HU227881B1 - Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol - Google Patents
Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol Download PDFInfo
- Publication number
- HU227881B1 HU227881B1 HU0700172A HUP0700172A HU227881B1 HU 227881 B1 HU227881 B1 HU 227881B1 HU 0700172 A HU0700172 A HU 0700172A HU P0700172 A HUP0700172 A HU P0700172A HU 227881 B1 HU227881 B1 HU 227881B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- pellet
- acid
- optionally
- layer
- Prior art date
Links
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims description 30
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims description 30
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 127
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 71
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 102
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 55
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 53
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 52
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 50
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 43
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 39
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 36
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- -1 triethyl cifrate Substances 0.000 claims description 28
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 23
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 23
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 15
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 14
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 14
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 14
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 5
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003373 anti-fouling effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 claims 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 abstract description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 14
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 13
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 13
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 11
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 3
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 3
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N Citronensaeure-alpha-aethylester Natural products CCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229940057975 ethyl citrate Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- LHNYXTULDSJZRB-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]propan-2-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2.COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 LHNYXTULDSJZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUTUUOJFXIMELV-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)butanedioic acid Chemical compound COC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YUTUUOJFXIMELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNJLMVZFWLNOEP-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[4.1.0]heptan-5-one Chemical compound O=C1C(C)CCC2C(C)(C)C12 CNJLMVZFWLNOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- HCVBQXINVUFVCE-UHFFFAOYSA-N Citronensaeure-beta-methylester Natural products COC(=O)C(O)(CC(O)=O)CC(O)=O HCVBQXINVUFVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- UESYMIFUVPHBHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O UESYMIFUVPHBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical class CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- FAJXAMXYQAQDJU-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CCOC(C)=O.CC(=C)C(O)=O FAJXAMXYQAQDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007740 vapor deposition Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Nyilvánosan Működő ág, BudapestPublic Branch, Budapest
Feltalálók:inventors:
később közöljükwe will tell you later
A bejelentés napja: 2007.02,23.Date filed: 23/02/2007.
A találmány tárgyát carvedllol hatóanyagot tartalmazó, nyújtott kioldódású, réteges felépítésű pelletek, valamint a belőlük előállítható gyógyszerkészítmények képezik.The present invention relates to sustained-release layered pellets containing the active substance carvedylol and to pharmaceutical compositions thereof.
Az (I) képletü oarvediloi, kémiai nevén 1~(carbazoí~4-iíoxi-3-[[2-(ometoxitenoxijetíijaminoj-2~propanol nem-szelektív, o- és a-i-adrenoreceptor blokkoló hatású vegyület, amelyet esszenciális bypertonía és krónikus stabil angina pectorls tartós kezelésére alkalmaznak. A molekula β~ adrenoreceptor blokkoló hatása megakadályozza a reflex tachikardsa kialakulását, míg oradrenoreceptor blokkoló hatása vazodilatációt eredményez. A vegyület ezen túlmenően antloxldáns tulajdonságokkal is rendelkezik, amelynek következtében kardioprotektlv hatása is van, és így krónikus szívelégtelenség kezelésében is alkalmazható.Oarvedilol of formula (I), a chemical name of 1- (carbazolyl-4-yloxy-3 - [[2- (omethoxytenoxy) ethylamino] -2-propanol, is a non-selective, o- and alpha-adrenoceptor blocking compound that is essential for bypertonia and chronic stable. The molecule has a β-adrenoreceptor blocking action which prevents the development of reflex tachycardia, while the oradrenoreceptor blocking action results in vasodilation, and has an antloxldanting effect, which has a cardioprotective effect and thus a cardioprotective effect.
A carvedllol jelenleg forgalomban lévő gyógyszerformál azonnali kioldódású tabletták, vagy filmtabletták. Ezekből a hatóanyag a gyomorban kioldódik, és felszívódik. Ezek a készítmények naponta kétszeri gyégyszerbevételt igényelnek. A hatóanyag gyors felszívódása következtében kialakuló magas plazmakoncentráció mellékhatásokat (szédülés, fejfájás, fáradékonyság, orthostasis, eszméletvesztés, dyspnoe, bradyoardia, hypofenslo, stb.) is eredményezhet. A fentiek miatt a carvedllol esetében különösen fontos lenne egy olyan gyógyszerforma, amelyből a hatóanyag a bevételt követően nem azonnal, hanem több óra alatt folyamatosan szabadul fel. Az ilyen típusú készítményeket a szakirodalom nyújtott hatőanyag-leadású készítményeknek nevezi.Carvedil is currently available as a pharmaceutical immediate release tablet or film-coated tablet. From these, the active ingredient is dissolved and absorbed in the stomach. These preparations require twice daily dosing. High plasma concentrations due to rapid absorption of the active substance may also result in side effects (dizziness, headache, fatigue, orthostasis, loss of consciousness, dyspnoea, bradyoardia, hypofenslo, etc.). Because of the above, it would be particularly important for carvedllol to have a dosage form that releases the active ingredient continuously over several hours, not immediately after ingestion. Formulations of this type are referred to in the literature as sustained release formulations.
A technika állása szerint a nyújtott hatóanyag-leadásé készítmények előállítása alapvetően háromféle módon történhet; vázrendszerű készítmény, bevonatos ozmotikus készítmény és bevonatos diffúziós készítmény formájában.According to the state of the art, sustained release formulations can be prepared in essentially three ways; skeletal composition, coated osmotic composition and coated diffusion composition.
φ *φ *
A vázrendszert! készítmények esetén a hatóanyag és a megfelelő segédanyagok keverékéből készük tabletta-t'ipusu gyógyszerformából a hatóanyag diffúzióval, vagy a vázrendszer eróziója révén szabadul fel A készítmények előállítása viszonylag olcsó, de az egyetlen egységből álló gyógyszerkészítmények áthaladása gyomor-bél rendszeren a bevételt követben igen esetleges, A készítmény elakadhat a gyomorban, vagy a bélrendszer különböző szakaszain, ezért a plazmakoncentráció értékek az esetleg optimális in vitro hatóanyag-leadás (pl. nulladrendű kinetika, pH-tól független kioldódás) ellenére is a legtöbb esetben Igen nagy szórást mutatnak.The frame system! in the case of formulations, they are prepared from a mixture of the active ingredient and the appropriate excipients from the tablet-type formulation by diffusion of the active ingredient or by erosion of the skeletal system. Preparation of the formulations is relatively inexpensive, but Plasma concentrations may be trapped in the stomach or in different parts of the intestinal tract, and therefore, in most cases, plasma concentrations show a very high dispersion despite optimum in vitro drug release (eg, zero order kinetics, pH independent dissolution).
A bevonatos ozmotikus bafóanyag-leadású készítmények esetén a lényegében váztabletta típusú készítményeket szemipermeábilis bevonattal látják el, majd a bevonaton a hatóanyag-leadás érdekében lyukat vagy lyukakat fúrnak, A tabletta bevételét követően a szemipermeábilis bevonaton keresztül a víz behatol a tabletta belsejébe, feloldja a hafőés/vagy a segédanyagokat, és az így kialakuló ozmózisnyomás nyomja ki a tabletta tatalmát a bevonaton fúrt lyukon vagy lyukakon keresztül. Bár ez a készítmény különösen alkalmas az optimális in vitro kioldódás! profil megvalósítására, a váztabletta típusú készítmények már fent ismertetett hátrányai ebben az esetben is jelentkezhetnek.In the case of coated osmotic release formulations, a substantially frame-type formulation is semi-permeable and then drilled into the coating to release a hole or holes to release the active ingredient. After ingestion of the tablet, water enters the tablet and dissolves / dissolves. or the excipients, and the resulting osmotic pressure pushes the tablet back through the hole or holes drilled in the coating. Although this preparation is particularly suitable for optimal in vitro dissolution! In order to realize the profile, the disadvantages of the tablet-type formulations described above may also apply in this case.
A bevonatos diffúziós készítmények ezzel szemben a hatóanyagot nem egyetlen adagban, hanem Igen sok kisméretű, rendszerint 0,2-2,0 mm közötti, bevont szemcse (gömb alakú granulátum, azaz pellet, makrokhstály, stb.) formájában tartalmazzák, amelyeket kapszulába töltve, vagy tablettává préselve alakítják ki a végleges gyógyszerformát. Az ilyen, úgynevezett multipartikulárts készítmény bevételét követően a kapszulának, vagy a tablettának a gyomorban bekövetkező szétesése és a bevont szemcséknek a gyomortartalommal való eikeveredése után a bevont szemcsék gyomorbélrendszeren való áthaladása egyenletessé válik. így az optimális in vitro kioldódásból fakadó előnyök maximálisan kihasználhatók. Felszívódás ♦ * szempontjából különböző hatékonyságú gyomor-bélszakaszokon a kioldódás során ugyanis nem alakul kí a hatóanyag tűi magas, vagy éppen túl alacsony koncentrációja. Ezáltal a plazma-koncentráció, valamint a készítmény terápiás hatása Is egyenletesebbé válik, és ezzel együtt a mellékhatások kialakulásának valószínűsége is csökken.Coated diffusion formulations, on the other hand, contain the active ingredient not in a single dose, but in the form of a large number of small, usually 0.2-2.0 mm, coated granules (spherical granules, i.e., pellets, macroscale, etc.) filled into capsules, or compressed into tablets to form the final dosage form. After ingestion of such a so-called multiparticulate composition, the disintegration of the capsule or tablet in the stomach and the mixing of the coated granules with the gastric contents will result in a smooth passage of the coated granules through the gastrointestinal tract. Thus, the benefits of optimal in vitro dissolution are maximized. In the case of gastrointestinal tract with different efficacy in terms of absorption ♦ *, high or just too little needle concentration of the active substance is not released during dissolution. As a result, the plasma concentration and therapeutic effect of the preparation will be more even and the likelihood of side effects will be reduced.
A nyújtott hatóanyag-leadásé készítmények előállítása szempontjából a carvedílol igen hátrányos tulajdonságokkal rendelkezik. A carvedílol, mint gyenge bázis, vizes közegben igen alacsony oldhatósággal rendelkezik, és oldhatósága erősen pH-függő. A felszívódás szempontjából figyelembe veendő pH tartományban, pH 1 és pH 8 között az oldhatóság 1 mg/ml értékről 0,01 mg/ml értékre csökken. Ennek következtében a bélrendszerben, ahol a pM-érték 8-7,5 közötti, a hatóanyag oldhatóságának csökkenése miatt a felszívódó hatóanyag mennyisége jelentősen lecsökken, így pl. perorális adagolás esetén a felszívódott hatóanyag mennyiséget 100 %~nak véve a jejenumba adagolt készítményből 58 %, az lleumba adagolt készítményből 28 %, míg a kolonba adagolt készítményből mindössze 7 % szívódik fel. A nyújtott hatőanyag-leadású carvedílol készítmény esetén a hatóanyag megfelelő felszívódásának biztosítása e fentiek miatt különleges intézkedéseket igényel.Carvedil has very disadvantageous properties in the preparation of sustained release formulations. Carvedil, as a weak base, has very low solubility in aqueous media and its solubility is highly pH dependent. Solubility decreases from 1 mg / ml to 0.01 mg / ml in the pH range to be considered for absorption, from pH 1 to pH 8. As a result, in the intestine, where the pM is 8-7.5, the amount of drug absorbed is significantly reduced due to a decrease in the solubility of the drug, e.g. in the case of oral administration, the amount of active ingredient absorbed at 100% is 58% of the jejenum formulation, 28% of the lleum formulation and only 7% of the column formulation. Because of the above, special measures are required in the case of a sustained release carvedil formulation to ensure proper absorption of the active ingredient.
A nyújtott kloldódásű carvedílol készítmények felszívódási sajátságainak irányuló különleges intézkedések egy része a carvedílol vizes való oldhatóságának növelésére szolgál.Part of the special measures to address the absorption properties of sustained release carvedilol formulations are to increase the solubility of carvedilol in water.
A WO 01/35958 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a carvedílol metánszulfonát-söjának vízben való oldhatósága sokkal nagyobb a bázis oldhatóságánál. A bázis oldhatósága vízben 0,01 mg/ml, míg a metánszelfonáté 8 mg/ml. Ezért a feltalálók a sót alkalmasabbnak gondolják a nyújtott kiofdódású készítmény előállítására.According to WO 01/35958, the solubility of carvedil methanesulfonate salt in water is much higher than that of the base. The solubility of the base in water is 0.01 mg / ml, while that of the methanesulfonate is 8 mg / ml. Therefore, the inventors believe that salt is more suitable for the preparation of a sustained release formulation.
