CN101132777A - 用于睡眠障碍的药物组合物 - Google Patents

用于睡眠障碍的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101132777A
CN101132777A CNA2005800437296A CN200580043729A CN101132777A CN 101132777 A CN101132777 A CN 101132777A CN A2005800437296 A CNA2005800437296 A CN A2005800437296A CN 200580043729 A CN200580043729 A CN 200580043729A CN 101132777 A CN101132777 A CN 101132777A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ondansetron
tablet
hours
release
compositions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800437296A
Other languages
English (en)
Inventor
R·V·拉里
M·赫费尔南
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Collegium Pharmaceutical Inc
Original Assignee
Collegium Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Collegium Pharmaceutical Inc filed Critical Collegium Pharmaceutical Inc
Publication of CN101132777A publication Critical patent/CN101132777A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Abstract

本发明提供用于药理性治疗呼吸障碍的药物组合物，更特别地提供包含具有5－羟色胺受体调节活性的试剂的组合物，用于缓解睡眠呼吸暂停(中枢性和阻塞性)和其他与睡眠有关的呼吸障碍，其中释放该活性成分以在睡眠期间延长有效的血浆浓度。

Description

用于睡眠障碍的药物组合物
发明领域
本发明一般涉及用于药理性治疗呼吸障碍的药物组合物，更特别地涉及包含具有5-羟色胺受体调节活性的试剂的组合物，用于缓解睡眠呼吸暂停(中枢性和阻塞性)和其他与睡眠有关的呼吸障碍。
发明背景
已经做出了很多努力来致力于研究主要在睡眠期间发生的非连续的一组呼吸障碍，该睡眠障碍的后果可以以嗜睡的形式在整个清醒的时间内持续，因此显示了重大的经济损失(例如浪费成千工时)或工作安全因素(例如在操作重型机器期间员工没有注意力)。与睡眠有关的呼吸障碍的特征在于呼吸重复性减少(呼吸减弱)、呼吸的周期性停止(呼吸暂停)、或换气的连续性或持续性减少。
一般地，睡眠呼吸暂停定义为在睡眠期间鼻和嘴中气流的间断性停止。一般规定认为持续时间至少10秒的呼吸暂停是重要的，但在大多数个体中，呼吸暂停的持续时间是20-30秒，也可以长达2-3分钟。虽然对于应当在临床上认为是重要的呼吸暂停的最少次数还不确定，但是大多数个体要在每小时睡眠中发生至少10到15次事件时才引起关注。
将睡眠呼吸暂停分为三类：中枢性、阻塞性和混合性。在中枢性睡眠呼吸暂停中，对所有呼吸肌的神经驱动短暂性停止。在阻塞性睡眠呼吸暂停中，尽管有持续的呼吸动力，但由于口咽导气管闭塞，气流也会停止。由中枢性呼吸暂停然后阻塞性成分构成的混合性呼吸暂停，是阻塞性睡眠呼吸暂停的变体。最常见的呼吸暂停类型是阻塞性睡眠呼吸暂停。
在多达24％工作成年男子和9％的类似女子中鉴定出了阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)，并在60岁左右时达到患病率的高峰。平常的重度打鼾是OSAS几乎不变的特征，在高达24％的中年男子和14％类似年龄的女子中鉴定出了该情况，并在年龄更大的患者中具有甚至更高的发病率。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的确定性事件是通常在口咽水平的上呼吸道的阻塞。因此所产生的呼吸暂停一般导致进行性窒息，直至个体从睡眠状态暂时觉醒，因此，恢复气道开放并因此恢复气流。
在OSAS中导致上呼吸道崩溃的重要因素是在吸气行为期间临界亚大气压的产生，其超过了气道扩张器和外展肌维持气管稳定性的能力。睡眠通过上呼吸道的肌肉包括扩张器和外展肌的活动降低而发挥决定性的作用。
在大多数患OSAS的个体中，气道的开放在结构上也是缺乏抵抗力，因此会诱发阻塞。在少数个体中，由于明显的解剖学异常情况即扁桃体肥大、颌后缩、或巨舌，通常导致结构上缺乏抵抗力。但是，在多数易诱发OSAS的个体中，结构的异常性仅是气道尺寸的微小减少，即“咽拥挤”。肥胖也经常会导致上呼吸道的大小变小。实际上是由于上呼吸道内腔的大小减小而导致的腭和咽的软组织的高频率振动的打鼾行为，通过在软组织中产生水肿而通常会加重狭窄。
作为OSAS特征的夜间窒息和从睡眠中觉醒的复发性发作导致了一系列的次级生理学事件，然后引起了综合征的临床并发症。最常见的现象是神经精神病和行为障碍，一般认为是由于再发的唤醒反应诱导的睡眠间断和慢波睡眠的缺失。夜间脑缺氧也可以发挥重要作用。最普遍的现象是白天过度嗜睡。现在认为OSAS是白天嗜睡的原因，是例如机动车辆事故的重要危险因素。其它相关的症状包括智能缺陷、记忆丧失、性格紊乱和性无能。
其它主要现象本质上是心脏呼吸，人们认为这是由于夜间窒息的再发性发作导致。大多数个体在呼吸暂停期间心跳周期性降低到每分钟30到50下，然后在换气相期间心动过速达到每分钟90到120下。少数的个体发展成心搏暂停的持续时间为8到12秒的严重心动过缓，或者危险的快速心律失常，包括不持续性的室性心动过速。OSAS也会在可能患心脏病的患者中恶化左心室衰竭。该并发症很可能是由于在每次阻塞事件期间左心室后负荷增加的联合作用，第二位的原因是负胸内压的增加、再发性夜间低氧血和交感肾上腺活动慢性增加。
作为综合征的中枢性睡眠呼吸暂停比OSAS较少见，但是可以在患与日间肺泡换气不足或周期性呼吸有关的医学、神经学和/或神经肌肉疾病的一大类患者中鉴定出来。中枢性睡眠呼吸暂停的决定性事件是向呼吸肌的中枢动力的暂时性消失。所产生的呼吸暂停导致了与OSAS类似的一连串主要事件。几种可能的机制可以导致睡眠期间的呼吸动力的停止。首先是代谢性呼吸控制系统和呼吸神经肌肉器的缺陷。其它中枢性睡眠呼吸暂停障碍是由于在其它方面完整的呼吸控制系统中暂时的不稳定性。
许多健康个体显示了在睡眠期间的数量较小的中枢型呼吸暂停，特别是在睡眠开始时和在REM睡眠时。这些呼吸暂停与任何的生理或临床紊乱无关，在具有临床上显著的中枢性睡眠呼吸暂停的个体中，体现该障碍的一连串主要事件导致了突出的生理和临床后果。在患中枢性睡眠呼吸暂停的个体中，通常明显具有肺泡换气不足综合征、日间高碳酸血症和血样不足，在临床现象中再发性呼吸衰竭、红细胞增多症、肺动脉高压和右侧心力衰竭的历史占主要地位。睡眠不佳、早晨头痛及日间疲劳和嗜睡的症状也是突出的。相反，在由呼吸动力的不稳定性导致的中枢性睡眠呼吸暂停的个体中，占主要地位的临床现象是与睡眠障碍有关的特征，包括再发性夜间觉醒、早晨疲劳和日间嗜睡。
当前，对患有睡眠呼吸暂停和其他与睡眠有关的呼吸障碍的成人最常见和最有效的治疗是递送正气道压力(PAP)的机械形式的疗法。在PAP治疗下，个体在睡眠时会在鼻子上配戴紧密配合的塑料面具。该面具与压缩机相连，强迫气体进入鼻中，在患者气道内建立正压力。该方法的原理是，对气道施加压力提供机械的“夹板”作用，这阻止了气道塌陷，因此阻止了阻塞性睡眠呼吸暂停。虽然在大多数进行PAP治疗的患者中观测到了有效的治疗应答，但很多患者对该装置或压力是不耐受的并退出了治疗。此外，近来秘密的监测研究清楚地表明，PAP治疗的长期顺应性是非常差的。
已经尝试用各种的上呼吸道和颅面手术方法来治疗OSAS。在许多儿童中增殖腺扁桃体切除术似乎是OSAS的有效治疗方法，但在患OSAS的成人患者中上呼吸道手术很少能治愈疾病。一般认为手术的“成功”是将呼吸暂停的发病率降低50％，并且没有有用的筛选方法来鉴定可能从手术中获益的患者和可能没有获益的个体。
在患睡眠呼吸暂停的患者中已经尝试了几种类型的药理学治疗，但是，到目前为止还没有一个被证明是普遍有用的。这些尝试的综述是由Hudgel[J.Lab.Clin.Med.，126：13-18(1995)]提供的。由于其令人期待的呼吸刺激性质，已经试验了很多的化合物。包括(1)乙酰唑胺，一种碳酸酐酶抑制剂，在患原发性中枢性呼吸暂停的个体中产生不定的改善，但会导致阻塞性呼吸暂停增加，(2)甲羟孕酮，一种在OSAS中不显示持续益处的孕激素，和(3)茶碱，一种通常用于治疗哮喘的化合物，其对中枢性呼吸暂停的患者具有益处，但在阻塞性呼吸暂停的成年患者没有作用。
其他尝试过的药理学治疗包括施用腺苷、腺苷类似物和腺苷重摄取抑制剂(U.S.5,075,290)。特别地，腺苷是在体内普遍存在的化合物并且在患OSAS的患者中水平升高，它显示出了刺激呼吸的作用，在睡眠呼吸暂停的动物模型中对于减少呼吸暂停多少是有效的。
OSAS其他可能的药理学治疗选择包括刺激脑活动的试剂或阿片类拮抗剂。特别地，由于在OSAS中鉴定出了中枢性脑脊髓液阿片类活性增强，一个合乎逻辑的结论是，中枢刺激或阿片类拮抗剂对于治疗OSAS是有帮助的。事实上，多沙普仑刺激中枢神经系统和颈动脉体化学感受器，发现其可以减少呼吸暂停的长度，但是不能调节阻塞性睡眠呼吸暂停个体的平均动脉血氧饱和度。阿片类拮抗剂纳洛酮已知会刺激换气，对于阻塞性睡眠呼吸暂停的个体仅是轻度有帮助的。
由于OSAS与高血压的发生高度相关，试剂例如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂对于治疗患高血压的OSAS个体是有益的，但对于OSAS本身其不是可行的治疗剂。
最后，在患OSAS的个体中试验了数种在与呼吸有关的神经递质和神经递质系统中发挥作用的试剂。这些化合物中的大多数发展成为抗抑郁剂，通过增加单胺类神经递质包括去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的活性而发挥作用。在几个小试验中试验了三环抗抑郁剂普罗替林，其具有不定的结果以及频繁和显著的副作用。由于5-羟色胺可以促进睡眠和刺激呼吸，因此在患OSAS的个体中试验了一种5-羟色胺前体和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂-色氨酸。
5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀在治疗呼吸暂停中的应用已经是专利的主题(U.S.5,356,934)，但是初期的证据提示，这些化合物仅在约50％的患OSAS的患者中得到了可测定的益处。因此，考虑到对患与睡眠有关的呼吸障碍的个体仅有的可行性治疗法是患者顺应性较低的机械形式的疗法(PAP)并希望实现药理学治疗的事实尚未实现，仍然需要简单的基于药理学的治疗，其可以为广泛基础的患一系列与睡眠有关的呼吸障碍的个体提供益处。而且也需要与睡眠有关的呼吸障碍的可行治疗法，其可以使其本身具有高度的患者顺应性。
近来，在US 6,331,536和6,727,242中公开了5-羟色胺受体拮抗剂在治疗睡眠呼吸暂停中的应用。这些专利也披露了5-羟色胺受体拮抗剂和激动剂的组合。US6,727,242也披露了5-羟色胺受体拮抗剂(特别是昂丹司琼)和选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)的组合在治疗睡眠呼吸暂停中的应用。
需要提供一种制剂，其能在睡眠期间提供有效浓度的活性剂。一些活性剂具有不利的药代动力学，在睡前需要非常高的剂量或需要在睡眠期间给药。
本发明提供改善释放的药物组合物，在睡眠期间提供该治疗，并进一步提供以彼此同等的给药方案施用的单一组合物或多剂型形式的该治疗。
发明简述
提供用于药理学治疗呼吸障碍的可口服的药物组合物。更特别地，发展出了组合物，其包含用于缓解睡眠呼吸暂停(中枢性和阻塞性)和其他与睡眠有关的呼吸障碍的5-羟色胺受体拮抗剂。一种优选的组合物包含5-羟色胺受体拮抗剂和SSRI。一种优选的5-羟色胺受体拮抗剂是昂丹司琼。一种优选的SSRI是氟西汀。另一个实施方案包含5-羟色胺受体拮抗剂和SNRI，优选昂丹司琼和米那普仑。另一个实施方案包含5-羟色胺受体拮抗剂和5-羟色胺受体激动剂。在一些优选的实施方案中，改善昂丹司琼的释放以在长达12小时的治疗范围内维持药物血浆长平。优选地，昂丹司琼的制剂得到的释放曲线，其通过在长达12小时里提供昂丹司琼的释放来补偿昂丹司琼相对较短(3-5小时)的血浆半衰期。任选延迟SSRI、SNRI、或5-羟色胺受体激动剂的释放，以使睡眠紊乱最小。提供试剂盒，其包含剂量单位和说明书。也提供治疗和改善呼吸障碍的方法。
在本发明的第一个方面，提供一种改善释放5-羟色胺受体拮抗剂的药物组合物，其中拮抗剂的释放在相当于患者睡眠时间的连续时间内在需要5-羟色胺受体拮抗作用的所述患者的血浆中提供治疗有效水平的拮抗剂。优选该连续的时间是至少4小时并不超过睡眠时间1小时。
特别地，所提供的拮抗时间为从施用该组合物后6到14小时，优选从施用后7到12小时，更优选8到10小时。
特别地，该药物在施用该组合物后0到2小时开始提供该治疗有效水平，并延长至施用该组合物后6到14小时，更优选从施用该组合物后15分钟到1.5小时开始并延长至施用该组合物后7到12小时的连续时间，更优选从15分钟到1.5小时开始并延长至施用后8到10小时。
本发明的第二个方面提供一种药物组合物，包含5-羟色胺受体拮抗剂以及SSRI、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)和5-羟色胺受体激动剂中的至少一种，当施用于需要的患者时其产生治疗效果，其中释放速率和剂量有效地缓解与睡眠有关的呼吸障碍。
5-羟色胺受体拮抗剂优选血浆半衰期小于6小时，更优选3到5小时，最优选昂丹司琼或其类似物。
SSRI、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂或5-羟色胺受体拮抗剂是氟西汀。
这些第二方面的组合物在睡眠时间内提供第一方面的5-羟色胺受体拮抗剂释放曲线，并提供治疗有效血浆水平的所述5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)和5-羟色胺受体激动剂。该水平可以在整个治疗期间维持，不管是睡眠还是清醒，因为这些活性剂具有相对较长的半衰期。
附图简述
附图1描述的是本发明的片剂，显示了由聚合物包衣包围的昂丹司琼和氟西汀的芯，并进一步用包含昂丹司琼的包衣包围。该片剂任选进一步用肠溶性聚合物包被，使药物不会在胃的酸性环境中释放。
附图2描述的是本发明的片剂，显示了由聚合物包衣包围的昂丹司琼的芯，并进一步用包含昂丹司琼和氟西汀的包衣包围。该片剂任选进一步用肠溶性聚合物包被，使药物不会在胃的酸性环境中释放。
