ES2860694T3 - Composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina para un régimen de una vez al día, comprendiendo la composición farmacéutica: una formulación de liberación retardada dependiente del pH; y una forma de matriz de una formulación de liberación sostenida independiente del pH, en la que la formulación de liberación retardada dependiente del pH está en una forma de gránulo o microgránulo y contiene el 25-90% en peso de rivastigmina en el contenido total de rivastigmina, y en la que la formulación de liberación sostenida independiente del pH comprende, dentro de la forma de matriz, la formulación de liberación retardada dependiente del pH y el 10-75% en peso de rivastigmina en el contenido total de rivastigmina, y en la que la composición farmacéutica está en una forma de comprimido.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina tal como se define mediante las reivindicaciones y, más específicamente, a una composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina, en la que la composición es una preparación de liberación sostenida que contiene una formulación de liberación retardada dependiente del pH, y en la que la preparación permite la liberación sostenida de un componente principal al tiempo que pasa a través del tracto gastrointestinal tras la ingestión para garantizar una concentración en sangre efectiva, presentando de ese modo el mismo efecto que en un régimen de dos veces al día existente a pesar de ingerirse una vez al día.
Antecedentes de la técnica
En general, la rivastigmina es un medicamento para la demencia de Alzheimer y demencia de Parkinson de suave a moderada, y se administra a una dosis de 1,5-6 mg dos veces al día. Se ha conocido que este medicamento se metaboliza principalmente por esterasa (por ejemplo, acetil y butirilcolinesterasa) y que tiene una semivida en la sangre de 1 hora. Sin embargo, una semivida tan corta en la sangre hace difícil desarrollar una preparación de liberación sostenida para un régimen de una vez al día. Además, este medicamento en el mercado actual también tiene un problema, porque el medicamento provoca frecuentemente efectos secundarios gastrointestinales debido a una alta concentración en sangre máxima (Cmáx) en la fase inicial provocada por una liberación rápida.
En el pasado, se llevaron a cabo extensamente estudios de la liberación sostenida usando un sistema de matriz polimérica para solucionar los problemas anteriores de los medicamentos. Sin embargo, el sistema de matriz polimérica tiene dificultad a la hora de controlar la cantidad de liberación inicial de un fármaco con alta solubilidad en agua, tal como la rivastigmina, y no es apropiado para liberar de manera continua una cierta cantidad de un fármaco debido a un fenómeno en el que la cantidad de liberación de un fármaco es relativamente baja en la parte posterior. Además, la solicitud de patente coreana n° 2012-7003314 da a conocer una preparación de liberación sostenida que tiene propiedades tanto de liberación inmediata como de liberación sostenida, pero los efectos secundarios debido a una alta concentración en sangre en la fase inicial son todavía preocupantes y es imposible una liberación sostenida a largo plazo para un régimen de una vez al día.
Las patentes coreanas n.os 603900 o 661441 dan a conocer una preparación de liberación sostenida controlada en el tiempo que contiene rivastigmina, pero la preparación de liberación sostenida controlada en el tiempo que usa una membrana semipermeable libera un fármaco controlado en el tiempo al mismo tiempo después de un periodo de tiempo predeterminado y, por tanto, los efectos secundarios de la misma en el tiempo correspondiente son todavía problemáticos. El documento WO 01/13898 A2 da a conocer la coencapsulación de multiparticulados de rivastigmina de liberación sostenida (SR) y multiparticulados de rivastigmina de liberación retardada (DR).
Como tal, una preparación de rivastigmina para un régimen de una vez al día no se ha desarrollado aún y la necesidad de un desarrollo adicional para una preparación de este tipo es urgente.
Descripción detallada de la invención
Problema técnico
Un aspecto de la presente invención se refiere a la liberación sostenida de rivastigmina, que tiene alta solubilidad en agua, en la que se prepara una formulación de liberación retardada dependiente del pH y entonces se incluye junto con o por separado de una formulación de liberación sostenida en una única preparación tal como se define mediante las reivindicaciones, minimizando de ese modo la liberación del fármaco en el estómago en la fase inicial tras la ingestión del fármaco y manteniendo una liberación y absorción uniformes de un principio activo durante un tiempo largo al tiempo que pasa a través del intestino delgado y del intestino grueso. Por tanto, un aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de liberación sostenida de rivastigmina para un régimen de una vez al día, en la que se minimicen los efectos secundarios del fármaco al disminuir la concentración en sangre máxima (Cmáx) a través de la liberación controlada en el estómago en la fase inicial y, después, se mantenga la concentración en sangre efectiva a través de la liberación sostenida.
