써 플루옥세틴 방출 시간이 변화될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 캡슐은 임의로 장용 중합체에 의해 추가 코팅되어, 위의 산성 환경에서 약물이 전혀 방출되지 않게 된다.

도 4는 온단세트론 정제와 플루옥세틴 정제를 함유하는 캡슐인 본 발명의 캡슐 제형을 도시한다. 온단세트론 정제는 온단세트론 코어로 구성되는데, 이러한 코어는 중합체 코팅에 의해 둘러싸여 있고, 온단세트론을 포함하는 코팅에 의해 추가로 둘러싸여 있다. 플루옥세틴 정제는 임의로 중합체 코팅에 의해 둘러싸여 있는 코어로 구성된다. 정제 코팅을 위해 사용되는 중합체 조성을 변화시킴으로써 플루옥세틴 방출이 온단세트론의 제 2 펄스(pulse)의 방출과 동시에 또는 상이한 시점에서 일어날 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 캡슐은 임의로 장용 중합체에 의해 추가 코팅되어, 위의 산성 환경에서 약물이 전혀 방출되지 않게 된다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 유효량의 세로토닌 수용체 길항제를 세로토닌 수용체 효능제 및/또는 SSRI 및/또는 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI)와 함께 포함하는, 수면 관련 호흡 장애의 예방 또는 개선을 위한 약제 제형에 관한 것이다. 상기 제형은 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하기에 적합하다. 배합물의 성분은 단일 세로토닌 수용체 서브타입 또는 하나 이상의 세로토닌 수용체 서브타입에 관한 것일 수 있다.

본 발명의 방법을 위한 투여는 경구, 복강내, 피하, 정맥내, 근내, 경피 또는 그 밖의 투여 경로를 포함하는 임의의 전신 수단에 의해 이루어질 수 있다. 또한, 삼투성 미니펌프 및 시한 방출형 (timed-released) 펠릿 또는 그 밖의 데포(depot) 투여 형태가 사용될 수 있다. 유일한 제한은 투여 경로가 약물의 적절한 수용체로의 궁극적 전달을 달성해야 한다는 것이다.

수면 관련 호흡 장애로는 비제한적으로 폐쇄형 수면 무호흡 증후군, 미숙아 무호흡, 선천성 중추형 호흡저하 증후군, 비만 호흡저하 증후군, 중추형 수면 무호흡 증후군, 체인-스톡스 (Cheyne-Stokes) 호흡 및 코골이가 있다.

세로토닌 수용체 길항제는 이의 유리 염기 형태로 또는 4차 암모늄 염 형태로 사용될 수 있다. 이러한 세로토닌 수용체 길항제의 4차화는 예를 들어 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드 또는 다양한 벤질 할라이드와 같은 반응성 알킬 할라이드를 사용하여 3차 질소 원자를 4차 암모늄 염으로 전환시킴으로써 이루어진다. 세로토닌 길항제의 일부 4차 형태, 특히, 메틸화 자토세트론(zatosetron)은 혈뇌 장벽을 가로질러 이동하는 능력이 결여된 것으로 밝혀졌고 (Gidda et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 273:695-701 (1995)), 이에 따라 단지 말초 신경계에 작용한다. 세로토닌 수용체 길항제는 화합물 자체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나에 의해 규정된다.

1. 정의

"지연 방출형 투여량 형태"는 투여 직후가 아닌 시점에서 약물(들)을 방출시키는 형태이다.

"연장 방출형 투여량 형태"는 통상적인 투여량 형태 (예를 들어, 용액 또는 즉시 약물 방출형의 통상적인 고형 투여량 형태)로서 제공되는 약물과 비교하여 투여 빈도가 2배 이상 감소될 수 있는 형태이다.

"펄스 방출형 (pulsatile release) 투여량 형태"는 반복 투여없이도 다회 투여 프로파일을 의태하며, 통상적인 투여량 형태 (예를 들어, 용액 또는 즉시 약물 방출형의 통상적인 고형 투여량 형태)로서 제공되는 약물과 비교하여 투여 빈도가 2배 이상 감소될 수 있는 형태이다. 펄스 방출형 프로파일은 무방출 (지체 시간)에 이은 신속 약물 방출의 기간을 특징으로 한다.

"조절 방출형 투여량 형태"는 시간, 과정 및/또는 위치의 약물 방출 특성이 통상적인 투여량 형태, 예를 들어 용액, 연고 또는 즉시 용해성 투여량 형태에 의해 제공되지 않는 치료 목적 또는 편의 목적을 달성하도록 선택되는 형태이다. 지연 방출형 및 연장 방출형 투여량 형태 및 이들의 배합형태가 조절 방출형 투여량 형태의 유형이다. 본 발명의 약제 배합물은 이의 성분들 중 어느 하나 또는 전부를 조절 방출형 투여량 형태로 지닐 수 있다. "조절 방출형 약제 조성물"은 이의 성분들 중 하나 이상을 조절 방출 투여량 형태로 지닌다.

본원에 사용된 용어 "활성 화합물" 뿐만 아니라 이들의 유리 염기 및 4차화 형태는 달리 기재되지 않는 한 또한 개개의 거울상이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 혼합물, 및 활성 화합물의 활성 대사물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 활성 화합물의 약제학적으로 허용되는 약리학적 활성 유도체를 포함한다. 일부 경우에서, 거울상이성질체, 유도체 및 대사물의 투여량은 활성 화합물의 라세미 혼합물의 상대 활성을 기초로 하여 조정될 필요가 있을 수 있는 것으로 이해된다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"이란 모화합물이 이의 산염 또는 염기염을 생성시킴으로써 변형된 기재된 화합물의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 비제한적으로 염기성 잔기, 예를 들어 아민의 무기 산 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예를 들어 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모화합물의 통상적인 비독성염 또는 4차 암모늄염이 있다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄술폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산 및 이세티온산과 같은 유기산으로부터 제조된 염이 있다.

화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다.

일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물중에서 상기 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 일반적으로 비수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704]에서 발견된다.

"약제학적으로 허용되는"이라는 표현은 타당한 의학적 판단의 범위에 속하며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 유익/위험 비에 상응하는 그 밖의 문제 또는 병발문제없이 사람 및 동물의 조직과 접촉된 상태로 사용하기에 적 합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여량 형태를 나타내기 위해 본원에서 사용된다.

본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호교환적일 수 없는 상이한 공간적 구조를 지니는 화합물을 의미한다. 3차원 구조는 입체형태(configuration)로 일컬어진다. 본원에 사용된 용어 "거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 분자들을 지니는 2개의 입체이성질체를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체"는 "거울상이성질체"라는 용어에 상응한다. "라세메이트", "라세미 혼합물" 또는 "라세미 변형체"는 거울상이성질체의 동등한 부분들의 혼합물을 의미한다. "키랄 중심"이란 용어는 4개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "거울상이성질체 풍부"는 하나의 거울상이성질체의 양이 나머지 거울상이성질체의 양에 비해 증가한 것을 의미한다. 거울상이성질체 풍부는 표준 기술 및 절차, 예를 들어 키랄 컬럼을 사용하는 가스 또는 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 거울상이성질체 쌍의 분리를 수행하는 데에 필요한 적절한 키랄 컬럼, 용리액 및 조건의 선택은 당 분야에 널리 공지된 표준 기술, 예를 들어 문헌 ["Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]에 기재된 기술을 사용하는 당업자의 지식 범위에 충분히 속하는 사항이다. 분석법의 예로는 부분입체이성질체 염/유도체의 재결정화 또는 제조 키랄 크로마토그래피가 있다.

2. 세로토닌 수용체 길항제

예시적 세로토닌 수용체 길항제로는 비제한적으로 자토세트론(zatosetron), 트로피세트론(tropisetron), 돌라세트론(dolasetron), 히드로돌라세트론(hydrodolasetron), 메스칼린(mescaline), 옥세토론(oxetorone), 호모클로르시클리진(homochlorcyclizine), 페르라핀(perlapine), 온단세트론, 케탄세린(ketanserin), 록사핀(loxapine), 올란자핀(olanzapine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 할로페리돌(haloperidol), r (+) 온단세트론, 시사프리드(cisapride), 노르시사프리드(norcisapride), (+) 시사프리드, (-) 시사프리드, (+) 노르시사프리드, (-) 노르시사프리드, 데스메틸올안자핀(desmethylolanzapine), 2-히드록시메틸올안자핀 (2-hydroxymethylolanzapine), 1-(2-플루오로페닐)-3-(4-히드록시아미노에틸)-프로프-2-엔-1-온-O-(2-디메틸아미노에틸)-옥심, 리스페리돈(risperidone), 시프로헵타딘(cyproheptadine), 클로자핀(clozapine), 메티세르기드(methysergide), 그라니세트론(granisetron), 미안세린(mianserin), 리탄세린(ritanserin), 씨난세린(cnanserin), LY-53,857, 메테르골린(metergoline), LY-278,584, 메티오테핀(methiothepin), p-NPPL, NAN-190, 피페라진, SB-206553, SDZ-205,557, 3-트로파닐-인돌-3-카르복실레이트, 3-트로파닐-인돌-3-카르복실레이트 메티요다이드 및 그 밖의 세로토닌 수용체 길항제의 유리 염기 형태 또는 4차화 형태 및 이들의 4차화 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염이 있다. 바람직한 세로토닌 수용체 길항제는 온단세트론이다.

2.1 온단세트론 (CAS# 116002-70-1)

이수화물로서의 온단세트론 히드로클로라이드 (HCl)는 온단세트론의 라세미 형태이며, 세로토닌 5-HT 3 수용체 유형의 선택적 차단제이다. 온단세트론 HCl 이수화물은 물 및 정상 식염수에 가용성인 백색 내지 오프-화이트(off-white) 분말이다. 화학적으로, 이는 (±) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온, 모노히드로클로라이드, 이수화물이다. 실험식은 C 18 H 19 N 3 O·HCl-2H20이며, 이는 365.9의 분자량을 나타낸다.

온단세트론은 위장관으로부터 잘 흡수되고, 어느 정도의 1차-통과 대사를 겪는다. 단일 8mg 정제의 투여 후에 건강한 피검체에서 평균 생체이용률은 약 56%이다. 온단세트론 전신 노출은 용량에 비례하게 증가하지 않는다. 16mg 정제로부터의 AUC는 8mg 정제 투여로부터 예상되는 것 보다 24% 높다. 이는 높은 경구 용량에서의 1차-통과 대사의 어느 정도의 감소를 반영할 수 있다. 또한, 생체이용률은 음식물의 존재에 의해 약간 향상되지만, 제산제에 의해서는 영향을 받지 않는다. 사람에서의 온단세트론 반감기는 3 내지 5시간이다.

온단세트론은 사람에서 광범위하게 대사되며, 방사성표지된 용량의 약 5%가 모화합물로서 소변으로부터 회수된다. 1차 대사 경로는 인돌 고리상에서의 히드록실화에 이은 후속 글루쿠로니드 또는 설페이트 컨쥬게이션이다. 얼마 간의 컨쥬게이션되지 않은 대사물이 약리 활성을 지니지만, 이들은 온단세트론의 생물학적 활성에 현저하게 기여하는 것으로 여겨지는 농도로 혈장에서 발견되지 않는다.

성별 차이는 1회 용량으로서 투여된 온단세트론의 소실(dispositon)에서 나타났다. 온단세트론의 흡수의 정도 및 속도는 남성 보다 여성에서 더 높다. 여성에서의 느린 제거, 보다 적은 겉보기 분포 부피 (중량에 대해 조정됨) 및 보다 높 은 절대 생체이용률은 보다 높은 혈장 온단세트론 수준을 생성시켰다. 이러한 높은 혈장 수준은 부분적으로는 남성과 여성 사이의 체중의 차이에 의해 설명될 수 있다. 이러한 성별 관련된 차이가 임상적으로 중요한 지의 여부는 알려져 있지 않다.

온단세트론의 임상 약리학에 관한 추가 정보는 문헌 [2005 issue of Physician Desk Reference under Zofran® trade name (Glaxo SmithKline)]에서 찾아볼 수 있다.

3. 세로토닌 수용체 효능제

예시적인 세로토닌 수용체 효능제로는 비제한적으로 8-OH-DPAT, 수마트립탄(sumatriptan), L694247 (2-[5-[3-(4-메틸설포닐아미노)벤지-1-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1H-인돌-3일]에탄아민), 부스피론(buspirone), 알니티단(alnitidan), 잘로스피론(zalospirone), 입사피론(ipsapirone), 게피론(gepirone), 졸미트립탄(zolmitriptan), 리사트립탄(risatriptan), 311C90, .알파.-Me-5-HT, BW723C86 ( 1-[5(2-티에닐메톡시)-1H-3-인돌릴[프로판-2-아민 히드로클로라이드), 및 MCPP (m-클로로페닐피페라진)이 있다. 세로토닌 수용체 효능제는 화합물 자체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들 중 하나에 의해 규정된다. 바람직한 세로토닌 수용체 효능제로는 부스피론, 졸미트립탄 및 리사트립탄이 있다.

4. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제

예시적인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로는 비제한적으로 플루옥세틴, 파록세틴(paroxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 세르트랄린(sertraline), 시탈로프 람(citalopram), 노르플루옥세틴(norfluoxetine), r(-) 플루옥세틴, s(+) 플루옥세틴, 데메틸세르트랄린(demethylsertraline), 데메틸시탈로프람, 벤라팍신(venlafaxine), 밀나시프란, 시부트라민(sibutramine), 네파조돈(nefazodone), R-히드록시네파조돈, (-)벤라팍신, 및 (+) 벤라팍신이 있다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 화합물 자체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들 중 하나에 의해 규정된다. 바람직한 SSRI로는 플로옥세틴, 파록세틴 및 밀나시프란이 있다.

