CN107530290B - 含利凡斯的明的缓释性医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含利凡斯的明的缓释性医药组合物，更具体而言，本发明涉及一种含有pH‑依赖性延迟释放相的缓释性制剂，涉及一种通过控制使服用后初期胃肠中的释放达到最小，从而在达到有效血药浓度的同时，还能够相比于现有产品降低最高血药浓度(cm)以减少副作用，之后能够通过主成分的持续释放来维持有效血药浓度的利凡斯的明的缓释性医药组合物。其结果，根据本发明的医药组合物一天仅服用一次就能够达到与现有的一天服用2次的用法相同的效果，并且通过改善患者的服药便利性，从而具有能够提高患者的治疗效率的效果。

Description

含利凡斯的明的缓释性医药组合物
技术领域
本发明涉及含利凡斯的明的缓释性(SUSTAINED-RELEASE)医药组合物，更具体而言，本发明涉及一种含有pH-依赖性延迟释放相(pH-dependent delayed release phase)的缓释性制剂，涉及服用后一边通过胃肠道一边持续释放主成分以维持有效血药浓度，从而一日仅服用一次就能够达到与现有一日服用2次的用法相同的效果的含利凡斯的明的缓释性医药组合物。
背景技术
一般情况下，药物利凡斯的明(Rivastigmine)作为轻度至中度的阿耳滋海默氏型及帕金森型痴呆治疗剂，以1.5mg～6mg的用量一日给药2次。已知该药物主要通过酯酶(例：乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶)进行代谢，并具有1小时的血液半衰期，由于血液半衰期如此之短，因此在开发一日一次用法的缓释剂方面存在困难。此外，现在市售的该药物，因快速释放从而在初期具有高的最高血药浓度(Cmax)，因此还伴有高频率的胃肠道副作用的问题。
因此，一直以来为了解决药物的这种问题，通常对使用高分子基质(polymermatrix)系统的缓释化进行了研究。但是，高分子基质系统很难控制像利凡斯的明这样具有高水溶解度的药物的初期释放量，此外，在后半期药物释放量相对要低，因此不适合持续释放均匀的量。此外，韩国专利申请第2012-7003314号虽然公开了同时具有速效性和持续性的缓释剂，但仍然存在初期高血药浓度带来的副作用，实际上是无法实现长期持续释放以满足一日一次用法。
韩国专利第603900号或韩国专利第661441号中虽然公开了含有利凡斯的明的时间-控制方式的缓释剂，但是利用半透过性膜的时间-控制方式的缓释剂，被时间控制的药物在经过一定时间后会一瞬间释放出来，因此在相应的时间点会仍然有副作用。因此，目前为止还没有开发出一日一次用法的利凡斯的明制剂，迫切需要对其进行进一步的开发。
发明内容
发明要解决的问题
为此，本发明要解决的技术问题是关于如利凡斯的明等具有高水溶解度的亲水性药物的缓释化，是在制得pH-依赖性延迟释放相之后，将其以与缓释相一体的形态或分离的形态包含在一个制剂中，从而使服用药物后初期胃肠中的药物释放达到最小，并且在通过小肠及大肠而长期均匀地维持有效成分的释放和吸收。由此，通过控制初期在胃肠中的释放，来降低最高血药浓度(Cmax)，从而使药物的副作用达到最小，之后通过持续释放来维持有效血药浓度，进而提供一日一次用法的利凡斯的明缓释性医药组合物。
用于解决问题的手段
本发明涉及一日服用一次且含有pH-依赖性延迟释放相的含利凡斯的明的缓释性医药组合物。
所述pH-依赖性延迟释放相含有在pH5.0以上时具有溶解的性质的高分子，并且所述含利凡斯的明的缓释性医药组合物被制备成颗粒、丸、片芯片剂(core tablet)形态。