Solución técnica
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina para un régimen de una vez al día, incluyendo la composición farmacéutica una formulación de liberación retardada dependiente del pH.
La formulación de liberación retardada dependiente del pH puede contener un polímero que tiene una propiedad de disolverse a pH 5,0 o superior y puede fabricarse en una forma de gránulo o microgránulo.
El polímero que tiene una propiedad de disolverse solo a pH 5,0 o superior puede ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un copolímero a base de ácido acrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-ftalato de celulosa, y una mezcla de los mismos.
La formulación de liberación retardada dependiente del pH contiene el 25-90% en peso de rivastigmina en el contenido total de rivastigmina.
La composición farmacéutica puede incluir además una base de liberación sostenida independiente del pH dentro de la formulación de liberación retardada dependiente del pH.
La composición farmacéutica incluye una formulación de liberación sostenida independiente del pH junto con o por separado de la formulación de liberación retardada dependiente del pH.
La formulación de liberación sostenida independiente del pH está contenida en una forma de matriz.
La formulación de liberación sostenida independiente del pH incluye el 10-75% en peso de rivastigmina en el contenido total de rivastigmina.
En la composición farmacéutica, la rivastigmina puede liberarse en un contenido de, en relación con el contenido total de rivastigmina, igual al o más del 10% en peso y menos del 40% en peso en el plazo de 120 minutos, igual al o más del 40% en peso y menos del 70% en peso en el plazo de 6 horas, e igual al o más del 70% en peso en el plazo de 12 horas.
A continuación, en el presente documento se describirá en detalle la presente invención.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación sostenida de rivastigmina que contiene una formulación de liberación retardada dependiente del pH, y la composición farmacéutica de la presente invención se implementa preparando una formulación de liberación retardada compuesta de gránulos o microgránulos recubiertos con un polímero dependiente del pH, específicamente, un polímero que tiene una propiedad de disolverse a pH 5,0 o superior, y entonces incluyendo la formulación de liberación retardada preparada dentro de una matriz de liberación sostenida o, no según la invención, formulando la formulación de liberación retardada preparada junto con gránulos o microgránulos de liberación sostenida en una forma de dosificación de un único comprimido o una cápsula dura.
En la composición farmacéutica según la presente invención, la eficacia del fármaco se expresa en la fase inicial, de modo que la rivastigmina contenida en la formulación de liberación sostenida se libera lentamente hasta alcanzar la concentración en sangre efectiva mínima y, después, en el intestino delgado y el intestino grueso que muestra pH 5,0 o superior, la rivastigmina de la formulación de liberación retardada dependiente del pH, junto con la rivastigmina de la formulación de liberación sostenida, se libera lentamente de manera adicional, manteniendo de ese modo la liberación uniforme por todo el tracto gastrointestinal.
En este caso, la formulación de liberación retardada dependiente del pH según la presente invención puede prepararse como gránulos o microgránulos recubiertos con un polímero dependiente del pH, específicamente, un polímero que tiene una propiedad de disolverse a pH 5,0 o superior. Específicamente, un líquido de recubrimiento de rivastigmina se pulveriza sobre un núcleo inerte para formar una capa de recubrimiento principal y entonces se pulveriza un líquido de recubrimiento que contiene un polímero dependiente del pH sobre la misma para formar una capa de recubrimiento de liberación retardada, retardando de ese modo la liberación del fármaco.
El núcleo inerte es preferiblemente una partícula esférica que tiene un tamaño uniforme de 100-300 pm de diámetro y compuesta de celulosa microcristalina, lactosa, azúcar blanco, dextrina y una mezcla de los mismos. El núcleo inerte puede estar contenido en un porcentaje en peso del 10-60% en relación con el peso total de gránulos o microgránulos. La capa de recubrimiento de componente principal puede prepararse disolviendo rivastigmina y un aglutinante en un disolvente adecuado y entonces pulverizando la mezcla sobre el núcleo inerte. Como aglutinante adecuado puede usarse hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), Eudragit y una mezcla de los mismos, y estos pueden usarse en un porcentaje en peso del 0,1-20,0% en relación con la rivastigmina usada en la capa de recubrimiento. Como disolvente adecuado puede usarse agua, etanol, alcohol isopropílico, acetona, cloruro de metileno y un disolvente mixto de los mismos. Puede usarse adicionalmente un plastificante y lubricante apropiado para facilitar el proceso. Como plastificante adecuado puede usarse polietilenglicol, citrato de trietilo, triacetina, sebacato de dialquilo, ftalato de dietilo y similares, y como lubricante adecuado puede usarse talco, monoestearato de glicerol, dióxido de silicio coloidal y similares, pero no están limitados a estos.