4.1 플루옥세틴 (CAS# 54910-89-3)

플루옥세틴 히드로클로라이드는 경구 투여를 위한 향정신성 약물이다. 또한, 이는 월경전 불쾌 장애의 치료용으로 판매된다 (Sarafem®, 플루옥세틴 히드로클로라이드). 이는 (±)-N-메틸-3-페닐-3-[((알파),(알파),(알파)-트리플루오로- p-톨릴)옥시]프로필아민 히드로클로라이드로 명명되며, C 17 H 18 F 3 NO HCl의 실험식을 지닌다. 이의 분자량은 345.79이다. 플루옥세틴 히드로클로라이드는 수용해도가 14 mg/mL인 백색 내지 오프-화이트 결정성 고형물이다.

사람의 경우, 단일 경구 40mg 용량이 투여된 후, 15 내지 55 ng/mL의 플루옥세틴의 피크 혈장 농도가 6 내지 8시간 후에 관찰된다. 플루옥세틴은 간에서 노르플루옥세틴 및 다수의 그 밖의 확인되지 않은 대사물로 광범위하게 대사된다. 확인된 유일한 활성 대사물인 노르플루옥세틴은 플루옥세틴의 탈메틸화에 의해 형성된다. 동물 모델에서, S-노르플루옥세틴은 세로토닌 재흡수의 효능있는 선택적 억제제이며, R- 또는 S-플루옥세틴과 본질적으로 등가인 활성을 지닌다. R-노르플루옥세틴은 세로토닌 재흡수의 억제에 있어서 모약물 보다 훨씬 덜 효능이 있다. 1 차 제거 경로는 신장에 의해 배설되는 비활성 대사물로의 간 대사인 것으로 여겨진다.

플루옥세틴은 신속 안구 운동 수면을 억제하고 야간 각성을 증가시킴으로써 수면 구조에 영향을 준다. 플루옥세틴 (20, 40 및 60mg)의 효과를 조사하기 위한 실험에서, 건강한 성인의 야간 수면 및 주간 각성시, 이러한 약물은 전체 수면 시간 및 신속 안구 운동 (REM) 수면을 감소시켰고, 각성 활동 및 야간 동안 1 단계 기면(drowsy)) 수면을 증가시켰다. 세로토닌성 시스템은 수면-각성 연속상태 전체에 걸쳐 전반적인 영향을 미치는 것으로 제안되었다 (Nicholson, A.N. and Pascoe, P.A., Neuropharmacology, 1988, 27 (6):597-602).

또 다른 실험에서, 플루옥세틴 처리는 안구 운동 횟수를 현저히 증가시키며, EOG 및 EMG 활성의 진폭이 REM, 1 단계, 2 단계 및 서파 수면에서 처리시에 현저하게 증가되었다. 모든 환자들은 적어도 하나의 수면 단계에서 EOG 및 EMG 비정상을 나타내었다. 환자의 34%가 모든 수면 단계에서 처리시에 증가된 EOG 및 EMG 활성을 나타내었다. 플루옥세틴 유도된 동안(oculomotor) 비정상은 세로토닌의 증가된 생체이용률 및 2차적 도파민성 효과의 결과인 것으로 여겨진다고 제안되었다 (Armitage R, et al., Neuropsychopharmacology, 1995, 12(2): 159-165).

플루옥세틴의 임상 약리학에 관한 추가 정보는 문헌 [2005 issue of Physician Desk Reference under Prozac® trade name (Lilly)]에서 찾아볼 수 있다.

5. 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 예시적 SNRI로는 밀나시프 란, 벤라팍신, 둘옥세틴(duloxetine)이 있다. 바람직한 SNRI는 밀나시프란이다.

본 발명의 바람직한 배합물은 온단세트론과 조절 방출형 플루옥세틴이다. 또 다른 바람직한 본 발명의 배합물은 조절 방출형 온단세트론과 즉시 방출형 플루옥세틴이다. 또 다른 바람직한 본 발명의 배합물은 조절 방출형 온단세트론과 조절 방출형 플루옥세틴이다. 또 다른 바람직한 구체예는 온단세트론과 조절 방출형 파록세틴이다. 또 다른 바람직한 구체예는 조절 방출형 온단세트론과 조절 방출형 파록세틴이다. 또 다른 바람직한 구체예는 온단세트론과 조절 방출형 밀나시프란이다. 또 다른 바람직한 구체예는 조절 방출형 투여량 형태의 온단세트론 성분을 통상적 또는 조절 방출형 투여량 형태의 플루옥세틴, 파록세틴 또는 밀나시프란과 함께 포함하는 것이다.

6. 그 밖의 활성 화합물과의 배합물

세로토닌 수용체 길항제 및 세로토닌 수용체 효능제, 또는 세로토닌 수용체 길항제 및 SSRI의 약제학적 배합물이 다른 활성 화합물과 함께 보조적으로 투여될 수 있는데, 이러한 다른 활성 화합물의 예로는 진통제, 항염증약, 해열제, 항우울제, 항간질제, 항히스타민제, 항편두통약, 항무스카린제, 불안해소제, 진정제, 최면제, 항정신병제, 기관지확장제, 항천식약, 심혈관약, 코르티코스테로이드, 도파민작용제 (dopaminergic), 전해질, 위장관약, 근육 이완제, 영양제, 비타민, 부교감신경흥분제 (parasympathomimetic), 자극제, 식욕억제제 및 항기면제가 있다.

온단세트론 또는 온단세트론-플루옥세틴 배합물과 함께 보조적으로 투여될 수 있는 화합물의 특정한 예로는 비제한적으로 아세클로페낙, 아세트아미노펜, 아 도멕세틴(adomexetine), 알모트립탄(almotriptan), 알프라졸람(alprazolam), 아만타딘(amantadine), 암시노니드(amcinonide), 아미노시클로프로판(aminocyclopropane), 아미트립틸린(amitriptyline), 아몰로디핀(amolodipine), 아목사핀(amoxapine), 암페타민(amphetamine), 아리피프라졸(aripiprazole), 아스피린, 아토목세틴(atomoxetine), 아자세트론(azasetron), 아자타딘(azatadine), 베클로메타손(beclomethasone), 베낙티진(benactyzine), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 베르모프로펜(bermoprofen), 베타메타손(betamethasone), 비시파딘(bicifadine), 브로모크립틴(bromocriptine), 부데소니드(budesonide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부프로피온(bupropion), 부스피론(buspirone), 부토르파놀(butorphanol), 부트립틸린(butriptyline), 카페인, 카르밤아제핀, 카르비도파(carbidopa), 카리소프로돌(carisoprodol), 셀레콕시브, 클로르디아제폭시드, 클로르프로마진(chlorpromazine), 콜린 살리실레이트(choline salicylate), 시탈로프람(citalopram), 클로미프라민(clomipramine), 클로나제팜(clonazepam), 클로니딘(clonidine), 클로니타젠(clonitazene), 클로르아제페이트(clorazepate), 클로티아제팜(clotiazepam), 클록사졸람(cloxazolam), 클로자핀(clozapine), 코데인(codeine), 코르티코스테론(corticosterone), 코르티손(cortisone), 시클로벤즈아프린(cyclobenzaprine), 시프로헵타딘(cyproheptadine), 데멕십틸린(demexiptiline), 데시프라민(desipramine), 데소모르핀(desomorphine), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사나비놀(dexanabinol), 덱스트로암페타민 설페이트(dextroamphetamine sulfate), 덱스트로모르아미드(dextromoramide), 덱스트로프 로폭시펜(dextropropoxyphene), 데조신(dezocine), 디아제팜, 디벤제핀(dibenzepin), 디클로페낙 나트륨, 디플루니살(diflunisal), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 디히드로에르고타민(dihydroergotamine), 디히드로모르핀(dihydromorphine), 디메타크린(dimetacrine), 디발프록섹스(divalproxex), 디자트립탄(dizatriptan), 돌라세트론(dolasetron), 도네페질(donepezil), 도티에핀(dothiepin), 독세핀(doxepin), 둘록세틴(duloxetine), 에르고타민(ergotamine), 에스시탈로프람(escitalopram), 에스타졸람(estazolam), 에토숙시미드(ethosuximide), 에토돌락(etodolac), 페목세틴(femoxetine), 페나메이트(fenamate), 페노프로펜(fenoprofen), 펜타닐(fentanyl), 플루디아제팜(fludiazepam), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루페나진(fluphenazine), 플루라제팜(flurazepam), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 플루타졸람(flutazolam), 플루복사민(fluvoxamine), 프로바트립탄(frovatriptan), 가바펜틴(gabapentin), 갈란타민(galantamine), 게피론(gepirone), 징코 빌보아 (ginko bilboa), 그라니세트론(granisetron), 할로페리돌(haloperidol), 후페르진 A (huperzine A), 히드로코돈(hydrocodone), 히드로코르티손(hydrocortisone), 히드로모르폰(hydromorphone), 히드록시진(hydroxyzine), 이부프로펜(ibuprofen), 이미프라민(imipramine), 인디플론(indiplon), 인도메타신(indomethacin), 인도프로펜(indoprofen), 이프린돌(iprindole), 입사피론(ipsapirone), 케타세린(ketaserin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 레소피트론(lesopitron), 레보도파(levodopa), 리파아제, 로페프라민(lofepramine), 로라제팜(lorazepam), 록사 핀(loxapine), 마프로틸린(maprotiline), 마진돌(mazindol), 메페남산(mefenamic acid), 멜라토닌, 멜리트라센(melitracen), 메만틴(memantine), 메페리딘(meperidine), 메프로바메이트(meprobamate), 메살라민(mesalamine), 메타프라민(metapramine), 메탁살론(metaxalone), 메타돈(methadone), 메타돈, 메탐페타민(methamphetamine), 메토카르바몰(methocarbamol), 메틸도파(methyldopa), 메틸페니데이트(methylphenidate), 메틸살리실레이트(methylsalicylate), 메티세르기드 (methysergid(e)), 메토클로프라미드(metoclopramide), 미안세린(mianserin), 미페프리스톤(mifepristone), 밀나시프란(milnacipran), 미나프린(minaprine), 미르타자핀(mirtazapine), 모클로베미드(moclobemide), 모다포닐(modafonil) (항기면제), 몰린돈(molindone), 모르핀, 모르핀 히드로클로라이드, 나부메톤(nabumetone), 나돌롤(nadolol), 나프록센(naproxen), 나라트립탄(naratriptan), 네파조돈(nefazodone), 뉴론틴(neurontin), 노미펜신(nomifensine), 노르트립틸린(nortriptyline), 올란자핀(olanzapine), 올살라진(olsalazine), 온단세트론, 오피프라몰(opipramol), 오르페나드린(orphenadrine), 옥사플로잔(oxaflozane), 옥사프라진(oxaprazin), 옥사제팜(oxazepam), 옥시트립탄(oxitriptan), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 판크레리파아제(pancrelipase), 파레콕시브(parecoxib), 파록세틴(paroxetine), 페몰린(pemoline), 펜타조신(pentazocine), 펩신, 페르페나진(perphenazine), 페나세틴(phenacetin), 펜디메트라진(phendimetrazine), 펜메트라진(phenmetrazine), 페닐부타존(phenylbutazone), 페니토인(phenytoin), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 피모지드(pimozide), 피르린돌(pirlindole), 피록시캄, 피조티펜(pizotifen), 피조틸린(pizotyline), 프라미펙솔(pramipexole), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 프레가발린(pregabalin), 프로파놀롤(propanolol), 프로피제핀(propizepine), 프로폭시펜(propoxyphene), 프로트립틸린(protriptyline), 쿠아제팜(quazepam), 퀴누프라민(quinupramine), 레복시틴(reboxitine), 레세르핀(reserpine), 리스페리돈(risperidone), 리탄세린(ritanserin), 리바스티그민(rivastigmine), 리자트립탄(rizatriptan), 로페콕시브(rofecoxib), 로피니롤(ropinirole), 로티고틴(rotigotine), 살살레이트, 세르트랄린(sertraline), 시부트라민(sibutramine), 실데나필(sildenafil), 설파살라진(sulfasalazine), 설린닥(sulindac), 수마트립탄(sumatriptan), 타크린(tacrine), 테마제팜(temazepam), 테트라베노진(tetrabenozine), 티아지드, 티오리다진(thioridazine), 티오틱센(thiothixene), 티아프리드(tiapride), 티아시피론(tiasipirone), 티자니딘(tizanidine), 토페나신(tofenacin), 톨메틴(tolmetin), 톨록사톤(toloxatone), 토피라메이트(topiramate), 트라마돌(tramadol), 트라조돈(trazodone), 트리아졸람(triazolam), 트리플루오페라진(trifluoperazine), 트리메토벤즈아미드(trimethobenzamide), 트리미프라민(trimipramine), 트로피세트론(tropisetron), 발데콕시브(valdecoxib), 발프로산, 벤라팍신(venlafaxine), 빌록사진(viloxazine), 비타민 E, 지멜딘(zimeldine), 지프라시돈(ziprasidone), 졸미트립탄(zolmitriptan), 졸피뎀(zolpidem), 조피클론(zopiclone) 및 이들의 이성질체, 염 및 배합물이 있다.

보조적 투여란 화합물들의 동일한 투여량 형태로의 동시 투여, 개별적 투여량 형태로의 동시 투여, 및 화합물들의 개별적 투여를 의미한다.

7. 제형

제형은 안전하고 유효한 것으로 간주되는 물질들로 구성된 약제학적으로 허용되는 "담체"를 사용하여 제조되고, 바람직하지 못한 생물학적 부작용 또는 원치 않는 상호작용을 야기함이 없이 환자에게 투여될 수 있다. "담체"란 활성 성분(들) 이외에 약제학적 제형에 존재하는 모든 성분이다. "담체"란 용어는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 충전제 및 코팅 조성물을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.

