KR102300335B1 - 아프레피탄트의 경구용 조성물 - Google Patents

아프레피탄트의 경구용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102300335B1
KR102300335B1 KR1020190129553A KR20190129553A KR102300335B1 KR 102300335 B1 KR102300335 B1 KR 102300335B1 KR 1020190129553 A KR1020190129553 A KR 1020190129553A KR 20190129553 A KR20190129553 A KR 20190129553A KR 102300335 B1 KR102300335 B1 KR 102300335B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
coating
aprepitant
weight
polymer
hydrophilic polymer
Prior art date
Application number
KR1020190129553A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200045415A (ko
Inventor
박상엽
이사원
이재영
임혜정
서민효
Original Assignee
주식회사 삼양홀딩스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 삼양홀딩스 filed Critical 주식회사 삼양홀딩스
Publication of KR20200045415A publication Critical patent/KR20200045415A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102300335B1 publication Critical patent/KR102300335B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Abstract

수난용성 약물인 아프레피탄트(Aprepitant)를 가용화 고분자와 함께 코팅 입자로 형성하여 얻어지는 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물 및 이의 제조방법이 개시된다.

Description

아프레피탄트의 경구용 조성물{Oral Formulation of Aprepitant}
본 발명은 수난용성 약물인 아프레피탄트(Aprepitant)를 가용화 고분자와 함께 코팅 입자로 형성하여 얻어지는 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
아프레피탄트(Aprepitant)는 2003년 3월에 FDA 승인을 받은 후 2007년에 국내에 도입된 항구토제(상품명: 에멘드® 캡슐(한국엠에스디(유))로 구역, 우울, 염증, 면역반응에 관여하는 Substance P의 작용을 길항하는 Substance P NK-1 수용체 길항제이다. NK-1 receptor에 선택적이며, 5-HT3 수용체와 dopamine 수용체에는 거의 활성을 나타내지 않는다. Cisplatin을 포함한 심한 구토를 유발하는 항암화학요법제 투여 시 aprepitant 추가 투여로 급성 구토와 지연형 구토에 5HT3 antagonist와 dexamethasone의 효과를 증가시킨다고 알려져 있다.
급성 구토의 예방을 위해서 화학요법 1시간 전 corticosteroid 및 5-HT3 길항제와 병용하여 125mg을 복용하고 지연형 구토의 예방을 위해서는 화학 요법 투여 다음날부터 2일간 corticosteroid와 병용하여 80mg을 하루에 한번 복용한다.
경구투여 시 생체이용률은 60~80%이며 음식에 의해 흡수에 영향을 받지 않으므로 식사와 관계없이 복용이 가능하다. 간에서 광범위하게 대사되어 제거되며 뇨로 배설되는 미변화체는 5% 미만이다. Aprepitant는 CYP450의 기질이면서 유도제이며, CYP2C9의 유도제이므로 이들 효소에 의해 대사되는 약물의 효과를 감소시킬 수 있다. 부작용은 무력증, 피로감, 식욕부진, 변비, 설사 등이 있다.
에멘드®캡슐은 wet mill 방식을 이용한 약물입자의 나노화를 통해서 용해 속도와 용해도를 향상시켜 생체이용율을 높이는 NanocrystalTM 기술이 적용된 대표적인 제제이다.
그러나, 이러한 방식의 기술은 특수한 설비와 오랜 제조 시간, 높은 생산 단가가 소요될 수 있어서 보다 개선된 방식으로 용해도를 향상시켜 동등한 효과를 낼 수 있는 기술이 요구되고 있다.
미국 특허출원공개공보 US 2010/0151035 유럽 특허공보 EP 2893919
본 발명의 제1 목적은 수난용성 약물인 아프레피탄트(Aprepitant) 및 가용화 고분자를 포함하는 코팅 입자를 제공하는 것이다.
본 발명의 제2 목적은 수난용성 약물인 아프레피탄트(Aprepitant)를 가용화 고분자와 함께 코팅 입자로 형성하여 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제3 목적은 수난용성 약물인 아프레피탄트(Aprepitant)를 가용화 고분자와 함께 코팅 입자로 형성하여 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면은, 불활성 코어물질 표면에 적절한 용매에 녹이거나 분산시킨 아프레피탄트를 1종 이상의 가용화 고분자와 함께 코팅하여 형성된 코팅 입자를 제공하는 것이다.