Con respecto a todavía otro método para formar gránulos que contienen un componente principal, se añade un líquido aglutinante a una mezcla que contiene un componente principal y excipientes farmacéuticos apropiados para preparar un producto amasado, que se hace pasar entonces a través de un tamiz de una extrusora, preparando de ese modo gránulos cilíndricos, y entonces los gránulos cilíndricos se manufacturan finalmente para dar gránulos esféricos usando un esferonizador.
La formulación de liberación retardada dependiente del pH de la presente invención puede completarse añadiendo una capa de recubrimiento retardada dependiente del pH a los gránulos de componente principal esféricos, que se han preparado a través de pulverización o extrusión. La capa de recubrimiento retardada dependiente del pH puede formarse usando un material de recubrimiento que tiene una propiedad de disolverse solo a pH 5,0 o superior, es decir, un copolímero a base de ácido acrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa y una mezcla de los mismos. Especialmente, como copolímero a base de ácido acrílico puede usarse Eudragit L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, y una mezcla o dispersión acuosa de los mismos, pero no se limita a los mismos. Estos polímeros pueden usarse en la forma de disolverse o dispersarse junto con un plastificante y lubricante apropiado en un disolvente. Alternativamente puede usarse un producto que contiene el polímero junto con un plastificante y un lubricante, tal como Acryl-Eze. La capa de recubrimiento retardada dependiente del pH puede usarse en un porcentaje en peso del 10-100% y, preferiblemente, del 30-60%, en relación con el peso de gránulos que contienen un componente principal o una capa de recubrimiento de componente principal. Si la capa de recubrimiento retardada dependiente del pH se usa en un porcentaje en peso de menos del 10%, la liberación inicial del componente principal no puede controlarse. Si es el 100% o más, el tiempo requerido para disolver la capa de recubrimiento dependiente del pH es largo, dando como resultado un efecto de retardo excesivo.
La formulación de liberación retardada dependiente del pH puede añadirse con características de liberación sostenida para controlar la liberación del fármaco a partir de granulado. En los casos de preparar la capa de recubrimiento de componente principal y gránulos de componente principal de tipo extrusión, la liberación del fármaco puede controlarse conteniendo un polímero altamente viscoso, y puede controlarse recubriendo los gránulos esféricos preparados con una base de liberación sostenida independiente del pH. En este caso pueden usarse etilcelulosa, metilcelulosa, un copolímero a base de ácido acrílico, hidroxipropilmetilcelulosa y similares. Preferiblemente, puede usarse el uso de un polímero insoluble en agua, tal como etilcelulosa, y puede usarse una dispersión acuosa de etilcelulosa vendida comercialmente (Surelease). La base de liberación sostenida puede usarse en un porcentaje en peso del 3-60% en relación con los gránulos de componente principal. La base de liberación sostenida tiene un efecto de acortar el tiempo requerido para un proceso reduciendo la cantidad de uso de la formulación de liberación retardada dependiente del pH, y puede ayudar a mantener la liberación constante del fármaco controlando la liberación del fármaco al mismo tiempo después de disolverse la capa de recubrimiento dependiente del pH.
Una formulación de liberación retardada dependiente del pH de este tipo suprime la liberación en el estómago, minimizando de ese modo los efectos secundarios que se producen debido a la liberación de una alta cantidad de rivastigmina en la fase inicial y, después, permite la liberación sostenida durante un tiempo de retención largo en un entorno alcalino, tal como el intestino delgado y el intestino grueso, prolongando de ese modo adicionalmente el tiempo de liberación de fármaco. Sin embargo, el control excesivo de la cantidad de liberación de fármaco en el estómago puede retardar el tiempo hasta alcanzar una concentración en sangre efectiva y, especialmente, no es apropiado para pacientes con un tiempo de retención relativamente largo en el estómago. Como modo de compensar estos defectos, la presente invención contiene una formulación de liberación sostenida independiente adicional. La formulación de liberación sostenida es independiente del pH y está contenida en la forma de una matriz.
En cuanto a un método para preparar una composición farmacéutica para incluir tanto una formulación de liberación retardada dependiente del pH como una formulación de liberación sostenida en la presente invención, gránulos o microgránulos formados de la formulación de liberación retardada dependiente del pH se mezclan con una matriz de liberación sostenida que contiene una cantidad predeterminada de rivastigmina, y la mezcla se manufactura para dar un comprimido o, no según la invención, la formulación de liberación retardada dependiente del pH, junto con una formulación de liberación sostenida de tipo gránulo o microgránulo independiente preparada por separado, mediante lo cual la mezcla se comprime para manufacturarse para dar un comprimido o se carga en una cápsula dura para manufacturarse para dar una forma de dosificación de cápsula.