仅在pH5.0以上时具有溶解的性质的所述高分子可以选自丙烯酸类共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素及它们的混合物中的一种以上。
所述pH-依赖性延迟释放相含有的利凡斯的明占总利凡斯的明含量的25～90重量％范围。
在所述pH-依赖性延迟释放相的基础上，可以进一步含有pH-非依赖性缓释基质。
所述医药组合物可以含有pH-非依赖性缓释相，所述pH-非依赖性缓释相呈与pH-依赖性延迟释放相一体的形态或分离的形态。
所述pH-非依赖性缓释相可以为基质、颗粒、丸的形态。
所述pH-非依赖性缓释相含有的利凡斯的明占总利凡斯的明含量的10～75重量％范围。
所述医药组合物溶出的利凡斯的明在溶出初期120分钟内为总利凡斯的明含量的10重量％以上且小于40重量％、在6小时内为40重量％以上且小于70重量％、在12小时内为70重量％以上。
以下，对本发明进行详细说明。
本发明涉及含有pH-依赖性延迟释放相的利凡斯的明缓释性医药组合物，可以通过以下方式实现。使用pH-依赖性聚合物，具体使用pH5.0以上时具有溶解特征的高分子，制备由涂覆的颗粒或小球(pellet)构成的延迟释放相，使制得的延迟释放相包含于缓释相基质内部，或者与缓释相颗粒或小球一起制备成一个片剂或硬质胶囊剂型。
本发明的医药组合物的药效表现如下：初期，包含在缓释相中的利凡斯的明缓慢释放，从而达到最低限的有效血药浓度；之后，在pH为5.0以上的小肠及大肠中，与缓释相的利凡斯的明一起，pH-依赖性延迟释放相的利凡斯的明缓慢释放，从而在整个胃肠道内维持均匀释放。
在此，本发明的pH-依赖性延迟释放相可以使用pH-依赖性聚合物，具体地，可以制备成使用pH5.0以上时具有溶解特征的高分子来涂覆的颗粒或小球。具体地，通过在惰性核(Inert core)上喷洒利凡斯的明涂覆液来形成作为主成分的涂覆层后，再喷洒含有pH-依赖性聚合物的涂覆液，从而形成延迟释放涂覆层，由此可以延迟药物的释放。
惰性核优选为由微晶纤维素、乳糖、白糖、糊精及它们的混合物构成的直径为100-300μm的具有均匀大小的球状颗粒。以总颗粒或小球重量计，惰性核可以占10～60％的重量比。主成分涂覆层可以通过将利凡斯的明与粘合剂一起溶解到适当的溶剂中后，喷洒到惰性核上而制得。作为合适的粘合剂可以使用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、尤特奇(Eudragit)及它们的混合物，并且以涂覆层中使用的利凡斯的明计，可以以0.1～20.0％的重量比来使用粘合剂。作为合适的溶剂可以使用水、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷及它们的混合溶剂。为了使工序顺利实施，可以进一步使用适合的增塑剂和润滑剂，作为合适的增塑剂可以使用聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、癸二酸二烷基酯、邻苯二甲酸二乙酯等，作为润滑剂可以使用滑石粉、单硬脂酸甘油酯、胶质二氧化硅等，但并不限定于此。
另一种形成含有主成分的颗粒的方法如下。在含有主成分及合适的药剂学赋形剂的混合物中加入粘合液，从而制得联合物，并使所述联合物通过挤出机(extruder)的筛体(sieve)，从而制得圆筒形的颗粒物，之后，使用制球机(spheronizer)最终制得球形颗粒。
