CN105530935A - 抗呕吐缓释固体剂型 - Google Patents
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Abstract
一种固体口服剂型，其包括：核，该核包含非离子型聚合物基质、分散于该基质中的第一量的第一抗呕吐药物或其药学上可接受的盐以及分散于该基质中的盐；围绕所述核的非离子型聚合物基质的第一密封涂层；和围绕所述第一密封涂层的速释药物层，其中该速释药物层包含非离子型聚合物和分散于其中的第二量的第二抗呕吐药物或其药学上可接受的盐，其中该药物层经充分设计以在至少1小时的时段内释放所述第二量的抗呕吐药物，其中所述固体口服剂型经充分设计以在16小时的最小时段内释放所述第一量的第一抗呕吐药物和所述第二量的第二抗呕吐药物。
Description
相关申请
本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请序列号61/782,395的权益及优先权，其全部公开通过引用以其整体并入本文。
背景技术
5-HT3拮抗剂是在5-HT3受体上充当受体拮抗体的一类药物，所述5-HT3受体是在迷走神经的末端和大脑的某些区域中发现的5-羟色胺受体亚型。除了显著例外的用于肠易激综合征的治疗的阿洛司琼和西兰司琼之外，所有的5-HT3拮抗剂均是用于预防和治疗恶心和呕吐的抗呕剂。它们特别有效于控制由癌症化学疗法产生的恶心和呕吐并且被认为是用于这种目的的黄金标准。昂丹司琼是一种单独或与其它药物组合使用以预防恶心和呕吐的5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，并且用于预防由癌症药物治疗(化学疗法)和放射疗法导致的恶心和呕吐。其还用于预防和治疗术后恶心和呕吐。
发明内容
本文公开的是缓释固体剂型。更特别地，本文公开了用于预防恶心和呕吐的抗呕吐缓释固体剂型。根据本文所描述的方面，公开的是一种缓释昂丹司琼片剂，其包括：核，该核包含含有昂丹司琼或其药学上可接受的盐的缓释剂以及电解质；第一密封涂层剂；围绕该第一密封涂层剂的包含昂丹司琼或其药学上可接受的盐的速释药物层；和第二密封涂层剂，其中所述速释层经充分设计以在口服给药后的约1小时内释放昂丹司琼的总剂量的约1/4，并且其中所述核经充分设计以通过零级释放在长达24小时的时间段内释放剩余剂量的昂丹司琼。在一个实施方式中，所述核包含约18mg昂丹司琼游离碱。在一个实施方式中，所述核包含约20mg昂丹司琼游离碱。在一个实施方式中，所述核包含约28mg昂丹司琼游离碱。在一个实施方式中，所述电解质是无水柠檬酸二氢钠，其以所述缓释剂的约50重量％至约100重量％的范围内的浓度存在。在一个实施方式中，所述缓释剂是亲水溶胀性基质。在一个实施方式中，所述核的亲水溶胀性基质是METHOCELTMK4MPremiumDC，所述第一密封涂层和所述第二密封涂层的羟丙甲纤维素是METHOCELTME5PremiumLV，并且所述速释药物层的羟丙甲纤维素是METHOCELTME5PremiumLV。在一个实施方式中，所述核的亲水溶胀性基质是METHOCELTMK4MPremiumCR，所述第一密封涂层和第二密封涂层的羟丙甲纤维素是METHOCELTME5PremiumLV，并且所述速释药物层的羟丙甲纤维素是METHOCELTME5PremiumLV。在一个实施方式中，所述速释层包含约6mg昂丹司琼。
根据本文所描述的方面，公开的是一种缓释昂丹司琼片剂，其包含：核，该核包含含有昂丹司琼或其药学上可接受的盐的亲水溶胀性基质和无水柠檬酸二氢钠；第一密封涂层，其包含羟丙甲纤维素和plasACRYLTM；速释药物层，其环绕所述第一密封涂层，包含昂丹司琼或其药学上可接受的盐、羟丙甲纤维素和plasACRYLTM；和第二密封涂层，其包含羟丙甲纤维素和plasACRYLTMT20，其中所述速释层经充分设计以在口服给药后的约1小时内释放昂丹司琼总剂量的约1/4，并且其中所述核经充分设计以通过零级释放在长达24小时的时间段内释放剩余剂量的昂丹司琼。在一个实施方式中，所述核包含约18mg昂丹司琼游离碱。在一个实施方式中，所述核包含约20mg昂丹司琼游离碱。在一个实施方式中，所述核包含约28mg昂丹司琼游离碱。在一个实施方式中，所述无水柠檬酸钠以所述亲水溶胀性基质的约50重量％至约100重量％范围内的浓度存在。在一个实施方式中，所述核的亲水溶胀性基质是METHOCELTMK4MPremiumDC，所述第一密封涂层和所述第二密封涂层的羟丙甲纤维素是METHOCELTME5PremiumLV，并且所述速释药物层的羟丙甲纤维素是METHOCELTME5PremiumLV。在一个实施方式中，所述核的亲水溶胀性基质是METHOCELTMK4MPremiumCR，所述第一密封涂层和第二密封涂层的羟丙甲纤维素是METHOCELTME5PremiumLV，并且所述速释药物层的羟丙甲纤维素是METHOCELTME5PremiumLV。在一个实施方式中，所述速释层包含约6mg昂丹司琼。
根据本文所描述的方面，公开的是一种缓释固体剂型，其包括内部部分，其中所述内部部分包含第一剂量的至少一种5-羟色胺拮抗剂；第一涂层，其中所述第一涂层直接封装所述固体剂型的内部部分；药物层涂层，其中该药物层涂层直接封装所述第一涂层，其中所述药物层涂层包含第二剂量的至少一种5-羟色胺拮抗剂，其中所述药物层涂层为所述固体剂型的至少4重量％，其中所述第二剂量等于所述固体剂型中的所述至少一种5-羟色胺拮抗剂的总剂量的至少15重量％，并且其中所述第一剂量等于所述总剂量减去第二剂量；和第二涂层，其中所述第二涂层直接封装所述药物层涂层，其中所述内部部分在水中具有溶解度X，其中所述第一涂层、药物层涂层和第二涂层在水中具有至少Y的溶解度，并且其中X小于Y。在一个实施方式中，所述至少一种5-羟色胺-3受体拮抗剂是昂丹司琼盐酸盐。在一个实施方式中，所述第二剂量等于所述固体剂型中的所述至少一种5-羟色胺-3受体拮抗剂的总剂量的至少20重量％。在一个实施方式中，所述至少一种5-羟色胺-3受体拮抗剂是昂丹司琼盐酸盐。在一个实施方式中，所述第二剂量等于所述固体剂型中的所述至少一种5-羟色胺-3受体拮抗剂的总剂量的至少25重量％。在一个实施方式中，所述第一涂层和所述第二涂层包含亲水材料。在一个实施方式中，所述药物层进一步包含亲水材料。在一个实施方式中，所述亲水材料是羟丙甲纤维素。在一个实施方式中，所述第一涂层和所述第二涂层各自为所述固体剂型的至少1.5重量％。在一个实施方式中，在所述药物层中，羟丙甲纤维素与所述至少一种5-羟色胺-3受体拮抗剂的比率为约4:6。所述第一涂层、药物层和第二涂层中的羟丙甲纤维素的总量小于所述固体剂型的4重量％。在一个实施方式中，所述核进一步包含柠檬酸钠，其量小于该核的15重量％。在一个实施方式中，X充分地小于Y以使得所述第二剂量在所述固体剂型暴露于水性环境后在小于12小时内从所述固体剂型基本释放，并且所述第一剂量在所述固体剂型暴露于水性环境后在12～24小时的期间以零级释放曲线从所述固体剂型基本释放。在一个实施方式中，所述水性环境具有处于pH1.5至pH7.5范围内的pH。在一个实施方式中，所述固体剂型被压制成片剂。在一个实施方式中，所述固体剂型被形成为胶囊剂。在一个实施方式中，所述核进一步包含甘氨酸，其量小于该核的20重量％。
根据本文所描述的方面，公开的是一种缓释昂丹司琼片剂，其通过压缩缓释核片剂、然后使用第一密封涂层涂布该核片剂、再用药物涂层涂布该核片剂并且最后使用第二密封涂层涂布该核片剂制得，其中所述核片剂包含含有昂丹司琼盐酸盐和无水柠檬酸二氢钠的亲水溶胀性基质，其中所述第一密封涂层包含羟丙甲纤维素和plasACRYLTM，其中所述药物涂层包含昂丹司琼盐酸盐、羟丙甲纤维素和plasACRYLTM，并且其中所述第二密封涂层包含羟丙甲纤维素和plasACRYLTMT20。
根据本文所描述的方面，公开的是一种固体口服剂型，其包括：核，该核包含非离子型聚合物基质、分散于该基质中的第一量的第一抗呕吐药物或其药学上可接受的盐、和分散于该基质中的盐；环绕所述核的第一密封涂层，其中所述第一密封涂层由非离子型聚合物基质构成；和环绕所述第一密封涂层的速释药物层，其中所述速释药物层包含非离子型聚合物和分散于其中的第二量的第二抗呕吐药物或其药学上可接受的盐，其中所述药物层经充分设计以在至少1小时的期间释放所述第二量的抗呕吐药物，其中所述固体口服剂型经充分设计以在16小时的最小期间释放所述第一量的第一抗呕吐药物和所述第二量的第二抗呕吐药物。
根据本文所描述的方面，公开的是一种固体口服剂型，其包括：核，该核包含羟丙甲纤维素、18mg昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐、以及无水柠檬酸钠；第一密封涂层，其环绕所述核并且包含羟丙甲纤维素；和速释药物层，其环绕所述第一密封涂层并且包含羟丙甲纤维素和6mg昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐，所述速释药物层足以在至少1小时的期间释放昂丹司琼，其中所述剂型中的昂丹司琼的总量释放历时24小时。
根据本文所描述的方面，公开的是一种固体口服剂型，其包括：核，该核包含非离子型聚合物基质、分散于该基质中的第一量的昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐、以及分散于该基质中的盐；环绕所述核的第一密封涂层，其中所述第一密封涂层由非离子型聚合物基质构成；和环绕所述第一密封涂层的速释药物层，其中该速释药物层包含非离子型聚合物和分散于其中的第二量的昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐，其中当在第2法桨法溶出装置中在37℃在含蒸馏水的水溶液中在50rpm下进行测量时，所述固体口服剂型产生的体外昂丹司琼溶出曲线表现为：a)在所述装置中测量两个半小时后释放总昂丹司琼的约20％～50％；b)在所述装置中测量五小时后释放总昂丹司琼的约50％～70％；和c)在所述装置中测量十五小时后释放不少于总昂丹司琼的约90％。
根据本文所描述的方面，公开的是一种包装的药物制剂，其包括处于密封容器中的多个本发明的固体口服剂型以及用于口服给药所述剂型以达到预防恶心和呕吐的用法说明。
根据本文所描述的方面，公开的是一种药物制剂，其包括各自处于独立的密封壳体中的多个本发明的固体口服剂型以及用于口服给药所述剂型以达到预防恶心和呕吐的用法说明。