附图3是描述的是本发明的胶囊剂，显示了包含昂丹司琼片剂和氟西汀片剂的胶囊剂。昂丹司琼片剂任选是延长释放片剂。昂丹司琼延长释放片剂任选用包含昂丹司琼的包衣包围。氟西汀片剂包含任选由聚合物的包衣包围的芯。应当理解的是，通过改变用于片剂包衣的聚合物组成，可以调节氟西汀释放的时间。该胶囊剂任选进一步用肠溶性聚合物包被，使药物不会在胃的酸性环境中释放。
附图4是描述的是本发明的胶囊剂，显示了包含昂丹司琼片剂和氟西汀片剂的胶囊剂。昂丹司琼片剂包含由聚合物的包衣包围的昂丹司琼芯，进一步用包含昂丹司琼的包衣包围。氟西汀片剂包含任选由聚合物的包衣包围的芯。应当理解的是，通过改变用于片剂包衣的聚合物组成，氟西汀可以与第二脉冲的昂丹司琼同时或在不同时间释放。该胶囊剂任选进一步用肠溶性聚合物包被，使药物不会在胃的酸性环境中释放。
发明详述
本发明涉及用于预防或改善与睡眠有关的呼吸障碍的药物制剂，该制剂包含有效剂量的5-羟色胺受体拮抗剂，和5-羟色胺受体激动剂和/或SSRI和/或5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)。该制剂适合施用于需要该治疗的患者。该组合的组分可以是单一一种5-羟色胺受体亚型或超过一种的5-羟色胺受体亚型。
上述方法的给药途经可以是任何的全身方式，例如口服、腹膜内、皮下、静脉内、肌内、经皮或其他给药途经。也可以使用微渗透泵和定时释放药丸或其他的缓释施药剂型。对于给药途经的仅有限制使得最终将药物制剂递送到了适当的受体上。
与睡眠有关的呼吸障碍包括但不限于，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、早产儿的呼吸暂停、先天性中枢性肺换气不足综合征、肥胖通气低下综合征、中枢性睡眠呼吸暂停综合征、陈-施二氏呼吸和打鼾。
5-羟色胺受体拮抗剂可以以其游离碱形式或作为季铵盐形式使用。通过反应性烷基卤化物例如碘甲烷、碘乙烷或各种苄基卤化物将叔氮原子转变成季铵盐，就会发生这类5-羟色胺受体拮抗剂的季铵化。5-羟色胺拮抗剂的一些四价形式，特别是甲基化的扎托司琼，显示出其缺乏通过血-脑屏障的能力(Gidda等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.273：695-701(1995))，因此，仅对外周神经系统具有作用。将5-羟色胺受体拮抗剂定义为化合物本身和其药学可接受的盐之一。
1.定义
“延迟释放剂型”是指在施用后非迅速地而是在某个时间释放一种药物(或多种药物)的剂型。
“延长释放剂型”是指与作为常规剂型(例如溶液或药物速释的常规固体剂型)存在的药物相比，使给药频率至少降低2倍的剂型。
“脉冲式释放剂型”是指模拟多次给药曲线，而不需重复给药，并且与作为常规剂型(例如溶液或药物速释的常规固体剂型)存在的药物相比，使给药频率至少降低2倍的剂型。脉冲式释放曲线的特征是在不释放期(迟滞时间)后药物快速释放。
“改善释放的剂型”是指选择作为药物释放特性的时间、过程和/或位置以实现常规剂型例如溶液、软膏或速溶剂型无法提供的治疗或便利目的的剂型。延迟释放和延长释放剂型及它们的组合是改善释放的剂型的几种类型。本发明的药物组合可以使其任意或全部组分为改善释放的剂型。“改善释放的药物组合物”使其至少一种组分呈改善释放的剂型。
本文使用的“活性化合物”除了是它们的游离碱和季化形式外，也包括活性化合物药学可接受的药理活性衍生物，包括各对映体和它们药学可接受的盐、对映体的混合物和它们药学可接受的盐，以及活性化合物的活性代谢产物和它们药学可接受的盐，除非另有说明。应当理解，在一些情况中，需要根据活性化合物的外消旋混合物的相对活性，调整对映体、衍生物和代谢产物的剂量。
本文使用的“药学可接受的盐”是指所述化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学可接受的盐的例子包括但不限于，碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱性或有机盐。药学可接受的盐包括母体化合物由比如非毒性无机或有机酸形成的常规的非毒性盐或季铵盐。例如，这些常规的非毒性盐包括，由无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等形成的那些；和由有机酸例如醋酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、戊二酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸制备的盐。
该化合物的药学可接受的盐可以通过常规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。
一般地，这些盐的制备包括，将游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸在水或有机溶剂，或两者的混合物中反应；一般地，优选非水介质例如醚、醋酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，20thed.，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD，2000，第704页中可以找到适当的盐的列表。
本文使用的短语“药学可接受的”是指这些化合物、物质、组合物和/或剂型在合理的医学判断的范围内，适合用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变应性应答、或其他问题，或有与合理的益处/风险比相称的并发症。
本文使用的术语“立体异构体”是指由通过相同键结合的相同原子构成的化合物，但具有不可互换的不同的空间结构。三维结构称作构型。在本文中使用的术语“对映体”是指两种立体异构体，其分子是互相不重叠的镜像。本文使用的术语“旋光异构体”相当于术语“对映体”。术语“外消旋体”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”是指相同份数的对映体的混合物。术语“手性中心”是指与四个不同基团连接的碳原子。本文使用的术语“对映体富集”是指一种对映体的量相对于另一种升高。本领域普通技术人员用标准技术和方法，例如含手性柱的气相或高效液相色谱法很容易即可确定对映体富集。使用本领域的标准技术，例如如J.Jacques等人，″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley和Sons，Inc.，1981所述，选择有效分离对映体对必需的适当的手性柱、洗脱液和条件在本领域普通技术人员的知识范围内。拆分的例子包括非对映体盐/衍生物的重结晶或制备性手性色谱法。
2.5-羟色胺受体拮抗剂
示例性的5-羟色胺受体拮抗剂包括但不限于，游离碱形式或季铵形式的下列化合物：扎托司琼、托烷司琼、多拉司琼、氢化多拉司琼、麦司卡林、奥昔托隆、高氯环秦、哌拉平、昂丹司琼、酮色林、洛沙平、奥氮平、氯丙嗪、氟哌啶醇、r(+)昂丹司琼、西沙必利、去甲西沙必利、(+)西沙必利、(-)西沙必利、(+)去甲西沙必利、(-)去甲西沙必利、去甲奥氮平、2-羟甲基奥氮平、1-(2-氟苯基)-3-(4-羟基氨乙基)-丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲基氨乙基)-肟、利培酮、赛庚啶、氯氮平、美西麦角、格拉司琼、米安色林、利坦色林、cnanserin、LY-53，857、甲麦角林、LY-278，584、美赛西平(methiothepin)、p-NPPL、NAN-190、哌嗪、SB-206553、SDZ-205，557、3-托烷基-吲哚-3-羧酸酯、3-托烷基-吲哚-3-羧酸酯甲碘化物和其他5-羟色胺受体拮抗剂和其季铵形式或它们的药学可接受的盐。优选的5-羟色胺受体拮抗剂是昂丹司琼。
2.1昂丹司琼(CAS#116002-70-1)
盐酸昂丹司琼(HCl)是昂丹司琼的二水合、外消旋形式，是5-羟色胺5-HT 3受体类型的选择性阻滞剂。二水合昂丹司琼HCl是白至灰白色粉末，可溶于水和生理盐水。化学上，它是二水合单盐酸(±)1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。经验式是C18H19N3O·HCl-2H2O，分子量为365.9。
昂丹司琼在胃肠道中良好地吸收，发生一些首过代谢。在施用单片8mg片剂后，其在健康个体中的平均生物利用度是约56％。昂丹司琼的系统性暴露不随着剂量成比例地增加。16-mg片剂的AUC大于从8-mg片剂剂量预期的24％。这反映了在较高口服剂量时首过代谢有一定的降低。当食物存在时也会稍微增强生物利用度，但是不受抗酸剂的影响。昂丹司琼在人体中的半衰期是3-5小时。
昂丹司琼在人体内强代谢，约5％的放射性标记剂量会从尿中作为母体化合物回收。主要代谢途径是在吲哚环上的羟基化，然后结合葡糖苷酸或硫酸酯。尽管一些未结合的代谢产物具有药理活性，并没有发现它们在血浆中的浓度可能显著地有助于昂丹司琼的生物活性。
在以单剂量给出的昂丹司琼的处理中显示出了性别差异。昂丹司琼吸收的程度和速率在女子中要大于男子。在女子中清除率较慢，表观分布容积(根据体重调节)较小，并且较高的绝对生物利用度导致了血浆昂丹司琼的水平较高。这些较高的血浆水平可以通过男子和女子之间体重的差异而得到部分的解释。但不知道这些与性别相关的差异在临床上是否重要。
关于昂丹司琼临床药理学的更多信息可以参见2005出版的Physician DeskReference under Zofran商品名(Glaxo SmithKline)。
3.5-羟色胺受体激动剂
示例性的5-羟色胺受体激动剂包括但不限于，8-OH-DPAT、舒马曲坦、L694247(2-[5-[3-(4-甲基磺酰氨基)苄基-1-1，2，4-二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺)、丁螺环酮、alnitidan、扎螺酮、伊沙匹隆、吉哌隆、佐米曲普坦、利扎曲坦(risatriptan)、311C90、α.-Me-5-HT、BW723C86(1-[5(2-噻吩基甲氧基)-1H-3-吲哚基[丙-2-胺盐酸盐]和MCPP(间氯苯基哌嗪)。5-羟色胺受体激动剂定义为化合物本身和其药学可接受的盐。优选的5-羟色胺受体激动剂包括丁螺环酮、佐米曲普坦和利扎曲坦。
4.选择性5-羟色胺重摄取抑制剂
示例性的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂包括但不限于氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、诺氟西汀、r(-)氟西汀、s(+)氟西汀、去甲基舍曲林、去甲基西酞普兰、文拉法辛、米那普仑、西布曲明、奈法唑酮、R-羟基奈法唑酮、(-)文拉法辛和(+)文拉法辛。选择性5-羟色胺重摄取抑制剂被定义为其化合物本身和其药学可接受的盐。优选的SSRI包括氟西汀、帕罗西汀和米那普仑。
4.1氟西汀(CAS#54910-89-3)
盐酸氟西汀是一种口服的精神治疗药。它也出售用于治疗经前焦虑症(Sarafem，盐酸氟西汀)。其命名为盐酸(±)-N-甲基-3-苯基-3-[((α)，(α)，(α)-三氟-对甲苯基)氧]丙胺，经验式是C17H18F3NOHCl。分子量是345.79。盐酸氟西汀是白色到灰白色晶状固体，在水中的溶解度是14mg/mL。
在男子中，在口服单剂量40-mg 6到8小时后，观测到氟西汀的血浆浓度峰值为15到55ng/mL。氟西汀在肝中强代谢成诺氟西汀和许多其它未鉴定的代谢产物。唯一鉴定的活性代谢产物，诺氟西汀是由氟西汀的去甲基化形成的。在动物模型中，S-诺氟西汀是5-羟色胺摄取的有效的和选择性的抑制剂，具有与R-或S-氟西汀基本相当的活性。R-诺氟西汀对于5-羟色胺摄取抑制的有效性显著小于母体药物。清除的主要途径似乎是肝代谢成由肾分泌的非活性代谢产物。
氟西汀通过抑制快眼动期睡眠和增加夜间觉醒来影响睡眠结构。在针对氟西汀(20、40和60mg)作用的研究中，对于在健康成年人中的夜间睡眠和对于日间的机敏性，药物减少了总睡眠时间和快眼动期(REM)睡眠的持续时间，增加了在夜间的觉醒活动和1级(昏睡)睡眠。这提示血清素能性系统对整个睡眠-失眠连续区具有广泛的影响(Nicholson，A.N.和Pascoe，P.A.，Neuropharmacology，1988，27(6)：597-602)。
在另一项研究中，氟西汀治疗显著地增加了动眼的次数，EOG和EMG活动的振幅在REM、1、2级和慢波睡眠的治疗中显著增大。所有患者在至少一级的睡眠中显示了EOG和EMG异常情况。34％的患者在每一级睡眠的治疗中都显示了EOG和EMG的活动增强。这表明，氟西汀诱导的眼球运动的异常情况可能是5-羟色胺和次级多巴胺能作用的有效性增强的结果(Armitage R等人，Neuropsychopharmacology，1995，12(2)：159-165)。
关于氟西汀临床药理学的更多信息可以参见2005年出版的Physician DeskReference under Prozac商品名(Lilly)。
5.5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂
示例性的SNRI包括，米那普仑、文拉法辛、度洛西汀。优选的SNRI是米那普仑。
本发明的优选组合是昂丹司琼和改善释放的氟西汀。本发明的另一个优选组合是改善释放的昂丹司琼和立即释放的氟西汀。本发明的另一个优选组合是改善释放的昂丹司琼和改善释放的氟西汀。另一个优选的实施方案是昂丹司琼和改善释放的帕罗西汀。另一个优选的实施方案是改善释放的昂丹司琼和改善释放的帕罗西汀。一个进一步优选的实施方案是昂丹司琼和改善释放的米那普仑。可替代的优选实施方案是其中昂丹司琼组分是改善释放的剂型，组合氟西汀或帕罗西汀或米那普仑，其是常规或改善释放的剂型。
6.与其它活性化合物的组合
5-羟色胺受体拮抗剂和5-羟色胺受体激动剂、或5-羟色胺受体拮抗剂和SSRI的药物组合可以与其它活性化合物辅助施用，例如镇痛药、抗炎药、退热药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗组胺药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗焦虑药、镇静药、安眠药、抗精神病药、支气管扩张药、抗哮喘药、心血管药、皮质激素、多巴胺能药、电解质、胃肠药、肌松药、营养药、维生素、拟副交感神经药、兴奋药、食欲抑制药和抗发作性睡眠药。