A WOÖ3/G28718 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a carvedílol speciális cikSodexldn komplexeinek (szulfo-bufíléter~S-cíklodextrln, \According to International Patent Application WO03 / G28718, the special cyclodexldn complexes (sulfobufilether ~ S-cyclodextrin,
illetve hidroxipropH-B-ciklodextrin) vízoíd hatósága jelentősen nagyobb a bázis oldhatóságánál ezért a komplexek alkalmazása javítja a kolonban történő felszívódást, így a ezek alkalmasak lehetnek nyújtott kioldódású készítmény előállítására.and hydroxyprop (B-cyclodextrin) aqueous solution has a significantly higher solubility than the base, therefore the use of the complexes improves the absorption in the column and may therefore be suitable for the preparation of a sustained release formulation.
A WOÖ3/092622 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a carvedllol monocitrát sójának oldhatósága vízben 1ÖÖ-szor nagyobb, mint a bázisé, ezért a só alkalmasabb nyújtott kioldódású készítmény előállítására, A VV003/09262S számú nemzetközi: szabadalmi bejelentés szerint a carvedllol vizes közegben való oldhatósága N~metíl“2-pirFolldon (Pharmasoive) alkalmazásával jelentősen javítható, és így megfelelő nyújtott kioldódású készítmény is előállítható.According to International Patent Application WO03 / 092622, the solubility of carvedllol monocitrate salt in water is 100 times higher than that of the base, and therefore the salt is more suitable for the preparation of a sustained-release formulation. Methyl 2-pyrFolldon (Pharmasoive) can be significantly improved and thus a suitable sustained release formulation can be prepared.
A W02004002419 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a carvedllol foszfát-sója, míg a WO2Ö04ÖÖ2472 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a carvedllol bromid-sója és szolvátjai állíthatók elő. Ezek oldhatósága is jóval nagyobb vízben, mint a bázisé. így ezek is alkalmasabbak lehetnek nyújtott kioldódású készítmények előállítására, mint a bázis.According to WO2004002419, the phosphate salt of carvedllol and the bromide salt and solvates of carvedllol can be prepared according to WO02 / 04002472. They also have a much higher solubility in water than the base. Thus, they may also be more suitable for the preparation of sustained release formulations than the base.
A fent felsorolt szabadalmi bejelentésekben azonban nem adnak meg módszert a készítmények konkrét előállítására, vagy adatot a hatóanyag in vitro, illetve in vívó felszabadulására. Nem ítélhető meg tehát, hogy a javasolt új sók, komplexek, illetve szolvátok alkalmazásával valóban előállíthatok-e megfelelő kioldódású készítmények. További problémát jelent, hogy ezekben az esetekben lényegében új kémiai anyagokról van szó, amelyek kémiai, fiziológiai és terápiái sajátságainak vizsgálata jelentős többlet időt, illetve költséget igényel.However, the patent applications listed above do not provide a method for the specific preparation of the compositions or data for in vitro or in vivo release of the active ingredient. Therefore, it is not possible to determine whether the proposed novel salts, complexes or solvates can actually be formulated with suitable dissolution. A further problem is that these cases involve essentially novel chemicals, which require considerable additional time and cost to investigate their chemical, physiological and therapeutic properties.
A nyújtott kioldódású carvedllol készítmények megfelelő felszívódásának biztosítására irányuló különleges intézkedések másik része, speciális gyógyszertermék előállítására szolgál. A WO98/1Ö754 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a mikrokristályos cellulóz alkalmazásával szokásos módon előállított pelíetekböl, illetve a permeáfeííís bevonattal * * V AThe other part of the special measures to ensure proper absorption of the carvedllol sustained release formulations is to produce a special drug product. According to International Patent Application WO98 / 110754, from pellets conventionally produced using microcrystalline cellulose and by permeable coating * * V A
Φ Φ » ♦ ♦ «ί Λ ellátott pétietekből a hatóanyag kioldódása - a carvedifoí alacsony oldhatósága miatt - csak részben történik meg, ezért szétesést elősegítő, illetve felületaktív anyagok alkalmazásával gyorsan széteső peileteket kell előállítani. Ezeket a peileteket különböző vastagságú filmbevonattal ellátva, a bevonatok vizes közegben különböző időtartam után - a mag duzzadása következtében - felrepednek és hatóanyagtartalmukat leadják. A különböző bevonatú peileteket egymással megfelelő arányban keverve elvileg a kívánt kioldódást profil előállítható, A vizsgálatok alapján azonban a bevont peltetek kioldódása a bevonattan pelletétöl jelentősen eltérhet, és a leírásban nem adnak meg adatot a készítmények különböző pH-jű vizes rendszerekben való kioldódására, ezért nem ítélhető meg, hogy a javasolt eljárás alkalmazásával valóban megfelelő készítmények állíthatók-e elő.Because of the low solubility of carvedifol in the pellets provided with the pellets, the active ingredient is only partially dissolved, and therefore disintegrating or surfactant formulations need to be prepared rapidly. These mirrors are provided with film thicknesses of different thicknesses, and the coatings break up and release their active ingredient content in an aqueous medium for different periods of time due to the swelling of the core. However, studies show that the dissolution of the coated pellets may differ significantly from that of the coated pellets and does not provide information on the dissolution of the formulations in aqueous systems of different pH and is therefore not considered to determine whether suitable formulations can be obtained using the proposed process.
A WOÖ2/Ö8Ö887 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a felszakadó bevonatú készítményt nem peiiet, hanem tabletta formájában állítják elő. A készítmény gyakorlati alkalmazhatósága ebben az esetben még inkább kérdéses, hiszen a vizsgálatok alapján sem minden tabletta „viselkedik a tervezett módon. Amennyiben a tabletta a gyomorban marad, fúl nagy dózisban szabadulhat fel a hatóanyag, ami súlyos mellékhatásokatAccording to International Patent Application WO02 / 888887, the ruptured coating composition is not in pellet form but in tablet form. The practical applicability of the preparation in this case is even more questionable, as not all the tablets have been shown to behave as intended. If the tablet stays in the stomach, too much of the active ingredient can be released, causing serious side effects.
A mátrix-típusú nyújtott kioldódásé készítmények esetén a hatóanyag kioldódása ugyancsak nem diffúzióval, hanem a mátrix eróziójával fokozatos lebomlásával - Is történhet. A WÖ99/24Ö17 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a mátrix készítmény hidrofil polimert (hídroxlpropíl-metitcelluíózt, poliakrílsavat (Carbopol), mannítot, illetve kívánt esetben, bélben oldódó bevonatot tartalmaz. A WÖÖ2/Ö92078 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a mátrix tabletta hidrofil polimert (políetílén-oxid) és mikrokristályos cellulózt, illetve kívánt esetben ozmotikus segédanyagot, továbbá lyukkal ellátott szemípermeábilis bevonatot tartalmaz (ozmotikus haíőanyag-íeadásű készítmény), A WOÖ2/Ö85834 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint a mátrix tabletta fiziológiailag inért szerves savat (cítromsav), illetve kívánt esetben, bélbenIn the case of matrix-type sustained release formulations, the active ingredient may also be dissolved by gradual degradation of the matrix, not by diffusion. According to International Patent Application WO99 / 24717, the matrix composition comprises a hydrophilic polymer (hydroxypropylmethylcellulose, polyacrylic acid (Carbopol), mannitol, and, if desired, an enteric coating). polyethylene oxide) and microcrystalline cellulose, and, if desired, an osmotic excipient, and a semipermeable coating with a hole (osmotic release formulation). According to WO02 / Ö85834, a matrix tablet is a physiologically inert organic case, intestine
VV
Imaz. A W02004016249 számú szerint a mátrix tabletta vízben duzzadó cellulóz anionos polimert (aJgínsav-származék), illetve kaíionos polimert üsavSmaz. A üs mátrix készítményt ír le, amelynél a mátrix henger alakú magja carvedílolt és hidrofil polimert tartalmazó szilárd diszperzió. A henger alakú magot a vizes közegben erodeálöoő (etilcellulőzt tartalmazó}, két végén nyitott, csőszerű bevonat veszi körül.Imaz. According to WO2004016249, the matrix tablet is a water-swellable cellulose anionic polymer (α-ginic acid derivative) or a cationic polymer. The matrix formulation describes a matrix composition wherein the cylindrical core of the matrix is a solid dispersion containing carvedilol and a hydrophilic polymer. The cylindrical core is surrounded in the aqueous medium by a tubular coating which is open at both ends to erode (containing ethylcellulose).
Ezekre a mátrix készítményekre minden esetben jellemző a mátrix rendszerek hátránya, miszerint az egyetlen egységből átló készítménynek a bevételt követően a gyomor-bélrendszeren való áthaladása Igen esetleges. Ennek következtében a készítmény elakadhat a gyomorban vagy a bélrendszer különböző szakaszain. Az elakadás helyétől függően, a gyomor bélrendszer különböző szakaszaiból való eltérő felszívódási sebesség miatt a plazmakoncentráció-értékek az esetieg optimális in vitro hatóanyag-leadás (pl. nuíladrendű kinetika, pH-től független kioldódás) ellenére is a legtöbb esetben igen nagy szórást mutatnak.In all cases, these matrix formulas have the disadvantage of matrix systems that, after ingestion of a single unit formulation, passage through the gastrointestinal tract is highly contingent. As a result, the preparation may become stuck in the stomach or various parts of the intestinal tract. Depending on the site of the blockage, plasma concentrations show a high degree of deviation in most cases despite optimum in vitro drug release (eg, kinetics of kinetics, pH-independent dissolution) due to differences in absorption rates from different sections of the gastrointestinal tract.
A mátrix készítmények esetén az enteroszolvens bevonat alkalmazása a savas kezelést követően a kioldódott hatóanyag mennyiségének csökkenését okozza, feltehetően a carvedilol és az enteroszolvens ílimképzö polimer között létrejövő kémiai kötés miatt.In the case of matrix formulations, the use of an enteric coating after acid treatment causes a reduction in the amount of active compound, presumably due to the chemical bond between carvedilol and the enteric membrane-forming polymer.
A bevonatos diffúziós előállítását írták ie az USCoated diffusion preparation is described in U.S. Pat
2006/ sz. amerikai szabadalmi bejelentésben. A feltalálok olyan réteges pellet formulákat dolgoztak ki. amelyek in vitro, enteroszolvens körülmények között (pH 6,8) egyenletes hatóanyag-leadást tettek lehetővé. A szabadalmi bejelentés szerinti pellet magja valamilyen - a hatóanyag kioldódását szabályozó - anyagot, például nátrium-aceíáíol, nátriumkloridot, vagy cítromsavat tartalmaz. A magot vízben nem oldódó vagy2006 / n. U.S. Patent Application Ser. The inventors have developed such layered pellet formulas. which, in vitro, allowed sustained release of the drug under enteric solvents (pH 6.8). The core of the claimed pellet contains a substance that controls the dissolution of the active ingredient, such as sodium acetal, sodium chloride, or citric acid. The seed is insoluble in water
Λ β·* *·* ίό, pH-től független kioldódást biztosító bevonattal látják el. Ennek a felszínén alakítják ki a hatóanyagot tartalmazó réteget. A hatóanyagréteget egy másik pH-tőí független kioldódást biztosító bevonattal látják el. A bejelentésben leírt példák között carvedilol-tartalmú készítmény egyáltalán nem szerepel. A carvedllol esetén azonban ez a bevonatrendszer nem alkalmas kontrollált hatóanyag-leadású pelletek előállítására. A pH-tól független kioldódást biztosító bevonatok alkalmazásakor a magban lévő széles pH tartományban oldódó szerves sav a bélben Igen rosszul oldódóΛ β · * * · * ίό is coated with a pH independent dissolution coating. On this surface, the active ingredient layer is formed. The active ingredient layer is coated with another pH-independent dissolution coating. The examples described in the application do not include carvedilol-containing formulations at all. However, in the case of carvedllol, this coating system is not suitable for the production of controlled release pellets. When using coatings that provide pH-independent dissolution, a wide range of soluble organic acids in the gut is very poorly soluble in the gut
A W02005051322 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben egy kontrollált le, amely azonnali hatóanyag-leadású eltérő hatóanyag-leadásé peltetet tartalmaz. AzNo. WO2005051322. A controlled patent application comprising an immediate release different pellet. The
es egy v< egyes pellet-tíand one v <pellet
illetve megfelelő Idő elteltével /ag felszabadulását. A készítmény hátránya, hogy a kívánt készítmény előállításához két vagy három különböző kell előállítani és megfelelő arányban összekeverni. A sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés példáiban a retard peiíelek a carvedllol foszfát-sóját tartalmazzák. A carvedllol bázist csak a gyorsan oldódó pelletek előállításánál alkalmazzák.or after a reasonable time / g release. The disadvantage of the composition is that two or three different formulations have to be prepared and mixed in the appropriate ratio to produce the desired composition. Ace. In the examples of International Patent Application, retarded beads contain the carvedilol phosphate salt. Carvedllol base is used only for the production of fast dissolving pellets.