또한, "담체"는 가소제, 색소, 착색제, 안정화제 및 유동화제(glidant)를 포함할 수 있는 코팅 조성물의 모든 성분을 포함한다. 지연 방출형 투여량 제형은 예를 들어 문헌 ["Pharmaceutical dosage form tablets", eds. Liberman et. al. (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989)], ["Remington - The science and practice of pharmacy", 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000] 및 ["Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems", ^6th Edition, Ansel et.al., (Media, PA: Williams and Wilkins, 1995)]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이는 정제 및 캡슐, 및 정제, 캡슐 및 과립의 지연 방출형 투여량 형태를 제조하기 위한 담체, 물질, 장치 및 방법에 관한 정보를 제공한다.

적합한 코팅 물질의 예로는 비제한적으로 셀룰로오스 중합체, 예를 들어 셀 룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드로시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 아크릴산 중합체 및 공중합체, 및 상표명 유드라지트®(Eudragit®) (Roth Pharma, Westerstadt, Germany)로 시판되는 메타크릴산 수지, 제인(Zein), 쉘락(shellac), 및 폴리사카라이드가 있다.

또한, 코팅 물질은 통상적인 담체, 예를 들어 가소제, 색소, 착색제, 유동화제, 안정화제, 기공 형성제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.

약물 함유 정제, 비드, 과립 또는 입자에 존재하는 임의적인 약제학적으로 허용되는 부형제로는 비제한적으로 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 안정화제 및 계면활성제가 있다. "충전제"로도 명명되는 "희석제"는 정제의 압축 또는 비드 및 과립의 형성을 위해 실용적인 크기가 제공되도록 고형 투여량 형태의 용적을 증가시키는 데에 전형적으로 필요하다. 적절한 희석제로는 비제한적으로 이수화 인산 이칼슘, 황산 칼슘, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 카올린, 염화 나트륨, 건조 전분, 가수분해된 전분, 사전 젤라틴화된 전분, 이산화 규소, 산화 티타늄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 분말 당 (powder sugar)이 있다.

고형 투여량 제형에 점착성을 부여하기 위해 결합제를 사용하며, 이로써 정제, 비드 또는 과립이 투여량 형태의 형성 후에 온전하게 유지됨을 보장한다. 적절한 결합제로는 비제한적으로 전분, 사전 젤라틴화된 전분, 젤라틴, 당 (수크로오 스, 글루코오스, 덱스트로오스, 락토오스 및 소르비톨을 포함함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트, 알긴산 나트륨, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필세룰로오스, 에틸셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스, 및 비검(veegum), 및 합성 중합체, 예를 들어 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산/폴리메타크릴산 및 폴리비닐피롤리돈이 있다.

정제 제조를 용이하게 하기 위해 윤활제를 사용한다. 적절한 윤활제의 예로는 비제한적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세롤 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크 및 광유가 있다.

투여 후 투여량 형태 붕해 또는 "붕괴(breakup)"를 용이하게 하기 위해 붕해제를 사용하며, 이의 예로는 비제한적으로 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 전분, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 사전 젤라틴화된 전분, 점토, 셀룰로오스, 알기닌, 검 또는 가교된 중합체, 예를 들어 가교된 PVP (GAF 케미칼 코프 (GAF Chemical Corp)의 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL)가 있다.

안정화제는 예로서 산화 반응을 포함하는 약물 분해 반응을 억제하거나 지체시키기 위해 사용된다.

계면활성제는 음이온성, 양이온성, 암포테릭(amphoteric) 또는 비이온성 표면 활성제일 수 있다. 적절한 음이온성 계면활성제로는 비제한적으로 카르복실레 이트, 설포네이트 및 설페이트 이온을 함유하는 것들이 있다. 음이온성 계면활성제의 예로는 장쇄 알킬 설포네이트 및 알킬 아릴 설포네이트의 나트륨, 칼륨, 암모늄, 예를 들어 나트륨 도데실벤젠 설포네이트; 디알킬 나트륨 설포숙시네이트, 예를 들어 나트륨 도데실벤젠 설포네이트; 디알킬 나트륨 설포숙시네이트, 예를 들어 나트륨 비스-(2-에틸티옥실)-설포숙시네이트; 및 알킬 설페이트, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트가 있다. 양이온성 계면활성제로는 비제한적으로 4차 암모늄 화합물, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 센트리모늄 브로마이드, 스테아릴 디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 폴리옥시에틸렌 및 코코넛 아민이 있다. 비이온성 계면활성제의 예로는 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴-4-올레에이트, 소르비탄 아실레이트, 수크로오스 아실레이트, PEG-150 라우레이트, PEG-400 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐에테르, PEG-1000 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 트리데실 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 부틸 에테르, 폴록사머®(Poloxamer®) 401, 스테아로일 모노이소프로판올아미드, 및 폴리옥시에틸렌 수소화 탤로우(tallow) 아미드가 있다. 암포테릭 계면활성제의 예로는 나트륨 N-도데실-.베타.-알라닌, 나트륨 N-라우릴-.베타.-이미노디프로피오네이트, 미리스토암포아세테이트, 라우릴 베타인 및 라우릴 설포베타인이 있다.

요망되는 경우, 정제, 비드, 과립 또는 입자는 소량의 비독성 보조 물질, 예를 들어 습윤제 또는 에멀젼화제, 염료, pH 완충제 및 방부제를 또한 함유할 수 있 다.

투여량 형태, 즉, 정제, 다수의 약물 함유 비드, 과립 또는 입자, 또는 코팅된 코어 투여량 형태의 외층의 즉시 방출형 투여량 단위는 치료적 유효량의 활성 성분을 통상적인 약제학적 부형제와 함께 함유한다. 즉시 방출형 투여량 단위는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있고, (즉시 방출형 약물-함유 과립, 입자 또는 비드 및 지연 방출형 약물-함유 과립 또는 비드의 캡슐화된 혼합물로서) 지연 방출형 투여량 단위(들)과 혼합되거나 혼합되지 않을 수 있다. 즉시 방출형 정제 (예를 들어, 캡슐내로 혼입됨)를 제조하는 바람직한 방법은 직접 블렌딩, 습식 과립화 또는 건식 과립화 공정을 사용하여 제조된 약물-함유 블렌드, 예를 들어 과립의 블렌드를 압축함으로써 이루어진다. 즉시 방출형 정제는 적합한 수용성 윤활제를 함유하는 습윤 물질의 사용에 의해 개시되어 압축되기 보다는 또한 성형될 수 있다. 그러나, 본 발명의 바람직한 정제는 성형 보다는 압축을 이용하여 제조된다. 즉시 방출형 약물 함유 블렌드를 형성시키는 바람직한 방법은 약물 입자를 하나 이상의 부형제, 예를 들어 희석제 (또는 충전제), 결합제, 붕해제, 윤활제, 유동화제, 착색제 등과 직접 혼합하는 것이다. 직접 블렌딩에 대한 대안으로서, 약물 함유 블렌드는 습식 과립화 또는 건식 과립화 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 활성 성분을 함유하는 비드는 전형적으로 유체 분산액으로부터 출발하여 다수의 통상적인 기술 중 어느 하나에 의해 또한 제조될 수 있다. 예를 들어, 약물 함유 비드를 제조하는 전형적인 방법은 활성 성분을 통상적인 약제학적 부형제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 탈크, 금속 스테아레 이트, 이산화 규소 등과 블렌딩하는 것을 포함한다. 이러한 혼합물은 약 20 내지 60 메시의 크기를 지닌 구형 당 (sugar sphere) (또는 소위 "비-파레일(non-pareil)")과 같은 비드 코어를 코팅하는 데에 사용된다.

약물 비드를 제조하기 위한 또 다른 방법은 약물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 붕해제 등과 블렌딩하고, 블렌드를 압출시키고, 압출물을 구형화시키고, 건조시키고, 임의로 코팅하여 즉시 방출형 비드를 형성시키는 것이다.

각각의 용량에서 방출되는 활성 성분의 양은 치료적 유효량이다.

7.1 지연 방출형 투여량 형태

지연 방출형 제형은 고형 투여량 형태를, 위의 산성 환경에서는 불용성이고 소장의 중성 환경에서는 가용성인 중합체 필름으로 코팅함으로써 생성된다.

지연 방출형 투여량 단위는 예를 들어 약물 또는 약물 함유 조성물을 선택된 코팅 물질로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 약물 함유 조성물은 예를 들어 캡슐내로 혼입되는 정제, "코팅된 코어" 투여량 형태에서 내부 코어로서 사용되는 정제, 또는 정제 또는 캡슐내로 혼입되는 다수의 약물 함유 비드, 입자 또는 과립일 수 있다. 바람직한 코팅 물질은 생분해성(bioerodible), 점진적 가수분해성, 점진적 수용성 및/또는 효소 분해성 중합체를 포함하며, 통상적인 "장용(enteric)" 중합체일 수 있다. 당업자에 의해 인식되는 장용 중합체는 하부 위장관의 높은 pH 환경에서 가용성이 되거나 투여량 단위가 위장관을 통과함에 따라 서서히 분해되며, 효 소 분해성 중합체는 하부 위장관, 특히 결장에 존재하는 세균 효소에 의해 분해된다. 지연 방출을 달성하기에 적절한 코팅 물질로는 비제한적으로 셀룰로오스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨; 아크릴산 중합체 및 공중합체, 바람직하게는 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트로부터 형성된 중합체 및 공중합체, 및 유드라지트® L30D-55 및 L100-55 (pH 5.5 이상에서 가용성임), 유드라지트® L-100 (pH 6.0 이상에서 가용성임), 유드라지트® S (고도의 에스테르화의 결과로써 pH 7.0에서 가용성임) 및 유드라지트 NE, RL 및 RS (상이한 투과도 및 팽창도를 지닌 수불용성 중합체)를 포함하는 상표명 유드라지트® (Rohm Pharma; Westerstadt, Germany)로 시판되는 그 밖의 아크릴산 수지; 비닐 중합체 및 공중합체, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 아세테이트, 비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 공중합체 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 효소 분해성 중합체, 예를 들어 아조 중합체, 펙틴, 키토산, 아밀로오스 및 구아검; 제인 및 쉘락이 있다. 다양한 코팅 물질의 배합물이 또한 사용될 수 있다. 다양한 중합체를 사용하는 다중층 코팅이 또한 적용될 수 있다. 중합체 블렌드가 요망되는 약물 방출 지연을 달성하기 위해 사용될 수 있다.

특정 코팅 물질에 대한 바람직한 코팅 중량은 상이한 양의 다양한 코팅 물질로 제조되는 정제, 비드 및 과립에 대한 개개의 방출 프로파일을 평가함으로써 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 요망되는 방출 특성을 생성시키는 것은 물질, 방법 및 적용 형태의 조합이며, 이는 임상 실험으로부터만 측정될 수 있다.

코팅 조성물은 통상적인 첨가제, 예를 들어 가소제, 색소, 착색제, 안정화제, 유동화제 등을 포함할 수 있다. 가소제는 보통 코팅의 파쇄성을 감소시키기 위해 존재하며, 일반적으로 중합체의 건조 중량을 기준으로 하여 약 10 중량% 내지 50 중량%를 나타낸다. 전형적인 가소제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 아세틸 시트레이트, 피마자유 및 아세틸화 모노글리세리드가 있다. 안정화제는 바람직하게는 분산액에서 입자를 안정화시키기 위해 사용된다. 전형적인 안정화제는 비이온성 에멀젼화제, 예를 들어 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유동화제는 필름 형성 및 건조 동안 점착 효과를 감소시키기 위해 권고되며, 일반적으로 코팅 용액에서 중합체 중량의 약 25 중량% 내지 100 중량%를 나타낸다. 그 밖의 유동화제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 글리세롤 모노스테아레이트가 또한 사용될 수 있다. 한 가지 효과적인 유동화제는 탈크이다. 그 밖의 유동화제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 글리세롤 모노스테아레이트가 또한 사용될 수 있다. 이산화 티타늄과 같은 색소가 또한 사용될 수 있다. 소량의 소포제, 예를 들어 실리콘 (예를 들어, 시메티콘)이 또한 코팅 조성물에 첨가될 수 있다.

7.2 펄스 방출형 투여량 형태

활성 성분의 펄스 방출은 특정 시점에서 제 2 및 임의의 추가 펄스를 방출시키도록 선택된 중합체로 활성 성분을 코팅함으로써 달성될 수 있다. 이러한 본 발명의 구체예는 활성 성분의 제 1 방출 (펄스)에 이은 활성 성분의 제 2 펄스 전의 요망되는 지연을 제공하는 투여량 형태의 투여를 가능하게 한다. 중합체는 선택된 시간 간격에서 제 2 펄스를 전달하도록 하는 방식으로 선택된다. 시간 간격은 활성 성분의 요망되는 혈장 수준의 약력학을 기초로 하여 선택될 수 있고/있거나 제 2 펄스의 방출 부위를 기초로 하여 선택될 수 있다.

이러한 조성물은 치료적 유효량의 온단세트론의 신속한 초기 방출에 이은 제 2 및 임의로 제 3의 지연된 용량의 활성 성분이 투여량 형태로부터 방출되도록 하는 소위 "지연 방출" 펄스를 제공한다. 활성 성분의 즉시 방출형 투여량 단위 및 하나 이상의 지연 방출형 투여량 단위 둘 모두를 혼입시킴으로써, 투여량 형태는 반복 투여없이, 즉, 1회 투여만으로 다회 투여 프로파일을 의태한다. 예를 들어, 투여량 형태는 즉시 방출형 투여량 단위 및 단일 지연 방출 투여량 단위 둘 모두를 함유하는 경우 1일 2회 투여 프로파일을 제공한다. 또한, 투여량 형태는 즉시 방출형 투여량 단위 및 2개의 지연 방출형 투여량 단위를 함유하는 경우 1일 3회 투여 프로파일을 제공한다. 제형은 펄스 방출형 투여량 형태를 제공하는데, 여기서 투여량 형태는 즉시 방출형 투여량 단위, 지연 방출형 투여량 단위 및 임의로 제 2의 지연 방출형 투여량 단위를 포함한다. 즉시 방출형 투여량 단위는 실질적으로 투여량 형태를 환자에게 경구 투여한 직후 방출되는 활성 성분의 제 1 용량을 포함한다. 지연 방출형 투여량 단위는 활성 성분의 제 2 용량 및 투여량 형태를 경구 투여한 지 약 3 시간에서 14시간 미만까지 제 2 용량의 방출을 지연시키기 위한 수단을 포함한다. 제 2의 지연 방출형 투여량 단위는 존재하는 경우 활성 성분의 제 3 용량 및 투여량 형태를 경구 투여한 지 5시간 이상에서 약 18시간까지 제 3 용량의 방출을 지연시키기 위한 수단을 포함한다.

