CN113521022B - 一种含有伊来西胺的缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种含有伊来西胺的缓释片及其制备方法，所述缓释片包括速释层和缓释层；所述速释层包括伊来西胺、增溶螯合剂和崩解剂；所述缓释层包括伊来西胺和释放阻滞剂；所述缓释骨架材料选自亲水凝胶骨架材料。本申请含有伊来西胺的缓释片中，速释层能够较快达到治疗所需的血药浓度，而缓释层则能更持久维持其有效治疗浓度，既避免了普通制剂用药频繁，血药浓度波动大，易产生不良反应，又达到了快速起效﹑持久维持平稳的血药浓度，提高了患者的顺应性和治疗效果。

Description

一种含有伊来西胺的缓释片及其制备方法
技术领域
本申请涉及一种含有伊来西胺的缓释片及其制备方法，属于药物技术领域。
背景技术
缓释制剂(Sustained-release preparation)通常是根据药物的扩散﹑溶出﹑渗透及离子交换和胃肠道特性，以制剂的手段，如包衣﹑加入阻滞剂等，延缓药物在体内的释放﹑吸收﹑分布﹑代谢和排泄过程中的释药速率和制剂的输送速度，从而使药物达到长效作用的制剂。在规定释放介质中，药物按要求缓慢而恒速释放；其体内血药浓度过程与相应的普通制剂比较，血药浓度平稳，峰谷波动百分率小，而且每24小时用药次数可从3～4次减少1～2次。
癫痫是中枢神经系统慢性病症，需要长期药物治疗。目前临床上使用的抗癫痫药物的有效率仅有70％～80％，抗癫痫药物不能阻止癫痫灶的形成和病程的进行性，只能缓解症状。此外，抗癫痫药物不良反应较多，涉及人体的多个系统，常见不良反应如皮疹、头晕、恶心、纳差、精神行为异常、肝、肾功能异常、内分泌系统功能紊乱、淋巴结肿大等。而且癫痫患者往往需要长期服药或同时服用几种抗癫痫药物，这会加重药物的不良反应。儿童期是重要的生长发育期，因此儿童癫痫患者的治疗与成人不同，应用效果显著、不良反应少的抗癫痫药物进行治疗是非常重要的。胡椒属于离瓣花植物，是胡椒科常绿藤本植物。应用胡椒控制癫痫发作的民间疗法在我国云南西双版纳一直流传至上世纪60年代，被北京医科大学的专家发现并关注，通过不懈的努力研制出有效、广谱、低毒的胡椒碱类新型国产植物类抗癫痫药伊来西胺片，为癫痫患者、尤其是儿童患者带来了福音。
伊来西胺是胡椒碱的化学衍生物，又称抗痫灵，能通过对钠通道起作用，抑制钠电流产生，从而抑制癫痫的发生和发展的作用，是一种新的作用于钠通道的抗癫痫药物。其化学名为3-(3，4-次甲二氧苯基)-丙烯酰酰哌啶或者3～4次甲二氧桂皮酰哌啶，分子式为C15H17NO3。伊来西胺化学结构包含由4个C-C或C-N单键分割的两个类苯环结构。这个结构与传统的抗癫痫药物卡马西平和拉莫三嗪非常类似，它们也有1个或几个C-C或C-N单键分割的两个类苯环结构，这两个类苯环结构对药物的抗癫痫作用起到了重要作用。由于卡马西平和拉莫三嗪能够通过抑制钠通道高频放电防止全身强直阵挛发作和癫痫部分性发作，推测伊来西胺对癫痫部分性发作可能具有相当的疗效。
尽管伊来西胺是一种已知的具有药物活性的物质，但是日服用剂量较大，服用次数较多，安全性低，且容易漏服。为了维持有效血药浓度，临床口服伊来西胺普通常释制剂需要反复用药，不仅给患者临床用药带来不便，而且由于血药浓度波动大造成不良反应发生率会相对高。
目前，已上市产品伊来西胺片每日服用剂量为100～150mg。伊来西胺常释片剂服用后可以在短时间内达到高血浆峰浓度，造成风骨“峰谷”现象，血药浓度太高时，有可能引起毒副作用，血药浓度太低时，不能起到治疗作用。尤其对于癫痫患者高发人群，“峰谷”现象更容易导致危险，对药物的平稳释放要求也更高。其存在以下缺点：①服用不方便，患者依从性差；②抗癫痫药物治疗窗一般均较窄，普通片血药浓度波动大，血药浓度过高尤其患者为儿童时存在较大毒副作用，血药浓度过低达不到理想疗效；③普通片服药总剂量较大，尤其对儿童患者潜在危害风险大。因此，迫切需要寻找一种更好的方法来解决这个问题。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种含有伊来西胺的缓释片及其制备方法，该含有伊来西胺的缓释片患者顺应性好，副作用小，既能快速起效又能持久维持平稳有效血药浓度。
所述含有伊来西胺的缓释片，其特征在于，所述缓释片包括速释层和缓释层；
所述速释层包括伊来西胺、增溶螯合剂和崩解剂；
所述缓释层包括伊来西胺和释放阻滞剂；
所述缓释骨架材料选自亲水凝胶骨架材料。
可选地，按照重量份数计，
所述速释层包括：伊来西胺20～200重量份、增溶螯合剂20～200份、崩解剂3～50份；
所述缓释层包括：伊来西胺50～400重量份、亲水缓释骨架材料0.5～30份；
优选地，所述速释层包括：伊来西胺30～70重量份、增溶螯合剂30～70份、崩解剂10～25份；
所述缓释层包括：伊来西胺80～120重量份、亲水缓释骨架材料4～15份。
具体地，所述速释层中，伊来西胺的含量下限可独立选自20重量份、50重量份、70重量份、90重量份、100重量份；伊来西胺的含量上限可独立选自120重量份、140重量份、150重量份、170重量份、200重量份。
具体地，所述速释层中，增溶螯合剂的含量下限可独立选自20重量份、50重量份、70重量份、90重量份、100重量份；增溶螯合剂的含量上限可独立选自120重量份、140重量份、150重量份、170重量份、200重量份。