可以与昂丹司琼或昂丹司琼-氟西汀组合辅助施用的化合物的具体例子包括但不限于醋氯芬酸、对乙酰氨基酚、adomexetine、阿莫曲普坦、阿普唑仑、金刚烷胺、安西奈德、氨基环丙烷、阿米替林、氨氯地平、阿莫沙平、苯丙胺、阿立哌唑、阿司匹林、阿托西汀、阿扎司琼、阿扎他定、倍氯米松、贝那替秦、苯洛芬、柏莫洛芬、倍他米松、比西发定、溴隐亭、布地奈德、丁丙诺啡、安非他酮、丁螺环酮、布托啡诺、布替林、咖啡因、卡马西平、卡比多巴、卡立普多、塞来考昔、氯氮、氯丙嗪、水杨酸胆碱、西酞普兰、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、氯尼他秦、氯氮、氯噻西泮、氯唑仑、氯氮平、可待因、皮质酮、可的松、环苯扎林、赛庚啶、地美替林、地昔帕明、地索吗啡、地塞米松、地塞比诺、硫酸右苯丙胺、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地西泮、二苯西平、双氯芬酸钠、二氟尼柳、双氢可待因、双氢麦角胺、双氢吗啡、二甲他林、divalproxex、dizatriptan、多拉司琼、多奈哌齐、度硫平、多塞平、度洛西汀、麦角胺、依他普仑、舒乐安定、乙琥胺、依托度酸、非莫西汀、fenamate、非诺洛芬、芬太尼、氟地西泮、氟西汀、氟奋乃静、氟西泮、氟比洛芬、氟他唑仑、氟伏沙明、夫罗曲普坦、加巴喷丁、加兰他敏、吉哌隆、ginko bilboa、格拉司琼、氟哌啶醇、石杉碱甲、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟嗪、布洛芬、丙米嗪、indiplon、吲哚美辛、吲哚洛芬、伊普吲哚、伊沙匹隆、ketaserin、酮洛芬、酮咯酸、来索吡琼、左旋多巴、脂肪酶、洛非帕明、劳拉西泮、洛沙平、马普替林、马吲哚、甲芬那酸、褪黑激素、美利曲辛、美金刚、哌替啶、甲丙氨酯、美沙拉秦、美他帕明、美他沙酮、美沙酮、去氧麻黄碱、美索巴莫、甲基多巴、哌甲酯、水杨酸甲酯、美西麦角、甲氧氯普胺、米安色林、米非司酮、米那普仑、米那普令、米氮平、吗氯贝胺、modafonil(抗发作性睡眠药)、吗茚酮、吗啡、盐酸吗啡、萘丁美酮、纳多洛尔、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、加巴喷丁、诺米芬辛、去甲替林、奥氮平、奥沙拉秦、昂丹司琼、奥匹哌醇、奥芬那君、奥沙氟生、哌拉嗪、奥沙西泮、羟色氨酸、羟考酮、羟吗啡酮、胰脂肪酶、帕瑞考昔、帕罗西汀、匹莫林、喷他佐辛、胃蛋白酶、奋乃静、非那西丁、苯甲曲秦、芬美曲秦、保泰松、苯妥英、磷脂酰丝氨酸、匹莫齐特、吡吲哚、吡罗昔康、苯噻啶、苯噻啶、普拉克索、泼尼松龙、泼尼松、普加巴林、普萘洛尔、丙吡西平、右丙氧芬、普罗替林、夸西泮、奎纽帕明、瑞波西汀(reboxitine)、利舍平、利培酮、利坦色林、利凡斯的明、利扎曲普坦、罗非考昔、罗匹尼罗、罗替戈汀、双水杨酯、舍曲林、西布曲明、西地那非、柳氮磺吡啶、舒林酸、舒马曲坦、他克林、替马西泮、tetrabenozine、噻嗪类、硫利达嗪、替沃噻吨、硫必利、tiasipirone、替扎尼定、托芬那辛、托美丁、托洛沙酮、托吡酯、曲马多、曲唑酮、三唑仑、三氟拉嗪、曲美苄胺、曲米帕明、托烷司琼、伐地考昔、丙戊酸、文拉法辛、维洛沙秦、维生素E、齐美定、齐拉西酮、佐米曲普坦、唑吡旦、佐匹克隆及其异构体、盐和组合。
辅助施用是指在相同剂型中同时施用这些化合物，在分开的剂型中同时施用，和单独施用这些化合物。
7.制剂
用药学可接受的“载体”制备制剂，其中载体包含认为安全和有效的物质，并可以施用于个体而没有不希望的生物学副作用或不想有的相互作用。该“载体”是存在于药物制剂中除活性成分以外的所有组分。术语“载体”包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂和包衣组合物。
“载体”也包括包衣组合物的所有组分，其可以包括增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂和助流剂。延迟释放制剂可以参考例如″Pharmaceutical dosage form tablets″，eds.Liberman等人(New York，Marcel Dekker，Inc.，1989)，″Remington-The scienceand practice of pharmacy″，20th ed.，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD，2000，和″Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems″，6th Edition，Ansel等人，(Media，PA：Williams and Wilkins，1995)所述来制备，这些参考文献提供制备片剂和胶囊及片剂、胶囊和颗粒的延迟释放剂型的载体、材料、设备和方法的信息。
适当的包衣物质的例子包括但不限于纤维素聚合物例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯、丙烯酸聚合物和共聚物，和商业销售的商品名为Eudragit(Roth Pharma，Westerstadt，Germany)的甲基丙烯酸树脂、玉米蛋白、虫胶和多糖。
此外，包衣物质可以包含常规的载体，例如增塑剂、颜料、着色剂、助流剂、稳定剂、成孔剂和表面活性剂。
任选在包含药物的片剂、珠、颗粒或微粒中存在的药学可接受的赋形剂包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂和表面活性剂。稀释剂也称作“填充剂”一般地对于增加固体剂型的体积是必要的，以使得实际大小可以用于压片或形成珠和颗粒。适当的稀释剂包括但不限于二水合磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸镁铝和糖粉。
粘合剂用于为固体制剂赋予粘合性质，因此确保了片剂或珠或颗粒在形成剂型后保持完整无损。适当的粘合剂材料包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成树胶类例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、藻酸钠、纤维素，包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和veegum，和合成的聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮。
润滑剂是用于方便片剂的制造。适当的润滑剂的例子包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山萮酸甘油酯、聚乙二醇、滑石和液状石蜡。
崩解剂是用于在施用后促进剂型崩解或“破碎”，一般包括但不限于淀粉、淀粉羟醋酸钠、羧甲基淀粉钠、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、粘土、纤维素、alginine、树胶类或交联聚合物，例如交联PVP(Polyplasdone XL，来自GAF Chemical Corp)。
稳定剂是用于抑制或阻止药物的分解反应，包括例如氧化反应。
表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性或非离子表面活性剂。适当的阴离子表面活性剂包括但不限于包含羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。阴离子表面活性剂的例子包括长链烷基磺酸和烷基芳基磺酸的钠、钾、铵盐例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基钠磺基琥珀酸酯例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基钠磺基琥珀酸酯例如钠二-(2-乙基thioxyl)-磺基琥珀酸酯；和烷基硫酸酯盐例如月桂基硫酸酯钠。阳离子表面活性剂包括但不限于季铵化合物例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、聚乙烯和椰子胺。非离子表面活性剂的例子包括乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油-4-油酸酯、山梨坦酰化物、蔗糖酰化物、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000十六烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、Poloxamer401、硬脂酰单异丙醇酰胺和聚氧乙烯氢化牛油酰胺。两性表面剂的例子包括N-月桂基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、myristoamphoacetate、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。
如果必要，片剂、珠、颗粒或微粒也可以包含少量的非毒性辅助物质例如湿润剂或乳化剂、染料、pH缓冲剂和防腐剂。
剂型的立即释放剂量单位，即片剂、多个包含药物的珠、颗粒或微粒，或者包衣芯剂型的外层-包含常规赋形剂和治疗有效量的活性剂。立即释放的剂量单位可以包被或可以不包被，可以与或可以不与延迟释放的剂量单位混合(如立即释放的包含药物的颗粒、微粒或珠和延迟释放的包含药物的颗粒或珠的胶囊化混合物的情况)。制备立即释放的片剂的优选方法(例如掺入到胶囊中)包括压制包含药物的混合物，例如颗粒的混合物，其用直接混合、湿法制粒或干法制粒的方法制备。立即释放的片剂也可以模制而不压制，从包含适当的水溶性润滑剂的湿物质开始。但是，本文优选的片剂是用压制而不是模制制备的。形成包含药物的立即释放混合物的优选方法是直接混合药物颗粒和一种或多种赋形剂例如稀释剂(或填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、着色剂等等。作为直接混合物的可替代方案，可以通过使用湿法制粒或干法制粒法制备包含药物的混合物。也可以通过很多常规技术中的任一种，典型地从流体分散体系开始，来制备包含活性剂的珠。例如制备包含药物的珠的典型方法包括混合活性剂和常规的药物赋形剂例如微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、滑石、硬脂酸金属盐、二氧化硅等等。该混合物用于包被珠芯，例如大小为约20到60目的糖球(或称作“non-pareil”)。
制备药珠的可替代方法是混合药物和一种或多种药学可接受的赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、滑石、硬脂酸镁、崩解剂等等，挤出该混合物，滚圆挤出物，干燥，任选包衣以形成立即释放的珠。
在每个剂量中释放的活性剂的量将是治疗有效量。
7.1延迟释放剂型
延迟释放制剂是通过用聚合物薄膜包被固体剂型产生的，该聚合物薄膜在胃的酸性环境中是不溶的，而在小肠的中型环境中可溶。
例如可以通过用选择的包衣物质包被药物或包含药物的组合物来制备延迟释放的剂量单位。包含药物的组合物可以是，例如用于掺入到胶囊中的片剂，用作“包衣芯”剂型的内芯的片剂，或多个用于掺入到片剂或胶囊中的包含药物的珠、微粒或颗粒。优选的包衣物质包括可生物蚀解的、可逐渐水解的、可逐渐溶于水的和/或酶可降解的聚合物，并且可以是常规的“肠溶性”聚合物。本领域技术人员可以认识到，肠溶性聚合物在下胃肠道的较高pH环境中变得可溶，或随着剂型通过胃肠道而缓慢侵蚀，而酶可降解的聚合物通过在下胃肠道，特别是结肠中存在的细菌酶而降解。产生延迟释放的适当包衣材料包括但不限于纤维素类聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、和/或甲基丙烯酸乙酯形成的，和其他商品名为Eudragit(Rohm Pharma；Westerstadt，Germany)的市售其它甲基丙烯酸树脂，包括EudragitL30D-55和L100-55(在pH5.5及以上可溶)、EudragitL-100(在pH6.0及以上可溶)，EudragitS(在pH7.0及以上可溶，这是酯化程度较高的结果)、和Eudragit NE，RL和RS(具有不同程度渗透性和膨胀度的水不溶性聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯、醋酸邻苯二甲酸乙烯酯、醋酸乙烯巴豆酸共聚物和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；酶可降解的聚合物例如偶氮类聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉和瓜尔胶；玉米蛋白和虫胶。也可以使用不同包衣物质的组合。使用不同聚合物的多层包衣也是适用的。可以使用聚合物的混合物以在药物释放中实现需要的延迟。
本领域技术人员可以通过评价由不同量的各种包衣物质制备的片剂、珠和颗粒各自的释放曲线，容易地确定特定包衣物质的优选包衣重量。这是产生需要的释放特性而使用的物质、方法和剂型的组合，是可以进根据临床研究即可确定的。
包衣组合物可以包括常规的添加剂，例如增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂、助流剂等等，增塑剂一般是用于降低包衣的脆性，相对于聚合物的干重一般是约10重量％到50重量％。典型的增塑剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油和乙酰单酸甘油酯。稳定剂优选是用于稳定分散体系中的微粒。典型的稳定剂是非离子乳化剂例如山梨坦酯、聚山梨酯和聚乙烯吡咯烷酮。推荐助流剂用于在成膜和干燥期间降低粘着效应，其一般在包衣溶液中约占聚合物重量的25重量％到100重量％。一种有效的助流剂是滑石。也可以使用其他的助流剂例如硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯。也可以使用颜料例如二氧化钛。也可以向包衣组合物中加入少量的消泡剂例如硅酮(例如二甲聚硅氧烷)。
7.2脉冲式释放剂型
可以通过选择用于在特定时间点释放第二次和任何进一步的脉冲的聚合物包被活性成分来实现活性成分的脉冲式释放。本发明的该实施方案可以施用提供活性成分第一次释放(脉冲)，然后在活性成分的第二次脉冲前有一个需要的延迟的剂型。在该方法中选择聚合物以便以所选择的时间间隔递送第二次脉冲。可以根据需要的活性成分的血浆水平的药代动力学选择时间间隔，和/或可以根据第二次脉冲的释放位点来选择。
该组合物提供治疗有效剂量的昂丹司琼的初始快速释放，然后是所谓的“延迟释放”脉冲，以从剂型中释放出第二次和任选第三次的活性成分的延迟剂量。通过掺入立即释放的剂量单位和一种或多种活性剂的延迟释放剂量单位，该剂型模拟了多次剂量曲线而不需要重复给药，即只施用一次。例如当该剂型包含立即释放的剂量单位和一个延迟释放的剂量单位时，该剂型提供一日两次的给药曲线。可替代的，当该剂型包含立即释放的剂量单位和两个延迟释放的剂量单位时，则提供一日三次的给药曲线。该制剂提供脉冲式释放剂型，其中该剂型包含立即释放的剂量单位、延迟释放的剂量单位和任选的第二次延迟释放的剂量单位。该立即释放的剂量单位包含在该剂型口服施用于患者后基本上立即释放的活性剂的第一剂量。该延迟释放的剂量单位包含活性剂的第二次剂量和直至口服该剂型后约3小时到少于14小时延迟释放该第二次剂量的装置。当存在时，第二次延迟释放的剂量单位包含活性剂的第三次剂量和直至口服该剂型后至少5小时到约18小时延迟释放该第三次剂量的装置。
每种剂型包含治疗有效量的活性剂。对于模拟一日两次给药曲线的剂型，在初次脉冲中释放出了该剂型中活性剂总量的约30重量％到80重量％，优选40重量％到70重量％，相应地在第二次脉冲中释放出该剂型中活性剂总量的约70重量％到20重量％，优选60重量％到30重量％。对于模拟一日两次给药曲线的剂型，第二次脉冲优选是在施用后约3小时到小于14小时，最优选约5小时到12小时后释放。