각각의 투여량 형태는 치료적 유효량의 활성 성분을 함유한다. 1일 2회 투여 프로파일을 의태하는 투여량 형태의 경우, 투여량 형태 중의 활성 성분의 전체량의 약 30 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 40 중량% 내지 70 중량%가 초기 펄스에서 방출되고, 투여량 형태 중의 활성 성분의 전체량의 상응하는 약 70 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 60 중량% 내지 30 중량%는 제 2 펄스에서 방출된다. 1일 2회 투여 프로파일을 의태하는 투여량 형태의 경우, 제 2 펄스는 바람직하게는 투여한 지 약 3시간 내지 14시간 미만, 가장 바람직하게는 약 5시간 내지 12시간째에 방출된다.

1일 3회 투여 프로파일을 의태하는 투여량 형태의 경우, 투여량 형태 중의 활성 성분의 전체량의 약 25 중량% 내지 40 중량%가 초기 펄스에서 방출되고, 투여량 형태 중의 활성 성분의 전체량의 약 25 중량% 내지 40 중량%가 제 2 및 제 3 펄스에서 방출된다. 1일 3회 투여 프로파일을 의태하는 투여량 형태의 경우, 제 2 펄스의 방출은 바람직하게는 경구 투여한 지 약 3시간 내지 10시간, 가장 바람직하게는 약 4시간 내지 9시간째에 일어난다. 제 3 펄스의 방출은 제 2 펄스 후 약 2 시간 내지 약 8시간째에 일어나는데, 전형적으로 경구 투여한 지 약 5시간 내지 약 18시간째에 일어난다.

한 가지 양태에서, 2개 이상의 약물 함유 투여량 단위를 수용하는 폐쇄 캡슐을 포함하는 투여량 형태가 사용된다. 각각의 투여량 단위는 2개 이상의 압축 정제를 포함하거나, 다수의 비드, 과립 또는 입자로 이루어져서 각각의 투여량 단위가 상이한 약물 방출 프로파일을 지닐 수 있다. 즉시 방출형 투여량 단위는 초기 용량을 제공하도록 실질적으로 경구 투여 직후에 약물을 방출한다. 지연 방출형 투여량 단위는 제 2 용량을 제공하도록 경구 투여한 지 약 3시간 내지 14시간째에 약물을 방출한다. 최종적으로, 임의적인 제 2의 지연 방출형 투여량 단위는 제 2 용량의 방출 후 약 2시간 내지 8시간째에 약물을 방출하는데, 이는 전형적으로 경구 투여한 지 5시간 내지 18시간째이다.

또 다른 투여량 형태는 약물 함유 즉시 방출형 투여량 단위, 지연 방출형 투여량 단위 및 임의로 제 2의 지연 방출형 투여량 단위를 지닌 압축 정제를 포함한다. 이러한 투여량 형태에서, 즉시 방출형 투여량 단위는 초기 용량을 제공하도록 실질적으로 경구 투여 직후에 약물을 방출하는 다수의 비드, 과립 또는 입자를 포함한다. 지연 방출형 투여량 단위는 다수의 코팅된 비드 또는 과립을 포함하며, 이는 제 2 용량을 제공하도록 경구 투여한 지 약 3시간 내지 14시간째에 약물을 방출한다.

임의적인 제 2의 지연 방출형 투여량 단위는 초기 지연 방출 용량의 투여 후 약 2시간 내지 8시간째에, 전형적으로 경구 투여한 지 5시간 내지 18시간째에 약물 을 방출하는 코팅된 비드 또는 과립을 포함한다. 지연 방출형 투여량 단위(들) 중의 비드 또는 과립은 생분해성 중합체 물질로 코팅된다. 이러한 코팅은 적합한 시점까지 약물이 방출되지 못하게 하는데, 즉, 지연 방출형 투여량 단위에 대해서는 경구 투여한 지 약 3시간 내지 14시간 미만까지 그리고 임의적인 제 2의 지연 방출형 투여량 단위에 대해서는 경구 투여한 지 5시간 이상에서 약 18시간까지 약물이 방출되지 못하게 한다. 이러한 투여량 형태에서, 성분들은 정제에서 혼합되거나 적층(laminated) 정제를 형성하도록 층을 이룰 수 있다.

또 다른 투여량 형태는 약물 함유 즉시 방출형 투여량 단위, 지연 방출형 투여량 단위 및 임의적인 제 2의 지연 방출형 투여량 단위를 지닌 정제이며, 여기서 즉시 방출형 투여량 단위는 실질적으로 경구 투여 직후에 약물을 방출시키는 외층을 포함한다. 그러나, 남아있는 지연 방출형 투여량(들)의 배열은 투여량 형태가 1일 2회 투여 또는 1일 3회 투여를 의태하기 위해 설계되는 지의 여부에 좌우된다.

1일 2회 투여를 의태하는 투여량 형태의 경우, 지연 방출형 투여량 단위는 생분해성 중합체 물지로 코팅되는 내부 코어를 포함한다. 이러한 코팅은 경구 투여한 지 약 3시간에서 14시간 미만째에서 약물의 방출이 일어나도록 적용된다. 이러한 형태에서, 외층은 내부 코어를 완전히 둘러싼다. 1일 3회 투여를 의태하는 투여량 형태의 경우, (제 1의) 지연 방출 용량은 경구 투여한 지 약 3시간에서 14시간 미만째에 약물을 방출하는 내층을 포함한다. 이러한 내층은 외층에 의해 둘러싸여 있다. 일반적으로 제 2의 지연 방출형 투여량 단위는 경구 투여한 지 5시간 이상에서 약 18시간째에서 약물을 방출하는 내부 코어를 포함한다. 따라서, 이 러한 정제의 층들 (외부 표면으로부터 출발함)은 외층, 내층 및 내부 코어를 포함한다. 내부 코어는 지연 방출형 비드 또는 과립을 포함한다.

또한, 내층은 생분해성 중합체 물질로 코팅된 약물을 포함한다. 대안적으로, 1일 3회 투여를 의태하는 이러한 특정 투여량 형태에서, 지연 방출형 투여량 단위 및 제 2의 지연 방출형 투여량 단위 둘 모두는 내부층에 의해 둘러싸여 있다. 이러한 내부층은 활성 성분이 없다. 따라서, 이러한 정제의 층들 (외부 표면으로부터 출발함)은 외층, 내부층 및 지연 방출형 투여량 단위들의 혼합물을 포함한다. 제 1의 지연 방출 펄스는 내부층이 실질적으로 분해되어 지연 방출형 투여량 단위의 혼합물을 방출시키는 경우 일어난다. (제 1의) 지연 방출형 투여량 단위에 상응하는 용량은 즉시 방출되는데, 이는 내부층이 적합한 시간, 예를 들어 약 3시간 내지 10시간 동안 이러한 용량에 대한 접근을 억제하기 때문이다. 그러나, 제 2의 지연 방출 용량은 경구 투여한 지 5시간 이상에서 약 18시간 동안 방출을 효과적으로 지연시키도록 제형화된다.

또한, 캡슐 중의 각각의 투여량 단위는 다수의 약물 함유 비드, 과립 또는 입자를 포함할 수 있다. 당 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 약물 함유 "비드"는 약물 및 하나 이상의 부형제 또는 중합체로 제조된 비드를 의미한다. 약물 함유 비드는 약물을 비활성 지지체에 적용시키거나 (예를 들어, 약물로 코팅된 비활성 당 비드) 약물 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 "코어"를 생성시킴으로써 제조될 수 있다. 또한 공지되어 있는 바와 같이, 약물 함유 "과립" 및 "입자"는 하나 이상의 추가의 부형제 또는 중합체를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 약물 입자를 포함한다. 약물 함유 비드와 대조적으로, 과립 및 입자는 비활성 지지체를 함유하지 않는다. 과립은 일반적으로 약물 입자를 포함하고, 추가의 처리를 필요로 한다. 일반적으로, 입자는 과립 보다 작고, 추가로 처리되지 않는다. 비드, 과립 및 입자가 즉시 방출을 제공하도록 제형화될 수 있지만, 일반적으로 비드 및 과립이 지연 방출을 제공하기 위해 사용된다.

또 다른 구체예에서, 투여량 형태는 코팅된 코어-유형 전달 시스템을 포함하며, 여기서 외층은 내부의 활성 성분이 경구 투여 직후에 방출되도록 하는 즉시 방출형 투여량 단위로 이루어져 있고, 그 아래의 중간층은 코어를 둘러싸며, 코어는 제 2 용량이 즉시 방출형 비드 또는 과립에 의해 제공되고 제 3 용량이 지연 방출형 비드 또는 과립에 의해 제공되도록 즉시 방출형 비드 또는 과립 및 지연 방출형 비드 또는 과립으로 이루어져 있다.

제 2 펄스를 전달시키고자 하는 본 발명의 조성물의 경우, 3 내지 8시간의 지연이 투여 시점 및 제 2 펄스의 방출 사이에 요망된다. 3 내지 8시간째에 제 2 펄스를 방출시키는 적절한 중합체가 선택되며, 이러한 방식으로 일련의 펄스가 특정 시간 간격 또는 특정 방출 부위에 걸쳐 달성될 수 있다. 상기 언급된 중합체가 펄스 방출형 조성물의 지연 방출 부분(들)을 구성하기 위해 사용될 수 있다. 중합체 블렌드가 요망되는 방출 프로파일을 달성하기 위해 사용될 수 있다.

따라서, 한 가지 구체예에서, 세로토닌 수용체 길항제는 정제의 외층 부분 (제 1 방출 펄스를 달성하기 위한 것임) 및 내부 코어 (제 2 방출 펄스를 달성하기 위한 것임) 둘 모두에서 정제 형태로 존재한다. 바람직한 구체예는 코어 중에 온 단세트론을 포함하며, 이는 중합체로 코팅되고, 온단세트론을 포함하는 조성물로 추가 코팅된다.

본 발명의 모든 구체예를 코팅하기 위한 바람직한 중합체는 약 3 내지 8시간째에 제 2 펄스를 달성하기 위해 유드라지트 L-100, 유드라지트 S-100, 및 유드라지트 L-100 대 유드라지트 S-100 비가 약 95/5 내지 약 75/25(w/w), 더욱 바람직하게는 90/10 내지 80/20(w/w)인 이들의 혼합물을 포함한다. 플루옥세틴 정제가 임의로 중합체로 코팅된, 경질 젤라틴 캡슐 중의 온단세트론 정제 및 플루옥세틴 정제의 배합물이 도 4에 도시되어 있다. 정제 코팅을 위해 사용되는 중합체 조성을 변화시킴으로써 플루옥세틴 방출이 온단세트론의 제 2 펄스의 방출과 동시에 또는 상이한 시점에서 일어날 수 있는 것으로 이해된다.

또 다른 바람직한 구체예는 플루옥세틴의 용량을 내부 코어에 첨가하여, 환자에게 정제를 투여한 경우 온단세트론의 제 1 펄스에 이어 3 내지 8시간 후의 온단세트론 및 플루옥세틴의 펄스가 일어나도록 한다. 이러한 구체예의 정제 투여량 형태는 도 1에 도시되어 있다. 이러한 구체예는 투여시에 온단세트론을 방출하고, 이어서 3 내지 8시간 후에 플루옥세틴의 방출 및 온단세트론의 제 2 펄스가 일어난다. 이러한 형태는 온단세트론의 펄스 방출 뿐만 아니라 플루옥세틴의 시간 지연 방출을 가능하게 하여, 취침 직전 플루옥세틴 투여와 관련된 수면 방해를 최소화시킨다.

이러한 펄스 방출형 투여량 형태의 또 다른 예는 이러한 원리를 기초로 하여 용이하게 구성된다.

7.3 연장 방출형 투여량 형태

연장 방출형 제형은 예를 들어 문헌 ["Remington - The science and practice of pharmacy" (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000)]에 기재된 바와 같이 일반적으로 확산 또는 삼투 시스템으로서 제조된다. 확산 시스템은 전형적으로 저장기 및 매트릭스의 2가지 유형의 장치로 구성되며, 당 분야에 널리 공지되어 있다. 매트릭스 장치는 일반적으로 약물 및 서서히 용해되는 중합체 담체를 정제 형태로 압축시킴으로써 제조된다. 매트릭스 장치의 제조에 사용되는 3가지 주요 유형의 물질은 불용성 플라스틱, 친수성 중합체 및 지방 화합물이다. 플라스틱 매트릭스로는 비제한적으로 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드 및 폴리에틸렌이 있다. 친수성 중합체로는 비제한적으로 셀룰로오스 중합체, 예를 들어 메틸 및 에틸 셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 카르보폴 934, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물이 있다. 지방 화합물로는 비제한적으로 다양한 왁스, 예를 들어 카르나우바 왁스 및 글리세릴 트리스테아레이트 및 수소화된 피마자유 또는 수소화된 식물성 오일을 포함하는 왁스형 물질, 또는 이들의 혼합물이 있다.

특정한 바람직한 구체예에서, 플라스틱 물질은 약제학적으로 허용되는 아크릴 중합체이며, 이의 예로는 비제한적으로 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴 리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(무수물), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 무수물), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체가 있다.