일 구체예에서, 상기 코팅 입자는, 불활성 코어 물질 및 이를 코팅하는 서로 다른 2 개 이상의 코팅층을 포함하고, 상기 서로 다른 2 개 이상의 코팅층 중 하나 이상은 아프레피탄트 및 친수성 고분자를 포함하고, 다른 코팅층 중 하나 이상은 아프레피탄트 및 위용성 고분자를 포함한다.
상기 코팅 입자의 일 구체예에서, 상기 코팅층은, 상기 불활성 코어물질을 표면을 코팅하고, 아프레피탄트 및 친수성 고분자를 포함하는 제1 코팅층, 및 상기 제1 코팅층을 코팅하고, 아프레피탄트 및 위용성 고분자를 포함하는 제2 코팅층을 포함한다.
상기 코팅 입자의 일 구체예에서, 상기 코팅층 중 하나 이상은 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 포함한다.
상기 코팅 입자의 일 구체예에서, 상기 친수성 고분자는 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로스 중에서 선택되는 1종 이상이다.
상기 코팅 입자의 일 구체예에서, 상기 위용성 고분자는 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 디메틸아미노에틸메타크릴레이트를 갖는 양이온성 고분자이다.
상기 코팅 입자의 일 구체예에서, 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸메타크릴레이트-co-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-co-메틸메타크릴레이트)이다.
상기 코팅 입자의 일 구체예에서, 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 3,000 내지 200,000 g/mole의 중량 평균분자량을 갖는 것이다.
일 구체예에서, 상기 코팅 입자는 아프레피탄트 1 중량부에 대하여 친수성 고분자를 0.1 내지 10 중량부로 포함한다.
일 구체예에서, 상기 코팅 입자는 아프레피탄트 1 중량부에 대하여 위용성 고분자를 0.1 내지 10 중량부로 포함한다.
일 구체예에서, 상기 코팅 입자는 아프레피탄트 1 중량부에 대하여 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 0.001 내지 1 중량부로 포함한다.
본 발명의 다른 측면은, 불활성 코어물질 표면에 적절한 용매에 녹이거나 분산시킨 아프레피탄트를 1종 이상의 가용화 고분자와 함께 스프레이하여 코팅하면서 코팅 입자로 형성시킴으로써 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 불활성 코어물질 표면에 2개의 층 이상의 서로 다른 조성의 아프레피탄트와 가용화 고분자의 코팅 입자 층을 형성하여 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 불활성 코어물질 표면에 1차 코팅층은 아프레피탄트와 가용화 고분자로서 친수성 고분자를 적절한 용매에 녹이거나 분산시켜 코팅하고, 2차 코팅층은 아프레피탄트와 가용화 고분자로서 위용성 고분자를 적절한 용매에 녹이거나 분산시켜 코팅하는 것을 포함하는 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 불활성 코어물질 표면에 1차 코팅층은 아프레피탄트와 가용화 고분자로서 친수성 고분자를 적절한 용매에 녹이거나 분산시켜 코팅하고, 2차 코팅층은 아프레피탄트와 가용화 고분자로서 위용성 고분자를 적절한 용매에 녹이거나 분산시켜 코팅하되 각 코팅층 혹은 일부의 코팅층에 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(Vitamin E TPGS or TPGS)를 포함하는 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 아프레피탄트를 친수성 고분자와 함께 용해하여 1차 코팅액을 제조하는 단계; 불활성화 코어를 1차 코팅액으로 코팅하는 단계; 아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 용해하여 2차 코팅액을 제조하는 단계; 및 상기 1차 코팅된 입자를 2차 코팅액으로 코팅하는 단계를 포함하는, 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라 아프레피탄트(Aprepitant)가 가용화 고분자와 함께 코팅 입자로 형성된 경구용 조성물은 수용해도 및 생체이용율이 개선되었기 때문에 높은 생체이용율을 보이며, 식이영향을 받지 않아 음식물과 무관하게 복용할 수 있어 환자에게 유용한 제제가 될 수 있다.
도 1은 랫트에서의 대조약과 실시예 2 시료의 경구 투여에 대한 아프레피탄트의 약물동력학 시험 결과인 평균혈중농도-시간 그래프(n=5)이다.