La matriz de liberación sostenida puede prepararse conteniendo uniformemente cantidades predeterminadas de rivastigmina y formulación de liberación retardada dependiente del pH en una red usando una base de liberación sostenida insoluble en agua e hidrófila. Como base de liberación sostenida pueden usarse hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, un carbómero, un copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo y una mezcla de los mismos. Excipientes farmacéuticos ordinarios se añaden a la base de liberación sostenida para preparar una mezcla para la formación directa de comprimidos o gránulos a través de un proceso, tal como granulación en húmedo o granulación en seco, y la mezcla o los gránulos se manufacturan para dar un comprimido a través de compresión. La formulación de liberación sostenida a través de estas bases de liberación sostenida se prepara de modo que la cantidad de liberación de fármaco sea constante sin ninguna diferencia dependiendo del pH del tracto gastrointestinal, y que solo la tasa de liberación del fármaco pueda controlarse dependiendo de la cantidad de uso de la formulación de liberación sostenida y, por tanto, la liberación del fármaco pueda iniciarse incluso en el estómago con un pH bajo.
Además, no según la invención, la formulación de liberación sostenida puede manufacturarse para dar gránulos y microgránulos en la forma independiente de una formulación de liberación sostenida dependiente del pH, y los gránulos y microgránulos pueden manufacturarse usando una base de liberación sostenida ordinaria y excipientes farmacéuticamente aceptables mediante granulación en húmedo, granulación en seco, granulación en lecho fluidizado y recubrimiento en lecho fluidizado. Una forma independiente de formulación de liberación sostenida puede manufacturarse para dar una forma de comprimido general, comprimido de múltiples capas y comprimido recubierto a presión mezclando adicionalmente aditivos ordinarios, tales como un excipiente, un diluyente, un lubricante, un estabilizador o un aglutinante.
El contenido de rivastigmina de la formulación de liberación sostenida de la presente invención contiene, en relación con el contenido total del componente principal, preferiblemente el 10-75% en peso, más preferiblemente el 10-50% en peso y lo más preferiblemente el 15-35% en peso de un componente principal. El componente principal se libera lentamente, pero no inmediatamente, desde la formulación de liberación sostenida, y por tanto puede controlarse la cantidad de liberación inicial a una cantidad predeterminada y, en comparación con comprimidos ordinarios convencionales, puede reducirse la concentración en sangre máxima (Cmáx), reduciendo de ese modo los efectos secundarios gastrointestinales.
Por último, en la composición farmacéutica según la presente invención, el componente principal se libera en un contenido de, en relación con el contenido total de la misma, igual al o más del 10% en peso y menos del 40% en peso en el plazo de 120 minutos, igual al o más del 40% en peso y menos del 70% en peso en el plazo de 6 horas, e igual al o más del 70% en peso en el plazo de 12 horas. Si el componente principal se libera en el estómago en un contenido que supera el 40% en peso en relación con el contenido total de la misma en el plazo de 120 minutos desde la liberación inicial, todavía pueden producirse efectos secundarios gastrointestinales debido a la liberación excesiva del componente principal, y si se libera en un contenido de menos del 10% en peso, es difícil alcanzar la concentración en sangre efectiva inicial y por tanto se retarda la eficacia. Después, se libera de manera sostenida una cantidad predeterminada de rivastigmina para mantener la concentración en sangre efectiva y, en el plazo de 12 horas, es necesario liberar rivastigmina en un contenido del 70% o más en relación con el contenido total de la misma y, de otro modo, puede reducirse la biodisponibilidad del fármaco administrado. Por tanto, la fijación de tales estándares es necesaria.