특정한 바람직한 구체예에서, 아크릴 중합체는 하나 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 당 분야에 널리 공지되어 있고, 낮은 함량의 4차 암모늄기를 지닌 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 완전 중합된 공중합체로서 NF XVII에 기재되어 있다.

한 가지 바람직한 구체예에서, 아크릴 중합체는 아크릴 수지 래커이며, 이의 예로는 상표명 유드라지트®로 롬 파마 (Rohm Pharma)로부터 시판되는 것이 있다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 아크릴 중합체는 각각 상표명 유드라지트® RL30D 및 유드라지트® RS30D로 롬 파마로부터 시판되는 2개의 아크릴 수지 래커의 혼합물을 포함한다. 유드라지트® RL30D 및 유드라지트® RS30D는 낮은 함량의 4차 암모늄기를 지닌 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체이며, 암모늄기 대 잔여 중성 (메트)아크릴산 에스테르의 몰비는 유드라지트® RL30D에서는 1:20이고, 유드라지트® RS30D에서는 1:40이다. 평균 분자량은 약 150,000이다. 유드라지트® 및 유드라지트® L-100이 또한 바람직하다. 부호 표시 RL (고투과도) 및 RS (저투과도)는 이들 물질의 투과도 특성을 의미한다. 유드라지트® RL/RS 혼합물은 물 및 소화액에서 불용성이다. 그러나, 이러한 혼합물을 포함하도록 형성된 다중미립자(multiparticulate) 시스템은 수용액 및 소화액에서 팽윤성이고, 투과성이다.

유드라지트® RL/RS와 같은 상기 기재된 중합체는 궁극적으로 바람직한 용해 프로파일을 지닌 지속 방출 제형을 수득하기 위해 임의의 요망되는 비로 함께 혼합될 수 있다. 바람직한 지속 방출 다중미립자 시스템은 예를 들어 100% 유드라지트® RL, 50% 유드라지트® RL과 50% 유드라지트® RS, 및 10% 유드라지트® RL과 90% 유드라지트® RS로부터 수득될 수 있다. 당업자는 유드라지트® L과 같은 그 밖의 아크릴 중합체가 또한 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

또한, 연장 방출형 제형은 삼투 시스템을 사용하거나 반투과성 코팅을 투여량 형태에 적용함으로써 제조될 수 있다. 후자의 경우, 요망되는 약물 방출 프로파일은 저투과성 코팅 물질 및 고투과성 코팅 물질을 적절한 비율로 배합함으로써 달성될 수 있다.

상기 기재된 다양한 약물 방출 메커니즘을 지닌 장치는 단일 또는 다중 단위를 포함하는 최종 투여량 형태로 배합될 수 있다. 다중 단위의 예로는 다중층 정제, 정제, 비드, 과립 등을 함유하는 캡슐이 있다.

코팅 또는 압축 공정을 이용하여 즉시 방출형 층을 연장 방출형 코어의 상부상에 적용하거나 연장 방출형 및 즉시 방출형 비드를 함유하는 캡슐과 같은 다중 단위 시스템에 적용함으로써 즉시 방출형 부분이 연장 방출형 시스템에 첨가될 수 있다.

친수성 중합체를 함유하는 연장 방출형 정제가 직접 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 공정과 같은 당 분야에 통상적으로 공지된 기술에 의해 제조된다. 이러한 제형은 일반적으로 활성 약제 성분 뿐만 아니라 중합체, 희석제, 결합제 및 윤활제를 포함한다. 일반적인 희석제로는 비활성 분말 물질, 예를 들어 전분, 분말 셀룰로오스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로오스, 당, 예를 들어 프룩토오스, 만니톨 및 수크로오스, 곡물 가루 및 유사한 식용 분말이 있다. 전형적인 희석제로는 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토오스, 만니톨, 카올린, 인산 칼슘 또는 황산 칼슘, 무기염, 예를 들어 염화 나트륨 및 분말 당이 있다. 분말 셀룰로오스 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제로는 전분, 젤라틴 및 당, 예를 들어 락토오스, 프룩토오스 및 글루코오스와 같은 물질이 있다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘을 포함하는 천연 및 합성 검이 또한 사용될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜, 친수성 중합체, 에틸셀룰로오스 및 왁스가 또한 결합제로서 작용할 수 있다. 윤활제는 정제 및 펀치(punch)가 다이에 들러붙지 않게 하기 위해 정제 제형에서 필요하다. 윤활제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 수소화 식물성 오일과 같은 미끄러운 고형물로부터 선택된다.

왁스 물질을 함유하는 연장 방출형 정제는 일반적으로 직접 블렌딩 방법, 응고(congealing) 방법 및 수성 분산 방법과 같은 당 분야에 공지된 방법을 이용하여 제조된다. 응고 방법의 경우, 약물은 왁스 물질과 혼합되고, 분무 응고되거나 응고되고, 스크리닝되고, 처리된다.

본 발명의 온단세트론 연장 방출형 정제는 14시간 이하, 더욱 바람직하게는 12시간 이하에 걸쳐 온단세트론을 방출한다. 정제는 투여시 즉시 방출 (파열(burst))을 제공하도록 임의로 온단세트론을 포함하는 층으로 코팅될 수 있다. 후자의 경우, 온단세트론 즉시 방출에 이어 14시간 이하에 걸쳐 온단세트론의 느린 방출 또는 연장 방출이 일어난다.

7.4 분리층

약물 함유 코어 및 지연 방출층 사이의 분리층 (시일(seal) 코트)는 제형의 임의적인 특징이다. 분리층의 기능은 필요한 경우 지연 방출층의 적용을 위한 평탄한 토대를 제공하고, 산 및/또는 중성 조건에 대한 코어의 내성을 장기화시키고, 약물 및 지연 방출 중합체 사이의 임의의 상호작용을 억제함으로써 안정성을 증가시키는 것이다. 일반적으로, 시일 코트는 다중층 정제의 임의의 두 층을 분리시키기 위해 사용될 수 있다.

분리층의 평탄화 기능은 순전히 기계적인데, 이의 목적은 지연 방출층의 적용범위를 개선시키고, 코어상의 융기부 및 요철부에 의해 야기되는 층내의 얇은 부위(spot)를 방지하기 위한 것이다. 따라서, 코어가 더욱 평탄해지고 요철부가 없어짐에 따라 분리층에 물질이 덜 필요하게 되며, 약물이 극히 미세한 입자 크기를 지니고 코어가 가능한 한 실제 구형에 가깝게 제조되는 경우 분리층의 평탄화 특성에 대한 필요성이 제거될 수 있다.

임의 정제 코어/지연 방출 층 상호작용의 억제는 기계적이다. 분리층 (시일 코트)는 물리적으로 코어내의 성분들 및 중합체층이 서로 직접 접촉하게 되지 않도록 유지시킨다. 일부 경우, 분리층은 또한 생성물 수분에 용해되는 중합체층 성분 또는 이동성 코어에 대한 확산 장벽으로서 기능할 수 있다. 분리층은 또한 이산화 티타늄, 산화 철 등과 같은 작용제로 이를 불투명하게 함으로써 광 장벽 (light barrier)으로서 사용될 수 있다.

일반적으로, 분리층은 응집성 또는 중합체 물질 및 충전제를 구성하는 미세 분말화된 고형 부형제로 이루어진다. 환원당이 분리층에 사용되는 경우, 이는 수용액 형태로 적용되며, 분리층을 함께 고정시키는 응집성 물질의 일부 또는 전부를 구성한다. 환원당에 더하여 또는 환원당 대신에, 중합체 물질이 또한 분리층에 사용될 수 있다. 예를 들어, 분리층의 부착 및 응집을 증가시키기 위해 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 물질이 소량으로 사용될 수 있다.

층의 평탄도 및 경도를 증가시키기 위해 분리층에 충전 부형제를 사용하는 것이 또한 권고된다. 미세 분말화 탈크, 이산화 규소 등과 같은 물질이 약제학적 부형제로서 보편적으로 용인되며, 이는 분리층을 충전시키고 평탄화시키는 데에 있어서 상황에 따라 적절하게 첨가될 수 있다.

일반적으로, 분리층에서 당의 양은 사용되는 경우 생성물의 약 2% 내지 약 10%일 수 있고, 중합체 또는 그 밖의 점착성 물질의 양은 약 0.1 내지 약 5%일 수 있다. 탈크와 같은 충전제의 양은 최종 생성물 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15%이어야 한다.

8. 약제 조성물을 함유하는 키트

본 발명의 약제 조성물이 설명서와 함께 포장된 키트가 제공된다. 포장 물질은 박스, 병, 블리스터(blister) 포장재, 트레이(tray) 또는 판지일 수 있다. 키트는 유지 용량에 도달할 때까지 환자에게 특정 시점에서 특정 용량을 복용하도 록 지시하는, 예를 들어 1일째에 제 1 용량을 복용하고, 2일째에 제 2의 고용량을 복용하고, 3일째에 제 3의 고용량을 복용할 것 등을 지시하는 포장 삽입물을 포함한다. 바람직한 키트는 온단세트론 및 플루옥세틴 조성물을 투약 설명서와 함께 포함한다.

9. 제조 방법

당업자에 의해 인식되고 관련 문헌에 기재되어 있는 바와 같이, 다수의 방법이 다양한 약물 방출 프로파일을 제공하는 약물 함유 정제, 비드, 과립 또는 입자를 제조하기 위해 이용가능하다. 이러한 방법으로는 비제한적으로 다음과 같은 것이 있다: 약물 또는 약물 함유 조성물을 적절한 코팅 물질로 코팅하고, 반드시 필요한 것은 아니지만 전형적으로 중합체 물질을 혼입시키고, 약물 입자 크기를 증가시키고, 약물을 매트릭스내에 넣고, 약물과 적절한 복합체화제와의 복합체를 형성시킨다.

지연 방출형 투여량 단위는 예를 들어 통상적인 코팅 팬 (coating pan), 무기(airless) 분무 기술, 유동층 코팅 장치 (워스터(Wurster) 삽입체를 지니거나 지니지 않음) 등의 통상적인 기술을 이용하여 지연 방출형 중합체 코팅으로 코팅될 수 있다. 정제 및 지연 방출형 투여량 단위를 제조하기 위한 물질, 장치 및 방법에 관한 상세한 정보에 대해서는 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, eds. Lieberman et al. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989)] 및 [Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Foπns and Drug Delivery Systems, 6.sup.th Ed. (Media, PA: Williams & Wilkins, 1995)]를 참조하라.

지연 방출형 제형을 제조하기 위한 바람직한 방법은 직접 블렌딩, 습식 과립화 또는 건식 과립화 공정을 이용하여 제조된 약물 함유 블렌드, 예를 들어 과립의 블렌드를 압축시키는 것이다. 또한, 연장 방출형 제형은 적절한 수용성 윤활제를 함유하는 습윤 물질에 의해 개시하여 압축되기 보다는 성형될 수 있다. 그러나, 정제는 바람직하게는 성형 보다는 압축을 이용하여 제조된다. 연장 방출형 약물 함유 블렌드를 형성하기 위한 바람직한 방법은 약물 입자를 희석제 (또는 충전제), 결합제, 붕해제, 윤활제, 유동화제 및 착색제와 같은 하나 이상의 부형제와 직접 혼합하는 것이다. 직접 블렌딩에 대한 대안으로서, 약물 함유 블렌드가 습식 과립화 또는 건식 과립화 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 활성 성분을 함유하는 비드가 또한 전형적으로 유체 분산액으로부터 출발하여 다수의 통상적인 기술 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 약물 함유 비드를 제조하기 위한 전형적인 방법은 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 탈크, 금속 스테아레이트, 이산화 규소, 가소제 등과 같은 약제학적 부형제를 함유하는 코팅 현탁액 또는 용액에 활성 성분을 분산시키거나 용해시키는 것을 포함한다. 이러한 혼합물은 약 60 내지 20 메시의 크기를 지닌 구형 당 (또는 소위 "비-파레일(non-pareil)")과 같은 비드 코어를 코팅하기 위해 사용된다.

약물 비드를 제조하기 위한 대안적 방법은 약물을, 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 붕해제 등과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 블렌딩하고, 블렌드를 압출시키고, 압출물을 구형화시키고, 건조시키고, 임의로 코팅하여, 즉시 방출형 비 드를 형성시키는 것이다.

인용된 모든 간행물은 본원에 참조로 포함된다.

10. 호흡 장애의 치료를 위한 제형의 투여

제형은 이를 필요로 하는 임의의 환자에게 투여될 수 있다. 바람직한 환자는 사람이지만, 전형적으로 개, 고양이 및 말과 같은 가축을 포함하는 임의의 동물이 또한 치료될 수 있다.

투여하려는 활성 성분의 양은 치료가 필요한 환자에게 증상을 완화시키고 질환을 치료하는 데에 요망되는 용량을 제공하는 양을 기준으로 하여 선택된다.

본 발명은 하기 비제한적 실시예를 참조로 하여 추가로 이해될 것이다. 온단세트론 - 플루옥세틴 배합물이 하기 실시예에 기재되어 있지만, 세로토닌 수용체 길항제, 및 세로토닌 수용체 효능제, SSRI 및 SNRI로 구성된 군으로부터 선택된 일원을 포함하는 다양한 약제학적 조성물이 기술된 제형의 일반적 사항 및 특정한 상세사항을 이용하여 구성될 수 있다.

실시예 1: 즉시 방출형 온단세트론 정제

심드 랩스 리미티드 (Symed Labs Ltd) (India)로부터의 온단세트론 HCl 디히드레이트 USP를 사용하여 즉시 방출형 (IR) 온단세트론 정제를 제조하였다. 온단세트론 HCL 디히드레이트는 맬버른 마스터사이저 (Malvern Mastersizer) 2000을 사용하여 측정한 경우 다음과 같은 입자 크기 분포를 나타내었다: 2.5 마이크론 미만의 10% 입자, 11.7 마이크론 미만의 50% 입자 및 25.2 마이크론 미만의 90% 입자. 모든 입자 %는 부피 %로 측정된다.