对于模拟一日三次给药曲线的剂型，在初次脉冲中释放出了该剂型中活性剂总量的约25重量％到40重量％，在第二和第三次脉冲的每次中释放出该剂型中活性剂总量的约25重量％到40重量％。对于模拟一日三次给药曲线的剂型，第二次脉冲的释放优选是在口服后约3小时到10小时，和最优选约4到9小时后发生。第三次脉冲的释放是第二次脉冲后约2小时到约8小时后发生的，典型地是在口服后约5小时到约18小时后发生的。
在一个方面，使用包含封闭胶囊的剂型，其中该胶囊包纳至少两个包含药物的剂量单位，每个剂量单位包含两个或多个压制的片剂，或可以包含多个珠、颗粒或微粒，只要每个剂量单位具有不同的药物释放曲线即可。该立即释放的剂量单位在口服后基本上立即释放药物，以提供初次剂量。该延迟释放的剂量单位在口服后约3到14小时释放药物，以提供第二次剂量。最后，任选的第二延迟释放的剂量单位在第二次剂量释放后约2小时到8小时释放药物，典型地在口服后5小时到18小时释放药物。
另一种剂型包含压制的片剂，其具有包含药物的立即释放的剂量单位、延迟释放的剂量单位和任选的第二延迟释放的剂量单位。在该剂型中，立即释放的剂量单位包含多个珠、颗粒或微粒，在口服后基本上立即释放药物，以提供初次剂量。该延迟释放的剂量单位包含多个包衣的珠或颗粒，在口服后约3到14小时释放药物，以提供第二次剂量。
任选的第二延迟释放的剂量单位包含包衣的珠或颗粒，在施用初次延迟释放剂量后约2到8小时，典型地在口服后5小时到18小时释放药物。在延迟释放的剂量单位中的珠或颗粒是用可生物蚀解的聚合物材料包被的。该包衣防止了药物直至适当的时间之前的释放，即对于该延迟释放的剂量单位为口服后约3小时到少于14小时，而对于该任选的第二延迟释放的剂量单位为口服后至少5小时到约18小时。在该剂型中，各组分可以混合到片剂中或可以叠层，形成层状片剂。
另一种剂型是片剂，其具有包含药物的立即释放的剂量单位、延迟释放的剂量单位和任选的第二延迟释放的剂量单位，其中该立即释放的剂量单位包含在口服后基本上立即释放药物的外层。但是剩余的延迟释放剂量的设置则取决于该剂型是设计用于模拟一日两次的给药还是一日三次的给药。
在模拟一日两次剂量的剂型中，延迟释放的剂量单位包含用可生物蚀解的聚合物包被的内芯。施用该包衣，以在口服后约3小时到低于约14小时发生药物的释放。在该剂型中，外层完全包围着内芯。在模拟一日三次剂量的剂型中，该(第一)延迟释放剂量包含在口服后约3小时到少于14小时释放药物的内层。该内层被外层包围。第二延迟释放的剂量单位一般包含在口服后至少5小时到约18小时释放药物的内芯。因此，该片剂的层(从外表面开始)包含外层、内层和内芯。内芯包含延迟释放的珠或颗粒。此外，内层包含用可生物蚀解的聚合物包被的药物。可替代的，在模拟一日三次剂量的该特定剂型中，延迟释放的剂量单位和第二延迟释放的剂量单位都被内层包围着。该内层不含活性剂。这样，该片剂的各层(从外表面开始)包含外层、内层和延迟释放的剂量单位的混合物。第一延迟释放的脉冲在内层一旦被基本上侵蚀时发生，因此释放出延迟释放的剂量单位的混合物。对应于(第一)延迟释放的剂量单位的剂量会立即释放，因为内层在适当的时间内例如约3小时到10小时里阻止了对该剂量的接触。但是配制第二延迟释放的剂量，以便口服后至少5小时到约18小时有效地延迟释放。
可替代地，在胶囊中的每个剂量单位可以包含多个包含药物的珠、颗粒或微粒。如本领域所知，包含药物的“珠”是指由药物和一种或多种赋形剂或聚合物制成的珠。包含药物的珠可以是通过将药物应用于惰性载体，例如用药物包被的惰性糖珠或通过产生包含药物和一种或多种赋形剂的“芯”而制成的。同样如已知，包含药物的“颗粒”和“微粒”包含药物微粒，其可以包含或可以不包含一种或多种其他的赋形剂或聚合物。与包含药物的珠相反，颗粒和微粒不包含惰性载体。颗粒一般包含药物微粒并需要进一步处理。一般地，微粒小于颗粒，并且不用进一步处理。尽管可以配制珠、颗粒和微粒以提供立即释放，但是珠和颗粒一般适用于提供延迟释放。
在另一个实施方案中，该剂型包含包衣芯型的递送系统，其中外层包含立即释放的剂量单位，以使得其中的活性剂在口服后立即释放，在外层之下是包围芯的中间层，芯包含立即释放的珠或颗粒和延迟释放的珠或颗粒，以使得由立即释放的珠或颗粒提供第二剂量和由延迟释放的珠或颗粒提供第三剂量。
对于本发明的组合物，其中意欲递送第二脉冲时，需要在给药时间和第二脉冲释放之间延迟3-8小时。选择适当的聚合物以便在3-8小时释放第二脉冲。由此，可以在特定时间间隔或特定释放位点实现一系列的脉冲。可以使用上述聚合物来设计脉冲式释放组合物的延迟释放部分。可以使用聚合物的混合物来实现需要的释放曲线。
因此，在一个实施方案中，片剂型中5-羟色胺受体拮抗剂存在于片剂的外侧部分(实现第一释放脉冲)和内芯(实现第二释放脉冲)中。一个优选的实施方案是芯中包含昂丹司琼，用聚合物包被该芯，并进一步用包含昂丹司琼的组合物包被。
包被本发明所有实施方案的优选聚合物包括Eudragit L-100、Eudragit S-100、和它们的混合物，其中Eudragit L-100与Eudragit S-100比例是约95/5到约75/25(w/w)，更优选90/10到80/20(w/w)，以实现在约3-8小时的第二脉冲。在硬的明胶胶囊中的昂丹司琼片剂和氟西汀片剂的组合，其中氟西汀片剂任选用聚合物包被，如附图4所示。应当理解的是，通过改变用于片剂包衣的聚合物组合物，氟西汀的释放可以与昂丹司琼的第二脉冲释放同时或在不同时间发生。
另一个优选的实施方案向内芯中加入氟西汀剂量以使得在给患者施用片剂后，昂丹司琼的第一脉冲后3-8小时是昂丹司琼和氟西汀的脉冲。该实施方案的片剂剂型如附图1所示。该实施方案在施用后释放昂丹司琼，在3-8小时后是氟西汀的释放和昂丹司琼的第二脉冲。该剂型允许昂丹司琼的脉冲式释放和氟西汀的延迟释放，因此使得与在睡觉前不久施用氟西汀有关的睡眠障碍最小化。
该脉冲式释放剂型的其他例子根据这些原理是容易构建的。
7.3延长释放剂型
该延长释放制剂一般制备成扩散或渗透系统，例如，如″Remington-The scienceand practice of pharmacy″(20th ed.，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD，2000)所述。扩散系统典型地包含两种类型的装置，贮器和基质，这是本领域公知的和已经有描述的。基质装置一般是通过将药物和缓慢溶解的聚合物载体压制成片剂而制备的。在制备基质装置中使用的主要的三种类型的物质是不溶性塑料、亲水聚合物和脂肪族化合物。塑料基质包括但不限于丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。亲水聚合物包括但不限于纤维素类聚合物例如甲基和乙基纤维素，羟烷基纤维素例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和carbopol 934，聚氧化乙烯和它们的混合物。脂肪族化合物包括但不限于各种蜡例如巴西棕榈蜡和三硬脂酸甘油酯，和蜡型物质，包括氢化蓖麻油或氢化植物油或其混合物。
在一些优选的实施方案中，塑料物质是药学可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸)(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在一些优选的实施方案中，丙烯酸酯聚合物包含一种或多种铵基甲基丙烯酸酯共聚物。铵基甲基丙烯酸酯共聚物是本领域公知的，在NF XVII中作为丙烯酸和甲基丙烯酸酯与低含量的季铵基完全聚合的共聚物进行了描述。
在一个优选的实施方案中，丙烯酸酯聚合物是丙烯酸树脂漆例如RohmPharma在商业上以商品名Eudragit..销售的那些。在进一步优选的实施方案中，丙烯酸酯聚合物包含Rohm Pharma在商业上分别以商品名Eudragit..RL30D和Eudragit..RS30D销售的两种丙烯酸树脂漆的混合物。Eudragit..RL30D和Eudragit..RS30D是丙烯酸和甲基丙烯酸酯与低含量的季铵基的共聚物，其中在Eudragit..RL30D中铵基与剩余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比为1∶20，而在Eudragit..RS30D中则为1∶40。平均分子量是约150,000。也优选Edragit..和Eudragit..L-100。代号RL(高渗透性)和RS(低渗透性)是指这些试剂的渗透性质。Eudragit..RL/RS混合物在水中和消化液中是不溶的。但是，所形成的包含其的多颗粒系统在水溶液和消化液中是可溶胀和可渗透的。
上述的聚合物例如Eudragit..RL/RS可以以任意需要的比例混合，以最终得到具有需要的溶解分布曲线的持续释放制剂。可以由例如100％Eudragit..RL、50％Eudragit..RL和50％Eudragit..RS、及10％Eudragit..RL：Eudragit..90％RS得到需要的持续释放的多颗粒系统。本领域的技术人员将会意识到，可以使用其他的丙烯酸聚合物，例如Eudragit..L。
可替代地，延长释放制剂可以用渗透系统或通过给剂型使用半渗透包衣来制备。在后一种情况中。可以通过以适当比例组合低渗透和高渗透包衣物质来实现需要的药物释放曲线。
具有上述的不同药物释放机制的装置可以组合到最终的包含单个或多个单位的剂型中。多个单位的例子包括多层片剂、包含片剂、珠、颗粒的胶囊等等。
可以通过在延长释放的芯的顶部上应用立即释放的层的方法，使用包衣或压片方法，将立即释放部分加入到延长释放的系统中，或加入到多单位的系统中，例如包含延长和立即释放的珠的胶囊。
包含亲水聚合物的延长释放片剂可以根据本领域一般已知的技术来制备，例如直接压片、湿法制粒或干法制粒。它们的配制剂通常掺入聚合物、稀释剂、粘合剂、和润滑剂以及活性药物成分。通常的稀释剂包括惰性粉末物质例如淀粉、粉末化的纤维素、特别是晶体和微晶纤维素，糖类例如果糖、甘露醇和蔗糖，谷类粉末和类似的可食用粉末。典型的稀释剂包括，例如各类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐例如氯化钠和粉末化的糖。粉末化的纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂包括的物质是例如淀粉、明胶和糖类例如乳糖、果糖和葡萄糖。也可以使用天然和合成树胶类，包括阿拉伯胶、藻酸胶、甲基纤维素、和聚乙烯吡咯烷酮。也可使用聚乙二醇、亲水聚合物、乙基纤维素和蜡作为粘合剂。润滑剂在片剂中是必要的，以防止片剂和冲头在模具中粘连。润滑剂选自润滑性固体例如滑石、硬脂酸镁和钙、硬脂酸和氢化植物油。
包含蜡类物质的延长释放片剂一般使用本领域已知的方法制备，例如直接混合法，凝结法和水分散法。在凝结法中，药物与蜡类物质混合，并进行喷雾凝结或冷凝并筛选和加工。
本发明的昂丹司琼延长释放片剂在长达14小时，更优选长达12小时里释放昂丹司琼。该片剂可以任选用包含昂丹司琼的层包被，以在施用后提供立即(突然)释放。在后一种情况中，在昂丹司琼立即释放后是长达14小时的缓慢或延长释放。
7.4隔离层
在包含药物的芯和延迟释放层之间的隔离层(封闭包衣)是该制剂的任选特征。根据需要，隔离层的功能是为延迟释放层的平滑施用打好基础，以延长芯对酸和/或中性条件的耐受性，并通过抑制药物与延迟释放聚合物之间的任何相互作用而改善稳定性。一般地，该封闭包衣可以用于分离多层片剂的任意两层。
隔离层的平滑化功能纯粹是机械性的，其目的是改善延迟释放层的覆盖率，和避免其中由芯上的凸起和不均匀性而导致的薄点。相应地，所制备的芯越光滑和没有不均匀性，在隔离层中需要的物质越少，当药物具有非常小的粒径并且将芯制成尽可能接近真正的圆球时，就完全可以避免对隔离层的平滑化性质的需求。
对任意片剂芯/延迟释放层的相互作用的抑制是机械性的。隔离层(封闭包衣)物理地使芯和聚合物层中的组分避免互相直接接触。在一些情况中，隔离层也可以对溶解在产品含水中的迁移性芯或聚合物层组分发挥扩散阻挡层的作用。通过用试剂例如二氧化钛、氧化铁等等将其变得不透明，隔离层也可以用作阻光层。
一般地，隔离层包含粘附性或聚合性物质和构成填充剂的微细粉碎的固体赋形剂。当在隔离层中使用还原糖时，是以水溶液的形式使用，并构成将隔离层粘附在一起的粘附性物质的一部分或全部。除了还原糖或作为还原糖的替代，也可以在隔离层中使用聚合物。例如可以少量使用物质例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等等，以增加隔离层的粘性和粘附性。
进一步适当地，在隔离层中使用填充性赋形剂以增加该层的光滑度和硬度。物质例如微细粉碎的滑石、二氧化硅等等是一般接受的药物赋形剂，可以在该情况中方便地加入以填充隔离层，并使其变光滑。
一般地，当真要使用糖时，在隔离层中糖的量可以是产品的约2％到约10％，聚合物或其他粘性物质的量可以为约0.1到约5％。基于最终产品的重量，填充剂例如滑石的量应当在约5到约15％的范围内。
8.包含药物组合物的试剂盒
所提供的试剂盒，其中包装了本发明的药物组合物，附带说明书。包装材料可以是盒子、瓶子、泡眼包装、盘或卡。该试剂盒将包括包装插页，指示患者在特定时间服用特定的剂量，例如在第一天为第一剂量，在第二天为第二较高的剂量，在第三天为第三较高的剂量，如此等等，直至达到维持剂量。优选的试剂盒包含昂丹司琼与氟西汀的组合物和给药说明书。
9.制造方法
本领域的技术人员将会意识到并且如有关文章和文献所述，很多方法都可以用于制备提供各种药物释放曲线的包含药物的片剂、珠、颗粒或微粒。这些方法包括但不限于下列：用适当的包衣物质包被药物或包含药物的组合物，典型地，尽管不一定必要，掺入聚合物材料，增加药物的粒径，将药物置于基质内，以及形成药物和适当的复合剂的复合物。
可以用延迟释放的聚合物包衣，用常规的技术例如使用常规的包衣锅、无空气喷雾技术、流化床包衣设备(含或不含Wurster插入物)等等来包被延迟释放的剂量单位。对于制备片剂和延迟释放剂型的相关材料、设备和方法的详细信息，参见Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，eds.Lieberman等人(New York：MarcelDekker，Inc.，1989)，和Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems，6.sup.th Ed.(Media，PA：Williams & Wilkins，1995)。
制备延长释放片剂的优选方法是压制包含药物的混合物，例如颗粒的混合物，其用直接混合、湿法制粒、或干法制粒来制备。延长释放片剂也可以是从包含适当的水溶性润滑剂的潮湿物开始模制而不是压制。但是，优选用压制而不是模制来制造片剂。形成延长释放的包含药物的混合物的一种优选方法是直接混合药物微粒和一种或多种赋形剂例如稀释剂(或填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和着色剂。作为直接混合的可替代方案，可以通过使用湿法制粒、或干法制粒来制备包含药物的混合物。也可以通过很多常规的技术之一，典型地从流体分散液开始制备包含活性剂的珠。例如，制备包含药物的珠的一种典型方法包括将活性剂分散或溶解于包衣悬浮液或溶液中，其中包含药物赋形剂例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、滑石、硬脂酸金属盐、二氧化硅、增塑剂等等。使用该混合物来包被珠的芯，例如大小为约60到20目的糖球(或所谓的“non-pareil”)。