在通过喷洒或挤出方式制备的球形的主成分颗粒中添加pH-依赖性延迟涂覆层，从而能够实现本发明的pH-依赖性延迟释放相，pH-依赖性延迟涂覆层可以使用具有仅在pH5.0以上时溶解的特性的涂覆物质，即可以使用丙烯酸类共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素及它们的混合物。尤其是作为丙烯酸类共聚物，可以使用尤特奇L100-55、尤特奇L100、尤特奇S100及它们的混合物或水性分散溶液，但并不限于此。这些高分子可以与合适的增塑剂及润滑剂一起溶解到溶剂中或以分散的形态使用，也可使用雅克宜(Acryl-Eze)这种同时包含增塑剂及润滑剂的上市产品。以含有主成分或主成分涂覆层的颗粒物重量计，pH-依赖性延迟涂覆层的使用量为10～100％的重量比，优选以30～60％的重量比来使用。当使用量小于10％时，难以控制主成分的初期释放，当使用量超过100％时，因用于溶解pH-依赖性涂覆层所需的时间变长，从而会引起延迟效果。
为了调节药物从颗粒物的释放，可以在pH-依赖性延迟释放相上追加缓释特性。可以在制备主成分涂覆层及挤出方式的主成分颗粒物时，使其包含高粘性的高分子来进行制备，以此来实现调节功能，也可以在制备好的球形颗粒物上，使用pH-非依赖性缓释基质来进行涂覆，以此实现调节功能。可以使用乙基纤维素、甲基纤维素、丙烯酸类共聚物、羟丙基甲基纤维素等，优选使用乙基纤维素等水不溶性聚合物，也可以使用市售的乙基纤维素水分散液(Surelease)产品。以主成分颗粒物计，可以以3～60％的重量比来使用缓释基质。所述缓释基质起到辅助作用，即，通过减少pH-依赖性延迟释放相的使用量，来缩短工序所需时间，而且还通过控制pH-依赖性涂覆层溶解后的药物瞬间释放，来使药物能够均匀释放。
这种pH-依赖性延迟释放相，抑制胃肠中的释放，能够使初期因利凡斯的明的大量释放所引起的副作用达到最小，并且之后在小肠及大肠等碱性环境下的长时间的滞留期间，缓慢释放，从而具有进一步延长药物的释放时间的功能。但是，在胃肠中的药物释放量被过度调节时，会使达到有效血药浓度的时间变长，尤其是对胃肠滞留时间相对长的患者来说，不适合。作为弥补该问题的方法，本发明进一步含有独立的缓释相，缓释相为pH-非依赖性，可以以基质或其它颗粒、丸等的形态包含。
本发明中作为实现同时含有pH-依赖性延迟释放相和释放相的方法，可以采用以下方法。通过将制备成pH-依赖性延迟释放相的颗粒或丸混合到含有规定量的利凡斯的明的缓释基质中，从而制备成片剂(tablet)的形态，或者另外制备颗粒或丸状的缓释相后，一起压缩成片剂(tablet)，或者加入到硬质胶囊(capsule)中制备成胶囊剂型。
缓释基质可以通过使利用亲水性及水不溶性缓释基质的网状物(network)均匀地包含规定量的利凡斯的明及pH-依赖性延迟释放相来制得，作为缓释基质，使用羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物及它们的混合物，可以通过添加常规的药剂学赋形剂，从而制备用于制锭的混合物或者通过湿式颗粒或干式颗粒等工序制得的颗粒物，之后进行压缩，从而制备成片剂。这些缓释基质的缓释相被制成为，其药物释放量维持均匀而不会因pH的变化而存在差异，并且还可根据使用量来只对药物的释放速度进行调节，因此在具有较低pH的胃肠中也能够开始释放药物。
此外，缓释相能够被制备为独立于pH依赖性延迟释放相的形态的颗粒及丸，可以利用常规缓释基质及药剂学赋形剂，并通过湿式颗粒、干式颗粒、流化床颗粒及流化床涂覆方法来制备。独立形态的缓释相，可以与pH-依赖性延迟释放相一起被放入到硬质胶囊中，从而制备成胶囊剂型；或者也可以进一步混合赋形剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂或粘合剂等常规的添加剂来制备成普通片剂、多层片剂及干压包衣片(dry coated tablet)形态。