A fentiek miatt - a carvedllol nyújtott javasolt megoldások ellenere gyomor savas kémhatásán is és a béltraktus bázlkus kémhatásán fejt ki ahhoz, hogy a hatású készítményének előállítására ovábbra Is szükség van olyan gozasára, amely a hatóanyag megfelelő ásónak biztosítása érdekében a bizonyos mértékű hatóanyag-leadást, edig kellő oldékonyság-növelő hatást mintegy 12 óra alatt - teljesBecause of the above, the adversary of the proposed solutions for carvedil is also acidic in the stomach and basic in the gastrointestinal tract, so that in order to produce its active ingredient, it is also necessary to obtain a dose of the active ingredient which sufficient solubility-increasing effect in about 12 hours - complete
*·« * ίχ *' «* · «* Ίχ * '«
Célunk tehát olyan nyújtott kloldódásű, réteges felépítésű peiletek előállítása, amelyek tehetővé teszik a carvediloí napi egy vagy két alkalommal történő adagolását úgy, hogy a készítmény elnyújtott kioldódási profilja a mellékhatások megjelenésének valószínűségét csökkentse az azonnali kioldódásé tablettához képest. Célunk továbbá, hogy a készítmény hatóanyag-leadása azokon a béiszakaszoken történjen, ahol viszonylag magas biológiai hasznosulás várható.It is therefore an object of the present invention to provide sustained release, layered mirrors which make it possible to administer carvedilol once or twice daily so that the prolonged release profile of the preparation reduces the likelihood of the adverse reactions occurring compared to the immediate release tablet. It is a further object of the present invention to release the active ingredient at intestinal sites where relatively high bioavailability is expected.
Találmányunk tárgyát tehát egy olyan nyújtott kioldódásé, réteges felépítésű pelletek képezik, amelyeknek pelletmagja (1) a carvedllol bomlását nem okozó szilárd szerves savat és töltőanyagot tartalmaz, amelynek felületén egy alapozó réteg (2) van, amelynek külső felületén egy - a sav kioldódását szabályozó - réteg (3) van, amelynek felületén a hatóanyagot tartalmazó réteg (4) van, amelyet egy enteroszolvens réteg (5) fed.Accordingly, the present invention provides a sustained release layered pellet having a pellet core (1) containing solid organic acid and filler which does not cause carvedilol decomposition, having on its surface a priming layer (2) having an outer surface which controls the dissolution of the acid. a layer (3) having on its surface a layer (4) containing the active ingredient covered by an enteric layer (5).
A carvedllol-tartalmá, nyújtott kioldódásé készítmény kifejlesztésére irányuló munkánk során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy terápiás elvárásoknak megfelelő készítmény olyan réteges felépítésű pelletek formájában állítható elő, amelynél a pellet magja (1) fiziológiailag ártalmatlan és a carvedllol bomlását nem okozó szilárd szerves savat és töltőanyagot tartalmaz. A szerves savat tartalmazó magot (1) egy alapozó réteg (2) választja el a sav kioldódását késleltető enteroszolvens bevonattól (3), amelyet a hatóanyag rétege (4) vesz körül, és legkívül a hatóanyag kioldódását szabályzó, vízben oldódó polimert és enteroszolvens polimer keverékét tartalmazó réteg (5) található, A pelleteket két részes, kemény kapszulába töltve vagy fabtettázva alakítható ki a végső gyógyszerforma.In our work to develop a carvedllol-containing, sustained-release formulation, it has surprisingly been found that a therapeutic formulation can be prepared in the form of layered pellets in which the pellet core (1) is physiologically harmless and does not cause solid organic acid contain. The organic acid-containing core (1) is separated by a priming layer (2) from an enteric coating delaying the acid dissolution (3) surrounded by the active ingredient layer (4) and in particular by a mixture of a water-soluble polymer and an enteric polymer controlling drug dissolution. The pellets can be filled into two-piece hard capsules or made into wood to form the final dosage form.
Találmányunk egyik alapja az a meglepő felismerés, hogy a carvedllol kioldódását elősegítő szilárd szerves savat és a earvedilolt nem lehet egy rétegben (mátrixban) alkalmazni, mivel vizes közegben a sav sokkal kioldódik, a carvedllol szemcsék visszamaradnak és kioldódásuk lelassul, illetve leáll, A szerves savat ezért különOne of the foundations of the present invention is the surprising discovery that solid organic acid and earvedilol, which promote the dissolution of carvedllol, cannot be used in a single layer (matrix) because the acid is much more soluble in aqueous media, carvedllol granules are retarded and dissolve. therefore separately
X» nevezetesen a pelletmagban keli elhelyezni, és meg keli akadályozni, hogy a magból túl gyorsan, a készítmény gyomorban tartózkodása alatt kioldódjék. Ennek elérésére a pelíetmagof savban oldhatatlan, de a bélnedv pH-ján, pH 6,5 felett oldódó bevonattal kell ellátni.In particular, it must be placed in the pellet core and prevent it from being released from the core too quickly during the preparation in the stomach. To achieve this, pelitic magnesium is insoluble in acid but has a coating that is soluble at the pH of the gut juice above pH 6.5.
Találmányunk alapjául szolgál az a meglepő felismerés is, hogy a carvedíioi kioldódását szabályzó rétegnek vízben oldódó polimer és enteroszoivens polimer keverékéből keli állnia, azaz a réteg a kioldódás szabályzására a technika állása szerint alkalmazott, vízben nem oldódó polimert nem tartalmazhat. A vízben nem oldódó polimerek alkalmazásakor ugyanis a pHtól független kioldódás nem valósítható meg, míg az enteroszoivens polimert önmagában alkalmazva, kb. 60-70 % érték elérése után a kioldódás leállását tapasztaltuk. A megfelelő kioldódás elérhetővé vált azonban, ha a kioldódást szabályozó réteget vízben oldódó polimer és enteroszoivens polimer keverékéből állítottuk elő.The present invention is also based on the surprising discovery that the carvedilic release controlling layer should be a mixture of a water-soluble polymer and an enteric polymer, i.e., the layer should not contain a water-insoluble polymer used to control the release. In fact, when using water-insoluble polymers, no pH-independent dissolution can be achieved, whereas using the enteric polymer alone, approx. After reaching 60-70%, the dissolution stopped. However, proper dissolution is achieved when the dissolution control layer is made of a mixture of a water-soluble polymer and an enteric polymer.
A carvedllol esetében a gyomor-bél rendszerben történő felszívódásánál kulcsszerepe van a gyógyszer beadásától a hatóanyag felszabadulásáig terjedő Időnek is.In the case of carvedllol, the time from administration of the drug to release of the drug also plays a key role in gastrointestinal absorption.
Ezt támasztották alá kísérleteink is, amelyekben szerves sav-tartalmű pelietmagra a szerves sav kioldódását késleltető, gyomorsavnak ellenálló, bélben oldódó (enteroszoivens) réteget vittünk fel. A kapott bevont pelletre a carvedllol és egy vízoldható kötőanyag keverékét rétegeztük. A hatóanyagot tartalmazó réteget egy, a carvedllol kioldódását szabályozó, vízben oldódó polimer és enteroszoivens polimer keverékéből álló réteggel fedtük.This was further supported by our experiments in which an enteric layer resistant to gastric acid retardant, an enteric layer that retards the dissolution of organic acid, was applied to an organic acid-containing pelit core. The resulting coated pellet was layered with a mixture of carvedil and a water-soluble binder. The drug-containing layer was coated with a layer consisting of a mixture of a water-soluble polymer and an enteric polymer controlling the dissolution of carvedilol.
Az így készült carvediloMartalmú készítmény farmakokineflkal vizsgálata azt mutatta, hogy a hatóanyag kioldódása ugyan közei egyenletesen történik a pelletek gyomorban és bélben való áthaladása alatt, azonban a mintegy 20 órás, túl lassö ütemű hatóanyag-leadás miatt a carvedíioi biohasznosulása alatta marad az azonnali kioldódásé referens készítménynek.A pharmacokinetic study of the carvedilol-containing formulation thus prepared showed that while the active ingredient is nearly uniformly released during the passage of the pellets through the stomach and intestine, the bioavailability of the carvedilol is lower than that of the immediate release formulation due to its slow release rate. .
s«· «s «·«
További problémát jelent, hogy a túl lassú ütemű hatóanyag-leadás az interlndivíduális varlancia emelkedését okozza.A further problem is that too slow drug release causes an increase in interdivisional variance.
E jelenségek oka feltételezhetően az, hogy ha a kioldódás túl hosszú idő alatt megy végbe, akkor a készítményből a hatóanyag egy része olyan bélszakaszokba kerül, ahol a kioldódott hatóanyag oldhatósága az egyre növekvő pH miatt egyre rosszabb, valamint az, hogy a tűi lassú kioldódás esetén az elimináció sebességi állandója az egyének közti különbségektől függően már jobban vagy kevésbé, de meghaladja a kioldódásét. Ezek következménye lehet a készítmény terápiás hatékonyságának Iecsökkenése és a vérszintek nagyobb interlndivíduális varlanolája.The reason for these phenomena is that if the dissolution takes place too long, some of the active ingredient is released into sections of the intestine where the solubility of the dissolved active ingredient is deteriorating due to the increasing pH and due to the slow dissolution of the needles. the rate constant of elimination, depending on the differences between individuals, is more or less greater than that of its dissolution. These may result in a reduction in the therapeutic efficacy of the composition and in increased interindividual varlanola blood levels.
Ügy találtuk, hogy az in vivő kioldódás szempontjából a legcélszerűbb az, hogyha olyan pelieteket alkalmazunk, amelyek az in vitro kioldódás során kb. 12 óra leforgása alatt képesek leadni a hatóanyag 85-95%-átIt has been found that it is most desirable for in vivo dissolution to employ pellets which, in the course of in vitro dissolution, exhibit an approx. They can release 85-95% of the active ingredient within 12 hours
Találmányunk tárgyát tehát közelebbről oarvedílol-tartalmú, nyújtott kioldódásé, réteges felépítésű pelletek képezik, amelyek tartalmaznakThus, the present invention relates more particularly to a sustained release oily-pelleted, pellet-containing pellets containing:
a.) a pellet tömegére számított 10-60 tömeg %, előnyösen 25-45 tömeg % 4-5 szénatomszámú telített, illetve telítetlen dl- és/vagy írikarbonsavat, kivéve fomársavat, a pellet tömegére számított 10-60 tömeg %, előnyösen 25-45 tömeg % töltőanyagot és adott esetben további segédanyagokat tartalmazó peltetmagot (1);a.) 10-60% by weight, preferably 25-45%, by weight of pellets, of saturated or unsaturated C 4 -C 5 and / or tricarboxylic acids, except fumaric acid, 10-60% by weight, preferably 25- Pellet seeds containing 45% by weight of filler and optionally further excipients (1);
b.) a peliet tömegére számított 1-10 tömeg %, előnyösen 2-6 tömeg % vlzoidékony polimert és adott esetben további segédanyagokat tartalmazó alapozó réteget (2);b.) a base layer (2) containing from 1 to 10% by weight, preferably from 2 to 6% by weight, of the soluble polymer and optionally further excipients, based on the weight of the pellet;
.-· * «V.- · * «V
c. ) a peOet tömegére számított 1-1Ö tömeg %, előnyösen 2-6 tömeg % vízoídékony enteroszolvens fiimképző polimert, és adott esetben további segédanyagokat tartalmazó, a sav kioldódását szabályozó réteget (3);c. 1 to 10% by weight, preferably 2 to 6% by weight of peOet, of a water-soluble enteric film-forming polymer and optionally additional acid excipient controlling layer (3);
d. ) a paliét tömegére számított 5-25 tömeg %, előnyösen 5-15 tömeg % carvediioíbél és 5-20 tömeg %, előnyösen 5-15 tömeg % vízben oldódó polimerből és adott esetben további segédanyagokból álló hatóanyagot tartalmazó réteget (4);d. 5 to 25% by weight, based on the weight of the pallet, of an active ingredient (4) consisting of water-soluble polymer and optionally further excipients comprising 5 to 20% by weight of carvedel gut and 5 to 20% by weight;
e.) a pellet tömegére számított 1-10 tömeg % vízben oldódó polimerből és 1-5 tömeg % enteroszolvens filmképző polimerből és adott esetben további segédanyagokból álló enteroszolvens réteget (5).e. an enteric coating layer (5) consisting of 1-10% by weight of the water-soluble polymer and 1-5% by weight of the enteric film forming polymer and optionally further excipients.
A találmány szerinti pelletek magja (1) tehát előnyösen almasavat, borkósavat eítromsavat, maíeínsavat, legelőnyösebben borostyánkősavat, töltőanyagként előnyösen laktőzt, keményítőt, porított cellulózt, mikrokristályos cellulózt, kolloid szíiíoium-díoxídot, vagy ezek keverékét, legelőnyösebben mikrokristályos cellulózt, kolloid sziíícium-dioxidot tartalmaz.The seed (1) of the pellets according to the invention thus preferably comprises malic acid, tartaric acid, nitric acid, most preferably succinic acid, preferably lactose, starch, powdered cellulose, microcrystalline cellulose, colloidal silicic acid, colloidal .