根据本文所描述的方面，公开的是一种用于控制恶心和呕吐的方法，包含向患者给药本发明的固体剂型，其中在一定量的昂丹司琼从所述固体剂型释放、达到所述患者的全身循环并且被该患者吸收后，恶心和呕吐得到控制。
根据本文所描述的方面，公开的是一种用于减少化疗治疗的副作用的方法，包含向患者给药本发明的固体剂型，其中在一定量的昂丹司琼从所述固体剂型释放、被所述患者吸收并且达到该患者的全身循环之后，减少了包括恶心和呕吐的副作用。
根据本文所描述的方面，公开的是一种用于减少运动病的副作用的方法，包含向患者给药本发明的固体剂型，其中在一定量的昂丹司琼从所述固体剂型释放、被所述患者吸收并且达到该患者的全身循环之后，包括恶心和呕吐的副作用被减少。
根据本文所描述的方面，公开的是一种用于减少麻醉剂的副作用的方法，包含在患者已经暴露于麻醉剂之后向该患者给药本发明的固体剂型，其中在一定量的昂丹司琼从所述固体剂型释放、被所述患者吸收并且达到该患者的全身循环之后，包含恶心和呕吐的副作用被减少。
附图说明
将参照附图进一步说明目前公开的实施方式。所示出的附图不一定是按比例的，相反，其重点一般放置在说明目前公开的实施方式的原理。
图1示出了来自本公开的缓释固体剂型的两个实施方式的昂丹司琼的溶出曲线，它们是使用USP第2法(桨法)溶出系统在50rpm、在37±0.5°的温度下以蒸馏水作为溶出介质进行测量的。
图2示出了来自本公开的缓释固体剂型的一个实施方式的昂丹司琼的溶出曲线，其是使用USP第2法(桨法)溶出系统在50rpm、在37±0.5°的温度下以0.1NHCL和pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质进行测量的。
图3示出了来自本公开的缓释固体剂型的一个实施方式的昂丹司琼的溶出曲线，其是使用USP第2法(桨法)溶出系统在50rpm、在37±0.5°的温度下以0.1NHCL和pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质进行测量的。
图4示出了来自本公开的缓释固体剂型的一个实施方式的昂丹司琼的溶出曲线，其是使用USP第2法(桨法)溶出系统在50rpm、在37±0.5°的温度下使用处于1.2～7.2pH范围内的生理有关介质进行测量的，所述pH近似于通过胃肠道(GItract)发现的水平。
图5示出了昂丹司琼的平均测量血浆浓度随时间变化的曲线，其来源于本公开的各个实施方式的缓释固体剂型以及参比产品的给药。
图6示出了昂丹司琼的自然对数(ln-)转换的平均浓度随时间变化的曲线，其来源于本公开的各个实施方式的缓释固体剂型以及参比产品的给药。
图7示出了测试产品在第1天的线性平均测量血浆浓度随时间变化的曲线，其来源于本公开的一个实施方式的缓释固体剂型以及参比产品的给药。
图8示出了测试产品在第2天的线性平均测量血浆浓度随时间变化的曲线，其来源于本公开的一个实施方式的缓释固体剂型以及参比产品的给药。
图9示出了测试产品在第1天的自然对数转换的平均浓度随时间变化的曲线，其来源于本公开的一个实施方式的缓释固体剂型以及参比产品的给药。
图10示出了测试产品在第2天的自然对数转换的平均浓度随时间变化的曲线，其来源于本公开的一个实施方式的缓释固体剂型以及参比产品的给药。
图11示出了测试产品和参比产品的平均测量血浆浓度随时间变化的曲线的线性整体曲线，其来源于本公开的一个实施方式的缓释固体剂型以及所述参比产品的给药。
图12示出了测试产品和参比产品的平均测量血浆浓度随时间变化的曲线的自然对数转换的整体曲线，其来源于本公开的一个实施方式的缓释固体剂型以及所述参比产品的给药。
虽然上述附图阐明了目前公开的实施方式，但是还可以预期其它实施方式，如在讨论中所指出的。本公开内容通过代表性而非限制性的方式介绍了说明性的实施方式。本领域技术人员可以设计许多的其它修改和实施方式，它们均处于目前公开的实施方式的原理的范围和精神内。
具体实施方式
如本文中所使用的，下列术语具有下述的定义。
“亲疏水性(hydropathy)”是指组合氨基酸的疏水性和亲水性的溶解度特性的标度。更具体地，该术语是指滑尺(slidingscale)，类似于pH标度，其分配代表氨基酸的疏水性分量和亲水性分量之间的相对平衡的相对值。在Pliska等人,J.Chromatog.216,79,1981标题为“RelativeHydrophobicCharacterofAminoAcidSideChains”中阐明了典型的标度，其中甘氨酸具有0值，表示疏水性分量和亲水性分量之间的相对均等平衡并且可以称为相对‘中性的’、‘平衡的’、‘略亲水’；或‘弱疏水’，异亮氨酸具有1.83的正值并且是强疏水的，而在所述标度的相反端，天冬氨酸具有-2.15的负值并且可以表征为强亲水性。本文所描述的此种标度和亲疏水性特性是众所周知的并且为本领域技术人员所了解。
“整体式的(Monolithic)”是指不需要多个层、特殊形状、渗透隔室和/或专门的涂层(典型地不具有接头或接缝)并且能够在现代高速压片设备上压片的片剂。
本文中使用的术语“双峰的(bimodal)”是指双峰药物释放曲线(快速释放/缓慢释放)。
“5-羟色胺拮抗剂”或“5-HT3受体拮抗剂”是指用于预防和缓解由化疗与麻醉引起的恶心和呕吐的一类药物。可以相信的是，5-羟色胺拮抗剂通过阻断在大脑和胃中产生的化学5-羟色胺的作用而起作用。在治疗化疗引起的呕吐中有效的5-HT3受体拮抗剂包括但不限于多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、托烷司琼。
提供了缓释固体剂型。更具体地，本公开涉及用于预防化疗引起的恶心和呕吐的缓释双峰固体剂型。在一个实施方式中，缓释固体剂，其包括：内部部分，其中该内部部分包含第一剂量的昂丹司琼；第一涂层，其中该第一涂层直接封装所述固体剂型的内部部分；药物层涂层，其中该药物层涂层直接封装所述第一涂层，其中该药物层涂层包含第二剂量的昂丹司琼，其中所述药物层涂层为所述固体剂型的至少4重量％，其中所述第二剂量等于所述固体剂型中的昂丹司琼的总剂量的至少15重量％，并且其中所述第一剂量等于所述总剂量减去所述第二剂量；以及第二涂层，其中所述第二涂层直接封装所述药物层涂层，其中所述内部部分在水中具有X的溶解度，其中所述第一涂层、所述药物层涂层和所述第二涂层在水中具有至少Y的溶解度，并且其中X小于Y。在一个实施方式中，所述缓释固体剂型能够产生约25％昂丹司琼的爆发，随后是剩余昂丹司琼在16～20小时之间的一段时间的零级释放。在一个实施方式中，所述缓释固体剂型能够产生约25％昂丹司琼的爆发，随后是剩余昂丹司琼在20～30小时之间的一段时间的零级释放。
在一个实施方式中，本发明的固体剂型包括口服剂型，诸如片剂、胶囊、囊片、颗粒剂。在一个实施方式中，本发明的固体剂型是直肠剂量，诸如栓剂。
昂丹司琼
昂丹司琼是一种有效的抗呕吐剂，其极大的改善了经历化学疗法的患者的生活品质。向患者给药的通常剂量处于每日8mg、16mg、24mg或32mg之间的范围内，每日给药一次或者以分次剂量给药。昂丹司琼通过优先阻断5-羟色胺5-HT3受体而表现出中枢作用和/或外周作用。昂丹司琼盐酸盐(HCl)是昂丹司琼的二水合物、外消旋形式。昂丹司琼具有实验式C18H19N3O·HCl·2H2O，表现出365.9的分子量。昂丹司琼HCl二水合物是一种白色至灰白色粉末，其可溶于水和生理盐水。
本公开的实施方式的固体剂型的内部部分(“核”)
在片剂穿过人消化道时，其经受处于约1.5至约7.4范围的pH值。口中的唾液有中性的pH，胃具有处于约1.5～4.0的pH，并且肠的pH处于约5.0～7.5之间。为了使药物接近零级释放，药物的溶出必须不受周围环境中的pH影响。本公开的剂型的内部部分(“核”)可以接近药物的零级递送。
内部部分－电解质平台
在一个实施方式中，所述内部部分(“核”)包含亲水溶胀性基质，其中配置有药物活性剂(“API”)和一种或多种电解质。所述“电解质核”是缓慢释放(“SR”)制剂。在水性介质中反应时无论是与API还是与另一种盐组合，所述一种或多种电解质均引起所述基质的硬化反应。向外扩散的速率是通过使内部部分暴露于水性介质中控制的。这反过来以时间依赖性方式导致从所述内部部分的外部边界向内部边界发生硬化反应；所述硬化的反应产物反过来限制了API的向外扩散，因为向内进入的水性介质引起内部部分的外部边界在朝着其内在核的方向上渐进性硬化。
所述内部部分采用“盐析”的胶体化学现象以缓和含有API和一种或多种电解质的非离子型聚合物基质的溶胀和侵蚀动力学。这些可电离的盐形式的电解化合物的存在允许形成非可折叠扩散通道；过去使用的渠化剂是不可电离的，因此扩散通道是不可预测的，导致不良的释放曲线且缺乏控制。所述电解质还有助于在片剂内收缩微环境，通过所述电解pKa来介导所述片剂的pH，由此增强或抑制API本身的溶解度。随着基质的水合，电解质和聚合物与API竞争水合水，产生程序可控的释放速率。因此，所述内部部分能够零级、pH非依赖性释放API长达24小时，而与所述API本身的溶解度无关。
通过均匀地分散于可溶胀的聚合物诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的药物和电解质或电解质/药物组合之间的离子相互作用/络合/分子和/或自缔合的过程，根据处于约1.5～7.0范围的外部pH环境的变化而改变基质溶胀速率以及所述可溶胀的聚合物的侵蚀的动力学。这些相互作用导致受控的基质硬化。这种硬化负责控制聚合物的侵蚀/溶解和药物释放速率。通过设计，溶剂渗入片剂的周边并且包埋于聚合物基质中的药物与电解质之间的快速初始相互作用引起外部片剂边界的立即硬化，硬化的速度以时间依赖性方式在很长的一段时间内(例如，24小时)朝向基质核的中心持续下降。
基质硬化的差分率是内部部分中的驱动原理，其依赖于液体侵入内部部分核心的速率并且受其控制。随着同时发生的凝胶层完整性的时间依赖性降低，药物扩散速率下降。这种现象弥补了扩散路径长度的增加以及起因于聚合物的溶胀性质的消退核的表面积减少。因此，实现了更佳受控的(优选零级的)药物释放。所述药物释放过程可以被改编成长达24小时。控制核硬度的变化和橡胶状/溶胀前线与描述的消退相界的同步以及溶解前线边界的侵蚀(即片剂周边的侵蚀)产生受控的药物释放，优选包括零级动力学。任选地，通过复盐的相互作用也可容易实现聚合物基质的硬化。这种二元盐组合也均匀地分散在所述聚合基质中，其通过离子相互作用/络合/分子和/或自缔合而提高基质的相对强度和刚性，以产生与上述类似机制的受控的药物释放。