도 2는 비글견에서의 대조약과 실시예 2 시료의 경구 투여에 대한 아프레피탄트의 약물동력학 시험 결과인 평균혈중농도-시간 그래프(n=6)이다.
용어의 정의
명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.
본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.
"아프레피탄트"는 아프레피탄트 프리 베이스, 그의 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 약제학적으로 허용되는 아프레피탄트의 염 및 프로드럭(prodrug)을 포함한다. 각각의 경우에 다양한 수화물, 또는 다양한 결정형을 형성하는 것일 수 있다.
해결 수단의 발견
수난용성 약물의 수용해도 개선과 생체이용율을 개선하기 위해 다양한 방식들이 사용되어 왔다. 염이나 결정형, 프로드럭(prodrug) 제조 등 약물 자체의 변형, 마이크로 혹은 나노에멀젼, 코팅 입자의 제조, 약물의 입자 크기 감소를 통한 미분화 혹은 나노화, 미셀형성 등의 방식들이 주로 사용되어 왔다. 그런데, 수난용성 약물은 약물마다 용해도, pH, pKa, 녹는점, 분자량, 작용기, 입체구조, 결정화도, 투과도, 흡수부위, 분해도, 유효한 약물의 용량 등 약물의 특성들이 서로 다르기 때문에 하나의 기술이 모든 약물에 공통적으로 적용될 수는 없고, 특정 약물에 잘 맞는 방식을 많은 노력을 통해서 찾아야 한다. 또한 약물 자체의 변형 이외에는 수난용성 약물의 수용해도와 생체이용율 개선을 위해서 필수적인 물질 혹은 물질 조합을 찾는 것은 매우 중요한 일 중의 하나이다. 아울러 보다 효율적이고, 경제적인 방식으로 생산할 수 있는 기술 방식을 선택하는 것도 매우 중요한 일 중의 하나이다.
아프레피탄트의 수용해도 개선과 생체이용율을 개선하기 위해서 많은 시도가 있어 왔으나, 이중층의 코팅 방식의 코팅 입자 및 이를 이용한 경구용 조성물은 없었다. 아울러 제1층의 코팅층은 친수성 고분자와 아프레피탄트를 포함하고, 제2층의 코팅층은 위용성 고분자와 아프레피탄트를 포함하는 코팅 입자 및 이를 이용한 경구용 조성물은 없었다.
본 발명자들은 다양한 물질들이 아프레피탄트의 수용해도에 미치는 영향을 평가하기 위해서 많은 노력을 기울인 끝에, 아프레피탄트의 수용해도와 생체이용율 개선에 탁월한 효과가 있는 코팅 입자 및 이를 이용한 경구용 조성물을 발견하게 되었다.
상세한 설명
본 발명의 일 측면은, 불활성 코어물질 표면에 적절한 용매에 녹이거나 분산시킨 아프레피탄트를 1종 이상의 가용화 고분자와 함께 코팅하여 형성된 코팅 입자를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 불활성 코어물질 표면에 적절한 용매에 녹이거나 분산시킨 아프레피탄트를 1종 이상의 가용화 고분자와 함께 스프레이하여 코팅하면서 코팅 입자로 형성시킴으로써 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 불활성 코어물질 표면에 2개의 층 이상의 서로 다른 조성의 아프레피탄트와 가용화 고분자의 코팅 입자 층을 형성하여 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 불활성 코어물질 표면에 1차 코팅층은 아프레피탄트와 가용화 고분자로서 친수성 고분자를 적절한 용매에 녹이거나 분산시켜 코팅하고, 2차 코팅층은 아프레피탄트와 가용화 고분자로서 위용성 고분자를 적절한 용매에 녹이거나 분산시켜 코팅하는 것을 포함하는 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 불활성 코어물질 표면에 1차 코팅층은 아프레피탄트와 가용화 고분자로서 친수성 고분자를 적절한 용매에 녹이거나 분산시켜 코팅하고, 2차 코팅층은 아프레피탄트와 가용화 고분자로서 위용성 고분자를 적절한 용매에 녹이거나 분산시켜 코팅하되 각 코팅층 혹은 일부의 코팅층에 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(Vitamin E TPGS 혹은 TPGS)를 포함하는 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 아프레피탄트를 친수성 고분자와 함께 용해하여 1차 코팅액을 제조하는 단계; 불활성화 코어를 1차 코팅액으로 코팅하는 단계; 아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 용해하여 2차 코팅액을 제조하는 단계; 및 상기 1차 코팅된 입자를 2차 코팅액으로 코팅하는 단계를 포함하는, 경구용 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 경구용 조성물은, 예를 들어, 고체 경구 제제, 특히 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있다.