Vízoídékony polimerként a találmány szerinti pelletek előnyösen cellulózszármazékokat, előnyösen hidroxlpropíkcehulózt, hidroxípropii-mefilcellulőzt vagy ezek keverékeit, legelőnyösebben hidroxlpropil-metíloellulőzt tartalmazó alapozó réteget (2) tartalmaznak.As a water-soluble polymer, the pellets according to the invention preferably comprise a base layer (2) containing cellulose derivatives, preferably hydroxypropyl methylcellulose or mixtures thereof, most preferably hydroxypropyl methylcellulose.
Enteroszolvens fiimképző polimerként a találmány szerinti pelletek oelluíőzacetát-ftaláfot, bídroxípropl-mefiloellulóz-ftaiátot, hidroxipropil-metiioellulózaoetát-szukeinátöt, poíivinií-aeetát-ftatátot, metakrilsav-mefíimefakriíát kopolímert vagy metskrilsav-efiíakriiát kopollmert, vagy ezek keverékét, előnyösen metakrilsav-metilmetakrilát kopolímert vagy metakrilsav-efilakriláf kopollmert, vagy ezek keverékét, legelőnyösebben metakrílsav-etílakriiát kopolímert tartalmazó sav-kioldódást szabályozó réteget (3) tartalmaznak.Enteric film-forming polymer pellets of the invention oelluíőzacetát-ftaláfot, bídroxípropl-mefiloellulóz phthalate, hydroxypropyl metiioellulózaoetát-szukeinátöt, polyvinyl, acetate-ftatátot, methacrylic mefíimefakriíát copolymer or metskrilsav-efiíakriiát kopollmert, or mixtures thereof, preferably methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer or methacrylic acid comprising an acid dissolution regulating layer (3) containing an acyl acrylic copolymer or a mixture thereof, most preferably a methacrylic acid ethyl acrylate copolymer.
¢44 ¢
Vízben oldódó kötőanyagként a találmány szerinti pelletek poilvinilpirrolldont, vlnllpirrolidon-vlnllacetát kopolimert, polivíníl-alkoholt, polietilénglíkolt (REG), polívinil-aíkohol-poiletilén-giíkol graft kopolimert, hldroxipropHcellulózt, hidroxíefil-oellulózt, hldroxipropll-metil-celíulózf (HPMC), vagy ezek keverékét, előnyösen polietilén-gilkolt, hídroxlpropikmetii-cellulőzt, legelőnyösebben polietilén-gíikoí és hidroxípropíl-metil-celíalóz keverékét és hatóanyagot tartalmazó réteget (4) tartalmaznak.As water-soluble binders, the pellets of the present invention include polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol (REG), polyvinyl alcohol polyethylene glycol graft copolymer, a layer (4) containing a mixture of polyethylene glycol, hydroxypropylmethylcellulose, most preferably a mixture of polyethylene glycol and hydroxypropylmethylcellulose and the active ingredient.
Vízben oldódó filmképző polimerként a találmány szerinti pelletek ροίΐνίηί!plrrolidont, vinilpírrolidon-vinilacetát kopolimert, polivíníl-alkoholt, polietilénglíkolt (REG), polívinil alkohöl-políetüén-glikoí graft kopolimert, bídroxipropiloellolózt, hídroxietil-ceiíulozt bidroxipropil-metil-celiulózt (HPMC), enferoszoivens filmképző polimerként celluíoz-aeetát-ftaláföí, hldroxiproptmetilcellulőz-ftalátot, hidroxipropil-mefllcelioiőz-acetát-szukoinátot, polívinilacetát-ftalátót, mefaknlsav-metilmetakhlát kopolimert vagy mefakrilsavetilakrílát kopolimert, előnyösen hidroxipropll-ceilulóz és a metakrilsaveWakrtlát kopolirner keveréket tartalmazó, a hatóanyag kioldódást szabályozó enferoszoivens réteget (51 tartalmaznak.As the water-soluble film-forming polymer, the pellets of the invention are plrolidone, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol (REG), polyvinyl alcohol, polyethylene glycol graft copolymer, polyvinyl alcohol, film-forming polymer is a cellulose, acetate-ftaláföí, hldroxiproptmetilcellulőz phthalate, hydroxypropyl mefllcelioiőz acetate szukoinátot, polyvinylacetate phthalate, mefaknlsav-metilmetakhlát copolymer mefakrilsavetilakrílát copolymer dissolution controlling the drug enferoszoivens layer containing hidroxipropll-cellulose and metakrilsaveWakrtlát the copolymer mixture is preferably ( 51 are included.
Á pelleímag és az egyes rétegek adott esetben további segéd- és töltőanyagokat ís tartalmazhatnak, Például a pelleímag (1) töltőanyagként a pellet tömegére számított 10-60 tömeg %, előnyösen 25-45 tömeg % laktőzt, keményítőt, porított cellulózt, mikrokristályos cellulózt, kolloid sziíícíumdíoxidot, vagy ezek keverékét, előnyösen mikrokristályos cellulózt, kolloid szíiícium-dioxidoí, továbbá adott esetben 0,1-3 tömeg %, előnyösen 0,3-1,5 tömeg % súrlódáscsökkentő anyagot, előnyösen dimefií-polísziíoxánt tartalmaz. Az alapozó réteg (2) vízoídékony polimeren kívül adott esetben 0,1-5 tömeg %, előnyösen 0,1-3 tömeg % laktózt, a sav kioldódását szabályozó réteg (3) enferoszoivens filmképző polimeren kívül adott esetben segédanyagként 0,1-5 tömeg %, előnyösen 0,1-3 tömeg % lágyító anyagot, előnyösen propilén-giíkoíí, töeíl-citrátof, políetilén-gíikolt, vagy ezek keverékét, 0,1-2 tömeg antiadbéziós anyagot, előnyösen taíkumof,The pellet core and each layer may optionally contain further excipients and fillers. For example, the pellet core (1) may contain 10-60% by weight, preferably 25-45% by weight, of lactose, starch, powdered cellulose, microcrystalline cellulose, colloid as a filler. silicon dioxide, or a mixture thereof, preferably microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, and optionally 0.1 to 3% by weight, preferably 0.3 to 1.5% by weight, of friction reducing agent, preferably dimefile-polysiloxane. In addition to the water-soluble polymer, the base layer (2) may optionally comprise from 0.1 to 5% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight, of the lactose controlling acid acid release layer (3), optionally from 0.1 to 5% by weight. %, preferably 0.1 to 3% by weight of a plasticizer, preferably propylene glycol, ethyl citrate, polyethylene glycol, or a mixture thereof, 0.1 to 2% by weight of antiadhesive material, preferably talcumof,
Φ φ « φ VΦ φ «φ V
Φ Φ X > φ φΦ Φ X> φ φ
X Φ ♦ * φ:·#τ » * φX Φ ♦ * φ: · # τ »* φ
X Φφ λ * φ Φ « X Φ dimetií-polísziloxánt, vagy ezek keverékét tartalmazza, A hatóanyagot tartalmazó réteg (4) vízben oldódó kötőanyagokon és a carvedílolon kívül adott esetben 0,1-3 tömeg %, előnyösen 1-2,5 tömeg % egyéb segédanyagot, előnyösen antiadhéziós anyagot, legelőnyösebben dimetilpch'sziloxánl tartalmaz, A hatóanyag kioldódását szabályozó enteroszolvens réteg (5) vízben oldódó filmképző polimeren és az enteroszolvens filmképző polimeren kívül adott esetben segédanyagként, 0,5-2 tömeg %, előnyösen 0,1-0,3 tömeg % lágyítót, előnyösen propllén-glikolt, trietil-cítrátol, polietilénglikolt, vagy ezek keverékeit, továbbá 0,05-2 tömeg % antiadhéziós anyagot, előnyösen talkumot, dimetíl-polísziloxánt tartalmaz.X Φφ λ * φ Φ X X Φ contains dimethylpolysiloxane or a mixture thereof, The active ingredient layer (4), in addition to water soluble binders and carvedilol, may optionally be 0.1-3% by weight, preferably 1-2.5% by weight. The excipient layer (5) controlling the dissolution of the active ingredient in addition to the water-soluble film-forming polymer and the enteric film-forming polymer, optionally as an excipient, preferably in the range of 0.1 to 2% by weight. 3% by weight of a plasticizer, preferably propylene glycol, triethylcitrate, polyethylene glycol or mixtures thereof, and from 0.05% to 2% by weight of an anti-adhesive, preferably talc, dimethylpolysiloxane.
Találmányunk előnyős kiviteli módja szerint a carvedilol-fartaimú, nyújtott kioldódásé, réteges felépítésű pellet a pellet tömegére számított 10-00 tömeg %, előnyösen 25-45 tömeg % borostyánkősavat, 10-60 tömeg %, előnyösen 25-45 tömeg % mikrokristályos cellulózt és adott esetben további tartalmazó pel:According to a preferred embodiment of the present invention, the carvedilol sustained release, layered pellet is 10-00% by weight, preferably 25-45% by weight of succinic acid, 10-60% by weight, preferably 25-45% by weight of microcrystalline cellulose and case further containing pel:
Tartalmaz továbbá a pellet tömegére számított 1-10 tömeg %, előnyösen 28 tömeg % bidroxlpropíl-mefilcellulózt, adott esetben 0,1-3 tömeg % laktózt, és adott esetben további segédanyagokat tartalmazó alapozó réteget (2).It also contains a primer layer containing from 1 to 10% by weight of the pellet, preferably 28% by weight of bidroxypropyl mephylcellulose, optionally 0.1 to 3% by weight of lactose, and optionally further excipients (2).
A találmány szerinti pellet tartalmaz továbbá a pellet tömegére számított ΙΙΟ tömeg %, előnyösen 2-6 tömeg % mefakriísav-efilakrílát kopolimert és adott esetben további segédanyagokat, előnyösen 0,1-5 tömeg % lágyítót legelőnyösebben 0,1-3 tömeg % propilén-glíkolt tartalmazó,, a sav kioldódását szabályozó né egy olyan réteget (4), amely 5-25 tömeg %, előnyösen 5-15 tömeg % oarvedilolt, 5-20 tömeg %, előnyösen 5-15 tömeg % mennyiségben egy hidroxípropil-metlloellulözböl és poliefííén-glikolból álló polimer keveréket, adott esetben további segédanyagokat, előnyösen 1-2,5 tömeg % dimetilpohsziloxántThe pellet according to the invention further comprises ΙΙΟ% by weight, preferably 2-6% by weight, of the mefacrylic acid-efylacrylate copolymer and optionally further excipients, preferably 0.1-5% by weight of plasticizer, most preferably 0.1-3% by weight of propylene glycol. comprising a layer (4) for controlling the dissolution of the acid which comprises 5-25%, preferably 5-15%, by weight of oarvedylol, 5-20%, preferably 5-15%, by weight of a hydroxypropyl methylcellulose and polyethylene a glycol polymer blend, optionally further excipients, preferably 1 to 2.5% by weight of dimethyl pohyloxane
A találmány szerinti pellet tartalmaz továbbá egy enteroszolvens réteget (5), amely a pellet tömegére számított 1-1Ö tömeg %, hídroxlpropil-cehulózí és 15 tömeg % metakrllsav-etilakrilát kopollmert, és adott esetben további segédanyagokat, előnyösen 0,1-0,3 tömeg % trletil-citrátot tartalmaz.The pellet according to the invention further comprises an enteric coating layer (5) which contains from 1 to 10% by weight of the pellet, a copolymer of hydroxypropyl cehulose and 15% by weight of methacrylic acid-ethyl acrylate, and optionally further excipients, preferably 0.1 to 0.3 containing by weight of trlethyl citrate.
Találmányunk tárgya továbbá carvedílol-tartalmú, nyújtott hatéanyag-leadású kapszula, amely a találmányunk szerinti nyújtott kioldódása, réteges felépítésű pelletekeí tartalmazza.The present invention further relates to a carvedil-containing sustained release capsule comprising a sustained release of the present invention in a layered pellet.