有用于所述内部部分的一种亲水基质材料是HPMCK4M。这是一种由“TheDowChemicalCompany”以商品名“Methocel”制造的非离子可溶胀的亲水聚合物。HPMCK4M也缩写为HPMCK4MP，其中“P”是指设计用于受控释放制剂的优质纤维素醚。该缩写中的“4”暗示该聚合物具有4000的标称粘度(2％，在水中)。甲氧基和羟丙基的百分比分别为19～24和7～12。在其实物形态，HPMCK4M是一种90％<100筛目的的颗粒大小限制的自由流动的灰白色粉末。存在其它类型的HPMC，诸如标称粘度分别为100、1500、100000、4000和10000的K100LVP、K15MP、K100MP、E4MP和E10MPCR。
因为所述内部部分由非共价键合的基质组成，所以制造过程从根本上讲为干混和直接压缩的两步过程。
在一个实施方式中，将盐以处于聚合物基质的约50重量％至约100重量％范围内的浓度分散在基质中。在一个实施方式中，所述盐选自由氯化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸钠、硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫酸镁、氯化钙、氯化钾和碳酸钠组成的组中的一员或两员。
可以相信的是，药物与盐之间的相互作用以一种分层的方式在在周围的可溶胀的基质中形成复合物，因为随着用于药物释放的溶剂介质向内渗入片剂中，其以时间依赖性的方式发生。同样地，因为用于启动药物释放的催化剂是液体侵入，因此药物释放的速率也受到盐复合物的向内渐进硬化的控制。
也可以使用二元盐体系(例如，氯化钙和碳酸钠)，在这种情况下，硬化反应可能取决于所述盐之间的相互作用。可以掺入氯化钙以与碳酸钠形成复合物。使用这种组合，反应产物是不可溶的碳酸钙和可溶的通道形成者氯化钠。因此，碳酸钙使其自身包埋于聚合物基质中，促使硬化并且随着液体侵入而慢慢溶解，并且随后随药物扩散出去而创建扩散通道。以类似的方式，其它二元盐组合表现出时间依赖性“硬化/去硬化”行为。
考虑到药物的溶解度、聚合物的性质以及所需的基质的硬化度，可以确定使用的盐的量。在地尔硫卓盐酸盐处于HPMC基质中的情况下，100mg碳酸氢钠提供适用于零级受控释放的基质硬化，而在相同量的药物处于不同的聚合物诸如聚环氧乙烷中的情况下，50mg碳酸氢钠对于达成受控的零级释放是理想的。
药学活性成分可以选自于由阿瑞吡坦(Emend)、地塞米松、多拉司琼(Anzemet)、屈大麻酚(Marinol)、氟哌利多(Insapsine)、格拉司琼(Kytril)、氟哌啶醇(Haldol)、甲泼尼龙(Medrol)、甲氧氯普胺(Reglan)、大麻隆(Cesamet)、昂丹司琼(Zofran)、帕洛诺司琼(Aloxi)、丙氯拉嗪(Procomp)及它们的药学上可接受的盐或它们的组合组成的组。
在一个实施方式中，本公开的固体剂型的内部部分是一种亲水可溶胀的聚合物基质，在该基质中分散有药学有效量的至少一种5-羟色胺拮抗剂和无机盐，所述至少一种5-羟色胺拮抗剂的增溶程度在pH1.5至pH7.5范围内的pH上基本上独立于pH，其中所述无机盐以处于所述聚合物基质的50重量％～100重量％范围内的浓度存在。在一个实施方式中，所述无机盐为柠檬酸钠。在一个实施方式中，所述亲水可溶胀的聚合物基质是羟丙基甲基纤维素或聚环氧乙烷。
上述的内部部分可以通过美国专利号6,090,411中公开的方法来制备，该专利中所公开的教导通过引用而并入本文。
内部部分－氨基酸平台
在一个实施方式中，所述内部部分(“核”)包含亲水性颗粒外聚合物和颗粒内聚合物，其中在亲水性颗粒外聚合物中分散了多个使用至少一种氨基酸造粒的API的颗粒。“氨基酸核”或“AA核”是一种缓慢释放(“SR”)配方。所述颗粒分散在亲水性颗粒外聚合物中以形成整体式的基质。所述颗粒外聚合物相对于所述颗粒内聚合物更快速地水合。所述颗粒外聚合物的快速水合协助近似药物的线性释放曲线并且促进接近100％溶出，同时延长释放的持续时间并且减少缓释剂型频繁遇到的爆发效果。尽管如本领域普通技术人员所理解的，通过选择用于不同溶出速率的聚合物可以改变线性释放速率以适应各个应用的需求，但是最优选12～24小时的释放时间。
将所述颗粒内聚合物与API和至少一种氨基酸组合以形成颗粒。所述颗粒内聚合物可以是下列中的一种或多种：聚乙酸乙烯酯，半乳甘露聚糖诸如羟丙基瓜尔胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、果胶、阿拉伯树胶、黄蓍树胶、梧桐胶，纤维素醚诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，以及本领域技术人员选择的符合本发明的教导的性质的其它树胶和纤维素醚。在一个实施方式中，所述颗粒内聚合物是半乳甘露聚糖，诸如瓜尔豆胶(对于在25℃下在1％水溶液的粘度范围为75～6000cps，且颗粒大小为10～300μm)。
所述内部部分中的颗粒内聚合物的存在的量处于所述总剂型重量的4％和45％之间。所使用的颗粒内聚合物的具体类型以及颗粒内聚合物的量根据所需的药物释放速率、聚合物的粘度、所需的药物负载和药物溶解度进行选择。颗粒内聚合物的水合速率比颗粒外聚合物慢。所述两种聚合物之间的水合速率之间的相对差异制造了粘度较低的颗粒内聚合物和粘度较高的颗粒外聚合物。随着时间的推移，粘度的这种差异有助于所述固体剂型的连续侵蚀与崩解。
由于两个主要原因，氨基酸在本实施方式中是有用的。第一，氨基酸是确定聚合物粘度的一个因素。如上所述，随着时间的推移，颗粒外聚合物和颗粒内聚合物之间的粘度的差异有助于所述核的连续侵蚀和崩解，促进约100％的药物释放。在颗粒中使用气氨基的另一重要方面是可以开发氨基酸的亲疏水性以调节药物的溶解度和释放。在颗粒中使用氨基酸的另一个重要方面是氨基酸的亲疏水性可被用于调节药物的溶解度和释放。
因此，根据活性化合物的溶解度特性来选择氨基酸的亲疏水性。当化合物至少微溶于水(即，例如，如美国药典定义的微溶的、可溶的或具有更高水平的溶解度)时，利用具有亲水性分量和疏水性分量之间相对相等平衡的(即中性或平衡或在接近中性或相对较强烈的亲水性)氨基酸。
例如，可溶的或微溶的可电离的药物(盐酸维拉帕米)的溶出和释放可以通过在颗粒中包入一种或多种氨基酸来控制。不局限于药物释放和溶出的特定理论，可以相信的是，造粒过程的性质使得当配方组分进行亲密的分子接触时，造粒降低了颗粒的可用表面积，因此降低水合的初始速率。在造粒的配方中，有足够的时间用于使氨基酸羧基(COOH--)和氨基(NH2/NH3+)与聚合物上的羟基相互作用，由此介导该聚合物的溶胀、粘度和凝胶性质，并由此对溶胀介导的药物扩散施加控制。同时，氨基酸羧基还可以与药物分子上的适合的极性取代基诸如仲胺或叔胺相互作用。此外，氨基酸的亲水和离子性质导致它们在水性溶液中的广泛水合。因此，氨基酸促进侵蚀，但同时与聚合物和药物竞争水合和溶出所需的水吸收。
但是，当活性化合物低于微溶时，包括微溶至不溶的活性化合物，利用至少两种氨基酸的组合，其中一种强疏水，而另一种比所述疏水性组分相对更亲水，即约中性或平衡至强亲水。
所述颗粒的氨基酸组分可以包含任何药学上可接受的α-氨基酸或β-氨基酸、α-氨基酸或β-氨基酸的盐、或它们的任何组合。适合的α-氨基酸的例子是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、和谷氨酰胺。β-氨基酸的例子是β-丙氨酸。
在这个实施方式的内部部分中使用的氨基酸的类型可以描述为亲水的、疏水的、亲水性或疏水性氨基酸的盐、或它们的任何组合。适于使用的疏水性氨基酸包括但不限于异亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸和缬氨酸。另外，在所述颗粒中可以使用亲水性氨基酸，如甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。最终，在本发明中可以使用任何氨基酸以及任何氨基酸与另一种氨基酸的组合以提高药物的溶解度。对于可以在本发明中使用的氨基酸的详细列表以及各自的亲疏水性，参见AlbertL.Lehninger等人,PrinciplesofBiochemistry113(第2版，WorthPublishers1993)。
可以根据所需的药物负载、所需的药物释放速率以及药物的溶解度来选择氨基酸的类型和量。所述剂型中的氨基酸典型地为总剂型重量的4％～45％。但是，氨基酸的量优选为总剂型的11重量％至29重量％。
所述颗粒可以与涂层材料(例如硬脂酸镁或硬脂酸的其它疏水性衍生物)共混。所使用的涂层材料的量可以为所述剂型的总重量的1％～3％。通常，使用硬脂酸镁来协助加工，例如作为助流剂，但是由于该涂层材料的疏水性性质，硬脂酸镁在本发明中具有延迟溶出的附加益处。因此，可以使用硬脂酸镁来进一步调整所述剂型的溶解度并进一步延迟从所述颗粒的药物释放。
为了进一步增强机械性能和/或影响药物释放速率，所述颗粒还可以含有少量的惰性药物填料和粘合剂/制粒剂，这在本领域中是常规的。惰性药物填料的例子包括：乳糖、蔗糖、麦芽糖、麦芽糖糊精、糊精、淀粉、微晶纤维素、果糖、山梨糖醇、磷酸二钙和磷酸三钙。造粒剂/粘合剂的例子包括淀粉、甲基纤维素、羟基丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶树胶黄蓍胶和蔗糖。如本领域技术人员所理解的，还可以采用其它适合的填料。取决于药物的物理和/或化学性质，可以采用湿法造粒程序(使用水性或有机造粒流体)或干法造粒程序(例如，击压或碾压)。
在所述药学活性化合物、颗粒内聚合物、氨基酸和任选的填料及疏水涂层材料的颗粒化之后，将所述颗粒与颗粒外聚合物共混并且分散在其中。
颗粒外聚合物可以为下列中的一种或多种：聚环氧乙烷，半乳甘露聚糖诸如羟丙基瓜尔胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、果胶、阿拉伯树胶、黄蓍树胶、梧桐胶，纤维素醚诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，以及本领域技术人员选择的符合本发明教导的性质的其它树胶和纤维素醚。所述颗粒外聚合物可以为半乳甘露聚糖，诸如瓜尔豆胶(对于在25℃下的1％水溶液，粘度范围为75～6000cps，并且颗粒大小为10～300μm)。如上所述，相对于颗粒内聚合物，所述颗粒外聚合物应当迅速水合并且在较短的时间内达到高水平的粘度。