优选地，本发明的缓释相的利凡斯的明含量包含总主成分(利凡斯的明含量)含量中的10～75重量％范围，具体地，进一步优选10～50重量％，最优选为15～35重量％。由于这些主成分是从缓释相中缓慢释放，而非迅速释放，因此初期释放量被控制在规定量，与现有的普通片剂相比，能够减少最高血药浓度(Cmax)，从而能够减少胃肠道副作用。
最后，就本发明的医药组合物而言，在溶出初期120分钟内，溶出总含量的10重量％以上且小于40重量％，6小时内溶出40重量％以上且小于70重量％，12小时内溶出70重量％以上。究其原因，就胃中进行主成分的释放的情况而言，如果在溶出初期120分钟内溶出量超过总含量的40重量％，则仍然会出现现有技术中所存在的问题，即，主成分的过多释放所引起的胃肠道副作用；如果释放量小于10重量％，则难以达到最初有效血药浓度，从而药效显示延迟。另外，还使本发明的医药组合物，之后持续释放均匀的量的利凡斯的明，以持续维持有效血药浓度，所以在12小时应释放出总含量的70％以上。否则会使施用的药物在体内的利用率降低，因此必须满足这种标准。
发明效果
本发明涉及含利凡斯的明的缓释性医药组合物，本发明的医药组合物在初期的pH低的胃肠中，使pH-依赖性延迟释放相的药物释放达到最小，且仅使缓释相缓慢释放药物，从而能够控制具有水溶解性的利凡斯的明等亲水性药物的初期释放，因此不仅能够减少现有的普通制剂引起的高的最高血药浓度(Cmax)导致的胃肠道副作用，还能够达到有效血药浓度。之后，在小肠及大肠中，缓释相释放出的利凡斯的明的量虽然会逐渐减少，但pH-依赖性延迟释放相会持续释放利凡斯的明12小时以上，所以能够持续维持主成分的有效血药浓度。通过本发明可以实现具有水溶解度且血液半衰期非常短的药物的一日一次用法，不仅患者服药便利，还改善了服药依从性，还能够同时改善治疗效果。
具体实施方式
下面，为了有助于理解本发明，提供优选的实施例及实验例。但是，下列实施例及实验例仅是为了更容易地理解本发明而提供，本发明的权利范围并不限于这些实施例及实验例。
实施例1
将400g的起始剂芯(cellet)100(180～250μm)在流化床包衣机中流化后，将192g的酒石酸利凡斯的明(Rivastigmine tartarate)和20g的羟丙基甲基纤维素(MethocelE5)及138g的滑石粉加入到乙醇和净化水(纯化水)的混合溶剂中制备涂覆液，并以下部喷射方式进行喷射，从而涂覆形成药物层。在此，通过喷射将1,080g的乙基纤维素水分散液(Surelease)与100g的滑石粉一起分散到净化水中的涂覆液来增加缓释层。在形成的球形颗粒物上，以下部喷射方式来喷射将560g的雅克宜(Acryl-Eze)分散到净化水中而制得的涂覆液，从而增加pH-依赖性涂覆层，所述雅克宜由pH-依赖性聚合物即尤特奇(Eudragit)L100-55构成。按照上述方法制备的颗粒物，对于标准重量84mg，含有9.6mg的酒石酸利凡斯的明。
另外，将14.4g的酒石酸利凡斯的明、484.2g的微晶纤维素(微晶纤维素12(Vivapur12))、157.5g的羟丙基甲基纤维素2208(甲基纤维素K100M(Methocel K100M))、5.4g的硅酸镁铝(Cab-O-Sil)及10.5g的硬脂酸镁(Magnesium stearate)进行混合后，在辊压机(roller compactor)中进行压缩造粒，从而制备缓释相的干式颗粒物。
将制得的pH-依赖性延迟释放相颗粒物中的378.0g(含有43.2g酒石酸利凡斯的明)和672.0g(含有14.4g酒石酸利凡斯的明)的缓释相的干式颗粒物进行混合后，在旋转式压片机(Rotary Tablet Press)中进行压缩以制成片剂，并使每片重量为350mg。每片中含有19.2mg的酒石酸利凡斯的明，并使pH-依赖性延迟释放相中含有14.4mg，缓释相中含有4.8mg的酒石酸利凡斯的明。