制备药物珠的一种可替代的方法是混合药物和一种或多种药学可接受的赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、滑石、硬脂酸镁、崩解剂等等，挤出该混合物，使该挤出物成球，干燥并任选包衣以形成立即释放型珠。
所有引用的出版物都通过引入参考。
10.给药该制剂以治疗呼吸障碍
该制剂可以给药于有需要的任意患者。尽管优选的患者是人，典型地也可以治疗任意的哺乳动物，包括家畜例如狗、猫和马。
根据为需要该治疗的患者提供所需要的剂量的量来选择待给药的活性成分的量，以缓解症状或治疗疾病。
实施例
通过参考下面非限制性的实施例将会进一步理解本发明。应当理解的是，尽管在下列实施例中描述了昂丹司琼-氟西汀的组合，但应用一般性原理和对所述制剂的详述内容将得到各种的药物组合物，其包含5-羟色胺受体拮抗剂和选自5-羟色胺受体激动剂、SSRI和SNRI中的一员。
实施例1：立即释放的昂丹司琼片剂
使用来自Symed Labs Ltd(India)的二水合昂丹司琼HCl USP来制造立即释放(IR)的昂丹司琼片剂。用Malvem Mastersizer2000测定，二水合昂丹司琼HCl具有下列的粒径分布：10％的微粒低于2.5微米，50％的微粒低于11.7微米，和90％的微粒低于25.2微米。所有颗粒百分数都是以体积％测定的。
片剂生产方法的第一步是将昂丹司琼HCl、乳糖、Prosolv 50、Ac-Di-Sol、和SDS通过40目(400μm)的筛子过筛。第二步包括在V-单锥鼓式搅拌器中将过筛后的物质干混合20分钟。然后加入已过40目筛的Aerosil和硬脂酸镁，将所得到的混合物再混合10分钟。用4.76mm、硬度为10-12Kp的圆形标准凹面冲头将最终混合物压制成片剂，平均片重为75mg。批次的大小为12,000个片剂并且每个片剂包含的二水合昂丹司琼HCl相当于8mg昂丹司琼碱。批号1的片剂组成在下面给出。
批号1的片剂组成
o. 成分 来源 每片含量
二水合昂丹司琼HCl USP Symed Labs 9.98mg
乳糖(Pharmatose DCL 14) DMV 29.14mg
Prosolv50 JRS Pharma 29.14mg
Ac-Di-Sol(5％) FMC 3.75mg
SDS(2％) Himedia 1.5mg
Aerosil(1％) Degussa 0.75mg
硬脂酸镁(1％) Aceto Corp. 0.75mg
片剂重量 75mg
评价所得到的片剂的片重差异、厚度、脆碎度和崩解时间。如下进行片重差异分析。随机选择10个片剂，分别称重。所有片剂的重量在73.7mg到75.9mg的范围内。平均片重是74.8mg，相对标准差是1.09％。片剂的厚度范围是3.70到3.80mm。发现片剂的脆碎度为0.1％，在37℃下在水中的崩解时间为1分20秒。IR片剂的溶出度是在50rpm和37℃下，在USP溶出度装置2(桨式)中在900ml包含1％(w/w)SDS的pH6.8磷酸盐缓冲液中进行的。加入表面活性剂以促进昂丹司琼溶出。从三个片剂得到的溶出度数据如下所示。
培养时间，小时 释放的昂丹司琼，％总量
片#1 片#2 片#3 平均
1 90 86 83 86
2 96 95 98 96
3 102 103 102 102
实施例2：延迟释放的昂丹司琼片剂
用批号1的IR昂丹司琼片剂来制造延迟释放(DR)昂丹司琼片剂。用EudragitL100/S100混合物，用溶剂包衣技术包被IR片剂。在Eudragit包衣前先应用封闭包衣。封闭包衣和Eudragit包衣的组成在下面给出。
封闭包衣溶液组成
序号 成分 每批次的量
1 Opadry YS-1-7006 clear 32g
2 异丙醇 486g
3 纯净水 122g
总共 640g
为制备封闭包衣溶液，混合纯净水和异丙醇，然后在涡旋下向该混合物中缓慢加入Opadry YS-1-7006 clear，以避免产生块状物。搅拌该混合物，直至形成澄清的溶液。
Eudragit包衣溶液组成(L/S比例是3/1)
序号 成分 每批次的量
1 Eudragit L100粉末 123.60g
2 Eudragit S100粉末 41.20g
3 异丙醇 2345.65g
4 纯净水 137.33g
5 柠檬酸三乙酯 16.48g
6 滑石 82.40g
总共 2746.67g
为了制备延迟释放的包衣溶液，在搅拌下向异丙醇中加入Eudragit L100和Eudragit S100，然后加入纯净水。在溶液变澄清后，加入柠檬酸三乙酯，将得到的混合物搅拌30分钟。然后加入滑石，将混合物搅拌5分钟。在整个包衣过程中所得到的包衣溶液都保持搅拌状态。
首先用封闭包衣溶液包被IR昂丹司琼片剂以增重3％，然后用Eudragit溶液包衣，实现增重10％、15％、20％和25％。将包衣后的片剂在40℃下熟化4小时。
在50rpm和37℃下，在USP溶出度装置2(桨式)中检查包衣增重20％的DR昂丹司琼片剂(批号2)的溶出度。溶出介质，前两小时为0.1N HCl，然后是包含1％(w/w)SDS的pH6.8磷酸盐缓冲液。加入SDS是为了促进昂丹司琼溶出。所得到的数据如下所示。
时间，小时 溶出介质 释放的昂丹司琼，％总量
片1 片2 片3 片4 片5 片6 平均
2 0.1N HCl 0 0 0 0 0 0 0
3 pH6.8 6 2 5 10 3 0 4
4 pH6.8 42 44 55 83 48 60 55
5 pH6.8 86 84 94 101 92 91 91
6 pH6.8 100 97 102 101 99 97 99
7 pH6.8 100 99 99 100 102 98 100
实施例3：延迟释放的昂丹司琼片剂(批号2)在健康的人类志愿者中的药代动 力学参数
在进食条件下，在单剂量交叉6名患者的比较生物利用度研究中测定在实施例2中所述的昂丹司琼的延迟释放片剂(20％包衣增重，批号2)，对比在实施例1中所述的IR昂丹司琼片剂(批号1)。在施用于人类对象前，每个片剂都置入硬明胶胶囊中。
在施用片剂后，作为时间的函数的昂丹司琼的平均血浆浓度如附图1所示。通过测定每个研究对象的药代动力学参数并随后平均所得到的值来得到平均的药代动力学参数。立即释放的昂丹司琼片剂的计算药代动力学参数如下：Tmax是4±1小时，Cmax是30±9ng/ml和AUC(0-24)是221±54ng hr/ml。延迟释放的昂丹司琼片剂的计算药代动力学参数如下：Tmax是14±4小时，Cmax是10±6ng/ml，而AUC(0-24)是101±67ng hr/ml。
实施例4：延迟释放的昂丹司琼片剂(第二版)
可以在Eudragit包衣组合物中进一步加入EudragitL100，并如实施例2所述来制造另一种DR昂丹司琼片剂。优选的Eudragit组合包含75-100％(w/w)EudragitL100和25-0％Eudragit S100。适合在本发明中使用的聚合物混合物的具体例子是包含80％(w/w)Eudragit L100和20％(w/w)Eudragit S100；90％(w/w)Eudragit L100和10％(w/w)Eudragit S100；和95％(w/w)Eudragit L 100和5％(w/w)Eudragit S100的混合物。
实施例5：延迟释放的昂丹司琼片剂(第三版)
可以用包含EudragitL100或EudragitL 100-55的Eudragit包衣组合物如实施例2所述，制造再一种DR昂丹司琼片剂。在本实施例中，简化了制造方法，因为仅用一种聚合物，Eudragit L100或Eudragit L 100-55来形成延迟释放的聚合物层。
实施例6：延迟释放的昂丹司琼片剂(第四版)
可以用常规的湿法制粒来制备昂丹司琼立即释放的片剂。每个片剂包含的二水合昂丹司琼HCl相当于24mg的昂丹司琼。制剂的赋形剂是微晶纤维素、粘合剂PVPK30，以及润滑剂硬脂酸镁。
用Eudragit L100/S100的混合物包被片剂，形成延迟释放的包衣。使用L/S比例等于30/70的Eudragit L100和Eudragit S100的聚合物混合物。收集具有不同的延迟释放包衣水平(增重，w/w)的样品。
实施例7：脉冲式释放的昂丹司琼剂型
在本实施例中，如下构建形式类似于附图1所示的片剂。进一步用包含昂丹司琼的层包被在实施例2，4-6描述的延迟释放的昂丹司琼片剂。当施用于患者时，该片剂在需要的吸收位点提供两个昂丹司琼脉冲。第一脉冲是在胃中释放，第二脉冲是在肠中释放。第一和第二脉冲的昂丹司琼比例范围是约5/95到约95/5(w/w)，优选约20/80到约80/20(w/w)，最优选约30/70到约70/30(w/w)。昂丹司琼的总剂量是约1到100mg。在优选的实施方案中，昂丹司琼的总剂量是1到24mg。任选地，用肠溶性聚合物进一步包被昂丹司琼的多层片剂。
实施例8：脉冲式释放的昂丹司琼剂型(第二版)
在本实施例中，将在实施例2，4-6描述的延迟释放的昂丹司琼片剂与在实施例1中描述的立即释放的昂丹司琼片剂组合。当施用于患者时，该胶囊在需要的吸收位点提供两个昂丹司琼脉冲。第一脉冲是在胃中释放，第二脉冲是在肠中释放。第一和第二脉冲的昂丹司琼比例范围是约5/95到约95/5(w/w)，优选约20/80到约80/20(w/w)，最优选约30/70到约70/30(w/w)。昂丹司琼的总剂量是约1到100mg。在优选的实施方案中，昂丹司琼的总剂量是1到24mg。
任选用肠释放的聚合物包被立即释放的片剂，使得在胃的酸性环境中没有药物释放出来。可替代的，任选进一步用肠溶性聚合物包被该胶囊，使得在胃的酸性环境中没有药物释放出来。
实施例9：立即释放的昂丹司琼-氟西汀片剂
用来自Natco Pharma Ltd(India)的二水合昂丹司琼HCl USP来制造立即释放(IR)的昂丹司琼-氟西汀片剂。在制造片剂前，将二水合昂丹司琼HCl研磨成下列的粒径：10％的微粒低于1.7微米，50％的微粒低于8.6微米，和90％的微粒低于32.2微米。直接使用来自Divis Pharmaceuticals(India)的氟西汀HCl，其具有下列的粒径分布：10％的微粒低于1.9微米50％的微粒低于8.4微米，和90％的微粒低于31.9微米。
片剂生产方法的第一步是将昂丹司琼HCl、氟西汀HCl、乳糖、Prosolv 50、Ac-Di-Sol、和SDS通过40目的筛子。第二步包括在V-单锥鼓式搅拌器中将过筛后的物质干混合20分钟。然后加入已过40目筛的Aerosil和硬脂酸镁，将所得到的混合物再混合10分钟。用硬度为10-12Kp的4.76mm圆形标准凹面冲头将最终的混合物压制成片剂，平均片重为75mg。
批次的大小为1,000个片剂并且每个片剂包含的二水合昂丹司琼HCl相当于8mg昂丹司琼，包含的氟西汀HCl相当于10mg氟西汀。批号3的片剂组成在下面给出。
批号3的片剂组成
序号 成分 来源 每片含量
1 二水合昂丹司琼HCl USP Natco Pharma 9.98mg
2 氟西汀HCl Divis Parma 11.18mg
3 乳糖(PharmatoseDCL14) DMV 23.55mg
4 Prosolv 50 JRS Pharma 23.55mg
5 Ac-Di-Sol FMC 3.75mg
6 SDS Himedia 1.5mg
7 Aerosil Degussa 0.75mg
8 硬脂酸镁 Aceto Corp. 0.75mg
总重量 75mg
IR片剂的溶出度测定是在50rpm和37℃下，在USP溶出度装置2(桨式)中在900ml包含1％(w/w)SDS的pH6.8磷酸盐缓冲液中进行的。加入表面活性剂以促进药物溶出。用HPLC法分析溶出的样品。从三个片剂得到的溶出度数据如下所示。
培养时间，小时 释放的昂丹司琼，％总量
片#1 片#2 片#3 平均
1 86 84 87 86
2 97 96 93 95
培养时间，小时 释放的氟西汀，％总量
片# 片#2 片#3 平均
1 82 79 83 81
2 94 95 93 94
制造昂丹司琼-氟西汀片剂的12,000片放大批次(批号4)。制造方法和片剂的组成与批号3相同。评价批号4片剂的片重差异、厚度、脆碎度和崩解时间。如下进行片重差异分析。随机选择10个片剂，分别称重。所有片剂的重量在74.5mg到78.1mg的范围内。平均片重是75.9mg，相对标准差是2.63％。片剂的厚度范围是3.75到3.90mm。发现片剂的脆碎度为0.15％，在37℃下在水中的崩解时间为4分32秒。
实施例10：延迟释放的昂丹司琼-氟西汀片剂
使用批号4IR昂丹司琼-氟西汀片剂来制造延迟释放(DR)的昂丹司琼-氟西汀片剂。用EudragitL 100/S100混合物，用溶剂包衣技术包被IR片剂。在Eudragit包衣前先应用封闭包衣。封闭包衣和Eudragit包衣的组成在下面给出。
封闭包衣溶液组成
序号 成分 每批次的量
1 Opadry YS-1-7006 clear 32g
2 异丙醇 486g
3 纯净水 122g
总共 640g
为制备封闭包衣溶液，混合纯净水和异丙醇，然后在涡旋下向该混合物中缓慢加入Opadry YS-1 7006 clear，以避免产生块状物。搅拌该混合物，直至形成澄清的溶液。
Eudragit包衣溶液组成(L/S比例是1/3)
序号 成分 每批次的量
1 Eudragit L100粉末 34.33g
2 Eudragit S100粉末 102.99g
3 异丙醇 1954.70g
4 纯净水 114.44g
5 柠檬酸三乙酯 13.73g
6 滑石 68.66g
总共 2288.88g
为了制备延迟释放的包衣溶液，在搅拌下向异丙醇中加入Eudragit L100和Eudragit S100，然后加入纯净水。在溶液变澄清后，加入柠檬酸三乙酯，将得到的混合物搅拌30分钟。然后加入滑石，将混合物搅拌5分钟。在整个包衣过程中所得到的包衣溶液都保持搅拌状态。
首先用封闭包衣溶液包被IR昂丹司琼-氟西汀片剂以增重3％，然后用Eudragit溶液包衣，实现增重10％、15％、20％和25％。将包衣后的片剂在40℃下熟化2小时。
在50rpm和37℃下，在USP溶出度装置2(桨式)中检查包衣增重20％的DR昂丹司琼-氟西汀片剂(批号5)的溶出度。溶出介质，前两小时为0.1N HCl，然后是pH6.8的磷酸盐缓冲液，然后是包含1％(w/w)SDS的pH7.0磷酸盐缓冲液。向磷酸盐缓冲液中加入SDS是为了促进药物溶出。用HPLC法分析溶出的样品。所得到的数据如下所示。
时间，小时 溶出介质 释放的昂丹司琼，％总量批号5
片1 片2 片3 片4 片5 片6 平均
2 0.1N HCl 0 0 0 0 0 0 0
3 pH6.8 0 0 0 0 0 0 0
4 pH6.8 0 0 0 0 0 0 0
5 pH6.8 0 0 0 0 0 0 0
6 pH6.8 23 30 24 25 2 14 20
7 pH6.8 35 38 33 36 16 24 30
8 pH7.0 42 46 40 43 33 34 40