Efectos ventajosos
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina, y la composición farmacéutica según la presente invención minimiza la liberación de un fármaco desde la formulación de liberación retardada dependiente del pH en el estómago con pH bajo en la fase inicial y libera lentamente solo el fármaco de la formulación de liberación sostenida, controlando de ese modo la liberación inicial de rivastigmina, mostrando alta solubilidad en agua, reduciendo así los efectos secundarios gastrointestinales debido a una alta concentración en sangre máxima (Cmáx) de una preparación ordinaria convencional y permitiendo que el fármaco alcance una concentración en sangre efectiva. Después, la cantidad de rivastigmina liberada desde la formulación de liberación sostenida se reduce de manera continua en el intestino delgado y el intestino grueso, y además de esto, se libera de manera continua rivastigmina desde la formulación de liberación retardada dependiente del pH durante 12 horas, de modo que la concentración en sangre efectiva del componente principal puede mantenerse de manera continua. La presente invención permite un régimen de una vez al día de un fármaco con alta solubilidad en agua y una semivida muy corta en la sangre y también puede mejorar el efecto del tratamiento a través de la mejora en la facilidad y el cumplimiento de la administración de un paciente.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
A continuación, en el presente documento se expondrán ejemplos y ejemplos de prueba preferibles para entender mejor la presente invención. Sin embargo, los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba se proporcionan meramente para hacer más fácil entender la presente invención, pero el alcance de la presente invención no está limitado por estos ejemplos y ejemplos de prueba.
Ejemplo 1
Después de fluidizar 400 g de Cellets 100 (180-250 pm) en un recubridor de lecho fluidizado, un líquido de recubrimiento obtenido añadiendo 192 g de tartrato de rivastigmina, 20 g de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E5), y 138 g de talco a un disolvente mixto de etanol y agua purificada se pulverizó de una manera de pulverización desde abajo para recubrir una capa de fármaco sobre los mismos. Un líquido de recubrimiento obtenido dispersando 1.080 g de Surelease (dispersión acuosa de etilcelulosa) junto con 100 g de talco en agua purificada se pulverizó sobre los mismos para añadir una capa de liberación sostenida. Un líquido de recubrimiento obtenido dispersando 560 g de Acryl-Eze hecho de polímero dependiente del pH Eudragit L100-55 en agua purificada se pulverizó sobre los gránulos esféricos formados de una manera de pulverización desde abajo para añadir una capa de recubrimiento dependiente del pH sobre los mismos. Los gránulos así preparados contenían 9,6 mg de tartrato de rivastigmina en relación con un peso estándar de 84 mg.
Por separado, se mezclaron 14,4 g de tartrato de rivastigmina, 484,2 g de celulosa microcristalina (Vivapur 12), 157,5 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2208 (Methocel K100M), 5,4 g de silicato de aluminio-magnesio (Cab-O-Sil) y 10,5 g de estearato de magnesio, seguido de compresión en un compactador de rodillos y apresto, para preparar gránulos secos de liberación sostenida.
Entonces, se mezclaron 378,0 g de los gránulos de liberación retardada dependiente del pH preparados (que contenían 43,2 g de tartrato de rivastigmina) y 672,0 g de los gránulos secos de liberación sostenida (que contenían 14,4 g de tartrato de rivastigmina), y se comprimieron hasta un peso de 350 mg por comprimido en una máquina de formación de comprimidos rotatoria, fabricando de este modo comprimidos. El tartrato de rivastigmina estaba contenido en un total de 19,2 mg por comprimido, en los que 14,4 mg de tartrato de rivastigmina estaban contenidos en la formulación de liberación retardada dependiente del pH y 4,8 mg de tartrato de rivastigmina estaban contenidos en la formulación de liberación sostenida.
Ejemplos 2 y 3
En los ejemplos 2 y 3, se fabricaron 3.000 comprimidos mediante el mismo método que en el ejemplo 1 y, en este caso, las cantidades de medicamentos brutos siguieron la tabla 1 a continuación. En ambos ejemplos 2 y 3, el tartrato de rivastigmina estaba contenido en un total de 19,2 mg por comprimido. En el ejemplo 2, 9,6 mg de tartrato de rivastigmina estaban contenidos en la formulación de liberación retardada dependiente del pH y 9,6 mg de tartrato de rivastigmina estaban contenidos en la formulación de liberación sostenida. En el ejemplo 3, 4,8 mg de tartrato de rivastigmina estaban contenidos en la formulación de liberación retardada dependiente del pH y 14,4 mg de tartrato de rivastigmina estaban contenidos en la formulación de liberación sostenida.