具体地，所述速释层中，崩解剂的含量下限可独立选自3重量份、8重量份、15重量份、23重量份、25重量份；崩解剂的含量上限可独立选自30重量份、35重量份、40重量份、45重量份、50重量份。
具体地，所述缓释层中，伊来西胺的含量下限可独立选自50重量份、100重量份、150重量份、200重量份、250重量份；伊来西胺的含量上限可独立选自270重量份、300重量份、350重量份、370重量份、400重量份。
具体地，所述缓释层中，亲水缓释骨架材料的含量下限可独立选自0.5重量份、1重量份、3重量份、6重量份、9重量份；释放阻滞剂的含量上限可独立选自10重量份、15重量份、20重量份、25重量份、30重量份。
可选地，所述增溶螯合剂选自环糊精衍生物中的至少一种；
所述崩解剂选自选自预胶化淀粉中的至少一种；
可选地，预胶化淀粉的制备方法包括：将42％(w/w)水性淀粉浆加热制得，温度控制62-72℃。需加入胶化助剂及表面活性剂，控制再水化或减少干燥时的黏度。加热后形成水性糊，经喷雾干燥、辊筒干燥、挤压脱水干燥，或转鼓干燥，最后粉碎至所需粒度范围。
可选地，预胶化淀粉的制备方法包括：将未胶化的淀粉水混悬液铺展于热鼓上，同时实现胶化和干燥工序。部分预胶化淀粉是将湿淀粉机械加压的办法制备。所得半成品经粉碎、调节水分至符合标准即得。
所述亲水凝胶骨架材料选自天然胶、非纤维素多糖、纤维素衍生物、烯烃类聚合物中的至少一种。
优选地，所述亲水凝胶骨架材料选自纤维素衍生物。
可选地，所述环糊精衍生物选自β-环糊精磺丁基醚钠(SBE)7m-β-CD、羟丙基-β-环糊精HP-β-CD中的至少一种。
可选地，所述天然胶选自海藻酸钠、琼脂、西黄芪胶、果胶、魔芋胶、虫胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、瓜耳胶中的至少一种。
可选地，所述非纤维素多糖选自甲壳素(又称甲壳质或几丁质)、壳聚糖、脱乙酰壳多糖、半乳糖、甘露聚糖、普鲁兰多糖中的至少一种。
可选地，所述纤维素衍生物选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素中的至少一种。
可选地，烯烃类聚合物选自乙烯聚合物、丙烯酸聚合物中的至少一种；
所述乙烯聚合物选自聚乙烯醇、聚羧乙烯中的至少一种；
所述丙烯酸聚合物选自聚丙烯酸系列中的至少一种。
可选地，所述速释层和所述缓释层还独立包括辅料；
所述辅料包括黏合剂或/和润滑剂。
可选地，按照重量份数计，所述黏合剂的含量为3～15重量份；
所述润滑剂的含量为2～10重量份；
优选地，所述黏合剂的含量为5～10重量份；
所述润滑剂的含量为3～5重量份。
具体地，所述速释层和缓释层中，黏合剂的含量下限可独立选自3重量份、5重量份、6重量份、7重量份、9重量份；黏合剂的含量上限可独立选自10重量份、11重量份、12重量份、14重量份、15重量份。
具体地，所述速释层和缓释层中，润滑剂的含量下限可独立选自2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份；润滑剂的含量上限可独立选自7重量份、8重量份、8.5重量份、9重量份、10重量份。
可选地，所述黏合剂选自聚维酮、羧甲基纤维素纳中的至少一种；
所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸锌、硬脂酸钠中的至少一种。
可选地，所述缓释层还包括填充剂。
可选地，按照重量份数计，所述填充剂的含量为3～30重量份；
优选地，所述填充剂的含量为10～15重量份。
具体地，所述缓释层中，填充剂的含量下限可独立选自3重量份、5重量份、7重量份、10重量份、13重量份；填充剂的含量上限可独立选自15重量份、18重量份、20重量份、25重量份、30重量份。
可选地，所述填充剂选自乳糖。
可选地，所述缓释片还包括包衣层，所述包衣层包裹在所述缓释片外表面。
可选地，所述速释层的组成为：伊来西胺50重量份、β-环糊精磺丁基醚钠50重量份、预胶化淀粉15重量份、羧甲基淀粉钠8重量份、聚维酮(K-30)6重量份、硬酯酸镁4重量份。
可选地，所述缓释层的组成为：伊来西胺100重量份、羟丙甲纤维素9重量份、乳糖13重量份、聚维酮(K-30)9重量份、硬酯酸镁4重量份；
优选地，羟丙甲纤维素包括羟丙甲纤维素(K15M)6重量份和羟丙甲纤维素(K4M)3重量份。
根据本申请的又一个方面，提供了含有伊来西胺的缓释片的制备方法，所述方法至少包括以下步骤：
步骤1、将含有伊来西胺、增溶螯合剂和崩解剂的混合物，制粒，得到速释层颗粒；
将含有伊来西胺和释放阻滞剂的混合物，制粒，得到缓释层颗粒；
步骤2、将所述速释层颗粒、缓释层颗粒堆叠后压片，得到所述含有伊来西胺的缓释片。
本申请含伊来西胺的缓释片制备中，采取湿法制粒或干法制粒压片或粉末直接压片工艺中的一种，优选湿法制粒。湿法制粒是在药物粉末中加入液体粘合剂，靠黏合剂的架桥或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。干法制粒是把药物粉末直接压缩成较大片剂或片状物后，重新粉碎成所需大小的颗粒的方法，该法不加入任何液体，主要靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。粉末直接压片是对于具有良好可压性和流动性的药物粉末，采取直接压片成亲水凝胶骨架片。
可选地，步骤1中，所述速释层颗粒的制备方法，包括：