상기 불활성 코어물질은 미결정셀룰로오스, 백당, 락토오즈, 전분 또는 이의 조합을 포함하거나 이로 이루어진 입자일 수 있다. 또는, 상기 불활성 코어물질은 미결정셀룰로오스, 백당 또는 이의 조합을 포함하거나 이로 이루어진 입자일 수 있다.
상기 불활성 코어 물질의 모양은 다양할 수 있고, 예를 들어 구형이나 구형에 가까운 것일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 구형도(Circularity)의 관점에서는 구형도가 0.2 이상, 또는 0.4 이상, 또는 0.5 이상, 또는 0.7 이상 일 수 있다. 상기 불활성 코어 물질의 평균 직경은 20 내지 2000㎛, 또는 50 내지 1500㎛, 또는 100 내지 1200㎛, 또는 200 내지 800㎛일 수 있다.
상기 친수성 고분자는, 예를 들어, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(예를 들어 Soluplus®), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐아세테이트(PVA), 카르복시메틸셀룰로스(나트륨염 및 칼슘염), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스(HPC), L-HPC(저치환도의 HPC), 폴리비닐알콜, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(예를 들어 콜리돈(Kollidon)®VA64, 바스프(BASF)), 폴리코트 아이알(Polycoat IR), 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또는, 상기 친수성 고분자는 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 (예를 들어 Soluplus®), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 위용성 고분자는, 예를 들어, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 또는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트를 갖는 양이온성 고분자(cationic polymer with dimethyl-aminoethyl methacrylate), 또는 폴리(부틸메타크릴레이트-co-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-co-메틸메타크릴레이트)일 수 있다.
구체적인 예로서, 상기 위용성 고분자는 유드라짓® E PO(에보닉, 독일) 또는 유드라짓® E 100(에보닉, 독일)일 수 있다. 유드라짓® E 고분자는 통상 코팅기제로서 약물을 수분으로부터 보호할 필요가 있거나 환자의 복약순응도가 떨어지는 경우 민감한 약물을 인캡슐레이션하거나 약물의 맛과 냄새를 차폐하여 복용에 대한 환자의 거부감을 완화하고, 부드럽고 윤기 나는 표면을 제공하여 약을 쉽게 삼킬 수 있도록 하는 목적으로 사용되고 있으나, 본 발명에서는 아프레피탄트의 수용해도와 생체이용율을 개선하기 위해 가용화 고분자로 사용되는 것이다.
상기 친수성 고분자 및/또는 위용성 고분자에서 폴리메타크릴레이트 공중합체의 중량 평균 분자량은 3,000 내지 200,000, 또는 5,000 내지 150,000, 또는 10,000 내지 100,000, 또는 20,000 내지 80,000, 또는 37,000 내지 57,000 g/mole일 수 있다. 중량 평균 분자량이 3,000 g/mole 미만이면 수용해도 개선 효과가 낮을 우려가 있고, 중량 평균 분자량이 200,000 g/mole을 초과하면 붕해가 지연될 우려가 있다.
상기 친수성 고분자 및/또는 위용성 고분자는 아프레피탄트 1 중량부를 기준으로, 예를 들어, 0.1 내지 10 중량부, 또는 0.5 내지 5 중량부, 또는 0.8 내지 2 중량부, 또는 0.8 내지 1.2 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 폴리메타크릴레이트 공중합체가 전술한 하한 범위보다 적으면 아프레피탄트의 수용해도 개선 및 생체이용율의 개선 정도가 미미하여 효과가 떨어질 수 있으며, 전술한 상한 범위를 벗어나면 지나치게 제제(예를 들어, 캡슐이나 정제)가 커지게 되어 환자가 복용할 때 불편을 야기할 수 있다.
상기 친수성 고분자 및/또는 위용성 고분자의 상태에는 특별한 제한이 없으나, 과립 또는 분말 상태일 수 있다.
상기 1차 코팅층 및/또는 2차 코팅층은 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(Vitamin E TPGS or TPGS)은 아프레피탄트의 용해도 및 용해속도 개선에 탁월한 효과가 있다.