A találmányunk szerinti réteges felépítésű peilet magjában (1) alkalmazott fiziológiailag ártalmatlan, és a carvedtel bomlását nem okozó, szilárd szerves savak 4-5 szénatomszámú telített, illetve telítetlen dl-, és tnkarbonsavak, mint almasav, borkösav, eitromsav, maleinsav. Legelőnyösebbnek a borostyánkösav bizonyult. A szerves savak közül a fumársav alkalmazása, amelyet a WO02/Ö85834 nemzetközi szabadalmi bejelentésben alkalmaznak, a oarvedílol esetében addukt jellegű bomlástermék képződését eredményezi Ez a sav tehát a találmányunk szerinti pellethez nem alkalmazható.The solid organic acids used in the core (1) of the layered pellet of the present invention are physiologically harmless and do not cause carvedel decomposition of C 4-5 saturated or unsaturated dl- and t-carboxylic acids such as malic, tartaric, nitric, maleic acid. Succinic acid proved to be the most preferred. The use of fumaric acid, an organic acid used in International Patent Application WO02 / 885834, results in the formation of an adduct-like degradation product of oarvedil. This acid is therefore not applicable to the pellets of the present invention.
A pelletmag a szerves sav mellett segédanyagokat, így laktózt, keményítőt, porított cellulózt és különösen mikrokristályos cellulózt, kolloid szilíciumdioxiöot és dimetíl-polísziloxánf tartalmaz,The pellet core contains, in addition to the organic acid, excipients such as lactose, starch, powdered cellulose and especially microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide and dimethylpolysiloxane,
A találmányunk szerint a pelletmag (1) több rétegű bevonásához alapvetően szükséges egy a szerves savat tartalmazó pelletmagot (1) és az enteroszolvens bevonat réteget (3) elválasztó alapozó réteg (2) kialakítása, amely megfelelő tapadást (adhéziót} biztosít az enteroszolvens bevonat számára. Az adhéziő javításán túl az alapozó réteg alapvetően fontos a készítmény kémiai stabilitásának növelésében. Nem várt módon azt tapasztaltuk, hogy az alapozó réteg hiányában nőtt az eltartás során a szerves savAccording to the invention, a multi-layer coating of the pellet core (1) essentially requires the formation of a base layer (2) separating the organic acid-containing pellet core (1) and the enteric coating layer (3), which provides adequate adhesion to the enteric coating. In addition to improving adhesion, the primer coat is essential for increasing the chemical stability of the formulation, and it has been unexpectedly found that in the absence of the primer coat, organic acid increases during storage.
lő adduktot képzett a hatóanyaggal Az alapozó réteg (2) kialakítására számos vízoldékony polimer alkalmazható, ilyenek a különböző cellulózszármazékok, mint a hidroxipropii-celloloz és a hidroxipropíl-metllceliulőz.Many water-soluble polymers can be used to form the base layer (2), such as various cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
A réteges felépítésű pétiét alapozó réteggel ellátott magját körülvevő, és a magban lévő sav kioldódását késleltető enferoszolvens bevonat a technika állása szerint ismert filmképző polimerek alkalmazásával előállítható. Ilyen filmképző polimer a ceilulóz-aoetáí-ftalát, a bidroxlpropl-metíiceilulóz-ftaláf, a hidroxipropii-metilcellulóz-acetát-szokcinát, a pölivinikacetát-ftalát, a meíaknisav-mefiimetakniát kopolimer és különösen a metakrilsav-etilakrilát kopolimer. A film-képző polimerek felvitele szerves oldószeres oldatból, vagy vizes diszperzióból egyaránt megoldható. Az eníeroszolvens bevonat aThe enferosol coating, which surrounds the core of the layered bead with a primer layer and retards the dissolution of the acid in the core, can be prepared using film-forming polymers known in the art. Examples of such film-forming polymers are cellulose acetal phthalate, bidroxypropylmethyl acylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate diacetate, polyvinyl acetate phthalate, methacrylate copolymer of methacrylic acid and especially methacrylate. The film-forming polymers can be applied either from an organic solvent solution or from an aqueous dispersion. The eroser coating is a
ző polimer mellett egyéb segédanyagokat, lágyítókat, mint pl glikol triefikcitráf, poiietilén-giikol stb., továbbá anfiadhézlós , mint talkum. dimefil-polisziloxán is tartalmazhat.in addition to the polymer, other excipients, plasticizers such as glycol trieflic citrate, polyethylene glycol, etc., and an anhydrous adhesive such as talc. it may also contain dimefil polysiloxane.
A találmányunk szerinti réteges felépítésű pellet hatóanyagot tartalmazó rétege (4) a carvedilol és valamilyen vízben oldódó kötőanyag, illetve kötőanyagok és kívánt esetben egyéb segédanyagok keverékéből áll. Vízben célra felhasznált bármely anyag megfelelő. Ilyen anyagok a polivinlipirrolidon, viniipirrolidon-vinilacetát kopolimer, poíívinii-alkoboí, poiietiléngiikol (REG), polivinil alkohoi-poiiettlén-giiool graft kopolimer, hidroxipropilcellülőz, hidroxieíilceiielőz, hidroxipropil-mefil-oeOuiöz (HPMC) és különösen a HPMC és PEG keveréke. A rétegben a kötőanyag mellett egyéb segédanyagok, különösen antladhézlós jellegű dimefil-poiisziloxán is alkalmazható.The active ingredient layer (4) of the layered pellet according to the invention consists of a mixture of carvedilol and a water-soluble binder or binders and, if desired, other excipients. Any material used in water is suitable. Such materials include polyvinylpyrrolidone, vinipyrrolidone-vinyl acetate copolymer, polyvinyl-alkobol, polyethylene glycol (REG), polyvinyl alcohol-polyethylene-glycol graft copolymer, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-propyl-propyl, propyl-propyl-propyl, propyl-propyl-propyl-propyl-propyl. In addition to the binder, other excipients, in particular dimefyl polysiloxane of an antiadherent nature, can be used in the layer.
A találmányunk szerinti réteges felépítésű pellet legkülső, a hatóanyag kioldódását szabályozó rétege (5) vízben oldódó polimert és enferoszolvens polimer keverékét tartalmazza. Vízben oldódó filmképző polimerként a felsorolt polimereket, míg enferoszolvens fiimképző « ♦♦ polimerként a pelletmagra felvitt enteroszolvens bevonat előállításánál felsorolt polimereket lehet alkalmazni. Gyámhatóság. illetve kioldódás szempontjából különösen előnyösnek találtok a bidroxlpropil-celiulóz és a meíakdlsav-etiiakrilát kopolimer keverékének alkalmazását A filmképző polimereket szerves oldószeres oldatból vagy vizes diszperzióból egyaránt alkalmazhatjuk. Az enteroszolvens bevonat a fllmképzö polimer mellett egyéb segédanyagokat, lágyítókat, mint pl, propilén-glikol, tríetíl-oítrát, poíieíiíén-glíköi, stb., továbbá antiadhézíós anyagokat, mint talkum, dlmetilpoilsziloxán is tartalmazhat.The outermost layer (5) of the active ingredient release pellet of the layered pellet according to the invention contains a mixture of a water-soluble polymer and an enferosoluble polymer. As the water-soluble film-forming polymer, the listed polymers may be used, while as the enferosol-forming film-forming polymer, the listed polymers may be used to produce the enteric coating on the pellet core. Guardianship Authority. and a particularly preferred solution in terms of dissolution is the use of a mixture of a copolymer of bidroxypropyl cellulose and a methacrylate ethyl acrylate. The film-forming polymers can be used in either an organic solvent solution or an aqueous dispersion. The enteric coating may contain, in addition to the film-forming polymer, other excipients, plasticizers such as propylene glycol, triethyl o-nitrate, polyethylene glycols, etc., as well as antiadhesive agents such as talc, methylmethylpolysiloxane.
Találmányunk carvedilol-tartalmá nyújtott kloldódású réteges felépítésű pelletek előállítására is vonatkozik, amelyet úgy végzünk, hogyThe present invention also relates to the production of layered pellets having a dissolution rate with carvedilol content, which is carried out by:
a. ) a pellet tömegére számított 10-60 tömeg %, előnyösen 25-45 tömeg % 4-5 szénatomszámű telített, illetve telítetlen dl- és/vagy trikarbonsavaf kivéve femársavat - a pellet tömegére számított 10-60 tömeg %, előnyösen 25-45 tömeg % töltőanyagot és adott esetben további segédanyagokat összekeverünk, homogenizálunk és önmagában ismert módon pelletté alakítunk,the. 10 to 60% by weight, preferably 25 to 45%, by weight of pellets of saturated or unsaturated C 4 -C 5 and / or tricarboxylic acids, except femaric acid, 10 to 60% by weight of pellets, preferably 25 to 45% by weight mixing the filler and optionally further excipients, homogenizing and making it into pellets in a manner known per se,
b. ) az így előállított peiletmagot (1) önmagában ismert módon 1-10 tömeg %, előnyösen 2-6 tömeg % vízoidékony polimerrel, előnyösen cellulózszármazékkal, előnyösebben hidmxlpropil-oeliulózzal, hidroxlprapiimefíloellulózzal vagy ezek keverékeivel, legelőnyösebben hídroxlpropilmetílcelSulozzal bevonj uk,b. ) the pellet core (1) thus prepared in a manner known per se, with from 1 to 10% by weight, preferably from 2 to 6% by weight, of a water-soluble polymer, preferably cellulose derivative, more preferably hydroxymethylpropylcellulose or mixtures thereof, most preferably hydroxylpropylmethyl;
c. ) az így kapott, alapozó réteggel (2) bevont pelletet egy, a pellet tömegére számított 1-10 tömeg %, előnyösen 2-6 tömeg % vízoidékony enteroszolvens filmképző polimerrel és adott esetben további segédanyagok felhasználásával bevonjuk.c. ) coating the resulting pellet (2) coated with a water-soluble enteric film forming polymer of 1 to 10% by weight, preferably 2 to 6% by weight of the pellet, and optionally using additional excipients.
d. ) a sav kioldódását szabályozó réteggel (3) bevont pelletet a pellet tömegére számított 5-25 tömeg %, előnyösen 5-15 tömeg % carvedilollai, 520 tömeg %, előnyösen 5-15 tömeg % vízben oldódó polimerrel és adott esetben további segédanyagok felhasználásával vonjuk be,d. ) coating the pellet coated with the acid dissolution regulating layer (3) with 5-25% by weight, preferably 5-15% by weight of carvedilol, 520% by weight, preferably 5-15% by weight of water-soluble polymer of the pellet and optionally using additional excipients .
e. ) az így nyert, hatóanyagot tartalmazó réteggel (4) bevont pellef felületén a pellef tömegére számított 1-10 tömeg vízben oldódó polimerrel és 1-5 tömeg % enteroszolvens fiimképzö polimerrel és adott esetben további segédanyagok felhasználásával enteroszolvens réteget (5) alakítunke. ) forming an enteric coating layer (5) on the surface of the resulting pellet with the active ingredient layer (4) coated with 1-10% by weight of water-soluble polymer and 1-5% by weight of enteric film-forming polymer and optionally further excipients
Az eljáráshoz szerves savként almasavat borkösavat, cítromsavat, maleinsavat, előnyösen borostyánkösavat alkalmazunk. Vlzoldékony polimerként cellulóz-származékokat, előnyösen hídroxlproplt-ceilulózt, hldroxípropíl-metiicellulöz vagy ezek keverékeit legelőnyösebben hidroxipropíl-metilceilulőzt alkalmazunk, Enteroszolvens filmképző polimerként celluioz-acetát-ftalátöt, hldroxlpropl-metilcellulóz-ftaláfot, hltíFGXipFöpil-metiícelíulöz-acetát-szukcinátok poíiviníl-aoetát-ftalátot metakrilsav-metílmetaknlát kopoíimert vagy metakrilsav-etilakrilát kopoíimert, vagy ezek keverékét, előnyösen meíakritsav-mefíimetaknlát kopoíimert vagy mefaknlsav-eliiakrilát kopoíimert, vagy ezek keverékét, legelőnyösebben metakrilsav-etilakrilát kopoíimert alkalmazunk. Vízben oldódó kötőanyagként polivinil-pírrolidont, viníi-pirroildon-viniiaoetát kopoíimert, polívinil-aíkobolt polietílén-glíkolt (PEG), polivinil-aíkohol - polietilén-gllkol graft kopoíimert, hidroxipropii-oellulőzt, hidroxietií-cellulózt hidroxlpropil-metil-cellulózt (HPMC), vagy ezek keverékét, előnyösen políetilén-glikolt hidroxipropii-metilceílulőzt, legelőnyösebben polietilén-glikol és bídroxlpropil-metil-cellulóz keveréket alkalmazunk.The organic acid used in the process is malic acid, citric acid, maleic acid, preferably succinic acid. Vlzoldékony polymers include cellulose derivatives, preferably hídroxlproplt cellulose, hldroxípropíl-metiicellulöz or mixtures thereof preferably hydroxypropylcellulose, methylcellulose is used, an enteric film forming polymer is cellulose acetate phthalate, hldroxlpropl methylcellulose ftaláfot, hltíFGXipFöpil-metiícelíulöz acetate succinates polyvinyl aoetát phthalate methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer or methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer or a mixture thereof, preferably methyl acrylate-mefyl methacrylate copolymer or mefacrylic acid-ethyl acrylate copolymer or a mixture thereof, most preferably methacrylic acid. As the water-soluble binder, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone vinyl acetate copolymer, polyvinyl alkylcobol polyethylene glycol (PEG), polyvinyl alcohol-polyethylene glycol-graft copolymer, hydroxypropyl, hydroxypropyl, hydroxypropyl, or a mixture thereof, preferably polyethylene glycol hydroxypropyl methylcellulose, most preferably a mixture of polyethylene glycol and hydroxypropyl methylcellulose.