a1、按照处方量，将伊来西胺和含有所述增溶螯合剂的溶液混合，干燥，得到伊来西胺螯合物；
a2、按照处方量，将崩解剂、黏合剂与所述伊来西胺螯合物混合，制粒，得到颗粒I；
a3、按照处方量，将润滑剂与所述颗粒I混合，整粒，得到所述速释层颗粒。
可选地，步骤a1中，所述含有增溶螯合剂的溶液中，溶剂为选自水、乙醇的水溶液中的任意一种；
所述溶液中，增溶螯合剂与溶剂的质量比为1～3:1。
可选地，步骤1中，所述缓释层颗粒的制备方法，包括：
b1、按照处方量，将伊来西胺、释放阻滞剂、填充剂、黏合剂混合，制粒，得到颗粒II；
b2、按照处方量，将润滑剂与所述颗粒II混合，整粒，得到所述缓释层颗粒。
可选地，所述方法还包括步骤3；
步骤3、对所述含有伊来西胺的缓释片进行包衣。
根据本申请的又一个方面，提供了含有伊来西胺的缓释片的应用。
上述任一含有伊来西胺的缓释片、上述任一方法制备得到含有伊来西胺的缓释片在制备癫痫药物中的应用。
具体地，本申请提供了一种含有伊来西胺的基于亲水凝胶骨架缓慢释放和常速释放叠加的双层缓释片，其速释层处方和缓释层处方及制备方法如下。
速释层处方：
Figure BDA0003131530620000071
缓释层处方：
Figure BDA0003131530620000072
1、速释层制备工艺：
(1)将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取，与β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比1:1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液中混合，搅拌均匀，滤过，干燥，过80～100目筛(优选100目药典筛)，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物，备用；
(2)分别按照处方比例称取其他辅料，将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠充分混合，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，采用30目筛制粒；
(3)湿颗粒55℃条件下干燥20～30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得速释层颗粒。
2、缓释层制备工艺：
(1)将伊来西胺粉碎，过100目筛，按处方量称取，备用；
(2)分别按照处方比例称取各辅料，将伊来西胺与过筛后的HPMC-K15M、乳糖、聚维酮-K30充分混合，过40目筛混和均匀，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，采用30目筛制粒；
(3)湿颗粒55℃条件下干燥20～30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得缓释层颗粒。
3、压片：
在压片机中先加入缓释层颗粒，再加入速释层颗粒，压片，得到伊来西胺双层片。
4、包衣：
取上述伊来西胺双层片置于包衣锅内，调节热空气流至适量，温度55℃，包衣锅转速16转/分钟，使双层片滚动流畅；喷入欧巴代包衣液，空气压力为3.8×105Pa，喷液速度为2mL/min，喷嘴直径1.2mm；共喷入包衣液100mL，使得包衣增重3-5％；喷液结束后，取出片剂，置于烘箱，温度调节为50℃，干燥1小时，即得成品。
缓释片可按需要在预定期间内向人体提供适宜的血药浓度，减少服药次数并可以获得良好的治疗效果。其重要特点是可使人体维持此种血药浓度达较长时间，从而可以避免常释制剂频繁给药所出现的峰谷现象，使药物的安全性﹑有效性及适应性有所提高。为了降低给药频率，减少药物在人体内的血药浓度波动性，降低毒副作用。避免患者漏服现象，提高患者服药的顺应性。本申请根据“质量源于设计”原理，设计了伊来西胺双层缓释片，包含速释层和缓释层，达到12小时释放的特性。
本申请提供的含有伊来西胺的缓释片，速释层能够较快达到治疗所需的血药浓度，而缓释层则能更持久维持其有效治疗浓度，既避免了普通制剂用药频繁，血药浓度波动大，易产生不良反应，又达到了快速起效﹑持久维持平稳的血药浓度，提高了患者的顺应性和治疗效果。
在本申请药物制剂的处方设计及制备过程中，既采用了协同功效作用的亲水凝胶骨架材料等药用辅料调节药物的释放特性，又采用了可以快速释放给药的速释层，达到快速和持续协同释放给药的最终目的。其中，速释层中的药用辅料可以使伊来西胺快速释放，达到迅速给药的效果。缓释层中的亲水凝胶骨架片材料为亲水性聚合物，遇水或消化液骨架膨胀，可形成坚固的凝胶屏障从而控制药物的溶出，并且保护片芯内不易受释放介质的影响而发生崩解。随着时间的推移，外层凝胶层不断溶解，内部再形成凝胶层，再溶解直至片芯完全溶解在释放介质中。
同时，速释层中采取了药物环糊精包合/螯合技术，将伊来西胺制备成含有增溶效果的伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物，提高了原料药伊来西胺的水溶解性。最终，使双层缓释制剂达到了较为理想的缓慢释放的特性和效果。
本申请能产生的有益效果包括：
1)体外试验显示，本申请含有伊来西胺的缓释片能够在12小时内持续平稳释放，为预防和治疗癫痫等疾病提供了一种新的选择。