정제 제조 공정의 첫 번째 단계는 온단세트론 HCl, 락토오스, 프로졸브 (Prosolv) 50, Ac-Di-Sol, 및 SDS를 40 메시 체(sieve) (400μm)를 통해 체질하는 것이었다. 두 번째 단계는 체질된 재료를 V-콘 (V-cone) 블렌더에서 20분간 건식 혼합시키는 것으로 이루어졌다. 그 후, 40 메시 체를 통해 체질된 에어로실 및 Mg 스테아레이트를 첨가하고, 생성된 블렌드를 10분간 추가로 혼합시켰다. 최종 블렌드를 10 내지 12 Kp의 경도로 4.76 mm의 둥근 표준 오목 펀치를 사용하여 평균 정제 중량이 75mg인 정제로 압축시켰다.

배치(batch) 크기는 12,000개 정제였고, 각각의 정제는 8mg 온단세트론 염기에 상당하는 온단세트론 HCl을 함유하였다. 로트(Lot)# 1의 정제 조성은 하기와 같다.

로트# 1의 정제 조성

o.	성분	공급원	정제 당 양
	온단세트론 HCl 디히드레이트 USP	심드 랩스	9.98 mg
	락토오스 (Pharmatose DCL 14)	DMV	29.14 mg
	프로졸브 50	JRS 파마(Pharma)	29.14 mg
	Ac-Di-Sol (5%)	FMC	3.75 mg
	SDS (2%)	히메디아(Himedia)	1.5 mg
	에어로실 (1%)	데구사(Degussa)	0.75 mg
	Mg 스테아레이트 (1%)	아세토 코프. (Aceto Corp.)	0.75 mg
	전체 중량		75mg

수득된 정제를 정제 중량 변화, 두께, 파쇄성 및 붕해 시간에 대해 평가하였다. 정제 중량 변화 분석은 다음과 같이 수행하였다. 10개의 정제를 무작위로 선택하고, 개별적으로 칭량하였다. 모든 정제의 중량은 73.7 mg 내지 75.9 mg의 범위에 있었다. 평균 중량은 74.8 mg이었고, 상대 표준 편차는 1.09%였다. 정제의 두께는 3.70 내지 3.80 mm였다. 정제 파쇄성은 0.1%인 것으로 밝혀졌고, 37℃의 물 중에서 붕해 시간은 1분 20초였다.

IR 정제의 용해를 50rpm 및 37℃에서 USP 용해 장치 2 (패들)에서 1% (w/w) SDS를 함유하는 900ml의 pH 6.8 포스페이트 완충액에서 조사하였다. 온단세트론 용해를 촉진시키기 위해 계면활성제를 첨가하였다. 3개의 정제에 대해 수득된 용해 데이터가 하기 제시된다.

인큐베이션 시간, hr	방출된 온단세트론, 전체 %
	정제#1	정제#2	정제#3	평균
1	90	86	83	86
2	96	95	98	96
3	102	103	102	102

실시예 2: 지연 방출형 온단세트론 정제

로트#1 IR 온단세트론 정제를 사용하여 지연 방출형 (DR) 온단세트론 정제를 제조하였다. IR 정제는 용매 코팅 기술을 이용하여 유드라지트 L100/S100 블렌드로 코팅하였다. 유드라지트 코트에 앞서 시일 코트를 적용시켰다. 시일 코트 및 유드라지트 코트의 조성은 하기와 같다.

시일 코팅 용액 조성

번호	성분	배치 당 양
1	오파드라이 YS-1-7006 클리어 (Opadry YS-1-7006 clear)	32g
2	이소프로필 알코올	486g
3	정제수	122g
	합계	640g

시일 코팅 용액을 제조하기 위해, 정제수 및 이소프로필 알코올을 혼합시킨 후, 덩어리 형성을 방지하기 위해 볼텍싱(vortexing)하에 오파드라이 YS-1 7006 클리어를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 투명한 용액이 형성될 때까지 혼합물을 교반 시켰다.

유드라지트 코팅 용액 조성 (L/S 비는 3/1임)

번호	성분	배치 당 양
1	유드라지트 L 100 분말	123.60 g
2	유드라지트 S 100 분말	41.20 g
3	이소프로필 알코올	2345.65 g
4	정제수	137.33 g
5	트리에틸 시트레이트	16.48 g
6	탈크	82.40 g
	합계	2746.67 g

지연 방출형 코팅 용액을 제조하기 위해, 유드라지트 L 100 및 유드라지트 S 100을 이소프로필 알코올에 첨가하며 교반한 후, 정제수를 첨가하였다. 용액이 투명해진 후, 트리에틸 시트레이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분간 교반시켰다. 그 후, 탈크를 첨가하고, 혼합물을 5분간 교반시켰다. 생성된 코팅 용액을 코팅 공정 전체에 걸쳐 교반하에 유지시켰다.

IR 온단세트론 정제를 먼저 시일 코팅 용액으로 코팅하여 3% 중량 증가를 달성한 후, 유드라지트 용액으로 코팅하여 10%, 15%, 20% 및 25% 중량 증가를 달성하였다. 코팅된 정제를 40℃에서 4시간 동안 경화시켰다.

20% 중량 코팅 증가가 일어난 DR 온단세트론 정제 (로트# 2)의 용해를 50rpm 및 37℃에서 USP 용해 장치 2 (패들)에서 조사하였다. 용해 매질은 처음 2시간 동안은 0.1N HCl이었고, 이어서 1% (w/w) SDS를 함유하는 pH 6.8 포스페이트 완충액이었다. SDS를 첨가하여 온단세트론 용해를 촉진시켰다. 수득된 데이터가 하기에 제시된다.

시간, hr	용해 매질	방출된 온단세트론, 전체 %
		정제 1	정제 2	정제 3	정제 4	정제 5	정제 6	평균
2	0.1N HCl	0	0	0	0	0	0	0
3	pH 6.8	6	2	5	10	3	0	4
4	pH 6.8	42	44	55	83	48	60	55
5	pH 6.8	86	84	94	101	92	91	91
6	pH 6.8	100	97	102	101	99	97	99
7	pH 6.8	100	99	99	100	102	98	100

실시예 3: 건강한 사람 자원자에서 지연 방출형 온단세트론 정제 (로트#2)의 약력학적 파라미터

실시예 2에 기재된 온단세트론 지연 방출 정제 (20% 코팅 중량 증가, 로트# 2)를 실시예 1에 기재된 IR 온단세트론 정제 (로트# 1)에 대한 공급 조건하에서 단일 투여 크로스-오버 6명-환자 예비 생체이용률 실험에서 시험하였다. 각각의 정제를 인간 피검체에 투여하기 전에 경질 젤라틴 캡슐에 넣었다.

정제 투여 후 시간에 따른 평균 온단세트론 혈장 농도가 도 1에 도시되어 있다. 평균 약력학적 파라미터는 각각의 개별 실험 피검체에 대해 약력학적 파라미터를 측정한 후, 수득된 값의 평균을 구함으로써 수득되었다. 즉시 방출형 온단세트론 정제에 대한 계산된 약력학적 파라미터는 다음과 같다: T_max는 4±1 시간이고, C_max는 30±9 ng/ml이고, AUC (0-24)는 221±54 ng hr/ml이다. 지연 방출형 온단세트론 정제에 대한 계산된 약력학적 파라미터는 다음과 같다: T_max는 14±4 시간이고, C_max는 10±6 ng/ml이고, AUC (0-24)는 101±67 ng hr/ml이다.

실시예 4: 지연 방출형 온단세트론 정제 (제 2형)

또 다른 DR 온단세트론 정제는 유드라지트 L100이 추가 부화된 유드라지트 코트 조성물을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 바람직한 유드라지트 배합물은 75 내지 100% (w/w) 유드라지트 L100 및 25 내지 0% 유드라지트 S100을 함유한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 중합체 블렌드의 특정 예는 80% (w/w) 유드라지트 L100 및 20% (w/w) 유드라지트 S100; 90% (w/w) 유드라지트 L100 및 10% (w/w) 유드라지트 S100; 및 95% (w/w) 유드라지트 Ll00 및 5% (w/w) 유드라지트 S100을 함유하는 혼합물이다.

실시예 5: 지연 방출형 온단세트론 정제 (제 3형)

또 다른 DR 온단세트론 정제는 유드라지트 L100 또는 유드라지트 L100-55를 함유하는 유드라지트 코트 조성물을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다. 이러한 실시예에서, 제조 공정은 단순화되는데, 이는 유드라지트 L100 또는 유드라지트 L100-55 중 단지 하나의 중합체를 사용하여 지연 방출형 중합체층을 형성하기 때문이다.

실시예 6: 지연 방출형 온단세트론 정제 (제 4형)

온단세트론 즉시 방출형 정제를 통상적인 습식 과립화 공정을 이용하여 제조하였다. 각각의 정제는 24mg의 온단세트론에 상당하는 온단세트론 HCl 디히드레이트를 함유하였다. 제형 부형제는 미세결정질 셀룰로오스, 결합제로서의 PVPK30, 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트였다.

정제를 유드라지트 L100/S100 블렌드로 코팅하여 지연 방출형 코트를 형성하였다. L/S 비가 30/70인 유드라지트 L100과 유드라지트 S100의 중합체 블렌드를 사용하였다. 다양한 지연 방출형 코팅 수준 (중량 증가, w/w)를 지닌 샘플들을 수 집하였다.

실시예 7: 펄스 방출형 온단세트론 투여량 형태

본 실시예에서, 도 1에 도시된 형태와 유사한 형태의 정제를 다음과 같이 구성하였다. 실시예 2 및 4 내지 6에 기재된 지연 방출형 온단세트론 정제를 온단세트론 함유층을 사용하여 추가 코팅하였다. 이러한 정제는 환자에게 투여되는 경우 요망되는 흡수 부위에서 온단세트론의 2회 펄스를 제공한다. 제 1 펄스는 위에서 방출되고, 제 2 펄스는 장에서 방출된다. 제 1 펄스 대 제 2 펄스의 온단세트론 비는 약 5/95 내지 약 95/5 (w/w), 바람직하게는 약 20/80 내지 약 80/20 (w/w), 가장 바람직하게는 약 30/70 내지 약 70/30 (w/w)의 범위이다. 온단세트론 전체 용량은 약 1 내지 100mg이다. 바람직한 구체예에서, 온단세트론 전체 용량은 1 내지 24mg이다. 임의로, 온단세트론 다중층 정제는 장용 중합체로 추가 코팅된다.

실시예 8: 펄스 방출형 온단세트론 투여량 형태 (제 2형)

본 실시예에서, 실시예 2 및 4 내지 6에 기재된 지연 방출형 온단세트론 정제를 실시예 1에 기재된 즉시 방출형 온단세트론 정제와 배합하였다. 이러한 캡슐은 환자에게 투여되는 경우 요망되는 흡수 부위에서 온단세트론의 2회 펄스를 제공한다. 제 1 펄스는 위에서 방출되고, 제 2 펄스는 장에서 방출된다. 제 1 펄스 대 제 2 펄스의 온단세트론 비는 약 5/95 내지 약 95/5 (w/w), 바람직하게는 약 20/80 내지 약 80/20 (w/w), 가장 바람직하게는 약 30/70 내지 약 70/30 (w/w)의 범위이다. 온단세트론 전체 용량은 약 1 내지 100mg이다. 바람직한 구체예에서, 온단세트론 전체 용량은 1 내지 24mg이다.

즉시 방출형 정제는 임의로 장용 방출 중합체로 코팅되어, 위의 산성 환경에서 약물이 전혀 방출되지 않게 된다. 또한, 캡슐이 임의로 장용 방출 중합체로 코팅되어, 위의 산성 환경에서 약물이 전혀 방출되지 않게 된다.

실시예 9: 즉시 방출형 온단세트론-플루옥세틴 정제

나트코 파마 리미티드 (Natco Pharma Ltd) (India)로부터의 온단세트론 HCl 디히드레이트 USP를 사용하여 즉시 방출형 (IR) 온단세트론-플루옥세틴 정제를 제조하였다. 정제 제조 전에, 온단세트론 HCl 디히드레이트를 다음과 같은 입자 크기로 분쇄시켰다: 1.7 마이크론 미만의 10% 입자, 8.6 마이크론 미만의 50% 입자 및 32.2 마이크론 미만의 90% 입자. 디비스 파마슈티칼즈 (Divis Pharmaceuticals) (India)로부터의 플루옥세틴 HCl을 입수한 그대로 사용하였고, 하기 입자 크기 분포를 나타내었다: 1.9 마이크론 미만의 10% 입자, 8.4 마이크론 미만의 50% 입자 및 31.9 마이크론 미만의 90% 입자.

정제 제조 공정의 첫 번째 단계는 온단세트론 HCl, 플루옥세틴 HCl, 락토오스, 프로졸브 50, Ac-Di-Sol 및 SDS를 40 메시 체를 통해 체질하는 것이었다. 두 번째 단계는 체질된 재료를 V-콘 블렌더에서 20분간 건식 혼합시키는 것으로 이루어졌다. 그 후, 40 메시 체를 통해 체질된 에어로실 및 Mg 스테아레이트를 첨가하고, 생성된 블렌드를 10분간 추가로 혼합시켰다. 최종 블렌드를 10 내지 12 Kp의 경도로 4.76 mm의 둥근 표준 오목 펀치를 사용하여 평균 정제 중량이 75mg인 정제로 압축시켰다.

배치(batch) 크기는 1,000개 정제였고, 각각의 정제는 8mg 온단세트론에 상 당하는 온단세트론 HCl 디히드레이트 및 10mg 플루옥세틴에 상당하는 플루옥세틴 HCl을 함유하였다. 로트# 3의 정제 조성은 하기와 같다.