상기 TPGS는 아프레피탄트 1 중량부를 기준으로, 예를 들어, 0.001 내지 2 중량부, 또는 0.01 내지 0.2 중량부, 또는 0.05 내지 0.15 중량부의 양으로 사용될 수 있다. TPGS가 전술한 하한 범위보다 적으면 아프레피탄트의 수용해도 개선 및 생체이용율의 개선 정도가 미미하여 효과가 떨어질 수 있으며, 전술한 상한 범위를 벗어나면 코팅층이 지나치게 sticky하여 제조시 뿐 아니라, 필름형성, 보관시에 어려움을 야기할 수 있다.
상기 1차 코팅층 및/또는 2차 코팅층은 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 예를 들어 음이온성 계면활성제일 수 있다. 음이온성 계면활성제는 소듐도데실설페이트, 라우릴황산나트륨, N-라우로일살코실산나트륨, N-장쇄아실글루탐산염, 자당지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 코폴리머 또는 이들의 조합일 수 있고, 또는 소듐도데실설페이트일 수 있다.
상기 계면활성제는 아프레피탄트 1 중량부를 기준으로, 예를 들어, 0.0001 내지 1 중량부, 또는 0.0005 내지 0.5 중량부, 또는 0.001 내지 0.1 중량부, 또는 0.001 내지 0.01 중량부, 또는 0.001 내지 0.005 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
상기 1차 코팅액 및/또는 2차 코팅액에 사용되는 용매는 수혼화성 유기용매, 물 또는 이의 혼합물일 수 있다. 수혼화성 유기 용매, 예를 들어, 알코올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 아세토니트릴, 다이옥산 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 수혼화성 유기 용매는 예를 들어 탄소수 1 내지 5의 저가알코올, 아세톤 또는 이의 혼합물, 또는 에탄올, 아세톤 또는 이의 혼합물, 또는 에탄올일 수 있다.
코팅된 입자의 단면을 자른 후 주사전자현미경(SEM) 등의 방식으로 코팅층의 두께를 측정해 볼 수 있다. 이때 5개 이상을 측정하여 평균을 내어 평균 두께를 확인할 수 있다. 상기 1차 코팅이 완료된 입자에 대해 1차 코팅층의 단면을 관찰할 때, 1차 코팅층의 평균 두께는 10㎛ 이상 200㎛ 이하, 또는 20㎛ 이상 180㎛ 이하, 또는 50㎛ 이상 150㎛ 이하, 또는 90㎛ 이상 120㎛ 이하일 수 있다. 상기 2차 코팅이 완료된 입자에 대해 2차 코팅층의 단면을 관찰할 때, 2차 코팅층의 평균 두께는 5㎛ 이상 100㎛ 이하, 또는 10㎛ 이상 90㎛ 이하, 또는 15㎛ 이상 80㎛ 이하, 또는 20㎛ 이상 70㎛ 이하일 수 있다. 코팅층의 평균 두께가 전술한 범위보다 얇은 경우에는 입자 내 약물의 함량이 낮아지게 되어 많은 양의 불활성 코어가 필요하게 되어 제형이 커질 우려가 있으며, 코팅층의 평균 두께가 전술한 범위보다 두꺼운 경우에는 용출 지연, 공정시간 과다 소요 등의 이유로 원하는 목적을 달성할 수 없다.
상기한 바와 같이 코팅하는 과정에서, 코팅의 효율성, 약물의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적 불활성 성분을 추가로 사용할 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 코팅층에 추가로 포함될 수 있는 생물학적 불활성 성분은 가소제, 활택제, 착색제, 착향제, 계면활성제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 소포제, 방습제(예를 들어, 파라핀, 왁스) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 예컨대, 상기 가소제는 각 코팅층에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 100 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 100 중량%), 또는 50 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 50 중량%), 또는 30 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 30 중량%)로 포함될 수 있다.
예컨대, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 세토스테아릴 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 활택제는 각 코팅층에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 100 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 100 중량%), 또는 50 중량% 이하로 포함될 수 있다.