10 pH7.0 58 72 60 60 52 57 60
12 pH7.0 88 97 92 91 81 97 91
时间，小时 溶出介质 释放的氟西汀，％总量批号5
片1 片2 片3 片4 片5 片6 平均
2 0.1N HCl 0 0 0 0 0 0 0
3 pH6.8 0 0 0 0 0 0 0
4 pH6.8 0 0 0 0 0 0 0
5 pH6.8 0 0 0 0 0 0 0
6 pH6.8 23 31 24 28 2 13 20
7 pH6.8 31 36 31 37 15 20 28
8 pH7.0 41 40 36 42 29 27 36
10 pH7.0 48 47 50 53 47 46 49
12 pH7.0 85 94 90 93 81 97 90
实施例11：延迟释放的昂丹司琼-氟西汀片剂(第二版)
在本实施例中，如实施例10所述，用进一步加入EudragitL100的Eudragit包衣组合物制造另一种延迟释放的昂丹司琼-氟西汀制剂。优选的Eudragit组合包含75-95％(w/w)Eudragit L100和25-5％Eudragit S100。适合在本发明中使用的聚合物混合物的具体例子是包含80％(w/w)Eudragit L100和20％(w/w)Eudragit S100；90％(w/w)Eudragit L100和10％(w/w)Eudragit S100；和95％(w/w)Eudragit L100和5％(w/w)Eudragit S100的混合物。
实施例12：延迟释放的昂丹司琼-氟西汀片剂(第三版)
在本实施例中，如实施例10所述，用包含Eudragit L100或Eudragit L 100-55的Eudragit包衣组合物制造再一种延迟释放的昂丹司琼-氟西汀制剂。在本实施例中，简化了制造方法，因为仅用一种聚合物，Eudragit L100或Eudragit L 100-55来形成延迟释放聚合物层。
实施例13：氟西汀延迟释放制剂
使用常规的湿法制粒制备氟西汀快速崩解片剂。每个片剂包含11.17mg的盐酸氟西汀，相当于10mg的氟西汀。片剂的平均重量是200mg。测定的物理参数如下：直径8mm，厚度3.7-3.8mm，脆碎度小于0.5％。制剂的赋形剂是微晶纤维素(87.9％w/w)，粘合剂PVPK30(2.5％w/w)，超级崩解剂为交联聚维酮(3％w/w)和润滑剂硬脂酸镁(1％w/w)。片剂在水和pH6.8磷酸盐缓冲液中的崩解时间小于1分钟。
首先用Opadry7006 clear(Colorcon)包被该片剂，形成HPMC封闭包衣，然后用Eudragit L-100/S-100混合物包被，形成延迟释放的包衣。Opadry包衣的增重是2％(w/w)。使用包含L/S比例为25/75的Eudragit L-100和Eudragit S-100的聚合物混合物的延迟释放包衣组合物。收集具有不同的延迟释放包衣水平(增重，w/w)的样品。
实施例14：氟西汀延迟释放制剂(第2版)
使用常规的湿法制粒制备氟西汀立即释放片剂。每个片剂包含11.17mg的盐酸氟西汀，相当于10mg的氟西汀。片剂的平均重量是80mg。制剂的赋形剂是微晶纤维素、粘合剂PVPK30和润滑剂硬脂酸镁。
用Eudragit L100/S100混合物包被该片剂，形成延迟释放的包衣。使用L/S比例为35/65的Eudragit L100和Eudragit S100的聚合物混合物。收集具有不同的延迟释放包衣水平(增重，w/w)的样品。
实施例15：脉冲式释放昂丹司琼和延迟释放的氟西汀剂型
在本实施例中，如下构建附图1所示的片剂形式。包含昂丹司琼和氟西汀组合的片剂芯与本领域制造立即释放的剂型常用的药学成分(见实施例10)混合。任选地，片剂芯是双层片剂，其中一层仅包含氟西汀，另一层仅包含昂丹司琼。任选地，向该组合物中加入本领域常用的崩解剂和超级崩解剂(用于促进固体块分解成更易于分散或溶解的小微粒)，分散或悬浮剂(有助于保持小微粒在制剂中的分散)，和增溶剂(调节各成分间的分子力，以增强溶质在溶剂中的溶解)。用延迟释放的聚合物或聚合物混合物包被该片剂芯。优选的聚合物包括Eudragit L 100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、和它们的混合物，其中Eudragit L100与Eudragit S100的比例是约95/5到约5/95(w/w)以在约3-8小时实现第二脉冲。优选的Eudragit L100与Eudragit S100的比例是约60/40到约10/90(w/w)，最优选是约40/60到约20/80(w/w)(见实施例8和9)。使用单个的聚合物，例如Eudragit L 100-55、EudragitL100、或Eudragit S100而不将它们混合在一起(见实施例10)是有益的。
然后用昂丹司琼层进一步包被该片剂。当施用于患者时，该片剂在需要的吸收位点提供两个昂丹司琼脉冲。第一脉冲是在胃中释放，第二脉冲是在小肠中释放，同时氟西汀在昂丹司琼的第二脉冲时释放。因此，当在就寝时服用该片剂，通过昂丹司琼的两个脉冲维持了其最佳的血浆水平，在睡觉期间氟西汀的一个脉冲也维持了最佳水平，但在开始睡觉前并没有不希望有的氟西汀服用效果，因此达到了治疗效果。任选地，用肠溶性聚合物进一步包被多层片剂。
总的昂丹司琼剂量分成了两个脉冲，第一和第二脉冲昂丹司琼的比例范围是约50/50到约95/5(w/w)，优选约60/40到约90/10(w/w)，最优选约70/30到约80/20(w/w)。
昂丹司琼总剂量是约1到100mg，氟西汀总剂量是约2到60mg。昂丹司琼与氟西汀的比例范围是约10/1到约1/10(w/w)，优选约5/1到约1/5(w/w)，最优选约2/1到约1/2(w/w)。
在优选的实施方案中，昂丹司琼剂量是24mg，氟西汀剂量是10mg。在一个优选的实施方案中，使用Eudragit L 100-55。在另一个优选的实施方案中，使用Eudragit L100。
可替代地，脉冲式释放的昂丹司琼和延迟释放的氟西汀剂型是如附图4所示的胶囊。该剂型的灵活性在于在不同时间释放昂丹司琼的第二脉冲和氟西汀剂量。这可以通过用不同聚合物和/或聚合物混合物包被该片剂来实现。
实施例16：脉冲式释放昂丹司琼和立即释放的氟西汀剂型
在本实施例中，如下构建附图2所示的片剂形式。用延迟释放的聚合物或聚合物的混合物包被包含昂丹司琼的芯，然后用昂丹司琼和氟西汀进一步包被。脉冲式释放的昂丹司琼片剂和立即释放的氟西汀片剂组合在一个胶囊中，该胶囊的形式如附图4所示。应当理解，在实施例15中详述的组合物内容可以用于该剂型。
实施例17：延长释放的昂丹司琼和立即释放的氟西汀剂型
在本实施例中，构建的本发明的片剂，其包含用氟西汀包被的延长释放的昂丹司琼片剂或者是双层片剂，其中一层是延长释放的昂丹司琼，另一层层是立即释放的氟西汀。
任选地，可以配制成三层片剂，其中第一层提供立即释放的氟西汀，第二层提供立即释放的昂丹司琼，第三层提供延长释放的昂丹司琼。胶囊的形式如附入3所示。应当理解，在实施例13中详述的组合物内容可以用于该剂型。
实施例18：延长释放的昂丹司琼和延迟释放的氟西汀剂型
在本实施例中，制备如附图3所示的胶囊形式。任选地用包含昂丹司琼的包衣包围昂丹司琼的延长释放片剂。用聚合物包衣包围氟西汀片剂构成的芯。应当理解，通过改变用于片剂包衣的聚合物组成，可以调节氟西汀的释放时间。任选用肠溶性聚合物进一步包被该胶囊，使得在胃的酸性环境中没有药物释放出来。
实施例17：施用于要治疗的患者
给需要的患者施用本发明的制剂。特别地，给患者施用实施例1-18任一项的制剂。患者出现了睡眠呼吸暂停的发病率降低或强度减小，或者症状完全消除。

Claims (38)

1.一种用于提供释放改善的5-羟色胺受体拮抗剂的可口服的药物组合物，其中拮抗剂的释放在超过4小时的连续时间内在患者的血浆中提供治疗有效水平的拮抗剂。
2.权利要求1的组合物，其中该时间包含延长至施用该组合物后6到14小时的时间。
3.权利要求1的组合物，其中该时间延长至施用该组合物后7到12小时。
4.权利要求1的组合物，其中该时间延长至施用该组合物后8到10小时。
5.权利要求1或2的组合物，其在施用该组合物后0到2小时开始并延长至施用该组合物后6到14小时的连续时间内提供治疗有效水平。
6.权利要求1或2的组合物，其在施用该组合物后15分钟到1.5小时开始并延长至施用该组合物后7到12小时的连续时间内提供治疗有效水平。
7.权利要求1或2的组合物，其在施用后15分钟到1.5小时开始并延长至施用该组合物后8到10小时的连续时间内提供治疗有效水平。
8.权利要求1-4任一项的组合物，其中该拮抗剂具有的血浆半衰期小于6小时。
9.权利要求1-4任一项的组合物，其中该拮抗剂具有的血浆半衰期为3到5小时。
10.权利要求1-4任一项的组合物，其中该拮抗剂是昂丹司琼。
11.一种包含权利要求1-4任一项的组合物的药物制剂，其中该拮抗剂是以两个或更多脉冲释放。
12.一种包含权利要求11的组合物的药物制剂，其中拮抗剂的第一脉冲是在口服30分钟内释放的，并且第二脉冲是在施用1小时到4小时释放的。
13.一种包含权利要求11的组合物的药物制剂，其中该拮抗剂是昂丹司琼并且昂丹司琼的第一脉冲是在施用30分钟内释放的，昂丹司琼的第二脉冲是在施用1小时到3小时释放的。
14.一种包含权利要求1-4任一项的组合物的药物制剂，进一步包含选自SSRI、SNRI和5-羟色胺受体激动剂的一种或多种的剂量。
15.一种包含权利要求1-4任一项的组合物的药物制剂，进一步包含选自氟西汀、帕罗西汀、米那普仑、舍曲林、西酞普兰、依他普仑和氟伏沙明的SSRI。
16.根据权利要求15的制剂，其中SSRI是氟西汀。
17.权利要求14任一项的药物制剂，进一步包含SNRI。
18.根据权利要求17的制剂，其中SNRI是选白文拉法辛、度洛西汀和米那普仑的一员。
19.根据权利要求17的制剂，其中5-羟色胺受体拮抗剂是昂丹司琼和SNRI是米那普仑。
20.根据前述任一项权利要求的制剂，提供昂丹司琼的立即释放。
21.根据前述任一项权利要求的制剂，提供昂丹司琼的延长释放。
22.根据前述任一项权利要求的制剂，提供特征为Cmax低于约1200ng/ml的昂丹司琼的血浆水平。
23.根据权利要求22的制剂，提供特征为Gmax低于约800ng/ml的昂丹司琼的血浆水平。
24.根据权利要求22的制剂，提供特征为Cmax低于约400ng/ml的昂丹司琼的血浆水平。
25.根据前述任一项权利要求的制剂，进一步包含至少一种选自镇痛药、抗炎药、退热药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗组胺药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗焦虑药、镇静药、安眠药、抗精神病药、支气管扩张药、抗哮喘药、心血管药、皮质激素、多巴胺能药、电解质、胃肠药、肌松药、营养药、维生素、拟副交感神经药、兴奋药、食欲抑制药和抗发作性睡眠药的其他活性化合物。
26.根据权利要求25的制剂，包含选自醋氯芬酸、对乙酰氨基酚、adomexetine、阿莫曲普坦、阿普唑仑、金刚烷胺、安西奈德、氨基环丙烷、阿米替林、氨氯地平、阿莫沙平、苯丙胺、阿立哌唑、阿司匹林、阿托西汀、阿扎司琼、阿扎他定、倍氯米松、贝那替秦、苯洛芬、柏莫洛芬、倍他米松、比西发定、溴隐亭、布地奈德、丁丙诺啡、安非他酮、丁螺环酮、布托啡诺、布替林、咖啡因、卡马西平、卡比多巴、卡立普多、塞来考昔、氯氮、氯丙嗪、水杨酸胆碱、西酞普兰、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、氯尼他秦、氯氮、氯噻西泮、氯唑仑、氯氮平、可待因、皮质酮、可的松、环苯扎林、赛庚啶、地美替林、地昔帕明、地索吗啡、地塞米松、地塞比诺、硫酸右苯丙胺、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地西泮、二苯西平、双氯芬酸钠、二氟尼柳、双氢可待因、双氢麦角胺、双氢吗啡、二甲他林、divalproxex、dizatriptan、多拉司琼、多奈哌齐、度硫平、多塞平、度洛西汀、麦角胺、依他普仑、舒乐安定、乙琥胺、依托度酸、非莫西汀、fenamate、非诺洛芬、芬太尼、氟地西泮、氟西汀、氟奋乃静、氟西泮、氟比洛芬、氟他唑仑、氟伏沙明、夫罗曲普坦、加巴喷丁、加兰他敏、吉哌隆、ginko bilboa、格拉司琼、氟哌啶醇、石杉碱甲、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟嗪、布洛芬、丙米嗪、indiplon、吲哚美辛、吲哚洛芬、伊普吲哚、伊沙匹隆、ketaserin、酮洛芬、酮咯酸、来索吡琼、左旋多巴、脂肪酶、洛非帕明、劳拉西泮、洛沙平、马普替林、马吲哚、甲芬那酸、褪黑激素、美利曲辛、美金刚、哌替啶、甲丙氨酯、美沙拉秦、美他帕明、美他沙酮、美沙酮、去氧麻黄碱、美索巴莫、甲基多巴、哌甲酯、水杨酸甲酯、美西麦角、甲氧氯普胺、米安色林、米非司酮、米那普令、米氮平、吗氯贝胺、modafonil、吗茚酮、吗啡、盐酸吗啡、萘丁美酮、纳多洛尔、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、加巴喷丁、诺米芬辛、去甲替林、奥氮平、奥沙拉秦、昂丹司琼、奥匹哌醇、奥芬那君、奥沙氟生、哌拉嗪、奥沙西泮、羟色氨酸、羟考酮、羟吗啡酮、胰脂防酶、帕瑞考昔、帕罗西汀、匹莫林、喷他佐辛、胃蛋白酶、奋乃静、非那西丁、苯甲曲秦、芬美曲秦、保泰松、苯妥英、磷脂酰丝氨酸、匹莫齐特、吡吲哚、吡罗昔康、苯噻啶、苯噻啶、普拉克索、泼尼松龙、泼尼松、普加巴林、普萘洛尔、丙吡西平、右丙氧芬、普罗替林、夸西泮、奎纽帕明、瑞波西汀、利舍平、利培酮、利坦色林、利凡斯的明、利扎曲普坦、罗非考昔、罗匹尼罗、罗替戈汀、双水杨酯、舍曲林、西布曲明、西地那非、柳氮磺吡啶、舒林酸、舒马曲坦、他克林、替马西泮、tetrabenozine、噻嗪类、硫利达嗪、替沃噻吨、硫必利、tiasipirone、替扎尼定、托芬那辛、托美丁、托洛沙酮、托吡酯、曲马多、曲唑酮、三唑仑、三氟拉嗪、曲美苄胺、曲米帕明、托烷司琼、伐地考昔、丙戊酸、文拉法辛、维洛沙秦、维生素E、齐美定、齐拉西酮、佐米曲普坦、唑吡旦、佐匹克隆及其异构体、盐和组合的化合物。
27.根据前述任一项权利要求的制剂，其中该拮抗剂是昂丹司琼，其为治疗等效剂量的单一昂丹司琼对映体或其药学可接受的盐的形式。
28.根据前述任一项权利要求的制剂，其中该拮抗剂是昂丹司琼，其为治疗等效剂量的昂丹司琼对映体混合物或其药学可接受的盐的形式。
29.根据前述任一项权利要求的制剂，其中该拮抗剂是昂丹司琼，其为治疗等效剂量的昂丹司琼活性代谢产物或其药学可接受的盐的形式。
30.根据前述任一项权利要求的制剂，包含肠溶性包衣。
31.根据前述任一项权利要求的制剂，其中可施用的昂丹司琼单位剂量是1到100mg。
32.根据前述任一项权利要求的制剂，其中可施用的昂丹司琼单位剂量是4到40mg。
33.根据权利要求1的制剂，包含4到40mg昂丹司琼和2到20mg氟西汀。
34.包含权利要求1-4任一项的组合物的试剂盒，包含不同剂量单位的拮抗剂，以实现剂量渐增。
35.权利要求33的试剂盒，其中该拮抗剂是昂丹司琼。
36.权利要求33的试剂盒，包含说明在就寝前每日服用一次该制剂的说明书。