实施例2-3
实施例2和实施例3按照下述表1中记载的原料药品分量，并采用与实施例1相同的方法制备3,000片的量。实施例2和实施例3均是每片中含有利凡斯的明的总量为19.2mg，其中，使实施例2的pH-依赖性延迟释放相中含有9.6mg的酒石酸利凡斯的明，缓释相中含有9.6mg的酒石酸利凡斯的明，使实施例3的pH-依赖性延迟释放相中含有4.8mg的酒石酸利凡斯的明，缓释相中含有14.4mg的酒石酸利凡斯的明
表1
Figure BDA0001448462890000091
实施例4
将400g的起始剂芯100(180～250μm)在流化床包衣机中流化后，将192g的酒石酸利凡斯的明和20g的羟丙基甲基纤维素(Methocel E5)及108g的滑石粉加入到乙醇和净化水的混合溶剂中制备涂覆液，并以下部喷射方式进行喷射，从而涂覆形成药物层。使形成的球形颗粒物流化后，喷射将40g的欧巴代(Opadry)03K19229溶解到乙醇和净化水的混合溶剂中的涂覆液，从而增加次涂覆层后，以下部喷射方式来喷射将780g的雅克宜分散到净化水中而制得的涂覆液，从而增加pH-依赖性涂覆层，雅克宜由pH-依赖性聚合物即尤特奇L100-55构成。按照上述方法制备的颗粒物，对于标准重量77mg，含有9.6mg的酒石酸利凡斯的明。
另外，将5.76g的酒石酸利凡斯的明、402.54g的微晶纤维素(微晶纤维素12(Vivapur12))、210.0g的羟丙基甲基纤维素2208(甲基纤维素K100M(Methocel K100M))、5.4g的硅酸镁铝(Cab-O-Sil)及10.5g的硬脂酸镁进行混合后，在辊压机中进行压缩造粒，从而制备缓释相的干式颗粒物。
将制得的pH-依赖性延迟释放相颗粒物中的415.8g(含有51.84g酒石酸利凡斯的明)和634.2g(含有5.76g酒石酸利凡斯的明)的缓释相的干式颗粒物进行混合后，在旋转式压片机中进行压缩以制成片剂，并使每片重量为350mg。每片中含有19.2mg的酒石酸利凡斯的明，并使pH-依赖性延迟释放相中含有17.28mg，缓释相中含有1.92mg的酒石酸利凡斯的明。
实施例5
将192g的酒石酸利凡斯的明和300g微晶纤维素(Heweten101)及268g的乳糖水合物(Pharmatose200)进行混合后，加入将40g的聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)溶解到净化水中的粘合液，从而制得联合物。使联合物通过挤出机(extruder)而制得圆筒形的颗粒后，利用制球机(spheronizer)制备球形的主成分颗粒物。使主成分颗粒物在流化床包衣机中流化后，以下部喷射方式喷洒将1,280g的乙基纤维素水分散液(Surelease)与80g的滑石粉一起分散到净化水中而制得的涂覆液，从而增加缓释涂覆层。对形成的球形缓释性颗粒物，利用流化床包衣机以下部喷射方式来喷射将500g的雅克宜分散到净化水中而制得的涂覆液，从而增加pH-依赖性涂覆层，所述雅克宜由pH-依赖性聚合物即尤特奇L100-55构成。按照上述方法制备的颗粒物，对于标准重量85mg，含有9.6mg的酒石酸利凡斯的明。
另外，将14.4g的酒石酸利凡斯的明、479.7g的微晶纤维素(微晶纤维素12(Vivapur12))、157.5g的羟丙基甲基纤维素2208(甲基纤维素K100M(Methocel K100M))、5.4g的硅酸镁铝(Cab-O-Sil)及10.5g的硬脂酸镁进行混合后，在辊压机(rollercompactor)中进行压缩造粒，从而制备缓释相的干式颗粒物。