T l 1
Figure imgf000006_0001
Ejemplo 4
Después de fluidizar 400 g de Cellets 100 (180-250 pm) en un recubridor de lecho fluidizado, un líquido de recubrimiento obtenido añadiendo 192 g de tartrato de rivastigmina, 20 g de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E5) y 108 g de talco a un disolvente mixto de etanol y agua purificada se pulverizó de una manera de pulverización desde abajo para recubrir una capa de fármaco sobre los mismos. Después de fluidizar los gránulos esféricos formados, un líquido de recubrimiento obtenido disolviendo 40 g de Opadry 03K19229 en un disolvente mixto de etanol y agua purificada se pulverizó sobre los mismos para añadir una subcapa de recubrimiento. Entonces, un líquido de recubrimiento obtenido dispersando 780 g de Acryl-Eze compuesto de polímero dependiente del pH Eudragit L100-55 en agua purificada se pulverizó de una manera de pulverización desde abajo para añadir una capa de recubrimiento dependiente del pH sobre los mismos. Los gránulos así preparados contenían 9,6 mg de tartrato de rivastigmina en relación con un peso estándar de 77 mg.
Por separado, se mezclaron 5,76 g de tartrato de rivastigmina, 402,54 g de celulosa microcristalina (Vivapur 12), 210,0 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2208 (Methocel K100M), 5,4 g de silicato de aluminio-magnesio (Cab-O-Sil) y 10,5 g de estearato de magnesio, seguido de compresión en un compactador de rodillos y apresto, para preparar gránulos secos de liberación sostenida.
Entonces, se mezclaron 415,8 g de los gránulos de liberación retardada dependiente del pH preparados (que contenían 51,84 g de tartrato de rivastigmina) y 634,2 g de los gránulos secos de liberación sostenida (que contenían 5,76 g de tartrato de rivastigmina), y se comprimieron hasta un peso de 350 mg por comprimido en una máquina de formación de comprimidos rotatoria, fabricando de este modo comprimidos. El tartrato de rivastigmina estaba contenido en un total de 19,2 mg por comprimido, en los que 17,28 mg de tartrato de rivastigmina estaban contenidos en la formulación de liberación retardada dependiente del pH y 1,92 mg de tartrato de rivastigmina estaban contenidos en la formulación de liberación sostenida.
Ejemplo 5
Después de mezclar 192 g de tartrato de rivastigmina, 300 g de celulosa microcristalina (Heweten 101) y 268 g de hidrato de lactosa (Pharmatose 200), un aglutinante obtenido disolviendo 40 g de polivinilpirrolidona (PVP K-30) en agua purificada se aplicó a estos, preparando de ese modo un producto amasado. El producto amasado se hizo pasar a través de una extrusora para preparar gránulos cilíndricos, que entonces se manufacturaron para dar gránulos de componente principal esféricos usando un esferonizador. Los gránulos de componente principal se fluidizaron en un recubridor de lecho fluidizado, y entonces un líquido de recubrimiento obtenido dispersando 1.280 g de Surelease (dispersión acuosa de etilcelulosa) junto con 80 g de talco en agua purificada se pulverizó sobre los mismos de una manera de pulverización desde abajo para añadir una capa de liberación sostenida. Un líquido de recubrimiento obtenido dispersando 500 g de Acryl-Eze compuesto de polímero dependiente del pH Eudragit L100-55 en agua purificada se pulverizó sobre los gránulos esféricos formados de una manera de pulverización desde abajo para añadir una capa de recubrimiento dependiente del pH sobre los mismos. Los gránulos así preparados contenían 9,6 mg de tartrato de rivastigmina en relación con un peso estándar de 85 mg.
Por separado, se mezclaron 14,4 g de tartrato de rivastigmina, 479,7 g de celulosa microcristalina (Vivapur 12), 157,5 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2208 (Methocel K100M), 5,4 g de silicato de aluminio-magnesio (Cab-O-Sil) y 10,5 g de estearato de magnesio, seguido de compresión en un compactador de rodillos y apresto, fabricando de ese modo gránulos secos de formulación de liberación sostenida.
Entonces, se mezclaron 382,5 g de los gránulos de liberación retardada dependiente del pH preparados (que contenían 43,2 g de tartrato de rivastigmina) y 667,5 g de los gránulos secos de liberación sostenida (que contenían 14,4 g de tartrato de rivastigmina), y se comprimieron hasta un peso de 350 mg por comprimido en una máquina de formación de comprimidos rotatoria, fabricando de este modo comprimidos. El tartrato de rivastigmina estaba contenido en un total de 19,2 mg por comprimido, en los que 14,4 mg de tartrato de rivastigmina estaban contenidos en la formulación de liberación retardada dependiente del pH y 4,8 mg de tartrato de rivastigmina estaban contenidos en la formulación de liberación sostenida.