Előnyösen ügy járhatunk el, hogy az eljárás során a peiietmag (1) kialakításánál adott esetben töltőanyagként a pellet tömegére számított 1Ö60 tömeg %. előnyösen 25-45 tömeg % laktózt, keményítőt, porított cellulózt, φ * * » Φ Λ φAdvantageously, during the process, the pellet core (1) is optionally filled with from about 60% to about 60% by weight of the pellet as filler. preferably 25-45% by weight of lactose, starch, powdered cellulose, φ * * »Φ Λ φ
ί * ♦ φ « « mikrokristályos cellulózt, kolloid szilíosum-dloxidot, vagy ezek keverékét., előnyösen mikrokristályos cellulózt, kolloid szllíoium-dloxldot, 0,1-3 tömeg %, előnyösen 0,3-1,5 tömeg % súrlódéscsökkentG anyagot, előnyösen dimetiipoiísziloxánt alkalmazunk.microcrystalline cellulose, colloidal silicon dloxide, or a mixture thereof, preferably microcrystalline cellulose, colloidal silicon dloxld, 0.1-3 wt.%, preferably 0.3-1.5 wt.%, friction reducing material, preferably dimethylpolysiloxane is used.
Az alapozó réteg (2) kialakításakor adott esetben 0,1-5 tömeg %, előnyösen 0,1-3 tömeg % íaktózt is alkalmazunk.Optionally 0.1 to 5% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, of lactose may be used to form the foundation layer (2).
A sav kioldódásét szabályozó réteg (3) kialakításánál enteroszolvens filmképző polimeren kívül adott esetben segédanyagként 0,1-5 tömeg %, előnyösen 0,3-1 tömeg % lágyító anyagot, előnyösen propilén-glíkolt, trietifcltrátot, polietilén-glikolt vagy ezek keverékét, 0,1-2 tömeg % antiadhéziós anyagot, előnyösen talkumot, diíoefií-poiisziloxánt, vagy ezek keverékét alkalmazzuk.In addition to the enteric film-forming polymer, the optional release agent (3) may comprise from 0.1 to 5%, preferably from 0.3 to 1% by weight of a plasticizer, preferably propylene glycol, triethyl acetate, polyethylene glycol or a mixture thereof. 1-2% by weight of an anti-adhesive material, preferably talc, diolefil polysiloxane or a mixture thereof.
A hatóanyagot tartalmazó réteg (4) kialakításánál a vízben oldódó kötőanyagokon és a carvedilolon kívül adott esetben 0,1-3 tömeg %·, előnyösen 1-2,5 tömeg % egyéb segédanyagot, előnyösen különösen antiadhéziós anyagot, legelőnyösebben dimetiipoiísziloxánt alkalmazunk.In addition to the water-soluble binders and carvedilol, 0.1 to 3% by weight, preferably from 1 to 2.5% by weight, of other excipients, in particular anti-adhesive, most preferably dimethylsiloxysiloxane, are used for forming the active ingredient layer (4).
A hatóanyag kioldódását szabályozó enteroszolvens réteg (5) kialakításánál vízben oldódó filmképzö polimeren és az enteroszolvens filmképzö polimeren kívül adott esetben segédanyagként, 0,5-2 tömeg %, előnyösen 0,1-0,3 tömeg % lágyítót, előnyösen propllén-giikolt, íríetii-ciirátot, polietilén-glikolt, vagy ezek keverékeit, továbbá 0,05-2 tömeg % antiadhéziós anyagot, előnyösen talkumot, dímeiíl-poíiszíloxánt alkalmazunk.In addition to the water-soluble film forming polymer and the enteric film forming polymer, 0.5 to 2 wt%, preferably 0.1 to 0.3 wt% of a plasticizer, preferably propylene glycol, is optionally used as an excipient in the formation of the enteric coating layer (5). cyanate, polyethylene glycol, or mixtures thereof, and 0.05 to 2% by weight of an anti-adhesive, preferably talc, dimethylpolysiloxane.
Legelőnyösebben úgy járhatunk el, hogy a peilet tömegére számított 10-60 tömeg %, előnyösen 25-45 tömeg % borostyánkősavat, 10-60 tömeg %, előnyösen 25-45 tömeg % mikrokristályos cellulózt és adott esetben további segédanyagokat összekeverünk, homogenizálunk és önmagában ismert módon pelletmaggá (1) alakítunk: A kapott pelletmagot önmagában ismert módon bevonjuk a pellet tömegére számított 1-10 tömeg %, előnyösen 2-6 tömeg % hídroxipropil-metílcellulözzal, amelyhez adott esetben 0,1-3 tömeg % laktozt és adott esetben további segédanyagokat kevertünk. Az így kapott, alapozó réteggel (2) bevont peltetet a pellet tömegére számított 1-10 tömeg %í: előnyösen 2-6 tömeg % mataknisav-etiíaknlát kopolímerrel és adott esetben további segédanyagok felhasznáiásávai, előnyösen 0,1-5 tömeg % lágyító, legelőnyösebben 0,1-3 tömeg % propilén-glikölMost preferably, 10-60% by weight, preferably 25-45% by weight, of succinic acid, 10-60%, preferably 25-45% by weight of microcrystalline cellulose and optionally further excipients, are blended, homogenized and known per se. to form pellet seed (1): The resulting pellet seed is coated in a manner known per se with hydroxypropyl methylcellulose 1-10% by weight, preferably 2-6% by weight, optionally 0.1-3% by weight of lactose and optionally further adjuvants. . The resulting pellet coated with a primer layer (2) with a copolymer of from 1 to 10% by weight , preferably from 2 to 6% by weight of pellet , preferably from 2 to 6% by weight of the pellet, optionally from 0.1 to 5% by weight of plasticizer, most preferably 0.1-3% by weight of propylene glycol
felhasználásával önmagában Ismert módon bevonjuk. A kapott peltetet annak tömegére számított 5-26 tömeg %, előnyösen 5-15 carvedlloí és 5-20 tömeg %, előnyösen 5-15 tömeg % metíloeílulőz és pohefítén-glikol keverékkel, adott esetben további segédanyagok, előnyösen 1-2 tömeg % dimetil-poliszítoxán felhasználásával bevonluk. A kapott réteget (4), amely a hatóanyagot tartalmazza, a pellet tömegére számított 1-10 tömeg %, hldroxlpropll-cellulóz és 1-5 tömeg % metaknísav-etKakniát kopolimer és adott esetben további segédanyagok felhasználásával, előnyösen 0,1-0,3 tömeg % irietü-clírát felhasználásával önmagában ismert módonby itself known in the art. The pellet obtained can be mixed with 5-26% by weight, preferably 5-15% by weight, preferably 5-15% by weight, preferably 5-15% by weight, of a mixture of methylolulose and phthalene glycol, optionally with additional excipients, preferably 1-2% by weight of dimethyl. polysitoxane. The resultant layer (4) containing the active ingredient, using 1-10% by weight of the pellet, hydroxylpropylcellulose and 1-5% by weight of methacrylic acid-Cinnamon copolymer and optionally additional excipients, preferably 0.1-0.3% by weight in the manner known per se
A peíletmag (1) a szakember számára ismert, tetszőleges eljárással előállítható, pl. gőrdűlőréteges, centrifugális granuiálásos, extrúziós es elThe seed core (1) can be produced by any method known to the person skilled in the art, e.g. centrifugal granulation, extrusion and vapor deposition
A szerves sav kioldódását szabályozó enferoszoívens bevonat (3), valamint az alapozó réteg (2) a szakember számára Ismert, tetszőleges eljárással előállítható, így pl. gördülőréteges, Wursler-fíuídízáeíós és roto-fíuidizációs eljárással.The enferosive coating (3) for controlling the dissolution of the organic acid and the priming layer (2) can be prepared by any method known to those skilled in the art, e.g. rolling, Wursler fluidized bed and roto-fluidization process.
A hatóanyagot tartalmazó (4) réteg a szakember számára ismert, tetszőleges eljárással előállítható, így pl. gördülőréteges, centrifugális granuiálásos, Wurster-floidízációs és roto-floidlzáolős eljárással.. A felvitele történhet a porának egymást kővető felvitelével, készült hatóanyag szuszpenzíő fel;The active ingredient layer (4) can be prepared by any method known to those skilled in the art, e.g. rolling, centrifugal granulation, Wurster-floidization and roto-floid-blocking processes. Application can be by sequential application of a powder to form a suspension of the active ingredient;
vszes oioatanak es a gy a kötőanyag vizes oldatával « «aqueous solutions and binders with an aqueous solution of binder ««
Φ Φ X * * V χ Φ Φ φ * «· φ φ φ * * φ * * *Φ Φ X * * V χ Φ Φ φ * «· φ φ φ * * φ * * *
A hatóanyag kioldódását szabályozó bevonat (5) a szakember számára Ismert, tetszőleges eljárással előállítható, Így gördülőréfeges, Wursterfluldizációs és roto-fluldizáolós eljárással,The active ingredient release coating (5) is known to those skilled in the art and can be prepared by any method known in the art, such as rolling, wursterflulding and
A találmányunk szerinti réteges felépítésű pelleteket zselatinból vagy hidroxipropil-metil-celiulózból készült két részes, kemény kapszulába töltve alakítható ki a végső gyógyszerkészítmény.The layered pellets of the present invention are filled into two-piece hard capsules made of gelatin or hydroxypropylmethylcellulose to form the final pharmaceutical formulation.
Találmányunk tárgya továbbá nyújtott kioldödású készítmény, amelyet úgy állítunk elő, hogy a találmányunk szerint előállított carvediloMartalmú nyújtott kioldódásé réteges felépítésű pelleteket adott esetben további segédanyagokkal együtt kapszulába töltjük vagy tablettává préseljük.It is a further object of the present invention to provide a sustained release formulation which is prepared by encapsulating the carvedilic sustained release lozenge pellets of the present invention, optionally together with further excipients, or compressing them into tablets.
A találmányunk szerinti nyújtott kioldödású, réteges felépítésű pelletek előnye, hogy biztosítják a hatóanyag folyamatos leadását mind a gyomorban, mind a bélrendszerben.The extended release layered pellets of the present invention have the advantage of providing sustained release of the active ingredient in both the stomach and the intestine.
A készítmény a gyógyszeriparban szokásos eljárásokkal és ihasznaiasavai eloaThe preparation is prepared according to the usual methods and hashazalic acids in the pharmaceutical industry
A megfelelő kioldódási profil eléréséhez nem szükséges különböző új carvedllol-sök alkalmazása, hanem a jól ismert tulajdonságú és az azonnal oldódó gyógyszerkészítményekben alkalmazott carvedllol bázis is megfelelő.In order to obtain an appropriate dissolution profile, it is not necessary to employ various new carvedilol bases, but the carvedllol base which is well known and used in instant dissolution formulations is suitable.
Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be közelebbről, anélkül, hogy oltalmi igényünket példákra korlátoznánk:The invention is illustrated by the following examples, without limiting the scope of the invention to the following examples:
# ♦ * »# ♦ * »
Á találmányunk szerint előállít szerint végeztük és értékeltük:According to the present invention, it was prepared and evaluated as follows:
alábbiakthe following
Az ín vitro kioldódás! vizsgálati módszerének kialakításánál a készítmény gyomor-bélrendszerben való áthaladásának fiziológiai viszonyait vettük ügyelembe. Mai ismereteink szerint a gyomortartalom pH értéke étkezés előtt általában pH 1,2 körüli, míg a béltartalom pH értéke általában pH 6,8, A gyomorból a kis méretű (5 mm alatti) szilárd részecskék gyorsan, de legkésőbb kb. 2 órán belül kiürülnek, és a bélrendszerben haladnak tovább. Az ín vivő körülményeket ennek megfelelően úgy modelleztük, hogy a találmányunk szerinti 1-2 mm nagyságú réteges peretekből a hatóanyag in vitro kioldódását nulla és két óra közötti időtartamban savas körülmények között ípH-1.2). a további időben a puffer lecserélésével pH 6,8 mértük.The tendon in vitro dissolution! The physiological conditions of passage of the preparation through the gastrointestinal tract were considered when designing the assay. To our knowledge, the pH of the stomach prior to a meal is usually about pH 1.2 and the pH of the intestine is usually pH 6.8. Small particles (less than 5 mm) of the stomach are rapidly, but at least about. They are emptied within 2 hours and continue in the intestinal tract. The tendon-carrying conditions were accordingly modeled by dissolving the active ingredient in vitro from 0 to 2 hours in acidic conditions (1-2H) from layered lozenges of the present invention. further, pH 6.8 was measured by changing the buffer.