로트# 3의 정제 조성

번호	성분	공급원	정제 당 양
1	온단세트론 HCl 디히드레이트 USP	나트코 파마	9.98 mg
2	플루옥세틴 HCl	디비스 파마	11.18 mg
3	락토오스 (Pharmatose DCL 14)	DMV	23.55 mg
4	프로졸브 50	JRS 파마	23.55 mg
5	Ac-Di-Sol	FMC	3.75 mg
6	SDS	히메디아	1.5 mg
7	에어로실	데구사	0.75 mg
8	Mg 스테아레이트	아세토 코프.	0.75 mg
	전체 중량		75mg

IR 정제의 용해를 50rpm 및 37℃에서 USP 용해 장치 2 (패들)에서 1% (w/w) SDS를 함유하는 900ml의 pH 6.8 포스페이트 완충액에서 조사하였다. 온단세트론 약물 용해를 촉진시키기 위해 계면활성제를 첨가하였다. HPLC 방법을 사용하여 용해 샘플을 분석하였다. 3개의 정제에 대해 수득된 용해 데이터가 하기 제시된다.

인큐베이션 시간, hr	방출된 온단세트론, 전체 %
	정제# 1	정제#2	정제#3	평균
1	86	84	87	86
2	97	96	93	95

인큐베이션 시간, hr	방출된 플루옥세틴, 전체 %
	정제# 1	정제# 2	정제# 3	평균
1	82	79	83	81
2	94	95	93	94

온단세트론-플루옥세틴 정제의 스케일-업 12,000개-정제를 제조하였다 (로트# 4). 제조 절차 및 정제 조성은 로트# 3과 동일하였다. 로트# 4 정제를 정제 중량 변화, 두께, 파쇄성 및 붕해 시간에 대해 평가하였다. 정제 중량 변화 분석은 다음과 같이 수행하였다. 10개의 정제를 무작위로 선택하고, 개별적으로 칭량하였다. 모든 정제의 중량은 74.5 mg 내지 78.1 mg의 범위에 있었다. 평균 중량은 75.9 mg이었고, 상대 표준 편차는 2.63%였다. 정제의 두께는 3.75 내지 3.90 mm였다. 정제 파쇄성은 0.15%인 것으로 밝혀졌고, 37℃의 물 중에서 붕해 시간은 4분 32초였다.

실시예 10: 지연 방출형 온단세트론-플루옥세틴 정제

로트# 4 IR 온단세트론-플루옥세틴 정제를 사용하여 지연 방출형 (DR) 온단세트론-플루옥세틴 정제를 제조하였다. IR 정제를 용매 코팅 기술을 이용하여 유드라지트 L100/S100 블렌드로 코팅하였다. 시일 코트를 유드라지트 코트 이전에 적용하였다. 시일 코트 및 유드라지트 코트의 조성은 하기와 같다.

시일 코팅 용액 조성

번호	성분	배치 당 양
1	오파드라이 YS-1-7006 클리어	32g
2	이소프로필 알코올	486g
3	정제수	122g
	합계	640g

시일 코팅 용액을 제조하기 위해, 정제수 및 이소프로필 알코올을 혼합시킨 후, 덩어리 형성을 방지하기 위해 볼텍싱하에 오파드라이 YS-1 7006 클리어를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 투명한 용액이 형성될 때까지 혼합물을 교반시켰다.

유드라지트 코팅 용액 조성 (L/S 비는 1/3임)

번호	성분	배치 당 양
1	유드라지트 L 100 분말	34.33 g
2	유드라지트 S 100 분말	102.99 g
3	이소프로필 알코올	1954.70 g
4	정제수	114.44 g
5	트리에틸 시트레이트	13.73 g
6	탈크	68.66 g
	합계	2288.88 g

IR 온단세트론-플루옥세틴 정제를 먼저 시일 코팅 용액으로 코팅하여 3% 중량 증가를 달성한 후, 유드라지트 용액으로 코팅하여 10%, 15%, 20% 및 25% 중량 증가를 달성하였다. 코팅된 정제를 40℃에서 4시간 동안 경화시켰다.

20% 중량 코팅 증가가 일어난 DR 온단세트론-플루옥세틴 정제 (로트# 5)의 용해를 50rpm 및 37℃에서 USP 용해 장치 2 (패들)에서 조사하였다. 용해 매질은 처음 2시간 동안은 0.1N HCl이었고, 이어서 pH 6.8 포스페이트 완충액이었고, 후속하여 1% (w/w) SDS를 함유하는 pH 7.0 포스페이트 완충액이었다. SDS를 포스페이트 완충액에 첨가하여 약물 용해를 촉진시켰다. HPLC 방법을 이용하여 용해 샘플을 분석하였다. 수득된 데이터가 하기에 제시된다.

시간, hr	용해 매질	방출된 온단세트론, 전체 % 로트# 5
		정제 1	정제 2	정제 3	정제 4	정제 5	정제 6	평균
2	0.1N HCl	0	0	0	0	0	0	0
3	pH 6.8	0	0	0	0	0	0	0
4	pH 6.8	0	0	0	0	0	0	0
5	pH 6.8	0	0	0	0	0	0	0
6	pH 6.8	23	30	24	25	2	14	20
7	pH 6.8	35	38	33	36	16	24	30
8	pH 7.0	42	46	40	43	33	34	40
10	pH 7.0	58	72	60	60	52	57	60
12	pH 7.0	88	97	92	91	81	97	91

시간, hr	용해 매질	방출된 플루옥세틴, 전체 % 로트# 5
		정제 1	정제 2	정제 3	정제 4	정제 5	정제 6	평균
2	0.1N HCl	0	0	0	0	0	0	0
3	pH 6.8	0	0	0	0	0	0	0
4	pH 6.8	0	0	0	0	0	0	0
5	pH 6.8	0	0	0	0	0	0	0
6	pH 6.8	23	31	24	28	2	13	20
7	pH 6.8	31	36	31	37	15	20	28
8	pH 7.0	41	40	36	42	29	27	36
10	pH 7.0	48	47	50	53	47	46	49
12	pH 7.0	85	94	90	93	81	97	90

실시예 11: 지연 방출형 온단세트론-플루옥세틴 정제 (제 2형)

본 실시예에서, 또 다른 지연 방출형 온단세트론-플루옥세틴 제형을 유드라지트 L100이 부화된 유드라지트 코트 조성물을 사용하여 실시예 10에 기재된 바와 같이 구성하였다. 바람직한 유드라지트 배합물은 75 내지 95% (w/w) 유드라지트 L100 및 25 내지 5% 유드라지트 S100을 함유한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 중합체 블렌드의 특정 예는 80% (w/w) 유드라지트 L100 및 20% (w/w) 유드라지트 S100; 90% (w/w) 유드라지트 L100 및 10% (w/w) 유드라지트 S100; 및 95% (w/w) 유드라지트 Ll00 및 5% (w/w) 유드라지트 S100을 함유하는 혼합물이다.

실시예 12: 지연 방출형 온단세트론-플루옥세틴 정제 (제 3형)

본 실시예에서, 또 다른 지연 방출형 온단세트론-플루옥세틴 제형은 유드라지트 L100 또는 유드라지트 L100-55를 함유하는 유드라지트 코트 조성물을 사용하여 실시예 10에 기재된 바와 같이 구성하였다. 이러한 실시예에서, 제조 공정은 단순화되는데, 이는 유드라지트 L100 또는 유드라지트 L100-55 중 단지 하나의 중합체를 사용하여 지연 방출형 중합체층을 형성하기 때문이다.

실시예 13: 플루옥세틴의 지연 방출형 제형

통상적인 습식 과립화 공정을 이용하여 신속 붕해성 플루옥세틴 정제를 제조하였다. 각각의 정제는 10mg의 플루옥세틴에 상당하는 11.17mg의 플루옥세틴 히드로클로라이드를 함유하였다. 정제 평균 중량은 200mg이었다. 측정된 물리적 파라미터는 다음과 같았다: 직경 8mm, 두께 3.7 내지 3.8mm, 0.5% 미만의 파쇄성. 제형 부형제는 미세결정질 셀룰로오스 (87.9% w/w), 결합제로서의 PVPK30 (2.5% w/w), 과붕해제 (super disintegrant)로서의 크로스포비돈(crosspovidone) (3% w/w) 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트 (1% w/w)였다. 정제 붕해 시간은 물 및 pH 6.8 포스페이트 완충액 중에서 1분 미만이었다.

먼저 정제를 오파드라이® 7006 클리어 (Colorcon)로 코팅하여 HPMC 시일 코트를 형성시킨 후, 유드라지트 L-100/S-100 블렌드로 코팅하여 지연 방출 코트를 형성시켰다. 오파드라이® 코트에 대한 중량 증가는 2% (w/w)였다. 25/75의 L/S 비로 유드라지트 L-100 및 유드라지트 S-100의 중합체 블렌드를 함유하는 지연 방출형 코팅 조성물을 사용하였다. 다양한 지연 방출 코팅 수준 (중량 증가, w/w)을 지닌 샘플들을 수집하였다.

실시예 14: 플루옥세틴의 지연 방출형 제형 (제 2형)

통상적인 습식 과립화 공정을 이용하여 플루옥세틴 즉시 방출형 정제를 제조하였다. 각각의 정제는 10mg의 플루옥세틴에 상당하는 11.17mg의 플루옥세틴 히드로클로라이드를 함유하였다. 정제 평균 중량은 80mg이었다. 제형 부형제는 미세결정질 셀룰로오스, 결합제로서의 PVPK30 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트 였다.

정제를 유드라지트 L100/S100 블렌드로 코팅하여 지연 방출 코트를 형성하였다. 35/65의 L/S 비의 유드라지트 L100 및 유드라지트 S100의 중합체 블렌드를 사용하였다. 다양한 지연 방출 코팅 수준 (중량 증가, w/w)을 지닌 샘플들을 수집하였다.

실시예 15: 펄스 방출형 온단세트론 및 지연 방출형 플루옥세틴 투여량 형태.

본 실시예에서, 도 1에 도시된 형태의 정제를 다음과 같이 구성하였다. 정제 코어는 즉시 방출형 투여량 형태를 제조하기 위해 당 분야에서 통상적으로 사용되는 약제 성분과 함께 혼합된 온단세트론 및 플루옥세틴 배합물을 포함한다 (실시예 10 참조). 임의로, 정제 코어는 단지 플루옥세틴을 함유하는 하나의 층 및 단지 온단세트론을 함유하는 또 다른 층을 지닌 이중층 정제이다. 임의로, 당 분야에서 통상적으로 사용되는 붕해제 및 과붕해제 (고형물 덩어리를 보다 쉽게 분산되거나 용해되는 작은 입자로 붕괴시키는 것을 촉진하기 위해 사용됨), 분산제 또는 현탁제 (제형내에서 작은 입자의 분산상태를 유지시키는 것을 보조함), 및 용해 향상제 (용매 중의 용질의 용해를 향상시키기 위해 성분들 간의 분자력을 변화시킴)를 조성물에 첨가한다. 정제 코어를 지연 방출 중합체 또는 중합체 블렌드로 코팅시킨다. 바람직한 중합체로는 유드라지트 Ll00-55, 유드라지트 L100, 유드라지트 S100, 및 약 3 내지 8시간에서 제 2 펄스를 달성하도록 하는 유드라지트 Ll00 대 유드라지트 S100 비가 약 95/5 내지 약 5/95 (w/w)인 이들의 혼합물이 있다. 바람 직한 유드라지트 L100 대 유드라지트 S100 비는 약 60/40 내지 약 10/90 (w/w)이고, 가장 바람직하게는 약 40/60 내지 약 20/80 (w/w)이다 (실시예 8 및 9 참조). 유드라지트 L100-55, 유드라지트 L100 또는 유드라지트 S100를 함께 블렌딩하지 않고 개개의 중합체로 사용하는 것이 유리할 수 있다 (실시예 10 참조).

그 후, 정제를 온단세트론 층으로 추가 코팅한다. 이러한 정제를 환자에게 투여하여, 요망되는 흡수 부위에서 온단세트론의 2회 펄스를 제공한다. 제 1 펄스는 위에서 방출되고, 제 2 펄스는 소장에서 방출되며, 플루옥세틴은 온단세트론의 제 2 펄스의 방출시에 방출된다. 따라서, 이러한 정제를 취침시에 복용하는 경우, 치료 효과는 온단세트론의 최적 혈장 수준을 유지시키는 온단세트론의 2회 펄스 및 또한 최적 수준을 유지시키며 수면 개시 전의 플루옥세틴 투여의 바람직하지 못한 효과를 지니지 않는 수면 동안 플루옥세틴의 1회 펄스에 의해 달성된다. 임의로, 다중층 정제를 장용 중합체로 추가 코팅한다.

전체 온단세트론 용량은 2회 펄스 사이에서 분할된다. 제 1 펄스 대 제 2 펄스 온단세트론 비는 약 50/50 내지 약 95/5 (w/w), 바람직하게는 약 60/40 내지 약 90/10 (w/w), 가장 바람직하게는 약 70/30 내지 약 80/20 (w/w)이다.

온단세트론 전체 용량은 약 1 내지 100mg이고, 플루옥세틴 전체 용량은 약 2 내지 60mg이다. 온단세트론 대 플루옥세틴 비는 약 10/1 내지 약 1/10 (w/w), 바람직하게는 약 5/1 내지 약 1/5 (w/w), 가장 바람직하게는 약 2/1 내지 약 1/2 (w/w)이다.

바람직한 구체예에서, 온단세트론 용량은 24mg이고, 플루옥세틴 용량은 10mg 이다. 한 가지 바람직한 구체예에서는 유드라지트 Ll00-55를 사용하였다. 또 다른 바람직한 구체예에서는 유드라지트 L100을 사용하였다.