将制得的pH-依赖性延迟释放相颗粒物中的382.5g(含有43.2g酒石酸利凡斯的明)和667.5g(含有14.4g酒石酸利凡斯的明)的缓释相的干式颗粒物进行混合后，在旋转式压片机(Rotary Tablet Press)中进行压缩以制成片剂，并使每片重量为350mg。每片中含有19.2mg的酒石酸利凡斯的明，并使pH-依赖性延迟释放相中含有14.4mg，缓释相中含有4.8mg的酒石酸利凡斯的明。
实施例6
将500g的空白丸(Non-Pareil(300～425μm))在流化床包衣机中流化后，将96g的酒石酸利凡斯的明和10g的羟丙基甲基纤维素(Methocel E5)及34g的滑石粉加入到乙醇和净化水的混合溶剂中制备涂覆液，并以下部喷射方式进行喷射，从而涂覆形成药物层。使形成的球形颗粒物流化后，喷射将20g的欧巴代(Opadry)03K19229溶解到乙醇和净化水的混合溶剂中的涂覆液，从而增加次涂覆层后，喷射将800g的乙基纤维素水分散液(Surelease)分散到净化水中的涂覆液而增加缓释层，从而制得缓释相小丸。按照上述方法制备的小丸，对于标准重量102mg，含有9.6mg的酒石酸利凡斯的明。接着，对上述缓释相小丸，利用流化床包衣机以下部喷射方式来喷射将400g的雅克宜分散到净化水中而制得的涂覆液，从而增加pH-依赖性涂覆层，所述雅克宜由pH-依赖性聚合物即尤特奇L100-55构成。按照上述方法制备的pH-依赖性延迟释放相小丸，对于标准重量142mg，含有9.6mg的酒石酸利凡斯的明。
将153g的缓释相小丸和639g的pH-依赖性延迟释放相进行混合后，加入到硬质胶囊中，使得每个胶囊中含有264mg。每个胶囊中含有19.2mg的酒石酸利凡斯的明，其中，pH-依赖性延迟释放相中含有14.4mg的利凡斯的明，缓释相中含有4.8mg的利凡斯的明。
比较例1
将19.2g的酒石酸利凡斯的明、271.3g的微晶纤维素(微晶纤维素12(Vivapur12))、56g的羟丙基甲基纤维素2208(甲基纤维素K100M(Methocel K100M))及3.5g的硬脂酸镁进行混合后，进行压缩制成片剂。每片中含有19.2mg的酒石酸利凡斯的明。
比较例2
将400g的起始剂芯100(180～250μm)在流化床包衣机中流化后，将192g的酒石酸利凡斯的明和20g的羟丙基甲基纤维素(Methocel E5)及148g的滑石粉加入到乙醇和净化水的混合溶剂中制备涂覆液，并以下部喷射方式进行喷射，从而涂覆形成药物层。使形成的球形颗粒物流化后，喷射将40g的欧巴代(Opadry)03K19229溶解到乙醇和净化水的混合溶剂中的涂覆液，从而增加次涂覆层后，在其上喷射将1,600g的乙基纤维素水分散液(Surelease)与200g的滑石粉一起分散到净化水中而制得的涂覆液，从而制备不含pH-依赖性高分子的缓释相。按照上述方法制备的颗粒物，对于标准重量70mg，含有9.6mg的酒石酸利凡斯的明。
另外，将4.8g的酒石酸利凡斯的明、182.4g的微晶纤维素(微晶纤维素12(Vivapur12))、52.5g的羟丙基甲基纤维素2208(甲基纤维素K100M(Methocel K100M))、1.8g的硅酸镁铝(Cab-O-Sil)及3.5g的硬脂酸镁进行混合后，在辊压机中进行压缩造粒，从而制备缓释相的干式颗粒物。
将制得的缓释相流化床颗粒物中的105.0g(含有14.4g酒石酸利凡斯的明)和245.0g(含有4.8g酒石酸利凡斯的明)的缓释相的干式颗粒物进行混合后，进行压缩以制成片剂，并使每片重量为350mg。每片中含有19.2mg的酒石酸利凡斯的明。
实验例1