2)本申请所提供的含有伊来西胺的缓释片，与普通常释制剂相比，能够实现日服1～2次，服用次数和剂量均有减少，减少了药物在人体内的血药浓度波动性，降低了毒副作用，提高了用药安全性，增强了伊来西胺对癫痫等疾病的疗效。
3)本申请所提供的含有伊来西胺的缓释片，减少了服用次数，增强了相关疾病患者用药的顺应性。
4)本申请所提供的含有伊来西胺的缓释片，含有伊来西胺的增溶螯合剂，提高了原料药的水溶解性。
5)本申请所提供的含有伊来西胺的缓释片，含有协同功效的复配释放阻滞剂，达到了较为理想的缓慢释放曲线及临床效果。
6)本申请所提供的含有伊来西胺的缓释片，经过对比性实验，提高了药物的生物利用度。
7)本申请所提供的含有伊来西胺的缓释片，具有速释和缓释双释放效果，填补了该类制剂的市场空白，制备工艺重现性好，且生产效率高，适合工业化大批量生产，制得的双层缓释片释放度均一性好。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买，其中，伊来西胺是本企业自研原料药，纯度为98％；β-环糊精磺丁基醚钠、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮-K30、硬酯酸镁、羟丙甲纤维素-K15M、羟丙甲纤维素-K4M、乳糖等药用辅料购自北京凤礼精求医药股份有限公司。
实施例1
处方组成：
Figure BDA0003131530620000101
制备工艺：
①速释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比1:1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液中混合，搅拌均匀，滤过，80℃干燥1h，过100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:1)，备用；分别按照处方比例称取其他辅料，将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠充分混合，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥30分钟后，加入硬酯酸镁混合均匀，用30目筛整粒，得速释层颗粒；
②缓释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛，按处方量称取，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将原料与过目后的HPMC-K15M、HPMC-K4M、乳糖、聚维酮-K30充分混合，过40目筛混和均匀，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥30分钟后，加入硬酯酸镁混合均匀，用30目筛整粒，得缓释层颗粒；
③压片与包衣：压片机中先加入缓释层颗粒，再加入速释层颗粒，压片，包衣，得到成品。
实施例2
处方组成：
Figure BDA0003131530620000111
制备工艺：
①速释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比2：1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液中混合，搅拌均匀，滤过，80℃干燥1h，过100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:2)，备用；分别按照处方比例称取其他辅料，将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠充分混合，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得速释层颗粒；
②缓释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛，按处方量称取，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将原料与过目后的HPMC-K15M、HPMC-K4M、乳糖、聚维酮-K30充分混合，过40目筛混和均匀，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥0分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得缓释层颗粒；
③压片与包衣：压片机中先加入缓释层颗粒，再加入速释层颗粒，压片，包衣，得到成品。
实施例3
处方组成：
Figure BDA0003131530620000121
制备工艺：
①速释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比1.5：1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液中混合，搅拌均匀，滤过，80℃干燥1h，100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:1.5)，备用；分别按照处方比例称取其他辅料，将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠充分混合，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥，干燥20-30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得速释层颗粒；