颗粒外聚合物和颗粒内聚合物之间的水合速率的差异是通过三种主要方法实现的，(1)通过基于颗粒大小的差异来选择聚合物，(2)通过基于分子量和化学组成的差异来选择聚合物，和(3)通过基于(1)和(2)的结合来选择聚合物。尽管本公开主要聚焦于选择颗粒大小差异的聚合物，但是也可以通过使用具有与颗粒外聚合物不同的分子量和/或化学组成的颗粒内聚合物来实现本发明的结果。例如，可以将聚环氧乙烷用作颗粒内聚合物并且将瓜尔豆胶用作颗粒外聚合物。
颗粒大小是商业瓜尔豆胶的另一个特征，因为较粗的颗粒确保迅速分散，而较细的颗粒对于快速水合是理想的。因此，为了实现本发明的期望的结果。在一个实施方式中，将较细的颗粒用于颗粒外聚合物并且将不太细的颗粒用于颗粒内聚合物颗粒。HERCULESIncorporated的名称为“瓜尔豆胶,1997”小册子含有不同级别和颗粒大小的瓜尔豆胶的典型特性。可以使用的其它快速水合的颗粒外聚合物包括：聚环氧乙烷(PEO)，纤维素醚和多糖诸如羟丙基瓜尔胶、果胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶、刺梧桐树胶，前述聚合物的混合物以及本领域技术人员选择的符合本发明的教导的性质的任何其它聚合物。颗粒外聚合物的量和类型是根据所需的药物负载、药物释放速率和药物溶解度来选择的。已经发现约4～47％(按总片剂重量计)范围的颗粒外聚合物是可行的，但是特别优选的是约15％～47％的范围。
所述内部部分中可以包括治疗量的API，例如高达总剂型重量的约75％。使用这种药物负载，所述内部近似线性释放曲线，具有最小的或消除了爆发效应。但是，如果本领域技术人员需要，所述颗粒外聚合物可以含有附加量的药学活性化合物以实现更快速的药物释放或诱导的爆发效应，以及含有氨基酸以介导如上所述的药学活性化合物的溶出。
片剂的口服缓释剂型任选地可以涂布有聚合物、增塑剂、遮光剂和着色剂，这在本领域中是常规的。
在一个实施方式中，本公开的固体剂型的内部部分为(1)多个颗粒，该多个颗粒包含(a)至少一种5-羟色胺拮抗剂；(b)至少一种氨基酸；和(c)颗粒内聚合物；所述颗粒内聚合物占总剂型重量的4％～45％，和(2)亲水性颗粒外聚合物，其中所述颗粒分散在该亲水性颗粒外聚合物中，所述颗粒外聚合物占所述总剂型重量的4％～47％并且比所述颗粒内聚合物更快速地水合，其中所述氨基酸根据所述至少一种5-羟色胺拮抗剂的溶解度特性而对亲疏水性特性进行选择并且占总剂型重量的11％～29％。在一个实施方式中，当所述至少一种5-羟色胺拮抗剂至少微溶于水中时，所述氨基酸在疏水性分量和亲水性分量之间具有相对相等的平衡或相对更亲水。在一个实施方式中，当所述至少一种5-羟色胺拮抗剂略不微溶于水性，所述氨基酸是至少两种氨基酸的组合，其中一种为中等或强疏水，而其另一种为相对更亲水。在一个实施方式中，所述颗粒内聚合物包含下列中的至少一种：聚乙酸乙烯酯，选自于由羟丙基瓜尔胶、瓜耳豆胶、刺槐豆胶、果胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶组成的组的半乳甘露聚糖，或纤维素醚。在一个实施方式中，所述氨基酸选自于由下列组成的组：a)α-氨基酸、b)β-氨基酸、c)α-氨基酸和β-氨基酸的组合。在一个实施方式中，所述α-氨基酸是选自于由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺组成的组中的至少一员。在一个实施方式中，所述α氨基酸和β氨基酸的组合包含β-丙氨酸和从由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺组成的组中选择的至少一种α-氨基酸。在一个实施方式中，所述氨基酸选自于由下列组成的组：a)在疏水性分量与亲水性分量之间具有相对相等平衡的平衡氨基酸或相对更亲水的氨基酸，或b)(i)平衡氨基酸或相对更亲水的氨基酸与(ii)疏水性氨基酸的组合。在一个实施方式中，所述平衡氨基酸包含甘氨酸。在一个实施方式中，所述内部部分包含甘氨酸以及选自于异亮氨酸、缬氨酸和苯丙氨酸的疏水性氨基酸。在一个实施方式中，将所述多个颗粒与疏水涂层材料共混。在一个实施方式中，所述疏水涂层材料为硬脂酸镁。在一个实施方式中，所述疏水涂层材料为总剂型重量的1％～3％。
如上所述的内部部分可以通过美国专利号6,517,868中公开的方法来制备，该专利所公开的教导通过引用并入本文。
第一涂层和第二涂层
本公开的缓释双峰固体剂型的第一涂层和第二涂层是充当加工助剂的非功能性涂层。所述第一涂层和第二涂层基本上不影响API从所述剂型的释放。在一个实施方式中，所述第一和第二涂层包含亲水材料。在一个实施方式中，所述亲水材料是羟丙甲纤维素。在一个实施方式中，所述羟丙甲纤维素是MethocelE5。在一个实施方式中，所述第一和第二涂层进一步包含涂层添加剂plasACRYLTM，其为一种单硬脂酸甘油酯和柠檬酸三乙酯的水乳状液(由EmersonResources,Inc.ofNorristown,PA,USA开发)。在一个实施方式中，在所述第一涂层和第二涂层中使用的plasACRYLTM为T20等级。在一个实施方式中，PlasACRYLTMT20为含有抗结剂、增塑剂和稳定剂的20％水性悬浊液。羟丙甲纤维素是一种通过使用O-型甲基化基团和O-(2-羟基丙基化的)基团部分取代的pH非依赖性非离子型聚合物。羟丙甲纤维素的等级随影响粘度的取代的程度而变化。HPMCK4MPremium表现出3550mPas的粘度，而HPMCE5premiumLV是一种具有5mPas粘度的低粘度级聚合物。羟丙甲纤维素可溶于冷水并且形成胶体粘性液体。
药物层外涂层
本公开的缓释固体剂型的药物层外涂层是速释(“IR”)药物层。在一个实施方式中，所述药物层外涂层经充分设计以产生约25％API的爆发，在所述固体剂型经口摄入时，这会在胃中产生约25％API的释放。在一个实施方式中，所述药物层外涂层或速释药物层包含昂丹司琼盐酸盐、羟丙甲纤维素和plasACRYLTM。在一个实施方式中，在IR层中使用的羟丙甲纤维素是MethocelE5。
附加层－肠溶包衣
在一个实施方式中，本公开的缓释固体剂型进一步包括肠溶包衣。在一个实施方式中，肠溶包衣层位于第一涂层和药物层外涂层之间。在一个实施方式中，所述肠溶包衣层是L30D-55。在一个实施方式中，所述肠溶包衣层是FS30D。在一个实施方式中，所述肠溶包衣层是
提出以下实施例以为本领域普通技术人员提供如何制作和使用所描述的发明的完整公开和描述，并且这些实施例既不旨在限制发明人视为他们的发明的范围，也不旨在表示下列实验是所进行的全部或仅有的实验。已经做出努力以确保所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该存在一定的实验误差和偏差。除非另有说明，份是重量份，分子量是重均分子量，温度单位为摄氏度，且压力处于或接近大气压。
实施例
实施例1－18mg昂丹司琼内部核的制造
表1.昂丹司琼内部核，18mg；氨基酸核(“AA核”)
使用低剪切湿法造粒制造氨基酸配方(“AA核”)。在1立方英尺的V-混合机中将PH-102微晶纤维素、盐酸昂丹司琼、甘氨酸和HPMCK15M混合10分钟，排出并且使用配备有20目筛的Comil除去结块。然后，在HobartD300中在混合的同时向共混物中加入水，将预共混物造粒。在加入水之后，将材料再混合2分钟。将该材料充分造粒但不过于潮湿，因此未添加额外的水。通过8目筛筛选湿物质，然后烘干。使用具有18目筛的Comil研磨干燥的制粒，与颗粒外HPMCK100LV和润滑剂共混。在36-stationKikusui压机上使用0.32”x0.58”修改的椭圆形工具对最终的共混物进行压缩。
表2.昂丹司琼内部部分,18mg；电解质核(“电解质核”)
通过共混和压缩制造电解质配方(“电解质核”)。所有的材料均通过30目手筛独立地过筛，装入到V-混合机中并且混合15分钟，然后润滑。在36-stationKikusui压机上使用0.28”x0.50”修改的椭圆形工具进行压缩。
实施例2－第一密封涂层和第二密封涂层；任选的肠溶包衣
表3.密封涂层配方(亚涂层和顶涂层)
| 项目 | 成分 | ％w/w | g/批* |
| 1 | 羟丙甲纤维素(Methocel E5) | 6.00 | 109.2 |
| 2 | PlasACRYLTMT20 | 0.60 | 10.92 |
| 3 | 纯水 | 93.40 | 1699.88 |
| 总计 | 100.0 | 1820.00 |
*用于一个密封涂层的批量大小，具有～30％过量
表4.肠溶包衣配方
*批量大小包括30％过量
通过将MethocelE5溶解于水中，然后加入PlasACRYLTM，制造密封涂层溶液。通过混合水、柠檬酸三乙酯和PlasACRYLTM制造肠溶衣悬浊液。加入分散体；将该分散体搅拌30分钟，后通过60目筛过筛。首先通过将MethocelE5溶解在水中以制造活性悬浊液，并且独立地将昂丹司琼分散在水中并且均化。然后将Methocel溶解加入到药物悬浊液中，并且加入PlasACRYLTM。
实施例3－药物层外涂层
表5.药物层涂层配方
*批量大小包括18％过量以解决制造损失
所述片剂涂布有如表6～8中列出的所需涂层。通过每10分钟测量50片的重量来监测重量增加。由于设备的可用性，前两批使用R&D片剂涂布机(O’HaraLabMX)进行涂布。第3批使用将用于CTM制造的cGMP设备进行制造。
表6.涂布参数；产品1
表7.涂布参数；产品2
表8.涂布参数；产品3
表9.总体批次
实施例4－溶出曲线
表10.溶出(昂丹司琼双峰释放片,24mg)
表10连同图1和图2显示了产品1、2和3的溶出曲线。对于产品1，具有初始25％的爆发，随后是24小时的持续释放。对于产品2，具有初始25％的爆发，随后是24小时的持续释放。对于产品3，具有初始25％的爆发，随后是在酸中的滞后释放。
实施例5－昂丹司琼内部电解质核的制造
通过干混和直接压缩制备盐酸昂丹司琼片剂核。表11和表12描述了配方成分的细。图3中示出了这种配方的溶出曲线(假定肠溶包衣和6mg速释药物涂层)。
表11.昂丹司琼电解质11－片剂核
表12.22.5mg盐酸昂丹司琼HCl配方11
实施例6－溶出曲线