또한, 펄스 방출형 온단세트론 및 지연 방출형 플루옥세틴 투여량 형태는 도 4에 도시된 캡슐이다. 이러한 투여량 형태는 상이한 시점에서 방출되는 온단세트론의 제 2 펄스 및 플루옥세틴 용량의 유연성을 제공한다. 이는 정제는 상이한 중합체 및/또는 중합체 블렌드로 코팅함으로써 달성될 수 있다.

실시예 16: 펄스 방출형 온단세트론 및 즉시 방출형 플루옥세틴 투여량 형태.

본 실시예에서, 도 2에 도시된 형태의 정제를 다음과 같이 구성하였다. 온단세트론을 포함하는 코어를 지연 방출 중합체 또는 중합체들의 블렌드로 코팅한 후, 온단세트론 및 플루옥세틴으로 추가 코팅하였다. 펄스 방출형 온단세트론 정제 및 즉시 방출형 플루옥세틴 정제가 하나의 캡슐에 배합된 형태의 캡슐이 도 4에 도시되어 있다. 실시예 15에 기재된 조성에 관한 상세한 사항이 이러한 투여량 형태에 적용될 수 있는 것으로 이해된다.

실시예 17: 연장 방출형 온단세트론 및 즉시 방출형 플루옥세틴 투여량 형태.

본 실시예에서, 플루옥세틴으로 코팅된 연장 방출형 온단세트론 정제 또는 하나의 층은 연장 방출형 온단세트론이고 또 다른 층은 즉시 방출형 플루옥세틴인 이중층 정제를 포함하는 본 발명의 정제를 구성하였다. 임의로, 제 1층은 플루옥세틴의 즉시 방출을 제공하고, 제 2층은 온단세트론의 즉시 방출을 제공하고, 제 3 층은 온단세트론의 연장 방출을 제공하는 삼중층 정제를 제형화할 수 있다. 이러한 형태의 캡슐은 도 3에 도시되어 있다. 실시예 13에 기재된 조성에 관한 상세한 사항이 이러한 투여량 형태에 적용될 수 있는 것으로 이해된다.

실시예 18: 연장 방출형 온단세트론 및 지연 방출형 플루옥세틴 투여량 형태.

본 실시예에서, 도 3에 도시된 형태의 캡슐을 제조하였다. 연장 방출형 온단세트론 정제는 임의로 온단세트론을 포함하는 코팅에 의해 둘러싸여 있다. 플루옥세틴 정제는 중합체의 코팅에 의해 둘러싸인 코어로 구성된다. 정제 코팅을 위해 사용되는 중합체 조성을 변화시킴으로써, 플루옥세틴 방출 시점이 변화될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 캡슐은 임의로 장용 중합체에 의해 추가 코팅되어, 위의 산성 환경에서 약물이 전혀 방출되지 않게 된다.

실시예 19: 환자를 치료하기 위한 투여

본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하였다. 특히, 실시예 1 내지 18 중 어느 하나의 제형을 환자에게 투여하였다. 환자는 수면 무호흡의 빈도 감소 또는 세기 감소, 또는 증상의 완전한 정지를 경험하였다.

본 발명의 조성물은 호흡 장애의 약물 치료에 사용되고, 더욱 상세하게는 수면 무호흡 (중추형 및 폐쇄형) 및 그 밖의 수면 관련 호흡 장애를 완화시키기 위해 사용되며, 이러한 조성물에서 활성 성분들은 수면 기간에 걸쳐 유효한 혈장 농도를 유지시키도록 방출된다.

Claims

세로토닌 수용체 길항제의 조절된 방출을 제공하기 위한 경구 투여가능한 약제 조성물로서, 상기 길항제의 방출이 4시간을 초과하는 연속 기간에 걸쳐 피검체의 혈장에서 치료적 유효 수준의 길항제를 제공하는 것인 경구 투여가능한 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 기간이 조성물의 투여 시점으로부터 6시간 내지 14시간까지 연장되는 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 기간이 조성물의 투여 시점으로부터 7시간 내지 12시간까지 연장되는 약제 조성물.
제 1항에 있어서, 기간이 조성물의 투여 시점으로부터 8시간 내지 10시간까지 연장되는 약제 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 조성물의 투여 시점으로부터 0 내지 2시간에서 출발하여 조성물의 투여 시점으로부터 6시간 내지 14시간까지 연장되는 연속 기간 동안 치료적 유효 수준을 제공하는 약제 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 조성물의 투여 시점으로부터 15분 내지 1.5시간에서 출발하여 조성물의 투여 시점으로부터 7시간 내지 12시간까지 연장되는 연속 기간에 걸쳐 치료적 유효 수준을 제공하는 약제 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 조성물의 투여 시점으로부터 15분 내지 1.5시간에서 출발하여 조성물의 투여 시점으로부터 8시간 내지 10시간까지 연장되는 연속 기간에 걸쳐 치료적 유효 수준을 제공하는 약제 조성물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 길항제가 6시간 미만의 혈장 반감기를 지니는 약제 조성물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 길항제가 3시간 내지 5시간의 혈장 반감기를 지니는 약제 조성물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 길항제가 온단세트론인 약제 조성물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 약제 제형으로서, 길항제가 2회 이상의 펄스(pulse)로 방출되는 약제 제형.
제 11항에 있어서, 길항제의 제 1 펄스가 경구 투여한 지 30분 이내에 방출되고, 제 2 펄스가 투여한 지 1시간 내지 4시간 사이에 방출되는 약제 제형.
제 11항에 있어서, 길항제가 온단세트론이고, 온단세트론의 제 1 펄스가 투여한 지 30분 이내에 방출되고, 온단세트론의 제 2 펄스가 투여한 지 1시간 내지 3시간 사이에 방출되는 약제 제형.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 약제 제형으로서, SSRI, SNRI 및 세로토닌 수용체 효능제 중 하나 이상의 용량을 추가로 포함하는 약제 제형.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 약제 제형으로서, 플루옥세틴, 파록세틴, 밀나시프란, 세르트랄린, 시탈로프람, 에스시탈로프람 및 플루복사민으로 구성된 군으로부터 선택된 SSRI를 추가로 포함하는 약제 제형.
제 15항에 있어서, SSRI가 플루옥세틴인 약제 제형.
제 14항에 있어서, SNRI를 추가로 포함하는 약제 제형.
제 17항에 있어서, SNRI가 벤라팍신, 둘옥세틴 및 밀나시프란으로 구성된 군 으로부터 선택되는 것인 약제 제형.
제 17항에 있어서, 세로토닌 수용체 길항제가 온단세트론이고, SNRI가 밀나시프란인 약제 제형.
제 11항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 온단세트론의 즉시 방출을 제공하는 약제 제형.
제 11항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 온단세트론의 연장 방출을 제공하는 약제 제형.
제 11항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1200 ng/ml 미만의 C_max에 의해 특성화되는 온단세트론 혈장 수준을 제공하는 약제 제형.
제 22항에 있어서, 약 800 ng/ml 미만의 C_max에 의해 특성화되는 온단세트론 혈장 수준을 제공하는 약제 제형.
제 22항에 있어서, 약 400 ng/ml 미만의 C_max에 의해 특성화되는 온단세트론 혈장 수준을 제공하는 약제 제형.
제 11항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 진통제, 항염증약, 해열제, 항우울제, 항간질제, 항히스타민제, 항편두통약, 항무스카린제, 불안해소제, 진정제, 최면제, 항정신병제, 기관지확장제, 항천식약, 심혈관약, 코르티코스테로이드, 도파민작용제 (dopaminergic), 전해질, 위장관약, 근육 이완제, 영양제, 비타민, 부교감신경흥분제 (parasympathomimetic), 자극제, 식욕억제제, 및 항기면제 (anti-narcoleptic)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 활성 화합물을 추가로 포함하는 약제 제형.
제 25항에 있어서, 아세클로페낙, 아세트아미노펜, 아도멕세틴, 알모트립탄, 알프라졸람, 아만타딘, 암시노니드, 아미노시클로프로판, 아미트립틸린, 아몰로디핀, 아목사핀, 암페타민, 아리피프라졸, 아스피린, 아토목세틴, 아자세트론, 아자타딘, 베클로메타손, 베낙티진, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, 베타메타손, 비시파딘, 브로모크립틴, 부데소니드, 부프레노르핀, 부프로피온, 부스피론, 부토르파놀, 부트립틸린, 카페인, 카르밤아제핀, 카르비도파, 카리소프로돌, 셀레콕시브, 클로르디아제폭시드, 클로르프로마진, 콜린 살리실레이트, 시탈로프람, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로니딘, 클로니타젠, 클로르아제페이트, 클로티아제팜, 시클록사졸람, 클로자핀, 코데인, 코르티코스테론, 코르티손, 시클로벤즈아프린, 시프로헵타딘, 데멕십틸린, 데시프라민, 데소모르핀, 덱사메타손, 덱사나비놀, 덱스트로암페타민 설페이트, 덱스트로모르아미드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, 디아제팜, 디벤 제핀, 디클로페낙 나트륨, 디플루니살, 디히드로코데인, 디히드로에르고타민, 디히드로모르핀, 디메타크린, 디발프록섹스, 디자트립탄, 돌라세트론, 도네페질, 도티에핀, 독세핀, 둘록세틴, 에르고타민, 에스시탈로프람, 에스타졸람, 에토숙시미드, 에토돌락, 페목세틴, 페나메이트, 페노프로펜, 펜타닐, 플루디아제팜, 플루옥세틴, 플루페나진, 플루라제팜, 플루르비프로펜, 플루타졸람, 플루복사민, 프로바트립탄, 가바펜틴, 갈란타민, 게피론, 징코 빌보아, 그라니세트론, 할로페리돌, 후페르진 A, 히드로코돈, 히드로코르티손, 히드로모르폰, 히드록시진, 이부프로펜, 이미프라민, 인디플론, 인도메타신, 인도프로펜, 이프린돌, 입사피론, 케타세린, 케토프로펜, 케토롤락, 레소피트론, 레보도파, 리파아제, 로페프라민, 로라제팜, 록사핀, 마프로틸린, 마진돌, 메페남산, 멜라토닌, 멜리트라센, 메만틴, 메페리딘, 메프로바메이트, 메살라민, 메타프라민, 메탁살론, 메타돈, 메타돈, 메탐페타민, 메토카르바몰, 메틸도파, 메틸페니데이트, 메틸살리실레이트, 메티세르기드, 메토클로프라미드, 미안세린, 미페프리스톤, 미나프린, 미르타자핀, 모클로베미드, 모다포닐, 몰린돈, 모르핀, 모르핀 히드로클로라이드, 나부메톤, 나돌롤, 나프록센, 나라트립탄, 네파조돈, 뉴론틴, 노미펜신, 노르트립틸린, 올란자핀, 올살라진, 온단세트론, 오피프라몰, 오르페나드린, 옥사플로잔, 옥사프라진, 옥사제팜, 옥시트립탄, 옥시코돈, 옥시모르폰, 판크레리파아제, 파레콕시브, 파록세틴, 페몰린, 펜타조신, 펩신, 페르페나진, 페나세틴, 펜디메트라진, 펜메트라진, 페닐부타존, 페니토인, 포스파티딜세린, 피모지드, 피르린돌, 피록시캄, 피조티펜, 피조틸린, 프라미펙솔, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레가발린, 프로파놀롤, 프로피제핀, 프로폭시펜, 프 로트립틸린, 쿠아제팜, 퀴누프라민, 레복시틴, 레세르핀, 리스페리돈, 리탄세린, 리바스티그민, 리자트립탄, 로페콕시브, 로피니롤, 로티고틴, 살살레이트, 세르트랄린, 시부트라민, 실데나필, 설파살라진, 설린닥, 수마트립탄, 타크린, 테마제팜, 테트라베노진, 티아지드, 티오리다진, 티오틱센, 티아프리드, 티아시피론, 티자니딘, 토페나신, 톨메틴, 톨록사톤, 토피라메이트, 트라마돌, 트라조돈, 트리아졸람, 트리플루오페라진, 트리메토벤즈아미드, 트리미프라민, 트로피세트론, 발데콕시브, 발프로산, 벤라팍신, 빌록사진, 비타민 E, 지멜딘, 지프라시돈, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조피클론 및 이들의 이성질체, 염 및 배합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제 제형.
제 11항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 길항제가 온단세트론이며, 이러한 온단세트론이 치료적 등가 용량의 개개의 온단세트론 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 약제 제형.
제 11항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 길항제가 온단세트론이며, 이러한 온단세트론이 치료적 등가 용량의 온단세트론 거울상이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 혼합물의 형태인 약제 제형.
제 11항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 길항제 온단세트론이 치료적 등가 용량의 온단세트론의 활성 대사물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형 태인 약제 제형.
제 11항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅을 포함하는 약제 제형.
제 11항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가능한 온단세트론 단위 용량이 1 내지 100mg인 약제 제형.
제 11항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가능한 온단세트론 단위 용량이 4 내지 40mg인 약제 제형.
4 내지 40mg의 온단세트론 및 2 내지 20mg의 플루옥세틴을 포함하는 제 1항에 따른 약제 제형.
투여량 상승을 가능하게 하는 길항제의 다양한 투여량 단위를 포함하는 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 키트.
제 34항에 있어서, 길항제가 온단세트론인 키트.
제 34항에 있어서, 취침 전에 1일 1회 제형을 복용하는 것에 대한 설명서를 포함하는 키트.
제 11항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 따른 약제 제형을 수면 관련 호흡 장애를 완화시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 수면 관련 호흡 장애를 완화시키는 방법.
제 37항에 있어서, 수면 관련 호흡 장애가 폐쇄형 수면 무호흡 증후군, 미숙아 무호흡, 선천성 중추형 호흡저하 증후군, 비만 호흡저하 증후군, 중추형 수면 무호흡 증후군, 체인-스톡스 (Cheyne-Stokes) 호흡 및 코골이로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.