Ejemplo 6
Después de fluidizar 500 g de Non-Pareil (300-425 gm) en un recubridor de lecho fluidizado, un líquido de recubrimiento obtenido añadiendo 96 g de tartrato de rivastigmina, 10 g de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E5) y 34 g de talco a un disolvente mixto de etanol y agua purificada se pulverizó de una manera de pulverización desde abajo para recubrir una capa de fármaco sobre los mismos. Después de fluidizar los gránulos esféricos formados, un líquido de recubrimiento obtenido disolviendo 20 g de Opadry 03K19229 en un disolvente mixto de etanol y agua purificada se pulverizó sobre los mismos para añadir una subcapa de recubrimiento. Entonces, un líquido de recubrimiento obtenido dispersando 800 g de Surelease (dispersión acuosa de etilcelulosa) en agua purificada se pulverizó para añadir una capa de liberación sostenida, fabricando de ese modo microgránulos de liberación sostenida. Los gránulos así preparados contenían 9,6 mg de tartrato de rivastigmina en relación con un peso estándar de 102 mg. Un líquido de recubrimiento obtenido dispersando 400 g de Acryl-Eze compuesto de polímero dependiente del pH Eudragit L100-55 en agua purificada se pulverizó de una manera de pulverización desde abajo en un recubridor de lecho fluidizado para añadir una capa de recubrimiento dependiente del pH sobre los microgránulos de liberación sostenida. Los microgránulos de formulación de liberación retardada dependiente del pH así fabricados contenían 9,6 mg de tartrato de rivastigmina en relación con un peso estándar de 142 mg.
Después de mezclar 153 g de los microgránulos de liberación sostenida y 639 g de los microgránulos de liberación retardada dependiente del pH, la mezcla se puso en una cápsula dura hasta 264 mg por cápsula. El tartrato de rivastigmina estaba contenido en un total de 19,2 mg por cápsula, en los que 14,4 mg de tartrato de rivastigmina estaban contenidos en la formulación de liberación retardada dependiente del pH y 4,8 mg de tartrato de rivastigmina estaban contenidos en la formulación de liberación sostenida.
Ejemplo comparativo 1
Después de mezclar 19,2 g de tartrato de rivastigmina, 271,3 g de celulosa microcristalina (Vivapur 12), 56,0 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2208 (Methocel K100M) y 3,5 g de estearato de magnesio, la mezcla se comprimió hasta 350 mg por comprimido, fabricando de este modo comprimidos. El tartrato de rivastigmina estaba contenido en un total de 19,2 mg por cápsula.
Ejemplo comparativo 2
Después de fluidizar 400 g de Cellets 100 (180-250 gm) en un recubridor de lecho fluidizado, un líquido de recubrimiento obtenido añadiendo 192 g de tartrato de rivastigmina, 20 g de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E5) y 148 g de talco a un disolvente mixto de etanol y agua purificada se pulverizó de una manera de pulverización desde abajo para recubrir una capa de fármaco sobre los mismos. Después de fluidizar los gránulos esféricos formados, un líquido de recubrimiento obtenido disolviendo 40 g de Opadry 03K19229 en un disolvente mixto de etanol y agua purificada se pulverizó sobre los mismos para añadir una subcapa de recubrimiento. Entonces, un líquido de recubrimiento obtenido dispersando 1.600 g de Surelease (dispersión acuosa de etilcelulosa) junto con 200 g de talco en agua purificada se pulverizó sobre los mismos, fabricando de ese modo una formulación de liberación sostenida que no contenía un polímero dependiente del pH. Los gránulos así preparados contenían 9,6 mg de tartrato de rivastigmina en relación con un peso estándar de 70 mg.
Por separado, se mezclaron 4,8 g de tartrato de rivastigmina, 182,4 g de celulosa microcristalina (Vivapur 12), 52,5 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2208 (Methocel K100M), 1,8 g de silicato de aluminio-magnesio (Cab-O-Sil) y 3,5 g de estearato de magnesio, seguido de compresión en un compactador de rodillos y apresto, para preparar gránulos secos de formulación de liberación sostenida.
Entonces, se mezclaron 105,0 g de los gránulos de lecho fluidizado de liberación sostenida preparados (que contenían 14,4 g de tartrato de rivastigmina) y 245,0 g de los gránulos secos de liberación sostenida (que contenían 4,8 g de tartrato de rivastigmina), y se comprimieron hasta un peso de 350 mg por comprimido en una máquina de formación de comprimidos rotatoria, fabricando de este modo comprimidos. El tartrato de rivastigmina estaba contenido en un total de 19,2 mg por cápsula.