使用处于1.2～7.2pH范围(近似所发现的通过胃肠道的水平)的生理学相关介质进行体外溶出。由于昂丹司琼HClAPI在各种pH下的溶解度差异，使用最大吸收而非由水中的API创造的校正曲线来计算溶出释放。介质：pH1.2、4.5、6.8、7.2和去离子水(diH2O)的溶出测试结果如图4所示。
实施例7－固体剂型的体内测试
在健康男性和女性受试者中进行单中心、随机、实验室-盲目的、4-周期、4-序列、交叉设计研究。在空腹状态下施用下列研究产品：
测试-1：1x昂丹司琼24mg双峰片(氨基酸核)
测试-2：1x昂丹司琼24mg双峰片(电解质核)
测试-3：1x昂丹司琼24mg双峰片(肠溶包衣的电解质核)
参考：3x8mg片(1x8mg片，以8-小时间隔每日给药三次：在10-小时过夜空腹后的早上、在下午和在晚上)
根据表13，将产品给药至28位健康男性和女性受试者。
| 周期1周期2周期3周期4序列1(n＝7)测试-1参比测试-2测试-3序列2(n＝7)测试-2测试-1测试-3参比序列3(n＝7)测试-3测试-2参比测试-1序列4(n＝7)参比测试-3测试-1测试-2 |
在这项研究中的剂量选择
选择剂量以实现与每日给药三次市售的速释配方(8mg)时类似的暴露。
每位受试者的剂量选择和时间
在晨药给药之前，各受试者空腹过夜至少10小时。
测试1～3
从07:30开始，每分钟向一位受试者口服给药单剂量的指定的测试配方以及约240mL处于室温的水。
参比
从07:30开始，每分钟向一位受试者口服给药(每日三次，间隔8-小时)指定的参比配方以及约240mL处于室温的水。随后的药物给药分别在下午15:30和晚上23:30进行。
在晨药给药后禁食持续至少4小时，此后提供标准化的午餐。午餐要在不迟于晨药给药后的5小时完成。所有的进餐均在此后的适合时间提供，但是不早于晨药给药后的9小时。晚餐在晨药给药后的11小时之后提供并且不迟于晨药给药后的13小时完成。另外，便餐不迟于晨药给药后的13小时完成。在服药前的1小时之前以及在每次药物给药后的1小时开始允许随意喝水。
评估的有效性和安全性测量以及流程图
药代动力学评价
在每次晨药给药之前以及之后的长达32小时采集用于药代动力学测量的血样(系列采样)。这项研究的直接测量是昂丹司琼的血浆浓度。这些浓度是通过分散来源于在这项研究中抽出的血样的血浆来获得的。认为所采集的每位受试者的血液的总体积(男性639mL且女性653mL)对于药物的药代动力学曲线和生物等效性评价的影响可以忽略或不具有影响。另外，认为对于受试者的安全的影响可以忽略。
药物浓度测量
测试1～3(21个血样)：
在药物给药之前采集每个周期的第一个血样(即空白血浆样品)并且在药物给药后的0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、12、16、20、24和32小时采集其它血样于一个6mL的管(K2EDTA真空采血管)中
参比(33个血样)：
在晨药给药之前采集每个周期的第一个血样(即空白血浆样品)并且在晨药给药后的0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、8.25、8.5、9、9.5、10、10.5、11、12、14、16、16.25、16.5、17、17.5、18、18.5、19、20、22、24、28和32小时采集其它血样于一个6mL的管(K2EDTA真空采血管)中。在药物给药(下午给药和晚上给药)之前在5分钟内采集第8小时和第16小时的样品。
昂丹司琼－测试-1相对于参比
在测试-1与参比的比较中包括二十六(26)位受试者。表14和表15中示出了比较生物利用度用的药代动力学参数及标准的汇总。图5中描绘了来源于测试-1和参比产品的给药的平均测量血浆浓度随时间变化的曲线，而图6中描绘了自然对数转换的平均浓度随时间变化的曲线。
表14.主要研究结果–昂丹司琼–测试-1相对于参比的汇总
§对于Tmax，呈现的是中位数
表15.结果与生物等效性标准的比较－昂丹司琼－测试-1相对于参比
*Cmax的单位为ng/mL且AUCT和AUC∞的单位为ng·h/mL
包括在这些参数的统计分析中的受试者数对于测试-1为n＝24，且对于参比为n＝26。测试-1配方和参比配方的平均Cmax分别为50.669ng/mL和50.731ng/mL。测试-1与参比的Cmax几何LS平均数的比为99.05％(90％CI:92.89～105.62％)。因此，这种结果表明，测试-1与参比配方的相对Cmax几何LS平均数的比率和相应的90％置信区间处于预定的80.00～125.00％范围内。测试-1配方和参比配方的中位数Tmax分别为3.50和17.50小时。测试-1配方和参比配方的平均AUCT分别为659.098ng·h/mL和854.517ng·h/mL。测试-1与参比的AUCT几何LS平均数的比为77.54％(90％CI:73.60～81.68％)。因此，这种结果表明，测试-1与参比配方的相对AUCT几何LS平均数的比及相应的90％置信区间超出了预定的80.00～125.00％的范围。测试-1配方的平均Kel为0.0671小时-1，而参比配方为0.1391小时-1。测试-1配方和参比配方的平均T1/2el值分别为11.72小时和5.40小时。测试-1配方和参比配方的平均AUC∞分别为795.397ng·h/mL和946.030ng·h/mL。测试-1与参比的AUC∞几何LS平均数的比为83.95％(90％CI:78.46～89.82％)。因此，这种结果表明，测试-1与参比配方的相对AUC∞几何LS平均数的90％置信区间超出了预定的80.00～125.00％范围。测试-1配方和参比配方的平均AUCT与AUC∞的个体比(AUCT/∞)分别为84.61％和92.07％。
昂丹司琼－测试-2相对于参比
在测试-2与参比之间的比较中包括二十六(26)位受试者。表16和表17示出了比较生物利用度用的药代动力学参数及标准的汇总。图5中描绘了来源于测试-2和参比产品的给药的平均测量血浆浓度随时间变化的曲线，而图6中描绘了自然对数转换的平均浓度随时间变化的曲线。
表16.主要研究结果–昂丹司琼–测试-2相对于参比的汇总
§对于Tmax，呈现的是中位数
表17.结果与生物等效性标准的比较－昂丹司琼－测试-2相对于参比
*Cmax的单位为ng/mL且AUCT和AUC∞的单位为ng·h/mL
测试-2配方和参比配方的平均Cmax分别为55.718ng/mL和50.731ng/mL。测试-2与参比的Cmax几何LS平均数的比为110.93％(90％CI:104.03～118.30％)。因此，这种结果表明，测试-2与参比配方的相对Cmax几何LS平均数的比及相应的90％置信区间处于预定的80.00～125.00％范围内。测试-2配方和参比配方的中位数Tmax分别为4.00小时和17.50小时。测试-2配方和参比配方的平均AUCT分别为730.199ng·h/mL和854.517ng·h/mL。测试-2与参比的AUCT几何LS平均数的比为86.79％(90％CI:82.38～91.43％)。因此，这种结果表明，测试-2与参比配方的相对AUCT几何LS平均数的比率及相应的90％置信区间处于预定的80.00～125.00％范围内。测试-2配方的平均Kel为0.0676小时-1，且参比配方的为0.1391小时-1。测试-2配方和参比配方的平均T1/2el值分别为10.84和5.40小时。测试-2配方和参比配方的平均AUC∞分别为847.660ng·h/mL和946.030ng·h/mL。测试-2与参比的AUC∞几何LS平均数的比为91.38％(90％CI:85.57～97.58％)。因此，这种结果表明，测试-2与参比配方的相对AUC∞几何LS平均数的比率及相应的90％置信区间处于预定的80.00～125.00％范围内。测试配方和参比配方的的平均AUCT与AUC∞个体比(AUCT/∞)分别为87.44％和92.07％。
昂丹司琼－测试-3相对于参比
测试-3包括二十五(25)个观测并且参比包括26个观测。表18和表19示出了比较生物利用度用的药代动力学参数及标准的汇总。图5中描绘了来源于测试-3和参比产品的给药的平均测量血浆浓度随时间变化的曲线，而图6中描绘了自然对数转换的平均浓度随时间变化的曲线。
表18.主要研究结果－昂丹司琼–测试-3相对于参比的汇总
§对于Tmax，呈现的是中位数
表19.结果与生物等效性标准的比较－昂丹司琼－测试-3相对于参比
*Cmax的单位为ng/mL且AUCT和AUC∞的单位为ng·h/mL
包括在这些参数的统计分析中的受试者数对于测试-3为n＝23，且对于参比为n＝26。测试-3配方和参比配方的平均Cmax分别为32.958ng/mL和50.731ng/mL。测试-3与参比的Cmax几何LS平均数的比为65.67％(90％CI:61.54～70.09％)。因此，该结果表明，测试-3与参比配方的相对Cmax几何LS平均数的比率及相应的90％置信区间超出了预定的80.00～125.00％范围。测试-3配方和参比配方的中位数Tmax分别为5.00和17.50小时。测试-3配方和参比配方的平均AUCT分别为646.611ng·h/mL和854.517ng·h/mL。测试-3与参比的AUCT几何LS平均数的比为76.47％(90％CI:72.54～80.61％)。因此，这种结果表明，测试-3与参比配方的相对AUCT几何LS平均数的比率及相应的90％置信区间超出了预定的80.00～125.00％范围。测试-3配方的平均Kel为0.0640小时-1，并且参比配方的为0.1391小时-1。测试-3配方和参比配方的平均T1/2el值分别为12.73小时和5.40小时。测试-3配方和参比配方的平均AUC∞分别为830.321ng·h/mL和946.030ng·h/mL。测试-3与参比的AUC∞几何LS平均数的比为88.38％(90％CI:82.53～94.65％)。因此，这种结果表明，测试-3与参比配方的相对AUC∞几何LS平均数的比率及相应的90％置信区间处于预定的80.00～125.00％范围内。测试-3配方和参比配方的平均AUCT与AUC∞的个体比(AUCT/∞)分别为80.15％和92.07％。
实施例8－固体剂型的3-臂交叉对比生物利用度研究
在健康男性和女性志愿者/空腹状态中进行3-臂交叉对比生物利用度研究：五天每日一次给药本发明的固体剂型－比较－两天每日两次给药昂丹司琼8mg速释片剂－比较－单剂量的昂丹司琼24mg速释片剂。
目的：