将上述实施例及比较例中的片剂各取一片，并在37℃、750mL的0.1N HCl溶出液中，利用浆(paddle)法并以50rpm的旋转条件进行溶出实验。溶出实验开始后经过2小时后，加入250mL的0.25M三碱磷酸盐，从而改变pH。在各个采集时间点，分别取5mL并利用膜滤器进行过滤后，利用液相色谱法(Liquid chromatographic method)进行分析。
表2
Figure BDA0001448462890000121
Figure BDA0001448462890000131
实验例2
将上述实施例1、实施例3及比较例1的片剂及市售的艾斯能胶囊(Exelon Cap.)对比格犬进行给药，并对血药浓度进行了分析实验。使用于试验的比格犬从给药的前一天开始断食，空腹后，在早晨使其摄入平时食物的1/3的量后，对每组中的6只比格犬与30ml的水一起施用实施例1和实施例3以及比较例1的1/2片(酒石酸利凡斯的明9.6mg)和艾斯能胶囊(酒石酸利凡斯的明4.8mg)。从比格犬的肱静脉中采集血液，并将其放入肝素化培养管(heparinized culture tube)中，然后进行离心分离(3000rpm，10分钟)从而分离出血浆，并利用液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)测定血液中利凡斯的明的浓度。
表3
Figure BDA0001448462890000132
实验的结果，服用了酒石酸利凡斯的明含量为9.6mg的实施例1和实施例3的AUC分别约为艾斯能胶囊(酒石酸利凡斯的明4.8mg)情况下的2.5倍和2.3倍，从而确保了充分的生物药效率，不仅如此，相比于艾斯能胶囊，显示出了同等或更低值的最高血药浓度(Cmax)。另一方面，可以确认，不含有pH-依赖性颗粒的比较例1的AUC显示为艾斯能胶囊的2倍左右，但是最高血药浓度(Cmax)显示为1.9倍左右，未能对初期释放量进行控制。

Claims (4)

1.一种1日1次用法的含利凡斯的明的缓释性医药组合物，其特征在于，其含有pH-依赖性延迟释放相；以及基质形态的pH-非依赖性缓释相；
所述pH-依赖性延迟释放相是颗粒形态，并且含有在pH5.0以上时具有溶解的性质的pH-依赖性聚合物和总利凡斯的明含量中的25～90重量％范围的利凡斯的明，并且所述pH-非依赖性缓释相，在所述基质形态内部，含有所述pH-依赖性延迟释放相和总利凡斯的明含量中的10～75重量％范围的利凡斯的明；并且
其中，所述医药组合物为片剂形式，
颗粒形态的pH-依赖性延迟释放相包括惰性核、惰性核上的利凡斯的明涂布层和利凡斯的明涂布层上的含有pH-依赖性聚合物的pH-依赖性延迟释放涂布层。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，
所述在pH5.0以上时具有溶解的性质的pH-依赖性聚合物选自丙烯酸类共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素及它们的混合物中的一种以上。
3.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，
在所述pH-依赖性延迟释放相内部，进一步含有pH-非依赖性缓释化基质。
4.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，
相对于总利凡斯的明含量在120分钟内溶出含量为10重量％以上且小于40重量％的利凡斯的明，在6小时内溶出含量为40重量％以上且小于70重量％的利凡斯的明，并且在12小时内溶出含量为70重量％以上的利凡斯的明。
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