구체적으로, 상기 활택제는 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분(밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형(콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 카르보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노 스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 정제나 캡슐에 있어서 정제나 캡슐의 물리적인 특성, 제조성, 압축성, 외관, 기호, 약물의 안정성 등을 개선하기 위하여 다양한 첨가제를 혼합할 수 있다. 상기 첨가제로는 예를 들어, 안정화제, 가용화제, 감미제, 교미제, 안료, 습윤제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않고 약학적으로 허용가능한 것이면 어떠한 것이든 사용될 수 있다.
제조 방법
경구용 조성물의 제조에 있어서 본 발명의 다른 측면은, 아프레피탄트를 친수성 고분자와 함께 용해하여 1차 코팅액을 제조하는 단계; 불활성화 코어를 1차 코팅액으로 코팅하는 단계; 아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 용해하여 2차 코팅액을 제조하는 단계; 및 상기 1차 코팅된 입자를 2차 코팅액으로 코팅하는 단계를 포함하는 경구용 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 제조방법은 2차 코팅액으로 코팅 후, 경구용 제제로 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 경구용 제제는 정제, 캡슐제, 과립제, 또는 분말 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 코팅하는 단계는 유동층 코팅기를 이용하여 코팅할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 코팅하는 단계는 bottom spray 코팅 방식, tangential spray 코팅 방식, top spray 코팅 방식을 이용하는 것일 수 있다. 또는, 상기 코팅하는 단계는 bottom spray 코팅 방식, tangential spray 코팅 방식일 수 있다.
상기 코팅하는 단계는 코팅 장비의 크기와 batch size에 무관하게 제조할 수 있으며, lab scale에서 작은 단위인 mini-glatt(Glatt, Germany)에서 하거나 GPCG 1을 포함하는 GPCG series의 큰 장비에서도 원활하게 제조할 수 있다. 또한 tangential spray 방식의 Soild Lab 2 (Bosch, Germany)에서도 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다.
<실시예 1: 코팅 입자의 제조 1>
제1차 코팅
아프레피탄트 10 g과 Soluplus 10 g, TPGS 0.1 g, SDS(Sodium dodecyl sulphate) 0.037 g을 84 ㎖의 EtOH과 84 ㎖ 아세톤과 57 ㎖의 증류수에 녹여 약물과 고분자가 혼합된 액을 제조하였다. 유동층 코팅기(Mini-Glatt, Glatt, Germany)에 미결정셀룰로오스 구형 코어 10 g을 넣고 bottom spray coating 방식을 이용하여 제조된 용액을 분사하여 코어 위에 코팅하였다.
제2차 코팅
아프레피탄트 10 g과 Eudragit E PO 10 g, TPGS 0.1 g, SDS(Sodium dodecyl sulphate) 0.037 g을 333 ㎖의 EtOH과 113 ㎖의 증류수에 녹여 약물과 고분자가 혼합된 액을 제조하였다. 유동층 코팅기(Mini-Glatt, Glatt, Germany)에 1차 코팅이 완료된 구형 코어를 모두 넣고 bottom spray coating 방식을 이용하여 제조된 용액을 분사하여 코어 위에 코팅이 이루어지게 하였다.
<실시예 2: 코팅 입자의 제조 2>
제1차 코팅
아프레피탄트 10 g과 HPMC 10 g, TPGS 0.1 g, SDS(Sodium dodecyl sulphate) 0.037 g을 500 ㎖의 EtOH과 162 ㎖의 증류수에 녹여 약물과 고분자가 혼합된 액을 제조하였다. 유동층 코팅기(Mini-Glatt, Glatt, Germany)에 미결정셀룰로오스 구형 코어 10 g을 넣고 bottom spray coating 방식을 이용하여 제조된 용액을 분사하여 코어 위에 코팅하였다.
제2차 코팅
아프레피탄트 10 g과 Eudragit E PO 10 g, TPGS 0.1 g, SDS(Sodium dodecyl sulphate) 0.037 g을 333 ㎖의 EtOH과 113 ㎖의 증류수에 녹여 약물과 고분자가 혼합된 액을 제조하였다. 유동층 코팅기(Mini-Glatt, Glatt, Germany)에 1차 코팅이 완료된 구형 코어를 모두 넣고 bottom spray coating 방식을 이용하여 제조된 용액을 분사하여 코어 위에 코팅이 이루어지게 하였다.
<실시예 3: 캡슐의 제조>
실시예 1, 2에서 제조된 미립자를 에어로실 0.4%(w/w%) 처리하고, 1호 캡슐에 아프레피탄트로서 125mg이 되도록 충진하여 생체이용율이 개선된 경구용 조성물을 최종 수득하였다.