②缓释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛，按处方量称取，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将原料与过目后的HPMC-K15M、HPMC-K4M、乳糖充分混合，过40目筛混和均匀，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得缓释层颗粒；
③压片与包衣：压片机中先加入缓释层颗粒，再加入速释层颗粒，压片，包衣，得到成品。
实施例4
处方组成：
Figure BDA0003131530620000131
制备工艺：
①速释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比1:1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液中混合，搅拌均匀，滤过，80℃干燥1h，100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:1)，备用；分别按照处方比例称取其他辅料，将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠充分混合，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥，干燥20-30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得速释层颗粒；
②缓释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛，按处方量称取，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将原料与过目后的HPMC-K15M、HPMC-K4M、乳糖充分混合，过40目筛混和均匀，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得缓释层颗粒；
③压片与包衣：压片机中先加入缓释层颗粒，再加入速释层颗粒，压片，包衣，得到成品。
实施例5
处方组成：
Figure BDA0003131530620000141
制备工艺：
①速释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比1:1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液中混合，搅拌均匀，滤过，80℃干燥1h，100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:1)，备用；分别按照处方比例称取其他辅料，将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠充分混合，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥，干燥20-30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得速释层颗粒；
②缓释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛，按处方量称取，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将原料与过目后的HPMC-K15M、HPMC-K4M、乳糖充分混合，过40目筛混和均匀，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得缓释层颗粒；
③压片与包衣：压片机中先加入缓释层颗粒，再加入速释层颗粒，压片，包衣，得到成品。
实施例6
处方组成：
Figure BDA0003131530620000151
制备工艺：
①速释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比1:1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液中混合，搅拌均匀，滤过，80℃干燥1h，100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:1)，备用；分别按照处方比例称取其他辅料，将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠充分混合，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得速释层颗粒；
②缓释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛，按处方量称取，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将原料与过目后的HPMC-K15M、HPMC-K4M、乳糖充分混合，过40目筛混和均匀，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得缓释层颗粒；