37.一种改善与睡眠有关的呼吸障碍的方法，包括给需要的患者施用前述任一项权利要求的制剂。
38.权利要求36的方法，其中与睡眠有关的呼吸障碍选自阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、早产儿的呼吸暂停、先天性中枢性肺换气不足综合征、肥胖通气低下综合征、中枢性睡眠呼吸暂停综合征、陈-施二氏呼吸和打鼾。
CNA2005800437296A 2004-12-20 2005-12-20 用于睡眠障碍的药物组合物 Pending CN101132777A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63765504P 2004-12-20 2004-12-20
US60/637,655 2004-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101132777A true CN101132777A (zh) 2008-02-27

Family

ID=36602092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800437296A Pending CN101132777A (zh) 2004-12-20 2005-12-20 用于睡眠障碍的药物组合物

Country Status (8)

Country Link
US (3) US8512751B2 (zh)
EP (1) EP1833467B1 (zh)
JP (1) JP2008524332A (zh)
KR (1) KR20070087678A (zh)
CN (1) CN101132777A (zh)
AU (1) AU2005319367B2 (zh)
CA (1) CA2590802A1 (zh)
WO (1) WO2006069030A1 (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105530935A (zh) * 2013-03-14 2016-04-27 红山生物医药有限公司 抗呕吐缓释固体剂型
CN110381934A (zh) * 2016-12-20 2019-10-25 芝加哥大学 用于治疗睡眠呼吸障碍(sdb)的l-pag衍生物
CN110604727A (zh) * 2014-02-06 2019-12-24 序列药品有限公司 用于帮助睡眠的组合物及方法
CN110799181A (zh) * 2017-04-28 2020-02-14 布里格姆妇女医院 用于治疗睡眠呼吸暂停的方法和组合物
CN111032059A (zh) * 2017-06-27 2020-04-17 哈莫尼克斯有限公司 延时释放睡眠辅助系统
CN111175387A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 成都康弘药业集团股份有限公司 一种米那普仑异构体的检测方法
CN112261940A (zh) * 2018-03-23 2021-01-22 劳波索尔制药有限公司 用于治疗神经退行性疾病的药物组合物的连续施用
CN113521022A (zh) * 2021-06-24 2021-10-22 北京斯利安健康科技有限公司 一种含有伊来西胺的缓释片及其制备方法
US11911351B2 (en) 2018-01-30 2024-02-27 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods for treating sleep apnea with combinations of atomoxetine and (R)-oxybutynin

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ527142A (en) 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
EP1833467B1 (en) 2004-12-20 2016-08-03 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compositions for sleep disorders
AU2006236602B2 (en) * 2005-04-15 2011-10-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Pharmacological treatment for sleep apnea
US20100285123A1 (en) * 2005-06-20 2010-11-11 Rudresha Korlakunte Virupakshalah Prasad Controlled Release Dosage Formulation of Duloxetine
GB0618879D0 (en) 2006-09-26 2006-11-01 Zysis Ltd Pharmaceutical compositions
EP2142183A2 (en) * 2007-04-09 2010-01-13 Sepracor Inc. Methods and compositions comprising desvenlafaxine or duloxetine for treating sleep-related breathing disorders
HUE027647T2 (en) 2007-11-28 2016-10-28 Ucb Pharma Gmbh Polymorphic form of Rotigotine
CN101939004A (zh) * 2008-01-25 2011-01-05 阿尔法制药有限公司 度洛西汀的缓释药物组合物
WO2010104494A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-16 Theraquest Biosciences, Inc. Modified release pharmaceutical compositions of buprenorphine
US8133506B2 (en) * 2008-03-12 2012-03-13 Aptalis Pharmatech, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
GB2462611A (en) * 2008-08-12 2010-02-17 Cambridge Lab Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine
GB2463451A (en) 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab 3, 11b cis-dihydrotetrabenazine compounds for use in the treatment of dementia
BRPI0823356A2 (pt) * 2008-12-12 2015-06-16 Rhein Siegfried Sa De Cv Composição de liberação pulsátil de sildenafil e processo para prepará-la
JP2013501810A (ja) * 2009-08-12 2013-01-17 ヴァリーント インターナショナル（バルバドス）エスアールエル 医薬組成物
WO2011023194A2 (en) * 2009-08-24 2011-03-03 H. Lundbeck A/S New compositions of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]piperazine
AU2011203970A1 (en) * 2010-01-07 2012-07-12 Vivus, Inc. Treatment of obstructive sleep apnea syndrome with a combination of a carbonic anhydrase inhibitor and an additional active agent
WO2012012748A2 (en) * 2010-07-23 2012-01-26 Luminex Corporation Co-coupling to control reactivity of reagents in immunoassays
IT1401142B1 (it) * 2010-07-26 2013-07-12 Ambros Pharma S R L Procedimento per la preparazione di compresse a rilascio controllato comprendenti melatonina
CA2808630A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Buck Institute For Age Research Methods of treating mild cognitive impairment (mci) and related disorders
JP2013536832A (ja) * 2010-08-30 2013-09-26 ルピン・リミテッド ミルナシプランの制御放出医薬組成物
US20120101073A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Galleon Pharmaceutical, Inc. Novel Method For Treating Breathing Disorders or Diseases
CA2870123C (en) * 2012-04-18 2021-02-23 Contera Pharma Aps Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
SG11201607511WA (en) 2014-03-11 2016-10-28 Redhill Biopharma Ltd Ondansetron extended release solid dosage forms for treating either nausea, vomiting or diarrhea symptoms
CN103948557A (zh) * 2014-04-08 2014-07-30 闻晓光 一种新型控释片
WO2015159302A2 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Athena Drug Delivery Solutions Pvt Ltd. Process for preparation of mesalamine composition and mesalamine composition thereof
CA2955229C (en) 2014-07-17 2020-03-10 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
CA2964628A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
KR20220071297A (ko) * 2015-01-28 2022-05-31 주식회사 제네리스코리아 신경정신계 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
JP6876003B2 (ja) 2015-02-27 2021-05-26 デクラ リミテッド イヌ及びネコにおける、食欲の刺激、体重減少の管理、及び拒食症の処置
PL3426232T3 (pl) * 2016-03-09 2022-01-10 Nls Pharmaceutics Ag Wielowarstwowa tabletka mazindol IR/SR i jej zastosowanie w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD)
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
ES2861153T3 (es) * 2018-06-18 2021-10-05 Composiciones de liberación prolongada que comprenden piridostigmina
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
US11020402B2 (en) 2018-10-15 2021-06-01 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat narcolepsy
MX2021009407A (es) * 2019-02-08 2021-09-10 Brigham & Womens Hospital Inc Métodos y composiciones para el tratamiento de la apnea del sueño.
EP3955919A1 (en) 2019-04-17 2022-02-23 COMPASS Pathfinder Limited Methods for treating anxiety disorders, headache disorders, and eating disorders with psilocybin

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075290A (en) * 1989-06-28 1991-12-24 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Use of adenosine, adenosine analogs or nucleoside uptake blockers, e.g. dipyridamole, as drug treatments for obstructive sleep apnea and snoring
IL97053A (en) 1990-02-12 1995-10-31 Bristol Meyers Squibb Co Pharmaceutical preparations containing azapyrone for the treatment of coma
IL97054A (en) 1990-02-12 1995-10-31 Bristol Meyers Squibb Co Pharmaceutical preparations containing bospirone for the treatment of coma