Kioldó készülék:Release device:
Ph.Eur. szerinti I (kosaras) készülék, löö/pero fordulatszám,Ph. device I (basket) according to I, rpm / rev,
37*C Kioldó 0-2 óra 0/37 * C Release time 0-2 hours 0 /
óra pH 8,8 foszfáthours pH 8.8 phosphate
Hatóanyag mennyiség 6,25 mg /1 liter, mg ./ 4 liter mérése: HPLC módszerMeasurement of active ingredient 6.25 mg / l, mg / 4 liters: HPLC method
1. Példa:Example 1:
a.) Szilárd szerves savat tartalmazó pelietmag előállítása:a.) Preparation of pellets containing solid organic acid:
500 g borosfyánkősavaí és 500 g mikrokristályos cellulózt a Glatt GPCG 3.1 fluidizációs rotö-granetátorba téve 5 percig homogenizáljuk, majd 80 g 35 %os dímetíi-poliszlloxán emulzió és 500 ml tisztított víz ©legyét ráperiasztjuk. A peileíezö folyadék porlasztási sebességét 10 g/perc értékre, a porlasztó500 g of tartaric acid and 500 g of microcrystalline cellulose are homogenized for 5 minutes in a Glatt GPCG 3.1 fluidized rotary granulator and then a mixture of 80 g of 35% dimethylpolysiloxane emulsion and 500 ml of purified water are added. The atomization rate of the sputtering fluid is 10 g / min by the atomizer
X * * ♦ » * levegő nyomását 1,5 bar értékre állítjuk. A rotor fordulatszámát nedvesítés alatt 500 íorduiaf/perc értéken, majd a 10 perces kipörgetési szakasz során 900 ford/perc értéken tartjuk. A fíuidizácios levegő térfogatsebességét a pelletezés első 5 percében 80 m3/óra értéken, majd a továbbiakban 1GG m3/óra értéken tartjuk. A fíuidizácios levegő hőmérsékletét a pelletezési szakaszban 25eG-ra, majd a szárítási szakaszban 55°C-ra állítjuk.The air pressure of X * * ♦ »* is adjusted to 1.5 bar. The rotor speed is maintained at 500 rpm during wetting and 900 rpm during the 10 minute spin period. The volume velocity of the fluidization air was maintained at 80 m 3 / h for the first 5 minutes of pelletization, and thereafter at 1 GG m 3 / h. The fluidization air temperature is 25 ∈ G, and then the drying stage at 55 ° C was the pelletization stage.
A megszáritott pelleteket 0,63 mm, 0,8 mm, Illetve 1,00 mm fonaltávolságú szitákkal négy szemcsefrakcióra szétszltáljuk. A termékfrakció a 0,83 mm 0,8 mm, valamint 0,8 mm - 1,00 mm közötti méretű pellet szemcsék 1+1 arányú keveréke, amelyek mennyisége 96 tömeg %.The dried pellets are dispersed into four grain fractions with sieves having a mesh spacing of 0.63 mm, 0.8 mm, or 1.00 mm. The product fraction is a 1 + 1 mixture of pellet particles of 0.83 mm by 0.8 mm and 0.8 mm by 1.00 mm in 96% by weight.
Az előző lépés során előállított horostyánkősavat tartalmazó peíletmagbóí 500 g-ot alsó porlasztásé Wurster feltéttel felszerelt Glatt GFCG 3.1 fíuidizácios készülék segítségével bevonunk egy 50 g hidroxlpropii-metliceflulóz és 500 g tisztított v'iz felhasználásával készült diszperzióval, A bevonó folyadék porlasztási sebességét 6 g/perc értékre, a porlasztó levegő nyomását 1,7 bar értékre állítjuk. A fíuidizácios levegő térfogatsebességét a bevonás folyamán 38 m-7óra értéken tartjuk. A fíuidizácios levegő hőmérsékletét a bevonás ideje alatt 80’C-on tartjuk.500 g of soda ash from the previous step were coated with a Glatt GFCG 3.1 fluidized bed equipped with a Wurster top spray gun, using a 50 g dispersion of hydroxypropylmethyl-leflulose and 500 g of purified water. and the atomization air pressure is adjusted to 1.7 bar. The volume velocity of the fluidization air is maintained at 38 m to 7 hours during coating. The temperature of the fluidization air is maintained at 80 ° C during the coating.
c.) Sav kioldódását késleltető bevonat előállításac.) Preparation of an acid retardant coating
Az előző lépésben előállított, alapozó bevonatot tartalmazó pellet magból 5ÖÖ g~ot alsó porlasztása Wursler feltéttel felszerelt Glatt GFCG 3.1 fíuidizácios készülék segítségévei bevonunk egy 2,5 g propíléngilkolból, 18,5 meíakrllsav-eflíaknláf kopollmerhől és 230 g tisztított vízből készített diszperzióval A bevonó folyadék porlasztási sebességét 4-10 g/perc értékre, porlasztó levegő nyomását 1,5 bar értékre állítjuk, A fíuidizácios levegő térfogatsebességét a bevonás folyamán 30-35 m3/óra értéken tartjuk, A fluidizáciős levegő hőmérsékletét a bevonás alatt 38°C-on tartjuk, ♦ ♦ ♦ X * « * X > φ Αχ Ϋ φ « *» * * * * » Φ * ♦ *Χ * »♦Lower spraying of 5,000 g of the pellet core prepared from the previous step using a Glatt GFCG 3.1 fluidization apparatus equipped with a Wursler top is coated with a solution of 2.5 g propylene glycol, 18.5 molar acrylic acid effluent copolymer in water and 230 g puree. The spray rate is set to 4-10 g / min, the spray air pressure is set to 1.5 bar, The fluidization air volume velocity during coating is maintained at 30-35 m 3 / h, The fluidized air temperature is maintained at 38 ° C during coating. , ♦ ♦ ♦ X * «* X> φ Αχ Ϋ φ« * »* * * *» Φ * ♦ * Χ * »♦
d.) Carvedhoít tartalmazó bevonat előállításad.) Preparation of a coating containing Carvedhoe
Az előző lépésben előállított sav kioldódását késleltető bevonattal ellátott pelletból 500 g-ot alsó porlasztásé Wurster feltéttel felszerelt Giatt GPCGGiatt GPCG equipped with a Wurster attachment is used to lower 500 g of the pellet coated with an acid dissolution retardant from the previous step.
3.1 fluidlzáolős készülék segítségével bevonunk. Bevonó folyadékként 1ÖÖ g Carvedílolt, 90 g hidroxipropll-metlicelluiőzt, 10 g poííetílén-giíkoit, 40 g 35 %-os dímetilpolíszííoxánt taratimazó emulzióból és 1000 g tisztított vízből készített diszperziót alkalmazunk.3.1 using a fluid sealing device. The coating liquid used was a dispersion of Carvedilol, 90 g of hydroxypropylmethylcellulose, 10 g of polyethylene glycol, 40 g of 35% dimethylpolysiloxane in a tar-forming emulsion and 1000 g of purified water.
A bevonó folyadék porlasztási sebességét 0 g/perc értékre, a porlasztó levegő nyomását 1J bar értékre állítjuk. A fíuídízációs levegő térfogatsebességét a bevonás folyamán 38 m3/óra értéken tartjuk, A flusdlzáciős levegő hőmérsékletét a bevonás alatt 89°C-on tartjuk,The spraying rate of the coating liquid is set to 0 g / min and the spraying air pressure is set to 1J bar. The volume velocity of the fluidization air during the coating is maintained at 38 m 3 / h. The temperature of the fluidization air is maintained at 89 ° C during the coating,
e.) Carvedllol kioldódását késleltető bevonat előállításae.) Preparation of a coating for delaying the release of Carvedllol
Az előző lépésben előállított Carvedílolt tartalmazó bevonattal ellátott peleiből 500 g~ot alsó porlasztásé Wurster feltéttel felszerelt Glatt GPCGGloves GPCG equipped with a Wurster top and 500 g ~ of the mice with Carvedilol coated in the previous step.
3.1 fíuidizáclos készülék segítségével bevonunk, A bevonó folyadék 11 g hídroxipropö-ceíiulóz, 13 g metakrlsav-etílaknláf kopoíimer polimer 1,3 g tnetíicíírát 350 g nagy tisztaságú etanollal készült oldata. A bevonó folyadék3.1 The coating liquid is a solution of 11 g of hydroxypropylcellulose, 13 g of methacrylic acid / ethyl acetate copolymer polymer, 1.3 g of methyl glycol in 350 g of high purity ethanol. The coating fluid
I sebességét 6 álltjuk. A fluídí:The speed of I was set to 6. The fluid fee:
értékre, a, a
folyamán 35 mA'óra értéken tartjuk. A fluídí bevonás alatt 45cC-on tartjuk.during 35 mA'h. At 45 c C under fluidization coating.
A kapott termék kioldódás! profilját a 3, rajzon ábrázoljuk, az adatokat az alábbi táblázat tartalmazza:The product is dissolved! The profile is shown in the drawing 3, the data is shown in the table below:
2. példaExample 2
a. ) Szilárd szerves savat tartalmazó pelietmag előállítása:the. ) Preparation of Pellet Core with Solid Organic Acid:
A szerves savat tartalmazó pelletet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.The organic acid pellet was prepared as described in Example 1.
b. ) Alapozó réten kialakításab. ) Foundation on a meadow
Az előző lépés során előállított borostyánkősavat tartalmazó pelietmagból 500 g-ot alsó porlasztásé Wurster feltéttel felszerelt Glatt GPCG 3.1 íluidízációs készülék segítségével bevonunk egy 50 g bidroxipropll~metilceilulóz és 500 g tisztított víz felhasználásával készült diszperzióval.500 g of pellets containing succinic acid prepared in the previous step were coated with a Glatt GPCG 3.1 fluidization apparatus equipped with a Wurster bottom spray gun in a dispersion using 50 g of bidroxypropyl methylcellulose and 500 g of purified water.
o.) Sav kioldódását késleltető bevonat előállításao.) Preparation of an acid retardant coating
Az előző lépésben előállított, alapozó bevonatot tartalmazó pellet magból 500 g-ot alsó porlasztásé Wurster feltéttel felszerelt Glaft GPCG 3.1 fluidizáclős készülék segítségével bevonunk egy 5 g proplléngllkolból, 37 melakrllsav-efilakníát kopollmerből és 460 g tisztított vízből készített diszperzióval.The primer-coated pellet prepared in the previous step was coated with a 500 g dispersion of propylene glycol, 37 melacrylic acid-efylaknate copolymer and 460 g of purified water with a Glaft GPCG 3.1 fluidized bed equipped with a Wurster bottom spray gun.
d. ) Carvedsióit tartalmazó bevonat előállításad. ) Preparation of a coating containing carvedicides
Az előző lépésben előállított sav kioldódását késleltető bevonattal ellátott peílethől 500 g-ot alsó porlasztásé Wurster feltéttel felszerelt Glatt GPCGGlatt GPCG equipped with a Wurster attachment and 500 g lower sputtered coating of the acid produced in the previous step
3.1 fluldlzáciös készülék segítségével bevonunk. Bevonó folyadékként 100 g Carvedílolt, 90 g hidmxipröpibmefilcelblozf, 10 g políetilén-glikoít, 40 g 35 %-os dimetilpolísziloxánt taratlmazo emulzióból és 1000 g tisztított vízből készített diszperziót alkalmazunk,3.1 with the help of a flulding device. The coating liquid used is a dispersion of 100 g of Carvedilol, 90 g of Hydroxypropylmefilcelblozf, 10 g of polyethylene glycol, 40 g of 35% dimethylpolysiloxane in emulsion and 1000 g of purified water,
e. ) Carvedllol kioldódását késleltető bevonat előállításae. ) Preparation of a coating for delaying the dissolution of Carvedllol
Az előző lépésben előállított Carvedllott tartalmazó bevonattal ellátott pelíetbői 500 g~ot alsó porlasztása Wurster feltéttel felszerelt Glatt GPCG500 g ~ of the coated pellet made from Carvedllott from the previous step is lower sprayed with Glatt GPCG with Wurster insert
3.1 floidizáoiős készülék segítségével bevonunk. A bevonó folyadék 11 g hidroxípropíl-cellulóz, 13 g metakrílsav-etilakrílát kopoiímer polimer 1,3 g trietilcitrát 350 g nagy tisztaságú etanollal készült oldata.3.1 with the aid of a floating device. The coating liquid is a solution of 11 g of hydroxypropyl cellulose, 13 g of methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer polymer, 1.3 g of triethyl citrate in 350 g of high purity ethanol.