这项研究的主要目的是比较两种FDA批准的市售昂丹司琼8mg速释片剂的服法(给药两天、每日两次8mg服法，和三片8mg片剂合起来给药的单剂量24mg服法)与本发明的昂丹司琼24mg缓释片剂的测试产品(每日给药一次)之间的相对生物利用度以及峰浓度和谷浓度。
该研究的次要目的是：
1.评估在空腹状态下以测试产品给药五个连续的每日剂量之后昂丹司琼在血浆中的积累
2.评估缓释配方对健康志愿者的安全性和耐受性
方法：
单中心、随机、开放标记、3-周期、3-序列、交叉设计。
受试者数(计划的与分析的)：
计划包括：18
包括：18
退出：0
分析的：18
考虑在药代动力学及统计分析中的：18
考虑在安全分析中的：18
诊断和包括的主要标准：
将至少18岁的具有大于或等于18.50且低于30.00kg/m2的身体质量指数的男性和女性志愿者、非吸烟或戒烟者包括在本研究中。通过病史、全面体检(包括生命指征)、12导联心电图(ECG)和常规临床实验室检查(普通生物化学、血液、尿液分析)(包括阴性人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎和丙型肝炎试验以及酒精、可替宁和滥用药物的阴性尿药筛和阴性β人绒毛膜促性腺激素(HCG)性血清妊娠试验(对于女性受试者))确定受试者健康状况良好。
测试产品、剂量和给药模式：
名称：昂丹司琼
剂型/给药途径：本发明的双峰片剂(电解质CDT核)/口服(“测试产品”)
治疗-1的服法：持续5天，每日一次单一24mg剂量(1x24mg)
参比产品、剂量和给药模式：
名称：
剂型/给药途径：片剂/口服
治疗-2的服法：单一8mg剂量(1x8mg)，在第1天间隔8小时，且在第2天间隔12小时，每日两次。
治疗-3的服法：单一24mg剂量(3x8mg)
治疗：
治疗-1：测试每日给药一次，持续5天
治疗-2：参比每日给药两次，在第1天间隔8小时且在第2天间隔12小时
治疗-3：将三片参比片剂合在一起给药单一24mg剂量
治疗周期：
周期1：2013/08/08至2013/08/12(治疗-1)
周期1：2013/08/08至2013/08/09(治疗-2)
周期1：2013/08/08(治疗-3)
周期2：2013/08/17至2013/08/21(治疗-1)
周期2：2013/08/17至2013/08/18(治疗-2)
周期2：2013/08/17(治疗-3)
周期3：2013/08/26至2013/08/30(治疗-1)
周期3：2013/08/26至2013/08/27(治疗-2)
周期3：2013/08/26(治疗-3)
治疗持续时间：
治疗-1：在10小时过夜空腹后的早晨口服给药单一24mg剂量的昂丹司琼(1x24mg双峰片剂(电解质CDT核))(“测试产品”)，每日一次，持续5天。
治疗-2：每日两次口服给药单一8mg剂量的(1x8mg片剂)，持续两天，在第1天间隔8小时且在第2天间隔12小时(第一剂量在10小时过夜空腹后的每天早晨，且第二剂量在下午(第1天)或晚上(第2天))(总共4次药物给药)。
治疗-3：在10小时过夜空腹后口服给药单一24mg剂量的(3x8mg片剂)。
每项研究周期的首次药物给药之间的洗净期为9个日历天。
采血点：
在所述研究期间，如下总共采集了98个血样：
治疗-1：在给药的第1天和第2天，每天采集13个血样。在药物给药前(在5分钟内)采集第一个血样，而在药物给药后的1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16和20小时采集其它血样。
在给药的第3天和第4天，每天采集8个血样，在药物给药之前(在5分钟内)采集第一个血样，而在药物给药后的2、4、6、8、10、14和18小时采集其它血样。
在给药的第5天，采集10个血样，在药物给药之前(在5分钟内)采集第一个血样，而在药物给药后的2、4、6、8、10、14、18、24和48小时采集其它血样。
经受该治疗的每位受试者共52个样品。
治疗-2：在给药后的第1天，采集15个血样。在晨药给药之前采集第一个血样(在5分钟内)，而在晨药给药后的1、2、3、4、5、6、8、9、10、11、12、14、16和20小时采集其它血样。第8小时血样在下午给药之间的5分钟内采集。
在给药的第2天，采集17个血样。在晨药给药之前(在5分钟内)采集第一个血样，而在晨药给药后的1、2、3、4、5、6、8、12、13、14、15、16、18、20、24和48小时采集其它血样。第12小时血样在晚上给药之前的5分钟内采集。
经受该治疗的每位受试者共32个样品。
治疗-3：在给药的第1天，采集14个血样。在药物给药之前(在5分钟内)采集第一个血样，而在药物给药后的1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、24和48小时采集其它血样。
评价标准
分析方法：
分析物：人血浆中的昂丹司琼
方法：具有MS/MS检测的HPLC
检测范围：0.500ng/mL～300.000ng/mL
安全性：
通过不良事件的评估、标准实验室评估、生命体征、ECG和身体检查来评价安全性。
药代动力学参数的数学模型和统计方法
主要吸收与处置参数使用以对数线性相位假设的非房室方法。用梯形规则来估算曲线下面积，终端相位估算基于最大化确定系数。这项研究的目标药代动力学参数为每日给药的Cmax、每日给药的AUC0-24、每日给药的Cmin和每日给药的C24。包括每日给药的Tmax、AUCT、AUC∞、AUCT/∞、Kel和T1/2el的其它参数待被计算。
所有药代动力学参数的统计分析均基于参数随机ANOVA模型。几何LS平均数的比率的双侧90％置信区间获自于自然对数转换的药代动力学参数。
在使用测试产品治疗期间，将第2～5天的Cmax和AUC0-24与第1天的Cmax和AUC0-24进行比较以评估重复给药的累积。
使用自然对数转换的Cmax和AUC0-24来评价测试配方的累积。以天作为固定效应并且以受试者作为随机效应来拟合方差分析(ANOVA)模型。
治疗比较用ANOVA模型：
-固定因子：序列，周期，治疗
-随机因子：受试者(嵌套于序列中)
累积用ANOVA：
-固定因子：天
-随机因子：受试者
比较生物利用度用标准：
将给药测试配方后随时间推移的昂丹司琼的浓度与给药参比服法后随时间推移的昂丹司琼的浓度进行比较。单一24mg剂量的速释昂丹司琼被认为有效预防由高度致吐癌症化学疗法引起的恶心和呕吐，并且每日两次8mg给药被认为有效于中度致吐化学疗法。因此，如果发现给药测试产品后的昂丹司琼浓度在研究的前24-小时时段内的大多数时间点类似于或高于给药所述参比服法之一或两者后的昂丹司琼浓度，那么可以得出结论：对于中度致吐癌化学疗法，所述测试产品至少与现有服法一样是有效的治疗。
安全性：
记述统计。
结果汇总
安全性结果：
这项研究中包括的18位受试者中有九(9)位经历了总计28件不良事件。该研究过程中所报告的所有28件不良事件在严重程度上为轻度。下表给出了按严重程度和因果关系分类的治疗的不良事件的数目：
表20.不良事件患者的数目
在给药治疗-1后，六(6)位受试者(33.3％)报告了12件不良事件(2个不同的系统器官类别和7种不同的优选术语)，在给药治疗-2之后，5位受试者(27.8％)报告了7件不良事件(3个不同的系统器官类别和5种不同的优先术语)，并且在给药治疗-3后，6位受试者(33.3％)报告了9件不良事件(4个不同的系统器官类别和7种不同的优选术语)。在所有的3个治疗中，在研究期间经历至少一件不良事件的受试者的数目类似。
由采用任何治疗条件的两位或以上受试者经历的不良事件是(治疗-1,治疗-2,治疗-3)异常粪便(2,0,0)、便秘(2,0,1)、血管穿刺部位血肿(2,3,2)、血管穿刺部位疼痛(0,1,1)、头痛(0,1,1)和嗜眠(0,1,1)。另外，由采用任何治疗条件的两位或以上受试者经历的相关不良事件为(治疗-1,治疗-2,治疗-3)便秘(2,0,1)、头痛(0,1,1)和嗜眠(0,1,1)。
在这项研究中未报告严重不良事件或死亡。另外，在这项研究中未观察临床显著实验室评估、生命体征、ECG或身体检查。
在首次给药后，没有不良事件需要使用药物。
没有受试者由于安全性原因而退出该研究。
药代动力学结果：
治疗比较：
在每一给药日测量每个治疗的主要药代动力学参数(Cmin、Cmax、C24和AUC0-24)。进行给药测试产物的头2天与每日两次给药Zofran8mg的头2天的比较，以及进行给药测试产品第一天与给药Zofran24mg之间的比较。图7～13和表21～24中给出了这些比较的结果汇总。
表21.给药测试产品后的药代动力学参数
表22.每日两次给药Zofran8mg后的药代动力学参数
表23.给药Zofran24mgx1后的药代动力学参数
表24.治疗比较(连续的)
*Cmax、Cmin和C24的单位为ng/mL和AUC0-24的单位为ng*h/mL
**参见根据比较所述的Zofran8mg每日两次或Zofran24mgx1
浓度比较：
将给药测试产品后选定时间点的昂丹司琼浓度与给药Zofran8mg每日两次和Zofran24mgx1后选定时间点的昂丹司琼浓度进行比较。将使用测试产品在第1天给药后的10、12、14和16小时以及第2天给药后的20小时达到的测量浓度与给药其它治疗达到的昂丹司琼的相应测量浓度进行比较。下表给出了这些比较的结果的汇总。
表25.给药测试产品后的浓度
N/AP:不适用
表26.每日两次给药Zofran8mg后的浓度
表27.给药Zofran24mgx1后的浓度
表28.给药后的浓度比较
*参见根据比较所述的Zofran8mg每日两次或Zofran24mgx1
累积评价：
为了评价多次给药测试产品后的昂丹司琼的累积，测量5天连续给药的Cmax和AUC0-24并且与第1天单剂量给药测试产品进行比较。下表给出了该结果的汇总。
表29.测试产品的累积评价-Cmax
*参见根据比较所述的第2、3、4或5天
表30.测试产品的累积评价-AUC0-24
*参见根据比较所述的第2、3、4或5天
药代动力学讨论：
治疗比较：
-测试产品对Zofran8mg每日两次：
本文给出的结果表明，与给药Zofran8mg每日两次的两天相比，在给药测试产品的头两天期间，24小时内的Cmin和Cmax以及AUC0-24更高。
发现给药测试产品的C24在治疗的第一天更高，并且发现在治疗的第2天，其在测试产品和Zofran8mg每日两次之间是可比较的。
-测试产品对Zofran24mgx1：
与Zofran24mgx1的给药相比，给药测试产品的第一天的Cmin和C24也更高。
但是，由测试产品的给药实现的Cmax和AUC0-24比由Zofran24mgx1的给药实现的Cmax和AUC0-24低约60％(38％的比率)和40％(59％的比率)。
浓度比较：
-测试产品对Zofran8mg每日两次：
在测试产品的给药后，在初次给药后的3～8小时的测量浓度较高。在第10小时和第12小时，发现治疗的第一天给药测试产品的浓度较低；在第一天的随后的浓度在两组之间是相似的。
由于在第2天的第二剂量的后期给药，Zofran8mg每次两次的浓度曲线的形状与第一天的稍有不同，但是总体结果类似。
-测试产品对Zofran24mgx1：
发现在测试产品给药后直至10小时的测量浓度较低。发现在12和16小时的测量浓度在两个治疗之间是可比较的并且测试产品在20和24小时较高。
累积评价
在Cmax上进行的累积评价显示第1天和第2天之间的第一个15％增加并且还显示基于LS平均数差异的回转换的比率估值在第3～5天的均匀增加(在第1天观察到118-125％的Cmax)，指示了在多次给药测试产品后的昂丹司琼的累积。在第1天和第2天之间的22％增加之后，在第3天和第4天观察到了AUC0-24的类似增加(在第1天观察到125-131％的AUC0-24)。
基于LS平均数差异的回转换的AUC0-24的比率估值对于第4天(131％)和第5天(132％)而言是类似的，表明在每日重复给药测试产品的第4天和第5天之间达到了稳定状态。
结论：
比较生物利用度：
本文给出的结果表明，测试产品的生物利用度不劣于经批准用于预防由中度致吐化疗所致的恶心和呕吐的服法Zofran8mg每日两次的生物利用度。
这项比较中的关键点：
·在给药的第1天，测试产品的几何平均AUC0-24比每日两次Zofran8mg的高出19％(90％CI12-28％)，在第2天高出33％(90％CI24-43％)。
·在给药的第1天，测试产品的几何平均Cmax比每日两次Zofran8mg的高出18％(90％CI9-28％)，在第2天高出38％(90％CI30-47％)。
·测试产品的C24和Cmin比每日两次Zofran8mg和Zofran24mgx1两者的都高。
·除了在第1天初次给药后的10小时和12小时以及第2天的14～20小时，在所有的时间点，给药测试产品后的昂丹司琼水平类似于或高于给药Zofran8mg后的水平。
°在第1天给药后的10小时和12小时，给药测试产品后的水平比Zofran8mg的初次给药8小时后的波谷昂丹司琼水平高出107％和72％。
°在第2天初次给药后的14～20小时，给药测试产品后的水平比Zofran8mg初次给药12小时后的波谷昂丹司琼水平高出47～159％。
·此外，从12小时开始，给药测试产品后的昂丹司琼水平类似于或高于给药Zofran24mgx1后的水平，Zofran24mgx1为经批准用于高度致吐化疗的服法。
在大多数测试的时间点，给药测试产品后的昂丹司琼的水平类似于或高于每日两次给药Zofran8mg后的血浆水平，并且在其它时间点的浓度均显著高于每日两次Zofran8mg的参比服法的初次给药后的第8小时或第12小时(分别为第1天和第2天)的波谷水平。因此，可以合理地得出结论：测试产品的效力至少与每日两次Zofran8mg的效力一样好。
累积评估：
在空腹条件下连续5天每日一次给药测试产品证实了昂丹司琼在人血浆中的累积。从第2天至第5天，最大血浆浓度由15％增加至25％。在第一个15％增加之后，在每个随后的给药日观察到了≈3％最大浓度的增加。从第2天至第4天，AUC0-24从22％增加至31％，并且随后在第5天稳定至32％，表明达到了稳态状况。
测试产品的安全性和耐受性：
本文给出的结果表明，连续5天每日一次给药测试产品是安全的并且这项研究中包括的受试者对其耐受性良好。另外，经历至少一件不良事件的受试者的数目在所有治疗组之间是可比较的，并且在研究期间报告的所有28件不良事件在严重程度上均为轻度，表明了缓释配方‘测试产品’的安全性和耐受性类似于其它治疗的安全性特性。
尽管存在重复给药的一些药物累积，但是没有迹象表明这产生了任何安全性问题。特别地，在给药单一24mg剂量的速释Zofran后的轻度QTc延长的发生率高于给药5个每日剂量的测试产品。
根据本文所说明的方面，公开的是一种固体口服剂型，其包括：核，该核包含非离子型聚合物基质、分布在该基质中的第一量的第一抗呕吐药物或其药学上可接受的盐和分散在该基质中的盐；围绕所述核的第一密封涂层，其中该第一密封涂层由非离子型聚合物基质构成；和围绕所述第一密封涂层的速释药物层，其中该速释药物层包含非离子型聚合物和分散于其中的第二量的第二抗呕吐药物或其药学上可接受的盐，其中所述药物层经充分设计以在至少1小时的时段内释放所述第二量的抗呕吐药物，其中所述固体口服剂型经充分设计以在16小时的最小时段内释放所述第一量的第一抗呕吐药物和所述第二量的第二抗呕吐药物。在一个实施方式中，所述固体口服剂型进一步包括围绕所述第一密封涂层的肠溶包衣。在一个实施方式中，所述固体口服剂型进一步包括围绕所述速释药物层的第二密封涂层，其中该第二密封涂层由非离子型聚合物构成。在一个实施方式中，所述第一密封涂层进一步包含涂层添加剂，诸如plasACRYLTM。在一个实施方式中，所述核中的所述盐以处于所述基质重量的50％～100％范围内的浓度分散在所述基质中。在一个实施方式中，所述固体剂型刚一接触水性介质时，所述盐就在所述基质的外周的周围引起硬化的边界，所述边界随着水性介质透入所述基质而朝向其中心向内依次前进，所述硬化的边界限制所述基质中的所述抗呕吐药物从片剂释放的速率。在一个实施方式中，所述固体口服剂型经充分设计以在20小时的最小时段内释放所述第一量的抗呕吐药物和所述第二量的抗呕吐药物。在一个实施方式中，所述固体口服剂型经充分设计以在24小时的最小时段内释放所述第一量的抗呕吐药物和所述第二量的抗呕吐药物。在一个实施方式中，所述第一抗呕吐药物和所述第二抗呕吐药物是相同的药物。在一个实施方式中，所述第一抗呕吐药物和所述第二抗呕吐药物各自为昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐。
根据本文所说明的方面，公开的是一种固体口服剂型，其包含：核，该核包含羟丙甲纤维素、18mg昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐以及无水柠檬酸钠；围绕所述核并且包含羟丙甲纤维素的第一密封涂层；和围绕所述第一密封涂层并且包含羟丙甲纤维素和6mg昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐的速释药物层，该速释药物层足以在至少1小时的时段内释放所述昂丹司琼，其中所述剂型中的昂丹司琼的总量释放历时24小时。在一个实施方式中，所述固体口服剂型进一步包括围绕所述第一密封涂层的肠溶包衣。在一个实施方式中，所述固体口服剂型进一步包括围绕所述速释药物层的第二密封涂层，其中该第二密封涂层由非离子型聚合物构成。在一个实施方式中，所述第一密封涂层进一步包含涂层添加剂，诸如plasACRYLTM。在一个实施方式中，所述核中的无水柠檬酸钠以处于所述羟丙甲纤维素重量的50％～100％范围内的浓度分散在所述羟丙甲纤维素中。在一个实施方式中，所述固体口服剂型刚一接触水性介质时，所述无水柠檬酸钠就在所述羟丙甲纤维素的外周的周围引起硬化的边界，所述边界随着水性介质透入所述羟丙甲纤维素而朝向其中心向内依次前进，所述硬化的边界限制羟丙甲纤维素中的昂丹司琼从片剂释放的速率。在一个实施方式中，当将所述固体口服剂型给药至空腹状态的患者时，达到至少50ng/ml的Cmax。在一个实施方式中，当将所述固体口服剂型给药至空腹状态的患者时，达到至少600nghr/ml的AUC。
根据本文所说明的方面，公开的是一种固体口服剂型，其包括：核，该核包含非离子型聚合物基质、分散在该基质中的第一量的昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐、以及分散在该基质中的盐；围绕所述核的第一密封涂层，其中该第一密封涂层由非离子型聚合物基质构成；和围绕所述第一密封涂层的速释药物层，其中所述速释药物层包含非离子型聚合物和分散于其中的第二量的昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐，其中当在第2法桨法溶出装置中在37℃在含蒸馏水的水溶液中在50rpm下进行测量时，所述固体口服剂型产生的体外昂丹司琼溶出曲线表现为：a)在所述装置中测量两个半小时后释放总昂丹司琼的约20％～50％；b)在所述装置中测量五小时后释放总昂丹司琼的约50％～70％；和c)在所述装置中测量十五小时后释放不少于总昂丹司琼的约90％。在一个实施方式中，当将所述固体口服剂型以24mg昂丹司琼的剂量给药至空腹状态的患者时，达到至少50ng/ml的Cmax。在一个实施方式中，当将所述固体口服剂型以24mg昂丹司琼的剂量给药至空腹状态的患者时，达到至少600nghr/ml的AUC。
根据本文所说明的方面，公开的是一种包装的药物制剂，其包括处于密封容器中的多个本发明的任何固体口服剂型以及用于口服给药所述剂型以达到预防恶心和呕吐的用法说明。
根据本文所说明的方面，公开的是一种药物制剂，其包括各自处于独立的密封壳体中的多个本发明的任何固体口服剂型以及用于口服给药所述剂型以达到预防恶心和呕吐的用法说明。
根据本文所说明的方面，公开的是一种用于向患者口服给药的单位剂型，其中该单位剂型经充分设计以在患者中预防恶心和呕吐，并且其中该单位剂型包括速释昂丹司琼组分和受控释放昂丹司琼组分的组合，所述速释昂丹司琼组分含有处于4mg～8mg范围内的单位剂量的昂丹司琼或其药学上可接受的盐，所述受控释放昂丹司琼组分包括处于16mg～28mg范围内的单位剂量的昂丹司琼或其药学上可接受的盐，所述受控释放昂丹司琼组分包含非离子型聚合物基质、处于该基质中的昂丹司琼和分散在该基质中的盐，并且其中所述单位剂型在给药后的约2～约5小时(Tmax)显示出最大血浆浓度(Cmax)，并且显示出可与每日三次给药非受控释放昂丹司琼配方比较的Cmax，而不会降低由浓度-时间曲线下的面积(AUC)所界定的总药物暴露，由此能够在不降低效力的情况下减少浓度依赖性副作用。
一种包装的药物制剂，其包含可以容纳于密封容器中的多个本发明的单位剂型并且包括用于口服给药所述剂型以达到预防恶心和呕吐的用法说明。
一种包装的药物制剂，其包括可以容纳于独立的密封壳体中的多个本发明的单位剂型并且包括用于口服给药所述剂型以达到预防恶心和呕吐的用法说明。
一种用于预防恶心和呕吐的方法，包括向患者给药治疗有效量的本发明的固体口服剂型或单位剂型的步骤。
根据本文所说明的方面，公开的是一种每日一次组合物，其包括：(a)核，该核包含非离子型聚合物基质、分散在该基质中的第一量的昂丹司琼或相当量的昂丹司琼盐和分散于该基质中的盐；(b)围绕所述核的第一密封涂层，其中该第一密封涂层由非离子型聚合物基质构成；和(c)围绕所述肠溶包衣的速释药物层，其中所述速释药物层包含非离子型聚合物和分散于其中的第二量的昂丹司琼或相当量的昂丹司琼盐，其中所述速释药物层经充分设计以在至少1小时的时段内释放所述第二量的昂丹司琼，其中所述速释药物层在人类患者的上消化道中释放所述第二量的昂丹司琼，其中所述核在人类患者的下消化道中释放所述第一量的昂丹司琼，其中所述组合物是含有24～40mg昂丹司琼或相当量的昂丹司琼盐的片剂或胶囊剂，并且提供选自如下的体内血浆特征：(a)至少50.0ng/ml的平均Cmax；(b)大于550.0nghr/ml的平均AUC0-24；和(c)处于约2.0小时和5.0小时之间的平均Tmax。在一个实施方式中，当每日一次给药至处于空腹状态的人类时，所述每日一次组合物是生物等效于向空腹状态的人类每日三次给药包含8mg昂丹司琼的单位剂型。在一个实施方式中，当向人类给药时，所述生物等效性是由处于0.80和1.25之间的90％置信区间的Cmax和AUC两者确定的。在一个实施方式中，溶解度和溶出特性是pH非依赖的。在一个实施方式中，所述核在1.2～6.8的pH范围内具有pH非依赖性溶出释放曲线。在一个实施方式中，所述核和所述速释药物层各自在1.2～6.8的pH范围内具有pH非依赖性溶出释放曲线。在一个实施方式中，所述核和所述速释药物层各自被由非离子型聚合物构成的密封涂层所围绕，所述密封涂层提高了所述组合物的亲水性，由此所述组合物的溶出曲线是pH非依赖的。
本文中所提及的所有专利、专利申请和公开的参考文献均在此通过引用以它们的整体并入。应当理解的是，以上公开的及其它特性和功能或其替代的多个可以理想地组合成许多其它不同的体系或应用。本领域技术人员随后可以在其中做出各种目前未预见或未预期的替代、修改、变化或改进。
Claims (35)
1.一种固体口服剂型，其包含：
核，该核包含非离子型聚合物基质、分散于该基质中的第一量的第一抗呕吐药物或其药学上可接受的盐以及分散于该基质中的盐；
第一密封涂层，其围绕所述核，其中该第一密封涂层由非离子型聚合物基质构成；和
速释药物层，其围绕所述第一密封涂层，其中该速释药物层包含非离子型聚合物和分散于其中的第二量的第二抗呕吐药物或其药学上可接受的盐，其中该药物层经充分设计以在至少1小时的时段内释放所述第二量的抗呕吐药物，
其中所述固体口服剂型经充分设计以在16小时的最小时段内释放所述第一量的第一抗呕吐药物和所述第二量的第二抗呕吐药物。
2.根据权利要求1所述的固体口服剂型，进一步包含围绕所述第一密封涂层的肠溶包衣。
3.根据权利要求1所述的固体口服剂型，进一步包含围绕所述速释药物层的第二密封涂层，其中该第二密封涂层由非离子型聚合物构成。
4.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中，所述第一密封涂层进一步包含涂层添加剂，诸如plasACRYLTM。
5.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中，所述核中的所述盐以处于所述基质重量的50％～100％范围内的浓度分散在所述基质中。
6.根据权利要求5所述的固体口服剂型，其中刚一接触水性介质，所述盐就在所述基质的外周的周围引起硬化的边界，所述边界随着水性介质透入所述基质而朝向其中心向内依次前进，所述硬化的边界限制所述基质中的所述抗呕吐药物从片剂释放的速率。
7.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中，所述固体口服剂型经充分设计以在20小时的最小时段内释放所述第一量的抗呕吐药物和所述第二量的抗呕吐药物。
8.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中，所述固体口服剂型经充分设计以在24小时的最小时段内释放所述第一量的抗呕吐药物和所述第二量的抗呕吐药物。
9.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中，所述第一抗呕吐药物和所述第二抗呕吐药物是相同的药物。
10.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中，所述第一抗呕吐药物和所述第二抗呕吐药物是不同的药物。
11.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中，所述第一抗呕吐药物和所述第二抗呕吐药物各自为昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐。
12.一种包装的药物制剂，其包含处于密封容器中的多个如权利要求1所述的固体口服剂型以及用于口服给药所述剂型以达到预防恶心和呕吐的用法说明。
13.一种包装的药物制剂，其包含各自处于独立的密封壳体中的多个如权利要求1所述的固体口服剂型以及用于口服给药所述剂型以达到预防恶心和呕吐的用法说明。
14.一种用于预防恶心和呕吐的方法，其包含向患者给药治疗有效量的如权利要求1所述的固体口服剂型的步骤。
15.一种固体口服剂型，其包含：
核，该核包含羟丙甲纤维素、18mg昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐以及无水柠檬酸钠；
第一密封涂层，其围绕所述核并且包含羟丙甲纤维素；和
速释药物层，其围绕所述第一密封涂层并且包含羟丙甲纤维素和6mg昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐，该速释药物层足以在至少1小时的时段内释放所述昂丹司琼，
其中所述剂型中的昂丹司琼的总量释放历时24小时。
16.根据权利要求15所述的固体口服剂型，进一步包含围绕所述第一密封涂层的肠溶包衣。
17.根据权利要求15所述的固体口服剂型，进一步包含围绕所述速释药物层的第二密封涂层，其中该第二密封涂层由非离子型聚合物构成。
18.根据权利要求15所述的固体口服剂型，其中，所述第一密封涂层进一步包含涂层添加剂，诸如plasACRYLTM。
19.根据权利要求15所述的固体口服剂型，其中，所述核中的无水柠檬酸钠以处于所述羟丙甲纤维素的重量的50％～100％范围内的浓度分散在所述羟丙甲纤维素中。
20.根据权利要求19所述的固体口服剂型，其中刚一接触水性介质时，所述无水柠檬酸钠就在所述羟丙甲纤维素的外周的周围引起硬化的边界，所述边界随着水性介质透入所述羟丙甲纤维素而朝向其中心向内依次前进，所述硬化的边界限制羟丙甲纤维素中的昂丹司琼从片剂释放的速率。
21.根据权利要求15所述的固体口服剂型，其中，当将所述固体剂型给药至空腹状态的患者时，达到至少40ng/ml的Cmax。
22.根据权利要求15所述的固体口服剂型，其中，当将所述固体剂型给药至空腹状态的患者时，达到至少450ngh/ml的AUC。
23.根据权利要求15所述的固体口服剂型，其中，在口服给药昂丹司琼后的约24小时的血液昂丹司琼浓度(Cmin)为至少6ng/ml。
24.根据权利要求15所述的固体口服剂型，其中，最大血液昂丹司琼浓度(Cmax)与口服给药昂丹司琼约24小时后的血液昂丹司琼浓度(Cmin)的比率在3和7之间。
25.一种包装的药物制剂，其包含处于密封容器中的多个如权利要求15所述的固体口服剂型以及用于口服给药所述剂型以达到预防恶心和呕吐的用法说明。
26.一种包装的药物制剂，其包含各自处于独立的密封壳体中的多个如权利要求15所述的固体口服剂型以及用于口服给药所述剂型以达到预防恶心和呕吐的用法说明。
27.一种用于预防恶心和呕吐的方法，包含向患者给药如权利要求15所述的固体口服剂型的步骤。
28.一种固体口服剂型，其包含：核，该核包含非离子型聚合物基质、分散在该基质中的第一量的昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐、以及分散在该基质中的盐；围绕所述核的第一密封涂层，其中该第一密封涂层由非离子型聚合物基质构成；和围绕所述第一密封涂层的速释药物层，其中所述速释药物层包含非离子型聚合物和分散于其中的第二量的昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐，其中当在第2法桨法溶出装置中在37℃在含蒸馏水的水溶液中在50rpm下进行测量时，所述固体口服剂型产生的体外昂丹司琼溶出曲线表现为：a)在所述装置中测量两个半小时后释放总昂丹司琼的约20％～50％；b)在所述装置中测量五小时后释放总昂丹司琼的约50％～70％；和c)在所述装置中测量十五小时后释放不少于总昂丹司琼的约90％。
29.根据权利要求28所述的固体口服剂型，其中，当以24mg昂丹司琼的剂量将所述固体口服剂型给药至空腹状态的患者时，达到至少40ng/ml的Cmax。
30.根据权利要求28所述的固体口服剂型，其中，当以24mg昂丹司琼的剂量将所述固体口服剂型给药至空腹状态的患者时，达到至少450ngh/ml的AUC。
31.根据权利要求28所述的固体口服剂型，其中，在口服给药昂丹司琼后的约24小时的血液昂丹司琼浓度(Cmin)为至少6ng/ml。
32.根据权利要求28所述的固体口服剂型，其中，最大血液昂丹司琼浓度(Cmax)与口服给药昂丹司琼约24小时后的血液昂丹司琼浓度(Cmin)的比率在3和7之间。
33.一种包装的药物制剂，其包含处于密封容器中的多个如权利要求28所述的固体口服剂型以及用于口服给药所述剂型以达到预防恶心和呕吐的用法说明。
34.一种包装的药物制剂，其包含各自处于独立的密封壳体中的多个如权利要求28所述的固体口服剂型以及用于口服给药所述剂型以达到预防恶心和呕吐的用法说明。
35.一种预防恶心和呕吐的方法，包含将治疗有效量的如权利要求28所述的固体口服剂型给药至患者的步骤。
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