③压片与包衣：压片机中先加入缓释层颗粒，再加入速释层颗粒，压片，包衣，得到成品。
实施例7
处方组成：
Figure BDA0003131530620000161
制备工艺：
①速释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比2：1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液中混合，搅拌均匀，滤过，80℃干燥1h，100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:2)，备用；分别按照处方比例称取其他辅料，将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠充分混合，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得速释层颗粒；
②缓释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛，按处方量称取，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将原料与过目后的HPMC-K15M、HPMC-K4M、乳糖充分混合，过40目筛混和均匀，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得缓释层颗粒；
③压片与包衣：压片机中先加入缓释层颗粒，再加入速释层颗粒，压片，包衣，得到成品。
实施例8
处方组成：
Figure BDA0003131530620000171
制备工艺：
①速释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比1.5：1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液中混合，搅拌均匀，滤过，80℃干燥1h，100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:1.5)，备用；分别按照处方比例称取其他辅料，将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠充分混合，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得速释层颗粒；
②缓释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛，按处方量称取，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将原料与过目后的HPMC-K15M、HPMC-K4M、乳糖充分混合，过40目筛混和均匀，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥0分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得缓释层颗粒；
③压片与包衣：压片机中先加入缓释层颗粒，再加入速释层颗粒，压片，包衣，得到成品。
对比例1
处方组成：
Figure BDA0003131530620000181
制备工艺：
将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比1:1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液中混合，搅拌均匀，滤过，80℃干燥1h，过100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:1)，备用；分别按照处方比例称取其他辅料，将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠充分混合，用质量分数20％的PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥，30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得速释片颗粒；压片机中加入速释片颗粒，压片，包衣，得到成品。
对比例2
处方组成：
Figure BDA0003131530620000182
Figure BDA0003131530620000191
制备工艺：
将伊来西胺粉碎，过100目筛，按处方量称取，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将伊来西胺与过目后的HPMC-K15M、HPMC-K4M、乳糖充分混合，过40目筛混和均匀，用质量分数20％PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得缓释片颗粒；压片机中加入缓释片颗粒，压片，包衣，得到成品。
对比例3
处方组成：
Figure BDA0003131530620000192
制备工艺：