US5082665A (en) * 1990-03-15 1992-01-21 Tom Verny Anti-snoring formulations using yohimbine
US5356934A (en) * 1990-03-29 1994-10-18 Eli Lilly And Company Selected serotonin subtype receptor agonist to treat sleep apnea
US5166158A (en) * 1990-12-20 1992-11-24 The University Of Tennessee Research Corporation Method for the treatment of apnea and/or bradycardia
EP0517984A1 (en) 1991-06-11 1992-12-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
FR2706767B1 (zh) * 1993-06-22 1995-09-08 Lafon Labor
US6030992A (en) * 1997-02-26 2000-02-29 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
FR2765107B1 (fr) 1997-06-26 2000-03-24 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil
EA002806B1 (ru) * 1997-09-11 2002-10-31 Нюкомед Данмарк А/С Многоединичные композиции с модифицированным высвобождением нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ (nsaid)
AU737590B2 (en) 1997-11-14 2001-08-23 N.V. Organon Use of mirtazapine for treating sleep apneas
EP1035834B1 (en) * 1997-12-05 2002-04-17 Alza Corporation Osmotic dosage form comprising first and second coats
PT1066036E (pt) * 1998-02-27 2006-09-29 Univ Illinois Agentes com actividade relacionada com serotonina para o tratamento da apneia do sono
US7160898B2 (en) * 2001-12-14 2007-01-09 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Pharmacological treatment for sleep apnea
TR200103058T2 (tr) 1998-06-15 2002-06-21 Sepracor Inc. Apne, bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (+)-norsisapridin kullanımı.
TR200103760T2 (tr) 1998-06-15 2002-06-21 Sepracor Inc. Apne, bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (-) norsisapridin kullanımı
TW407058B (en) * 1998-07-17 2000-10-01 Dev Center Biotechnology Oral cisapride dosage forms with an extended duration
US6174882B1 (en) 1998-11-23 2001-01-16 Sepracor Inc. 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods
US6548082B1 (en) * 1999-03-01 2003-04-15 Sepracor Inc. Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R(+) ondansetron
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
US20030091632A1 (en) * 1999-08-26 2003-05-15 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
US6936275B2 (en) * 1999-12-20 2005-08-30 Scolr, Inc. Amino acid modulated extended release dosage form
GB2362826A (en) 2000-06-02 2001-12-05 Lilly Co Eli A pharmaceutical composition comprising a serotonin transport inhibitor and a serotonin recptor antagonist
WO2002036113A1 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Respiratorius Ab Composition comprising: serotonin receptor antagonists (5ht-2, 5ht-3) and agonist (5ht-4)
US20020107244A1 (en) 2001-02-02 2002-08-08 Howard Harry R. Combination treatment for depression
US6986901B2 (en) * 2002-07-15 2006-01-17 Warner-Lambert Company Llc Gastrointestinal compositions
CN1530104A (zh) 2003-03-11 2004-09-22 伟 潘 一种治疗放化疗呕吐的缓释微丸及其制备方法
ES2290741T3 (es) 2003-04-04 2008-02-16 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Metodo de tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior.
WO2006023703A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Cypress Bioscience, Inc. Method for treating sleep related breathing disorders
EP1833467B1 (en) 2004-12-20 2016-08-03 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compositions for sleep disorders

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105530935A (zh) * 2013-03-14 2016-04-27 红山生物医药有限公司 抗呕吐缓释固体剂型
CN112274489A (zh) * 2013-03-14 2021-01-29 红山生物医药有限公司 抗呕吐缓释固体剂型
CN110604727A (zh) * 2014-02-06 2019-12-24 序列药品有限公司 用于帮助睡眠的组合物及方法
CN110381934B (zh) * 2016-12-20 2023-07-11 芝加哥大学 用于治疗睡眠呼吸障碍(sdb)的l-pag衍生物
CN110381934A (zh) * 2016-12-20 2019-10-25 芝加哥大学 用于治疗睡眠呼吸障碍(sdb)的l-pag衍生物
CN110799181A (zh) * 2017-04-28 2020-02-14 布里格姆妇女医院 用于治疗睡眠呼吸暂停的方法和组合物
CN111032059A (zh) * 2017-06-27 2020-04-17 哈莫尼克斯有限公司 延时释放睡眠辅助系统
US11890271B2 (en) 2017-06-27 2024-02-06 Nightwise, Llc Time release sleep aid system
US11911351B2 (en) 2018-01-30 2024-02-27 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods for treating sleep apnea with combinations of atomoxetine and (R)-oxybutynin
CN112261940A (zh) * 2018-03-23 2021-01-22 劳波索尔制药有限公司 用于治疗神经退行性疾病的药物组合物的连续施用
CN112261940B (zh) * 2018-03-23 2024-02-27 劳波索尔制药有限公司 用于治疗神经退行性疾病的药物组合物的连续施用
CN111175387B (zh) * 2018-11-13 2022-06-07 成都康弘药业集团股份有限公司 一种米那普仑异构体的检测方法
CN111175387A (zh) * 2018-11-13 2020-05-19 成都康弘药业集团股份有限公司 一种米那普仑异构体的检测方法
CN113521022B (zh) * 2021-06-24 2023-02-10 北京斯利安健康科技有限公司 一种含有伊来西胺的缓释片及其制备方法
CN113521022A (zh) * 2021-06-24 2021-10-22 北京斯利安健康科技有限公司 一种含有伊来西胺的缓释片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005319367A1 (en) 2006-06-29
CA2590802A1 (en) 2006-06-29
EP1833467B1 (en) 2016-08-03
US20080200508A1 (en) 2008-08-21
WO2006069030A1 (en) 2006-06-29
JP2008524332A (ja) 2008-07-10
US8512751B2 (en) 2013-08-20
KR20070087678A (ko) 2007-08-28
US20150098994A1 (en) 2015-04-09
AU2005319367B2 (en) 2012-05-24
EP1833467A1 (en) 2007-09-19
EP1833467A4 (en) 2012-09-26
US20130337061A1 (en) 2013-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101132777A (zh) 用于睡眠障碍的药物组合物
JP5241228B2 (ja) 非ステロイド性抗炎症薬、鬱血除去薬および鎮静作用の少ない抗ヒスタミン薬を含む多層錠
FI112916B (fi) Menetelmä kalvopäällystetyn pidennetysti vapauttavan, oraalisesti annosteltavan koostumuksen valmistamiseksi
US10512621B2 (en) Methods of treating posttraumatic stress disorder with acamprosate salts
US20090023744A1 (en) Combination therapy for depression
EP2470166B1 (en) New compositions of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]piperazine
US20080085312A1 (en) Multi-Phase Release Potassium Guaiacolsulfonate Compositions
JP2006503918A (ja) ミルナシプランの改変放出組成物
BRPI0614792A2 (pt) associação de um agente hipnótico com duração de ação longa e de um agente hipnótico com duração de ação curta e sua aplicação terapêutica
JP2005511711A (ja) 鎮静性抗ヒスタミン剤と非鎮静性抗ヒスタミン剤とを両方含む組成物
CN1530139A (zh) 包含三氯蔗糖的组合物
US20150250746A1 (en) Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US20080064694A1 (en) Multi-Phase Release Methscopolamine Compositions
WO2008008474A2 (en) Compositions and methods for the treatment of chronic pain conditions
CN108697700A (zh) 氘代多潘立酮组合物和用于治疗病症的方法
JP2000511873A (ja) 睡眠時呼吸障害を治療および診断する方法、並びにこの方法を実施する手段
US20080014261A1 (en) Non-narcotic biphasic release compositions and methods for treatment of coughing, sneezing, rhinorrhea, and/or nasal obstruction
JP2007509031A (ja) ガランタミンの口腔用製剤およびその使用
US20080008772A1 (en) Narcotic biphasic release compositions and methods for treatment of coughing, sneezing, rhinorrhea, and/or nasal obstruction
JP2023523738A (ja) 視床下部性肥満症の処置
JP2016518406A (ja) 嗜癖障害およびアルコール関連障害を治療するための（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの使用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20080227