<시험예 1: 랫드에서의 약물동력학 시험>
실시예 2에서 얻어진 시료에 대해서 실험동물로는 180~220g(6~8주령) 내외의 Sprague-Dawley계 웅성 흰쥐를 Charles River Laboratories(Orient, Korea)로부터 공급 받아 피시험체를 군당 5마리씩 무작위 분배하고 시료를 완충 용액에 현탁하여 경구투여(p.o.)하였다.
각 약물은 1회 투여(5 mg/kg) 하였으며, 분석을 위한 혈액 시료는 약물 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간에 heparin 처리된 주사기로 미정맥(tail vein)으로부터 채혈, 원심분리(3,000rpm, Han-il, Korea)하였다. 혈장은 분석시점까지 -70℃deep freezer(Sanyo, Japan)에 보관하였다. 혈장 내 약물의 농도 분석은 전처리를 거쳐 LC/MS/MS(HPLC; HP1100 series, US, MS; Quattro Ultima-Pt, UK)로 분석하였다.
얻어진 약물동력학 파라메터를 분석한 결과는 아래 표 1에 나타내었으며, Emend® 대비 실시예 2의 시료의 AUC0 - 24hr 와 Cmax는 각각 103.6%, 104.9%에 해당하여 생물학적으로 동등함을 확인하였다.
[표 1]
Figure 112019106292688-pat00001
<시험예 2: 비글견에서의 약물동력학시험>
실시예 2에서 얻어진 시료에 대해서 실험동물로는 7.5~9.0 kg(7~8개월령) 내외의 비글견(수컷)을 BEIJING MARSHALL BIOTECHNOLOGY로부터 공급받아 피시험체를 군당 6마리씩 무작위 분배하고 시료를 완제 형태 그대로 경구투여(p.o.)하였다.
각 약물은 1회 투여(125 mg/head) 하였으며, 분석을 위한 혈액 시료는 약물 투여 직전과 약물 투여 후 각 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48시간째에 heparin 처리된 주사기로 좌측 요측피정맥으로부터 채혈, 원심분리(12,000rpm)하여 혈장을 분리하였다. 분리한 혈장은 분석시점까지 -70℃deep freezer(Sanyo, Japan)에 보관하였다. 혈장 내 약물의 농도 분석은 전처리를 거쳐 LC/MS/MS(HPLC; HP1100 series, US, MS; Quattro Ultima-Pt, UK)로 분석하였다.
얻어진 파라메터를 분석한 결과는 아래 표에 나타내었으며, Emend® 대비 실시예 2의 시료의 AUC0 - 48hr 와 Cmax는 각각 93.8%, 103.1%에 해당하여 생물학적으로 동등함을 확인하였다.
[표 2]
Figure 112019106292688-pat00002

Claims (12)

  1. 불활성 코어 물질 및 이를 코팅하는 서로 다른 2 개 이상의 코팅층을 포함하고,
    상기 서로 다른 2 개 이상의 코팅층 중 하나 이상은 아프레피탄트 및 친수성 고분자를 포함하고, 다른 코팅층 중 하나 이상은 아프레피탄트 및 위용성 고분자를 포함하며,
    상기 코팅층들 중 하나 이상은 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 더 포함하고,
    상기 친수성 고분자는 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로스 중에서 선택되는 1종 이상이며,
    상기 위용성 고분자는 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 디메틸아미노에틸메타크릴레이트를 갖는 양이온성 고분자인,
    코팅 입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코팅층은,
    상기 불활성 코어물질을 표면을 코팅하고, 아프레피탄트 및 친수성 고분자를 포함하는 제1 코팅층; 및
    상기 제1 코팅층을 코팅하고, 아프레피탄트 및 위용성 고분자를 포함하는 제2 코팅층;을 포함하는,
    코팅 입자.
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸메타크릴레이트-co-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-co-메틸메타크릴레이트)인, 코팅 입자.
  4. 제1항에 있어서, 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 3,000 내지 200,000 g/mole의 중량 평균 분자량을 갖는 것인, 코팅 입자.
  5. 제2항에 있어서, 아프레피탄트 1 중량부에 대하여 친수성 고분자를 0.1 내지 10 중량부로 포함하는 코팅 입자.