①速释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比1:1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液；将伊来西胺加入β-环糊精磺丁基醚钠水溶液中混合，搅拌均匀，滤过，80℃干燥1h，过100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:1)，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠充分混合，用20％PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得速释层颗粒；
②缓释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛，按处方量称取，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将原料与过目后的HPMC-K15M、HPMC-K4M、乳糖、聚维酮-K30充分混合，过40目筛混和均匀，用20％PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥，干燥20-30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得缓释层颗粒；
③压片与包衣：压片机中先加入缓释层颗粒，再加入速释层颗粒，压片，包衣，得到成品。
对比例4
处方组成：
Figure BDA0003131530620000201
制备工艺：
①速释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比1:1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液混合，搅拌均匀，滤过，干燥，100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:1)，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠充分混合，用20％PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥，干燥20-30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得速释层颗粒；
②缓释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛，按处方量称取，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将原料与过目后的HPMC-K15M、乳糖、聚维酮-K30充分混合，过40目筛混和均匀，用20％PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥，干燥20-30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得缓释层颗粒；
③压片与包衣：压片机中先加入缓释层颗粒，再加入速释层颗粒，压片，包衣，得到成品。
对比例5
处方组成：
Figure BDA0003131530620000211
制备工艺：
①速释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛；
按处方量称取β-环糊精磺丁基醚钠，按质量比1:1加入水中，得到β-环糊精磺丁基醚钠水溶液混合，搅拌均匀，滤过，干燥，100目筛，得伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物(即ECH-(SBE)7m-β-CD,1:1)，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将伊来西胺-β-环糊精磺丁基醚钠螯合物与预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠充分混合，用20％PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥，干燥20-30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得速释层颗粒；
②缓释层：将伊来西胺粉碎，过100目筛，按处方量称取，备用；分别按照处方比例称取各辅料，将原料与过目后的HPMC-K4M、乳糖、聚维酮-K30充分混合，过40目筛混和均匀，用20％PVP-K30的乙醇溶液作为粘合剂制粒，30目筛制粒；湿颗粒55℃条件下干燥，干燥20-30分钟后，加入硬酯酸镁后混合均匀，用30目筛整粒，得缓释层颗粒；
③压片与包衣：压片机中先加入缓释层颗粒，再加入速释层颗粒，压片，包衣，得到成品。
释放度测定方法：
取样品，按照释放度测定法(中国药典2020年版四部)，采用释放度测定装置，以900mL水为释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，经2、4、8、12小时，分别取释放液适量，并同时补充相同温度、相同体积的释放介质，滤过，照含量测定项下的色谱条件，精密量取续滤液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取伊来西胺对照品适量，精密称定，用释放介质溶解并定量稀释成每1mL中含0.5mg的溶液，同法测定，计算每片在不同时间点的释放量。样品每片在2、4、8小时的释放量应分别相应为标示量的30％以下、30～55％与80％以上，均应符合规定。
测试结果如下：
Figure BDA0003131530620000221
Figure BDA0003131530620000231
从上表可以看出，影响亲水凝胶骨架类缓释片主药释放速度的主要是缓释材料的种类和用量。本申请所提供的伊来西胺缓释片能够在12小时内持续平稳释放，符合口服缓释制剂的设计初衷，即延缓制剂在体内释放药物的速度，以保持血药浓度平稳。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (15)

1.一种含有伊来西胺的缓释片，其特征在于，所述缓释片包括速释层和缓释层；
所述速释层包括伊来西胺、增溶螯合剂和崩解剂；
所述缓释层包括伊来西胺和释放阻滞剂；
所述释放阻滞剂为 亲水凝胶骨架材料；
按照重量份数计，所述速释层包括：伊来西胺20~200重量份、增溶螯合剂20~200份、崩解剂3~50份；
所述缓释层包括：伊来西胺50~400重量份、亲水缓释骨架材料0.5~30份；
所述增溶螯合剂选自环糊精衍生物中的至少一种；
所述崩解剂为 预胶化淀粉；
所述亲水凝胶骨架材料选自天然胶、非纤维素多糖、纤维素衍生物、烯烃类聚合物中的至少一种；
所述速释层和所述缓释层还独立包括辅料；
所述辅料包括黏合剂和润滑剂；
按照重量份数计，所述黏合剂的含量为3~15重量份；
所述润滑剂的含量为2~10重量份；
所述黏合剂选自聚维酮、羧甲基纤维素纳中的至少一种；
所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸锌、硬脂酸钠中的至少一种；
所述纤维素衍生物选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素中的至少一种；
所述环糊精衍生物选自β-环糊精磺丁基醚钠(SBE)7m-β-CD、羟丙基-β-环糊精HP-β-CD中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，按照重量份数计，
所述速释层包括：伊来西胺30~70重量份、增溶螯合剂30~70份、崩解剂10~25份；
所述缓释层包括：伊来西胺80~120重量份、亲水缓释骨架材料4~15份。
3.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，
所述黏合剂的含量为5~10重量份；
所述润滑剂的含量为3~5重量份。
4.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述缓释层还包括填充剂。
5.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，按照重量份数计，所述填充剂的含量为3~30重量份。
6.根据权利要求4所述的缓释片，其特征在于，所述填充剂的含量为10~15重量份。
7.根据权利要求4所述的缓释片，其特征在于，所述填充剂为 乳糖。
8.根据权利要求4所述的缓释片，其特征在于，所述缓释片还包括包衣层，所述包衣层包裹在所述缓释片外表面。
9.权利要求1-8任一项所述的含有伊来西胺的缓释片的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
步骤1、将含有伊来西胺、增溶螯合剂和崩解剂的混合物，制粒，得到速释层颗粒；
将含有伊来西胺和释放阻滞剂的混合物，制粒，得到缓释层颗粒；
步骤2、将所述速释层颗粒、缓释层颗粒堆叠后压片，得到所述含有伊来西胺的缓释片。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述速释层颗粒的制备方法，包括：
a1、按照处方量，将伊来西胺和含有所述增溶螯合剂的溶液混合，干燥，得到伊来西胺螯合物；
a2、按照处方量，将崩解剂、黏合剂与所述伊来西胺螯合物混合，制粒，得到颗粒I；
a3、按照处方量，将润滑剂与所述颗粒I混合，整粒，得到所述速释层颗粒。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤a1中，所述含有增溶螯合剂的溶液中，溶剂为选自水、乙醇的水溶液中的任意一种。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述溶液中，增溶螯合剂与溶剂的质量比为1~3:1。
13.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述缓释层颗粒的制备方法，包括：
b1、按照处方量，将伊来西胺、释放阻滞剂、填充剂、黏合剂混合，制粒，得到颗粒II；
b2、按照处方量，将润滑剂与所述颗粒II混合，整粒，得到所述缓释层颗粒。
14.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤3；
步骤3、对所述含有伊来西胺的缓释片进行包衣。
15.权利要求1-8任一项所述的含有伊来西胺的缓释片、权利要求9-14任一项所述方法制备得到含有伊来西胺的缓释片在制备癫痫药物中的应用。
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