Ejemplo de prueba 1
Un comprimido en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos se sometió a una prueba de disolución en 750 ml de una solución de disolución de HCl 0,1 N a 37°C en condiciones de rotación de 50 rpm. Dos horas después del inicio de la prueba de disolución, el pH se cambió añadiendo 250 ml de un tampón trifosfato 0,25 M. En cada tiempo de muestreo, se tomaron 5 ml y se filtraron con un filtro de membrana, y se analizaron mediante cromatografía de líquidos.
T l 21
Figure imgf000008_0001
Ejemplos de prueba 2
A perros Beagle se les administraron los comprimidos del ejemplo 1, del ejemplo 3 y del ejemplo comparativo 1 y la cápsula de medicamento Exelon disponible comercialmente, y entonces se llevaron a cabo análisis de concentración en sangre. Los perros Beagle usados en la prueba fueron sometidos a ayuno desde el día antes de la administración para tener el estómago vacío, y entonces se les alimentó con un tercio de la dieta usual por la mañana. Después, a seis Beagles por cada grupo se les administró por vía oral una mitad del comprimido (9,6 mg de tartrato de rivastigmina) en cada uno del ejemplo 1, del ejemplo 3 y del ejemplo comparativo 1, y una cápsula Exelon (4,8 mg de tartrato de rivastigmina), junto con 30 ml de agua. La sangre se extrajo de la vena braquial de cada uno de los Beagles, y se añadió a un tubo de cultivo heparinizado, seguido de centrifugación (3000 rpm, 10 min), separando de ese modo el plasma. Entonces, la concentración en sangre de rivastigmina se analizó usando LC/MS/MS.
T l 1
Figure imgf000008_0002
Como resultado de las pruebas, los ejemplos 1 y 3 administrados con un total de tartrato de rivastigmina de 9,6 mg mostraron valores de AUC de aproximadamente 2,5 veces y 2,3 veces en comparación con la administración de la cápsula Exelon (4,8 mg de tartrato de rivastigmina), respectivamente, lo que indica una biodisponibilidad suficiente, pero una concentración en sangre máxima (Cmáx) equivalente o menor en comparación con la administración de la cápsula Exelon. Mientras tanto, el ejemplo comparativo 1 que no contenía gránulos dependientes del pH mostró un valor de AUC de dos veces en comparación con la cápsula Exelon, pero una concentración en sangre máxima (Cmáx) de aproximadamente 1,9 veces, lo que indica que Exelon no controlaba la cantidad de liberación inicial.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Una composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina para un régimen de una vez al día, comprendiendo la composición farmacéutica: una formulación de liberación retardada dependiente del pH; y una forma de matriz de una formulación de liberación sostenida independiente del pH,
    en la que la formulación de liberación retardada dependiente del pH está en una forma de gránulo o microgránulo y contiene el 25-90% en peso de rivastigmina en el contenido total de rivastigmina, y
    en la que la formulación de liberación sostenida independiente del pH comprende, dentro de la forma de matriz, la formulación de liberación retardada dependiente del pH y el 10-75% en peso de rivastigmina en el contenido total de rivastigmina, y
    en la que la composición farmacéutica está en una forma de comprimido.
  2. 2. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la formulación de liberación retardada dependiente del pH contiene un polímero que tiene una propiedad de disolverse a pH 5,0 o superior.
  3. 3. - La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el polímero que tiene una propiedad de disolverse a pH 5,0 o superior es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un copolímero a base de ácido acrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-ftalato de celulosa, y una mezcla de los mismos.
  4. 4. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, que comprende además una base de liberación sostenida independiente del pH dentro de la formulación de liberación retardada dependiente del pH.
  5. 5. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la rivastigmina se libera en un contenido de, en relación con el contenido total de rivastigmina, igual al o más del 10% en peso y menos del 40% en peso en el plazo de 120 minutos, igual al o más del 40% en peso y menos del 70% en peso en el plazo de 6 horas, e igual al o más del 70% en peso en el plazo de 12 horas,
    tal como se mide en una prueba de disolución de la composición farmacéutica inicialmente en 750 ml de una solución de disolución de HCl 0,1 N a 37°C en condiciones de rotación de 50 rpm mediante el método de paletas, y seguido de la adición de 250 ml de un tampón fosfato tribásico 0,25 M dos horas después del inicio de la prueba de disolución.
  6. 6. - La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la formulación de liberación retardada dependiente del pH comprende un núcleo inerte, una capa de recubrimiento de rivastigmina sobre el núcleo inerte y un polímero dependiente del pH recubierto sobre el núcleo recubierto con rivastigmina.
  7. 7. - La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el núcleo inerte es una partícula esférica que tiene un tamaño uniforme de 100-300 pm de diámetro.
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