  6. 제2항에 있어서, 아프레피탄트 1 중량부에 대하여 위용성 고분자를 0.1 내지 10 중량부로 포함하는 코팅 입자.
  7. 제1항에 있어서, 아프레피탄트 1 중량부에 대하여 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 0.001 내지 1 중량부로 포함하는 코팅 입자.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 코팅 입자를 포함하는 경구용 조성물.
  9. 아프레피탄트를 친수성 고분자와 함께 용해하여 1차 코팅액을 제조하는 단계;
    불활성화 코어를 1차 코팅액으로 코팅하는 단계;
    아프레피탄트를 위용성 고분자와 함께 용해 하여 2차 코팅액을 제조하는 단계; 및
    상기 1차 코팅된 입자를 2차 코팅액으로 코팅하는 단계;를 포함하며,
    상기 코팅액들 중 하나 이상은 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 더 포함하고,
    상기 친수성 고분자는 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로스 중에서 선택되는 1종 이상이며,
    상기 위용성 고분자는 폴리메타크릴레이트 공중합체로서 디메틸아미노에틸메타크릴레이트를 갖는 양이온성 고분자인,
    경구용 조성물의 제조방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
KR1020190129553A 2018-10-19 2019-10-18 아프레피탄트의 경구용 조성물 KR102300335B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180124916 2018-10-19
KR20180124916 2018-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200045415A KR20200045415A (ko) 2020-05-04
KR102300335B1 true KR102300335B1 (ko) 2021-09-10

Family

ID=70283546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190129553A KR102300335B1 (ko) 2018-10-19 2019-10-18 아프레피탄트의 경구용 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR102300335B1 (ko)
WO (1) WO2020080875A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220077094A (ko) * 2020-12-01 2022-06-08 주식회사 삼양홀딩스 안정성 및 생체이용율이 개선된 올라파립 고체 분산체 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100151035A1 (en) * 2007-03-13 2010-06-17 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of poorly soluble drugs

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009108828A2 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solubility-enhanced forms of aprepitant and pharmaceutical compositions thereof
BR112015022398B1 (pt) * 2013-03-14 2022-01-11 Redhill Biopharma Ltd Comprimido de ondansetrona e preparação farmacêutica embalada
EP2893919B1 (en) 2014-01-09 2017-07-12 Sanofi Formulation of aprepitant with enhanced solubility
WO2017194681A1 (en) * 2016-05-12 2017-11-16 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Composition containing aprepitant

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100151035A1 (en) * 2007-03-13 2010-06-17 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of poorly soluble drugs

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020080875A1 (ko) 2020-04-23
KR20200045415A (ko) 2020-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200000726A1 (en) Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin
US7550153B2 (en) Pantoprazole multiparticulate formulations
JP5634882B2 (ja) 弱塩基性薬物と有機酸とを含む薬物送達システム
KR101774676B1 (ko) 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
US20090263475A1 (en) Dexlansoprazole compositions
US7163696B2 (en) Pharmaceutical formulations
JP2010513356A (ja) ニューロキニンアンタゴニストを含む製剤
US20110287097A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ropinirole
KR102300335B1 (ko) 아프레피탄트의 경구용 조성물
KR20200097564A (ko) 덱스란소프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
WO2019142207A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ibrutinib
US20130122090A1 (en) Multiple Unit Tablet Composition
EP1178780A1 (en) Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations
KR20220077094A (ko) 안정성 및 생체이용율이 개선된 올라파립 고체 분산체 조성물
ES2860694T3 (es) Composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina
KR102512866B1 (ko) 아프레피탄트의 용해도가 증가된 경구용 조성물
JP6626492B2 (ja) コハク酸メトプロロールのカプセル剤形
AU2017226585A1 (en) Preparation containing esomeprazole
US20220016058A1 (en) Pharmaceutical composition containing tamsulosin hydrochloride with excellent acid resistance and preparation method therefor
KR20210057590A (ko) 티카그렐러의 방출 제어용 미립구, 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법
KR101956586B1 (ko) 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
US20080182908A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising memantine
US9480681B2 (en) Controlled release formulations of nisoldipine
EP1434570B1 (en) Pharmaceutical formulations for the controlled release of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline
WO2022074681A1 (en) Pharmaceutical compositions with enhanced blend uniformity and content uniformity

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right