A kapott termék kioldódási profilját a 3. rajzon ábrázoljuk, az adatokat az alábbi táblázat tartalmazza:The dissolution profile of the resultant product is shown in Figure 3 and is shown in the following table:
3. oéldaExample 3
a.) Szilárd szerves savat tartalmazó pehetrnag előállítása:(a) Preparation of soft organic acid containing solid organic acid:
A szerves savat tartalmazó pelletet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.The organic acid pellet was prepared as described in Example 1.
b.) Alapozó réteg kialakításab.) Foundation layer
Az előző lépés során előállított borostyánkősavat tartalmazó peíletmagbői 5ÖÖ g-oí alsó porlasztásé Wurster feltéttel felszerelt Glatt GPCG 3.1 fluidizáoíós készülék segítségével bevonunk egy 23 g hldroxlpropll-mefilcelluloz, 12 g íaktóz és 5ÖÖ g tisztított víz felhasználásával készültFrom the cereal seed containing succinic acid prepared in the previous step, 5,000 g of the bottom spray was coated with a Glatt GPCG 3.1 fluidized bed equipped with a Wurster cap, using 23 g of hydroxypropyl mephylcellulose, 12 g of lactose and 5 g of purified water.
o.) Sav kioldódását késleltető bevonat előállításao.) Preparation of an acid retardant coating
Az előző lépésben előállított, alapozó bevonatot tartalmazó pellet magból 500 g-ot alsó porlasztásé Wurster feltéttel felszerelt Glatt GPCG 3.1 fluldizácíós készülék segítségével egy 5 g propíléngiikolbők 37 metakrllsavetílakriíát kopoiímerből és 450 g tisztított vízből készített diszperzióval d ) Carvedilolf tartalmazó bevonat előállításéThe primer-coated pellet obtained in the previous step was prepared using a Glatt GPCG 3.1 flouling device equipped with a Wurster attachment for 500 g of bottom seed pellets in a dispersion of Caron d) containing 5 g of propylene glycols in 37 g of methacrylic acid ethyl acetate and 450 g of purified water.
Az előző lépésben előállított sav kioldódását késleltető bevonattal ellátott pellétből Söü g-oí alsó porlasztásé Wursler feltéttel felszerelt Glatt GPCGGlatt GPCG equipped with a Wursler insert from a spray-coated pellet of the acid from the previous step with a Söü g-o bottom spray
3.1 fluídízáolós készülék segítségével bevonunk. Bevonó folyadékként 100 g; Carvedilolt, 90 g hidroxlpropíl-metiicellulőzt 10 g polietílén-gííkolt, 40 g 35 %-os dlmefilpoliszlloxánt taratlmazó emulzióból és 1000 g tisztított vízből készített diszperziót alkalmazunk.3.1 Coating with the aid of a fluid dispenser. 100 g as coating liquid; Carvedilol, a dispersion of 90 g of hydroxypropyl methylcellulose in an emulsion of 10 g of polyethylene glycol, 40 g of 35% dlmefil polysilloxane and 1000 g of purified water.
* > 4 késteltető bevonat előállítása*> 4 knife filler coatings
Az előző lépésben előállított Carvedilolt tartalmazó bevonattal ellátott pelletböl 5ÖÖ g-ot alsó portasztásü Wurster feltéttel felszerelt Glatt GPCGGlatt GPCG equipped with a Carvedilol coated pellet from the previous step, equipped with a Wurster plug with a lower plunger of 5 Ö g
3.1 fluidizáclós készülék segítségével bevonunk. A bevonó folyadék 11 g hidroxipropil-ceiluíóz, 13 g metakrílsav-etilakrilát kopollmer polimer 1,3 g tnetilcitráí 350 g nagy tisztaságú etanollal készült oldata.3.1 with the aid of a fluidising device. The coating liquid is a solution of 11 g of hydroxypropylcellulose, 13 g of methacrylic acid ethyl acrylate copolymer polymer, 1.3 g of methyl citrate in 350 g of high purity ethanol.
A kapott termék kioldódás! profiját a 3. rajzon ábrázoljuk, az adatokat az alábbi táblázat tartalmazza;The product is dissolved! Figure 3 is a diagram of the profile shown in the table below;
3, táblázat;Table 3;
Referencia példaReference example
Szilárd szerves savat tartatContains solid organic acid
600 g borostyánkősavat és 600 g mikrokristályos cellulózt a Glatt GPCG 3.1 fluidizáclós roto-granulátorba téve 5 percig homogenizáljuk, majd 40 g 36 lőcs dímetlipoliszlloxán emulzió és 1000 ml tisztított víz elegyét ráporlasztjuk, A pelletezö folyadék porlasztási sebességét 10 g/perc értékre, a porlasztó levegő nyomását 1,5 bar értékre állítjuk. A rotor fordulatszámát nedvesítés alatt 5öö forduíab’perc értéken, majd a 10 perces kipörgetésl szakasz során SöO ford/pero értéken tartjuk. A Huidizációs levegő térfogatsebességét a pelletezés első 5 percében 80 m /óra értéken, majd a továbbiakban 108 mő'őra értéken tartjuk. A fi üld izáclős levegő hőmérséklete a pelíetezésí szakaszban 25°C-ra, majd a szárítási szakaszban SS’ttO-ra állítjuk.600 g of succinic acid and 600 g of microcrystalline cellulose are homogenized for 5 minutes in a Glatt GPCG 3.1 fluidized bed granulator, then sprayed with a mixture of 40 g of 36 mL dimethylpolysilloxane emulsion and 1000 mL of purified water. the pressure is adjusted to 1.5 bar. The rotor speed during humidification is kept at 5 rpm and then at 10 rpm during the 10 minute spin period. The volume velocity of the Huidization Air was maintained at 80 m / h for the first 5 minutes of pelletization, and thereafter at 108 m / s. The temperature of the frying air is adjusted to 25 ° C in the pelleting stage and to SS'OtO in the drying stage.
A megszárított peltetekef 0,63 mm fonaitávoíságű, illetve 1,25 mm fonaltávolságú szitákkal három szemcsefrakoiőra szétszítáijuk. A termékfrakciő a 0,83 mm és 1,25 mm között méretű szemcsék mennyisége 96 tömeg %.The dried pellet brush is divided into three grain scrapers with 0.63 mm mesh and 1.25 mm mesh screens. The product fraction is 96% by weight with a particle size of 0.83 mm to 1.25 mm.
b.) Sav kioldódását késleltető bevonat előállításab.) Preparation of an acid retardant coating
Az előző lépésben előállított borostyánkősavat tartalmazó pelíetből 500 g-ot alsó porlasztásé Wurster feltéttel felszerelt Glatt GPCG 3,1 fluidizáoíós készülék segítségévei bevonunk. Bevonó folyadékként 2 g propíiénglikoí, 15 metakrilsav-etiiakrilát kopoíimer és 210 g tisztított vízzel készült diszperzióját alkalmazzuk. A folyadék porlasztási sebességét 4-10 ml/perc értékre, porlasztó levegő nyomását 1,5 bar értékre állítjuk. A fluidizáoíós levegő térfogatsebességét a bevonás folyamán 30-35 m3/őra értéken tartjuk. A fluidizáoíós levegő hőmérsékíete a bevonás alatt 38*0-00 tartjuk.500 g of the succinic acid prepared pellet from the previous step are coated with a Glatt GPCG 3.1 fluidized bed equipped with a Wurster cap. The coating liquid used was a dispersion of 2 g propylene glycol, 15 methacrylic acid ethyl acrylate copolymers and 210 g purified water. The spray rate of the liquid is adjusted to 4-10 ml / min and the pressure of the spray air to 1.5 bar. The volume velocity of the fluidizing air during the coating is maintained at 30-35 m 3 / hr. The temperature of the fluidizing air is maintained at 38 * 0-00 during coating.
c.) Carvedílolt tartalmazó bevonat ításac.) Coating of carvedilol
Az el istt GPCGThe advanced GPCG
3.1 %-os dímetil-pollsziloxán emulzió és 1000 g tisztított víz készült szuszpenziót alkalmazunk. A bevonó folyadék porlasztási sebességét 6 g/perc értékre, a porlasztó levegő nyomását 1,7 bar értékre állítjuk, A fiuidizáciős levegő térfogatsebességét a bevonás folyamán 38 m3/őra értéken tartjuk. A fiuidizáciős levegő hőmérséklete a bevonás alatt 6ö°C-on tartjuk.A suspension of 3.1% dimethylsulfoxysiloxane emulsion and 1000 g purified water was used. The spray rate of the coating liquid is set at 6 g / min and the pressure of the spray air is set at 1.7 bar. The volume velocity of the fluidizing air during the coating is kept at 38 m 3 / h. The temperature of the fluidization air is maintained at 6 ° C during coating.
d.) Carvedllol kioldódását késtelető· bewnat előállításad.) Production of delayed · bewnat for Carvedllol dissolution
Az előző lépésben előállított borostyánkősavat tartalmazó pelletbőí 500 g-ot alsó porlásztású Wurster feltéttel felszerelt Glatt GPCGGlatt GPCG, equipped with a Wurster plug with a lower spraying, is made from pellets containing succinic acid prepared in the previous step.
3.1 fluidizácíős készülék segítségével 11 g hWroxipropiJ-cellutöz, 13 g metakrílsav-eíilaknlál kopolímer polimer 1,3 g thetllcitrát és 350 g nagy tisztaságú etanol oldatával bevonjuk. A bevonó folyadék porlasztási sebességét δ g/perc értékre, a porlasztó levegő nyomását 1,7 bar értékre állítjuk. A fluidizácíős levegő térfogatsebességét a bevonás folyamán 35 m3/őra értéken tartjuk. A. fluidizácíős levegő hőmérséklete a bevonás alatt 45°C~on tartjuk.3.1. Coat with 11 g of hydroxypropylcellulose, 13 g of methacrylic acid / ethyl acetate copolymer polymer with a solution of 1.3 g of ethyl citrate and 350 g of high purity ethanol in a fluidization apparatus. The spray rate of the coating liquid is set to δ g / min and the spray air pressure is set to 1.7 bar. The volume velocity of the fluidized air during the coating is maintained at 35 m 3 / hr. A. The temperature of the fluidized air during coating is maintained at 45 ° C.
A kapott termék kioldódás! görbéjét a 3. ábrán mutatjuk be, az adatokat az alábbi táblázat tartalmazza:The product is dissolved! The curve is shown in Figure 3, the data is shown in the table below:
Claims (11)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700172A HU227881B1 (en) | 2007-02-23 | 2007-02-23 | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol |
| PCT/HU2008/000020 WO2008102192A2 (en) | 2007-02-23 | 2008-02-22 | Controlled release pharmaceutical compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700172A HU227881B1 (en) | 2007-02-23 | 2007-02-23 | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0700172D0 HU0700172D0 (en) | 2008-03-28 |
| HUP0700172A2 HUP0700172A2 (en) | 2008-12-29 |
| HUP0700172A3 HUP0700172A3 (en) | 2010-01-28 |
| HU227881B1 true HU227881B1 (en) | 2012-05-29 |
Family
ID=89987354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0700172A HU227881B1 (en) | 2007-02-23 | 2007-02-23 | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU227881B1 (en) |
| WO (1) | WO2008102192A2 (en) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002065834A2 (en) * | 2000-10-24 | 2002-08-29 | Smithkline Beecham Corporation | Novel formulations of carvedilol |
| DE10209982A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Dosage form to be administered orally for poorly soluble basic active ingredients |
| AU2003288608A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release, multiple unit drug delivery systems |
| US20080220080A1 (en) * | 2005-03-29 | 2008-09-11 | Röhm Gmbh | Multiparticulate Pharmaceutical form Comprising Pellets with a Substance Having a Modular Effect in Relation to Active Ingredient Release |
| HU227490B1 (en) * | 2005-08-26 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol |
-
2007
- 2007-02-23 HU HU0700172A patent/HU227881B1/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-22 WO PCT/HU2008/000020 patent/WO2008102192A2/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008102192A2 (en) | 2008-08-28 |
| WO2008102192A3 (en) | 2009-04-09 |
| HUP0700172A3 (en) | 2010-01-28 |
| HU0700172D0 (en) | 2008-03-28 |
| HUP0700172A2 (en) | 2008-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2276472B1 (en) | Compositions comprising weakly basic drugs and controlled-release dosage forms | |
| AU2010242749B2 (en) | Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of non-opioid and opioid analgesics | |
| CA2718257C (en) | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids | |
| HU227490B1 (en) | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol | |
| ES2560052T3 (en) | New combination | |
| BRPI0615014A2 (en) | solid pharmaceutical composition comprising 1- (4-chloroanilino) -4- (4-pyridylmethyl) phthalazine and a ph modifier and use thereof | |
| HU227881B1 (en) | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |