BR102018016507A2 - Composição líquida de liberação prolongada de guaifenesina - Google Patents

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Radhakrishna VANKAYALA
Balaram MONDAL
Sandeep Kumar VATS
Kalaiselvan Ramaraju
Romi Barat Singh
Ashish Kumar
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Abstract

a presente invenção refere-se a composições líquidas de liberação prolongada de guaifenesina. as composições líquidas de liberação prolongada estão na forma de suspensões que estão prontas para usar ou suspensões que são reconstituídas a partir de pó. também se refere a processos para a preparação das referidas composições líquidas de liberação prolongada.

Description

COMPOSIÇÃO LÍQUIDA DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DE GUAIFENESINA
Campo Técnico [0001] A presente invenção refere-se a composições líquidas de liberação prolongada de guaifenesina presente em uma quantidade de cerca de 75 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, em que a composição é para ser administrada uma vez ou duas vezes por dia apenas e exibe um efeito reduzido de alimentos quando administrada em um indivíduo humano saudável em jejum ou alimentado.
Antecedentes da Invenção [0002] A guaifenesina é um fármaco expectorante amplamente utilizado para aliviar a congestão nasal e do tórax. Os efeitos expectorantes da guaifenesina promovem a eliminação do muco por afinar o muco e lubrificar o trato respiratório irritado.
[0003]
A guaifenesina tem uma meia-vida plasmática curta de cerca de hora.
As preparações de liberação imediata, tais como comprimidos, assim como xaropes, devem ser administradas várias vezes ao dia e proporcionam alívio apenas para um período de tempo mais curto. Isso leva a não adesão do paciente e também causa grande transtorno aos pacientes cuidadores, especialmente em casos de população pediátrica.
[0004] Além disso, outro problema associado com a formulação de liberação imediata de guaifenesina é o efeito dos alimentos que é explicitamente observado na formulação líquida de
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2/69 guaifenesina que afeta a biodisponibilidade do fármaco, quando tomado com refeições.
[0005] Preparações de liberação prolongada de guaifenesina que proporcionam efeito terapêutico prolongado são altamente desejáveis.
[0006] A patente n° US 7.838.032 descreve um comprimido de liberação prolongada de guaifenesina possuindo duas porções, em que uma primeira porção compreende guaifenesina em uma forma de liberação imediata, e uma segunda porção compreende guaifenesina numa forma de liberação prolongada e em que o comprimido contém 1200 mg de guaifenesina.
[0007] A publicação n° US 2013/0149383 revela uma composição que compreende uma pluralidade de partículas, cada partícula compreendendo guaifenesina, uma matriz de cera hidrofóbica, um estabilizador e um modificador de liberação; em que a pluralidade de partículas tem um diâmetro médio de tamanho de partícula de cerca de 20 pm a cerca de 500 pm.
[0008]
Comprimidos de liberação prolongada de guaifenesina são comercializados sob a marca Mucinex® em doses de 600 mg e
1200 mg. O Mucinex® é um comprimido de duas camadas, não marcado, e proporciona alivio por doze horas.
Sendo um comprimido de liberação prolongada não marcado, é difícil dividir comprimidos de modo a proporcionar um regime de dosagem flexível, especialmente em caso de pediatria. Além disso, a informação de prescrição de Mucinex® também proibe esmagamento, quebra ou mastigar o comprimido de liberação prolongada uma vez que fazer isso pode levar à perda do
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3/69 comportamento de liberação prolongada levando à liberação abrupta da dose. Devido a isso, o grande tamanho do comprimido de cerca de 22 mm de tamanho tem de ser administrado totalmente, o que torna difícil para os pacientes engolirem, particularmente doentes sofrendo de disfagia, pacientes pediátricos e pacientes geriátricos.
[0009] Há uma necessidade não atendida de uma composição de liberação prolongada fácil de engolir de guaifenesina que garanta a adesão do paciente, reduzindo a frequência da dose e que seja fácil de administrar a pacientes com disfagia, pediátricos e geriátricos.
[0010] Em vista de tudo isto, as composições líquidas de liberação prolongada proporcionam a melhor alternativa em relação às composições sólidas de liberação prolongada.
[0011] No entanto, uma vez que a guaifenesina é um fármaco BCS de classe I e é livremente solúvel em meios aquosos e em muitos outros solventes incluindo a acetona, a formulação de uma composição líquida de guaifenesina com revestimento de liberação prolongada é um desafio, uma vez que o fármaco tende a ser liberado da porção de liberação prolongada para dentro do veículo durante o armazenamento.
[0012] Além disso, seria necessária uma quantidade maior de excipientes que controlam a liberação para controlar a liberação e preparar uma formulação de liberação prolongada.
Uma alta proporção de excipientes de liberação controlada para guaifenesina representaria um desafio de alto teor de sólidos por ml da forma de dosagem, o que conduz a desafios de dosagem
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4/69 e de palatabilidade. Alternativamente, se o teor de sólidos é reduzido pela adição de mais veículo para facilitar a medição e a dosagem, o volume total a ser administrado para dose única aumentaria. Isso representaria novamente um desafio para a adesão do paciente, especialmente para a população pediátrica. Também levaria a uma embalagem volumosa para conter a dosagem completa para uma duração de tratamento.
[0013] Assim, os presentes inventores desenvolveram uma composição de liberação prolongada de guaifenesina, possuindo características melhoradas e desejadas, que exibe um efeito de alimentos reduzido.
Sumário da invenção [0014] A presente invenção refere-se a composições líquidas de liberação prolongada de guaifenesina que exibem um efeito de alimentos reduzido quando administradas em indivíduos humanos saudáveis em jejum ou em estado alimentado.
[0015] As composições líquidas de liberação prolongada estão na forma de suspensões prontas para uso ou suspensões que são reconstituídas a partir de pó. As composições representam um avanço significativo, uma vez que são estáveis, fáceis de administrar, proporcionam liberação prolongada e são facilmente tituláveis. As composições de suspensão de liberação prolongada proporcionam consistência do perfil de liberação durante o prazo de validade e mitigam o risco de liberação ou descarga de dose prematura de guaifenesina.
Descrição detalhada da invenção
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5/69 [0016] A presente invenção proporciona composições liquidas de liberação prolongada compreendendo guaifenesina como o agente ativo para administração de uma vez ou duas vezes ao dia, em que a composição libera o agente ativo guaifenesina in vivo durante um período prolongado sem comprometer a biodisponibilidade da guaifenesina e também proporciona uma maior adesão do paciente ao reduzir a frequência da forma de dosagem. Além disso, as composições da forma de dosagem da presente invenção são concebidas de tal maneira que o comportamento de dissolução não depende do estado de digestão. Além disso, as composições também são capazes de fornecer um efeito rápido inicial seguido por um efeito prolongado do agente ativo para uso em certas situações onde tal efeito combinado é desejável.
[0017] Um primeiro aspecto da presente invenção proporciona uma composição liquida de liberação prolongada compreendendo guaifenesina numa quantidade de cerca de 75 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, em que a composição exibe um efeito de alimentos reduzido quando administrada em indivíduos humanos saudáveis em jejum ou em estado alimentado.
[0018] De acordo com outra concretização deste aspecto, a composição liquida de liberação prolongada, quando administrada para indivíduos saudáveis, proporciona um valor médio de Cmax na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 ng/mL/mg.
[0019] De acordo com outra concretização deste aspecto, a composição liquida de liberação prolongada proporciona um valor médio de AUCo-t no intervalo de cerca de 4,0 a cerca de
8,0 ng.hr/mL/mg.
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6/69 [0020] De acordo com outra concretização do aspecto acima, a composição liquida de liberação prolongada compreende guaifenesina em uma porção de liberação prolongada e uma porção de liberação imediata.
[0021] De acordo com outra concretização do aspecto acima, a razão de guaifenesina em uma porção de liberação prolongada para a porção de liberação imediata é de cerca de 50:50 a cerca de 100:0.
[0022] De acordo com outra concretização do aspecto acima, a razão de guaifenesina em uma porção de liberação prolongada para a porção de liberação imediata é de cerca de 75:25 a cerca de 85:15.
[0023] De acordo com outra concretização do aspecto acima, a porção de liberação prolongada compreende um núcleo compreendendo guaifenesina tendo um revestimento de liberação prolongada de um ou mais excipientes controladores de liberação.
[0024] Um segundo aspecto da presente invenção proporciona uma composição liquida de liberação prolongada compreendendo um núcleo compreendendo guaifenesina e um revestimento de liberação prolongada, em que a espessura do revestimento de liberação prolongada por unidade de área superficial é de 3x10“ 3 a 7xl0-3 micron/mm2.
[0025] De acordo com uma concretização do aspecto acima, a composição liquida de liberação prolongada compreende:
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7/69 (i) uma porção de liberação prolongada compreendendo núcleos de guaifenesina possuindo um revestimento de um ou mais excipientes controladores de liberação;
(ii) uma porção de liberação imediata e (iii) um veiculo.
[0026] De acordo com outra concretização do aspecto acima, a composição líquida de liberação prolongada compreende:
(i) uma porção de liberação prolongada compreendendo núcleos de guaifenesina possuindo um revestimento de um ou mais excipientes controladores de liberação;
(ii) uma porção de liberação imediata revestida sobre a porção de liberação prolongada (iii) um veiculo.
[0027] De acordo com outra concretização deste aspecto, a guaifenesina pode estar presente no núcleo ou em camadas sobre uma partícula inerte.
[0028] De acordo com outra concretização deste aspecto, a partícula inerte é selecionada de um grupo consistindo em uma semente nonpareil, uma esfera de celulose microcristalina, uma esfera de fosfato de cálcio dibásico, uma esfera de manitol, uma esfera de sílica, um pellet de ácido tartárico e um pellet à base de cera.
[0029] De acordo com outra concretização deste aspecto, o dgo de núcleos revestidos compreendendo guaifenesina é de cerca de 1 pm a cerca de 700 pm, particularmente a partir de cerca
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8/69 de 50 pm a cerca de 500 pm, e mais particularmente a partir de cerca de 100 pm a cerca de 400 pm.
[0030] De acordo com outra concretização deste aspecto, o dgo de núcleos revestidos compreendendo guaifenesina e revestido com um excipiente controlador de liberação vai de cerca de 10 pm a cerca de 1000 pm, particularmente de cerca de 100 pm a cerca de 700 pm, e mais especificamente de cerca de 200 pm a cerca de 500 pm.
[0031] De acordo com outra concretização do aspecto acima, o núcleo da porção de liberação prolongada compreendendo guaifenesina pode ainda compreender osmoagentes e estabilizadores.
[0032] De acordo com outra concretização do aspecto acima, o osmoagente é um osmoagente solúvel em água e pode estar presente em quantidade de cerca de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml.
[0033] De acordo com outra concretização deste aspecto, o excipiente controlador de liberação é selecionado do grupo que consiste em um agente controlador de liberação dependente do pH, um agente controlador da liberação independente do pH e suas misturas.
[0034] De acordo com outra concretização do aspecto acima, o perfil de liberação por dissolução in vitro da composição liquida de liberação prolongada permanece substancialmente semelhante ao perfil inicial de liberação por dissolução in vitro após armazenamento durante pelo menos sete dias.
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9/69 [0035] De acordo com outra concretização deste aspecto, a composição é caracterizada por ter uma razão de osmolalidade de pelo menos cerca de 1.
[0036] De acordo com outra concretização do aspecto acima, a composição líquida de liberação prolongada é caracterizada por ter um perfil de liberação de dissolução in vitro conforme determinado pelo aparelho USP tipo 2 a 100 rpm, em 900 mL de HCL 0,1 N a 37° C como se segue:
- não menos de 10% da guaifenesina são liberados a 1 hora,
- cerca de 40-80% da guaifenesina são liberados a 4 horas, e
- não menos de 80% da guaifenesina são liberados a 12 horas.
[0037] De acordo com outra concretização do aspecto acima, a composição liquida de liberação prolongada é caracterizada por ter um perfil de liberação de dissolução in vitro como determinado pelo aparelho USP tipo 2 a 100 rpm, em 900 mL de tampão fosfato (pH 6,8) a 37° C como se segue:
- não menos de 10% da guaifenesina são liberados a 1 hora,
- cerca de 40-80% da guaifenesina são liberados a 4 horas, e
- não menos de 80% da guaifenesina são liberados a 12 horas.
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10/69 [0038] De acordo com outra concretização do aspecto acima, a dose de guaifenesina varia de cerca de 600 mg a cerca de 1200 mg duas vezes por dia.
[0039] A composição liquida de liberação prolongada de guaifenesina compreende guaifenesina numa concentração de cerca de 75 mg/mL a cerca de 200 mg/mL da composição. Mais particularmente, a composição liquida de liberação prolongada de guaifenesina compreende guaifenesina numa concentração de cerca de 100 mg/mL a cerca de 200 mg/mL da composição. Particularmente, a composição liquida de liberação prolongada de guaifenesina compreende guaifenesina numa concentração de
cerca de 72 mg/mL, cerca de 90 mg/mL, cerca de 100 mg/mL e
cerca de 108 mg/mL.
[0040] De acordo com outra concretização do aspecto acima,
as composições liquidas de liberação prolongada estão na forma de suspensões que estão prontas para uso ou suspensões que são reconstituídas a partir de pó.
[0041] De acordo com outra concretização do aspecto acima, a composição de liberação prolongada é embalada em um frasco ou sachê.
[0042] De acordo com outra concretização deste aspecto, a composição de liberação prolongada é embalada em uma embalagem de câmara dupla.
[0043] De acordo com outra concretização do aspecto acima, o pó em suspensão para reconstituição é preparado por um processo que compreende as etapas de:
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11/69 (i) preparar núcleos compreendendo partículas inertes revestidas com guaifenesina e, opcionalmente, compreendendo osmoagentes, estabilizadores e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis;
(ii) dissolver/dispersar excipientes controladores de liberação e um ou mais aditivos de revestimento farmaceuticamente aceitáveis em um solvente adequado;
(iii) aplicar a composição de revestimento da etapa (ii) sobre os núcleos da etapa (i) para formar uma porção de liberação prolongada; e (iv) empacotar os núcleos revestidos da etapa (iv) numa embalagem adequada.
[0044] Antes da administração, o pó em suspensão para reconstituição é reconstituído com um veículo compreendendo guaifenesina, um ou mais osmoagentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para obter a composição líquida de liberação prolongada.
[0045] De acordo com outra concretização do aspecto acima, o pó de suspensão para reconstituição é preparado por um processo que compreende as etapas de:
(i) preparar núcleos compreendendo guaifenesina, e opcionalmente osmoagentes, estabilizadores e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis;
(ii) dissolver/dispersar excipientes controladores de liberação e um ou mais aditivos de revestimento farmaceuticamente aceitáveis em um solvente adequado;
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12/69 (iii) aplicar a composição de revestimento da etapa (ii) sobre os núcleos da etapa (i) para formar uma porção de liberação prolongada;
(iv) dissolver/dispersar guaifenesina e estabilizador em um solvente adequado;
(v) aplicar a composição de revestimento da etapa (iv) sobre os núcleos da etapa (iii); e (vi) empacotar os núcleos revestidos da etapa (v) em uma embalagem adequada.
[0046] Antes da administração, o pó em suspensão para reconstituição é reconstituído com um veiculo compreendendo um ou mais osmoagentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para obter a composição liquida de liberação prolongada.
[0047] De acordo com outra concretização do aspecto acima, a composição liquida de liberação prolongada é bioequivalente a comprimidos Mucinex® contendo 1200 mg de guaifenesina.
[0048] Um terceiro aspecto da presente invenção proporciona uma composição liquida de liberação prolongada de baixa dose compreendendo guaifenesina.
[0049] O termo guaifenesina, como usado aqui, refere-se a guaifenesina, assim como seus sais, polimorfos, hidratos, solvatos, pró-fármacos, quelatos, ésteres e complexos farmaceuticamente aceitáveis. A guaifenesina está presente na composição liquida de liberação prolongada numa quantidade de cerca de 2% a cerca de 40 % p/v com base no peso total da
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13/69 composição, particularmente numa quantidade de cerca de 5% p/v a cerca de 20 %p/v com base no peso total da composição.
[0050] O termo liberação prolongada, como aqui utilizado, refere-se a um perfil de liberação da guaifenesina durante um período prolongado de tempo, por exemplo, ao longo de um período que inclui, por exemplo, 4, 6, 8, 12, 24 horas ou mais. A liberação prolongada inclui liberação sustentada, liberação controlada, liberação multifásica, liberação retardada, liberação pulsátil, liberação de crono e semelhantes.
[0051] O termo liberação imediata, como aqui utilizado, refere-se a uma dose de guaifenesina que é substancialmente liberada completamente com um período de tempo de cerca de 1 hora ou menos, por exemplo, mais particularmente cerca de 45 minutos ou menos.
[0052] A porção de liberação imediata ajuda a proporcionar um efeito terapêutico imediato que é subsequentemente seguido por um efeito terapêutico prolongado. A guaifenesina está presente na forma de liberação imediata em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 30% p/v com base no peso total da composição, particularmente numa quantidade de cerca de 1% p/v a cerca de 20% p/v com base no peso total da composição e, mais particularmente, numa quantidade de cerca de 1,0 % p/v a cerca de 10% p/v com base no peso total da composição.
[0053] A razão da porção de liberação prolongada para a porção de liberação imediata de guaifenesina é significativa na preparação da composição líquida de liberação prolongada de
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14/69 guaifenesina devido à solubilidade muito elevada da guaifenesina. A quantidade de porção de liberação prolongada e porção de liberação imediata é adaptada de modo a manter um equilíbrio tal que seja obtida uma característica de dissolução predeterminada da composição de liberação prolongada nova, assim como não haverá nenhum problema de ruptura. A razão da porção de liberação prolongada para a porção de liberação imediata de guaifenesina nas composições liquidas de liberação prolongada é de cerca de 50:50 a cerca de 100:0. Particularmente, a razão entre a porção de liberação prolongada e a porção de liberação imediata de guaifenesina nas composições liquidas de liberação prolongada é de cerca de 60:40 a cerca de 95:5. Mais particularmente, a razão entre a porção de liberação prolongada e a porção de liberação imediata da guaifenesina nas composições liquidas de liberação prolongada é de cerca de 70:30 a cerca de 95:10. Ainda mais especificamente, a razão entre a porção de liberação prolongada e a porção de liberação imediata de guaifenesina é de aproximadamente 75:25 a cerca de 85:15.
[0054] Parâmetros farmacocinéticos, como Cmax, Tmax, AUCo-t e AUCo-°° são utilizados para estabelecer a bioequivalência.
[0055] O perfil de liberação in vivo pode ser avaliado usando os parâmetros farmacocinéticos de Cmax, Tmax e a área sob a curva (AUC).
[0056] O termo Cmax, como aqui utilizado, refere-se à concentração plasmática máxima de guaifenesina.
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15/69 [0057] O termo Tmax como aqui utilizado, refere-se ao tempo para atingir a concentração plasmática máxima de guaifenesina.
[0058] O termo AUCo—como aqui utilizado, refere-se à área sob a curva de concentração plasmática-tempo extrapolada para o infinito.
[0059] O termo AUCo-t como aqui utilizado, refere-se à área sob a curva de concentração plasmática-tempo até o tempo t.
[0060] Os parâmetros farmacocinéticos são calculados como valores médios obtidos de uma população de indivíduos participantes do estudo.
[0061] As composições líquidas de liberação prolongada também proporcionam liberação in vivo consistente que assegura a liberação estável e previsível de guaifenesina com variações mínimas inter e intra indivíduos ao longo do prazo de validade da composição.
[0062] O termo efeito de alimentos reduzido, tal como aqui utilizado, refere-se a uma pequena diferença relativa em AUC e Cmax de um fármaco, quando o referido fármaco ou sua formulação é administrado por via oral a um ser humano concomitantemente com alimentos ou em um estado alimentado em comparação com quando a mesma formulação é administrada em jejum ou sem alimentos. O efeito reduzido dos alimentos aqui significa AUCot entre 0,8 a 1,2 ou sob ambos o estado alimentado e em jejum.
[0063] O pó em suspensão para reconstituição com núcleos revestidos de guaifenesina pode ser reconstituído com o veículo compreendendo agentes de suspensão, osmoagentes,
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16/69 excipientes farmaceuticamente aceitáveis e solventes farmaceuticamente aceitáveis. Alternativamente, agentes de suspensão, osmoagentes ou outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser pré-misturados com os núcleos revestidos que podem ser reconstituídos com um veículo aquoso. No caso de pó para suspensão, o veículo pode ser pré-formado ou formado no momento da reconstituição.
[0064] O veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir uma solução saturada de guaifenesina para liberação imediata.
[0065] O termo cerca de, como usado aqui, refere-se a qualquer valor que esteja dentro da faixa definida por uma variação de até ± 10% do valor.
[0066] O termo equivalente, como usado aqui, refere-se a qualquer valor que esteja dentro da faixa definida por uma variação de até ± 30% do valor.
[0067] O termo lixiviação significativa, como aqui utilizado, significa que mais de 20% da guaifenesina é lixiviada dos núcleos revestidos para a solução.
[0068] O termo substancial, como usado aqui, refere-se a qualquer valor que esteja dentro da faixa definida por uma variação de até ± 15% do valor médio.
[0069] O termo estável, como usado aqui, refere-se à estabilidade química, em que não mais de 5% p/p do total de substâncias relacionadas são formadas no armazenamento a 40° C e 75% de umidade relativa (UR) ou a 25° C e 60% UR por um período de pelo menos três meses, particularmente por um
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17/69 período de seis meses. Além disso, estável como aqui utilizado, refere-se a não haver alterações significativas no ensaio e dissolução quando armazenados a 40°C/75% UR.
[0070]
Os núcleos compreendem um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como um estabilizador, osmoagentes, e um ligante.
[0071]
A guaifenesina pode estar presente no núcleo ou em camadas sobre uma partícula inerte para formar um núcleo.
partícula inerte é insolúvel em água. Quando há camadas de fármaco sobre o núcleo, os estabilizadores e os osmoagentes podem ser incorporados na camada de fármaco. A adição de excipiente revestido com um estabilizadores no núcleo
controlador de liberação ajuda na estabilização do
revestimento por supressão do movimento indesejado de
guaifenesina do núcleo para o revestimento de liberação
prolongada, mantendo assim a integridade dos núcleos
revestidos.
Estabilizadores adequados são selecionados a partir do grupo compreendendo gomas e seus derivados, tais como ácido alginico, alginato de sódio, goma guar, goma de alfarroba, tragacanta, carragenina, goma acácia, goma arábica, goma de gelano, goma de sterculia, goma karaya e goma xantana;
derivados de celulose tais como etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxietilcelulose;
polivinilpirrolidona;
álcool polivinilico; ácido poliacrilico;
ácido polimetacrílico;
polímeros carboxivinilicos; gelatina;
amido pregelatinizado;
agar; polietilenoglicóis; e misturas destes.
O estabilizador
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está pre sente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de
40% p/p com base no peso total dos núcleos com camadas de
fármaco.
[0072] 0 termo osmoagente, como usado aqui, refere-se a
todos os compostos inertes solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis que podem ser absorvidos ou dissolvidos em água e/ou fluidos biológicos aquosos. Exemplos adequados de osmoagentes ou compostos inertes solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis são selecionados a partir do grupo compreendendo carboidratos tais como xilitol, manitol, sorbitol, arabinose, ribose, xilose, glicose, frutose, manose, galactose, sacarose, maltose, lactose, dextrose e rafinose; sais hidrossolúveis de ácidos inorgânicos, como cloreto de magnésio, sulfato de magnésio, sulfato de potássio, cloreto de lítio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, hidrogenofosfato de lítio, hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato de potássio, di-hidrogenofosfato de lítio, di-hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de potássio e fosfato de sódio tribásico; sais solúveis em água de ácidos orgânicos tais como acetato de sódio, acetato de potássio, succinato de magnésio, benzoato de sódio, citrato de sódio e ascorbato de sódio;
aminoácidos solúveis em água tais como glicina, leucina, alanina e metionina; ureia ou seus derivados;
propileno glicol;
glicerina;
óxido de polietileno;
hidroxipropilmetilcelulose;
misturas destes.
Particularmente, os osmoagentes utilizados na presente invenção são xilitol, manitol, glicose, lactose, sacarose e cloreto de sódio. Particularmente, os osmoagentes usados na presente invenção são xilitol, manitol, glicose, lactose,
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19/69 sacarose e cloreto de sódio e estão presentes numa quantidade de cerca de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml no núcleo revestido de fármaco da composição.
[0073] Os excipientes controladores de liberação usados para formar o revestimento de liberação prolongada são selecionados a partir de um grupo que compreende um agente dependente do pH, um agente independente do pH, e suas misturas. O excipiente controlador de liberação está presente numa quantidade de cerca de 20% a cerca de 80% p/p com base no peso total dos núcleos revestidos, particularmente de cerca de 20% a cerca de 70% p/p com base no peso total dos núcleos revestidos, e mais particularmente de cerca de 20% a cerca de 60% p/p com base no peso total dos núcleos revestidos.
[0074] Exemplos adequados de agentes dependentes do pH são selecionados a partir do grupo compreendendo os copolímeros acrílicos, por exemplo, ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de metila, por exemplo, Eudragit® L 100 e Eudragit® S 100, copolímeros de ácido metacrílico e acrilato de etila, por exemplo, Eudragit® L 100-55 e Eudragit® L 30 D-55, metacrilato de dimetilaminoetila e metacrilato de butila e copolímeros de metilmetacrilato, por exemplo, Eudragit® E 100 e Eudragit® Ε PO, copolímeros de acrilato de metila e ácido metacrílico e acrilato de octila, copolímeros de estireno e ácido acrílico, copolímeros de acrilato de butila e estireno e ácido acrílico, e copolímero de etilacrilato-ácido metacrílico; ftalato de acetato de celulose; succinatos de acetato de celulose; ftalatos de hidroxialquilcelulose tais como ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; succinatos de
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20/69 acetato de hidroxialquilcelulose tais como succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose; ftalatos de acetato de vinila; succinato de acetato de vinila; trimeliato de acetato de celulose; derivados de polivinila, tais como ftalato de acetato de polivinila, ftalato de álcool polivinílico, ftalato de butilata de polivinila e ftalato de acetoacetal de polivinila; zeína; goma-laca; e misturas destes.
[0075] Exemplos adequados de agentes independentes de pH são selecionados do grupo compreendendo polímeros celulósicos, por exemplo, etilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose; copolímeros acrílicos tais como copolímeros de ácido metacrílico, como por exemplo, Eudragit® RS, Eudragit® RL, e Eudragit® NE 30 D;
acetato de celulose; derivados de polietileno, por exemplo, polietilenoglicol e óxido de polietileno; álcool polivinílico; acetato de polivinila; gomas, por exemplo, goma guar, goma de alfarroba, goma adragante, carragenina, ácido algínico, goma acácia, goma arábica, goma gelana e goma xantana;
triglicerídeos;
ceras, por exemplo, behenato de glicerila, óleos vegetais hidrogenados;
lipídios; ácidos graxos ou seus sais/derivados;
uma mistura de acetato de polivinila pirrolidona de polivinila, por exemplo,
Kollidon® EL;
misturas destes.
Em particular, o polímero independente do
PH utilizado na presente invenção é etilcelulose.
[0076] Particularmente, resinas de troca iônica não são utilizadas para obter a composição de liberação prolongada de guaifenesina.
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21/69 [0077] A guaifenesina de liberação imediata pode estar presente na forma de um pó, um pellet, uma esfera, um esferoide ou um grânulo no veiculo, ou na forma de revestimento de liberação imediata sobre os núcleos revestidos de liberação prolongada.
[0078] O veiculo compreende ainda vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0079] O termo excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como aqui utilizado, refere-se a excipientes que são utilizados rotineiramente em composições farmacêuticas. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem compreender deslizantes, adoçantes, agentes de suspensão, osmoagentes, agentes anti-aglomerantes, agentes molhantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes flavorizantes, antioxidantes, agentes quelantes e suas combinações.
[0080] Deslizantes adequados são selecionados do grupo que compreende sílica, silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício coloidal, amido de milho, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, óleo vegetal hidrogenado e suas misturas.
[0081]
Adoçantes adequados são selecionados do grupo compreendendo sacarina ou seus sais tais como de sódio, potássio ou cálcio, ciclamato ou o seu sal, aspartame, alitame, acessulfame ou o seu sal, esteviosideo, glicirrizina ou seus derivados, sucralose e suas misturas.
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22/69 [0082] Agentes de suspensão adequados são selecionados a partir do grupo compreendendo derivados de celulose, tais como formas co-processadas secas por pulverização de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose e seus sais/derivados e celulose microcristalina; carbômeros; gomas tais como goma de alfarroba, goma xantana, goma de tragacanta, goma de arabinogalactana, goma de ágar, goma de gelana, goma guar, goma de damasco, goma de karaya, goma de sterculia, goma de acácia, goma arábica e carragenina; pectina; dextrano; gelatina; polietilenoglicóis; compostos de polivinila, tais como acetato de polivinila, álcool polivinilico e polivinilpirrolidona; álcoois de açúcar tais como xilitol e manitol; sílica coloidal; e misturas destes. As formas secas pulverização co-processadas de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio têm sido comercializados sob os nomes comerciais Avicel® RC-501, Avicel® RC-581, Avicel® RC-591, e Avicel® CL-611. O agente de suspensão está presente em uma quantidade não superior a cerca de 20% p/p, com base no peso total do veículo.
[0083] Agentes anti-aglomerantes adequados são selecionados a partir do grupo que compreende dióxido de silício coloidal, fosfato de cálcio tribásico, celulose em pó, trissilicato de magnésio, amido e suas misturas.
[0084] Agentes molhantes adequados são selecionados a partir do grupo que compreende agentes tensioativos aniônicos, catiônicos, não iônicos ou zwitteriônicos, e suas combinações.
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23/69
Exemplos adequados de agentes molhantes são lauril sulfato de sódio; cetrimida; polietilenoglicóis; copolimeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno tais como poloxâmeros; ésteres de ácido graxo de poliglicerina, como monolaurato de decaglicerila e monomiristato de decaglicerila; ésteres de ácidos graxos de sorbitano tais como monoestearato de sorbitano; ésteres de ácidos graxos de polioxietilenosorbitano tais como monooleato de polioxietileno-sorbitano; ésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol tais como monoestearato de polioxietileno; éteres alquilicos de polioxietileno, tais como éter laurilico de polioxietileno; óleo de rícino de polioxietileno; e misturas destes.
[0085] Conservantes adequados são selecionados a partir do grupo que compreende parabenos, tais como metilparabeno e propilparabeno; benzoato de sódio; e misturas destes.
[0086] Agentes tamponantes adequados são selecionados a partir do grupo compreendendo ácido cítrico, citrato de sódio, fosfato de sódio, citrato de potássio, tampão acetato, ou suas misturas.
[0087] partir
Agentes flavorizantes adequados são selecionados a do grupo compreendendo hortelã-pimenta, toranja, laranja, lima, limão, mandarina, abacaxi, morango, framboesa, manga, maracujá, kiwi, maçã, pêra, pêssego, damasco, cereja, uva, banana, amora, mirtilo, groselha preta, groselha vermelha, groselha, bagas
Lingon, cominho, tomilho, manjericão, camilo, valeriana, erva-doce, salsa, camomila, estragão, lavanda, aneto, bargamot, sálvia, bálsamo de aloe
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24/69 vera, hortelã, eucalipto, composto especial 501437T e suas combinações.
[0088] Antioxidantes adequados são selecionados a partir do grupo que compreende hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), metabissulfito de sódio, ácido ascórbico, gaiato de propila, tioureia, tocoferóis, betacaroteno e suas misturas.
[0089] Agentes quelantes adequados são selecionados a partir do grupo que compreende ácido etilenodiamina tetra-acético ou os seus derivados/sais, por exemplo, edetato de dissódio; dihidroxietilglicina; glucamina; ácidos, por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glucônico e ácido fosfórico; e misturas destes.
[0090] Ligantes adequados são selecionados do grupo compreendendo polivinilpirrolidona, amido, amido prégelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, gomas, polímeros de acrilato e suas misturas.
[0091] Os núcleos da presente invenção compreendendo guaifenesina podem ser preparados por qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, extrusão-esferonoização, granulação úmida, granulação a seco, granulação por extrusão por fusão a quente, secagem por pulverização e congelamento por pulverização. Alternativamente, a guaifenesina pode ser depositada em camadas sobre uma partícula inerte para formar o núcleo.
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25/69 [0092] Além disso, a guaifenesina pode ser diretamente revestida com um excipiente que controla a liberação para formar as micropartículas ou microcápsulas. As micropartículas ou microcápsulas podem ser preparadas por um processo de homogeneização, evaporação de solvente, separação de fase por coacervação, secagem por pulverização, congelamento por pulverização, precipitação com polímero ou extração com fluido supercrítico.
[0093] As composições líquidas de liberação prolongada da presente invenção podem ainda compreender uma ou mais camadas de revestimento de selagem que podem ser aplicadas antes e/ou após o revestimento de liberação prolongada. A camada de revestimento selante pode compreender um ou mais polímeros formadores de película e aditivos de revestimento.
[0094]
Exemplos de polímeros formadores de película incluem etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose; ceras tais como polietilenoglicol; e polímeros de ácido metacrílico tais como Eudragit®· Alternativamente, as composições de revestimento comercialmente disponíveis que compreendem polímeros formadores de película comercializados sob diversos nomes comerciais, tais como Opadry® também podem ser utilizados.
[0095]
Os aditivos de revestimento utilizados na presente invenção são selecionados a partir do grupo que compreende
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26/69 plastificantes, opacificantes, agentes antiaderentes, agentes corantes e suas combinações.
[0096] Plastificantes adequados são selecionados a partir do grupo compreendendo citrato de trietila, sebacato de dibutila, triacetina, triacetina acetilada, citrato de tributila, tributirato de glicerila, monoglicerideo diacetilado, óleo de colza, azeite, óleo de sésamo, citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, glicerina, sorbitol, dietil oxalato, dietilftalato, dietilmalato, dietil fumarato, dibutil succinato, dietilmalonato, dioctilftalato, e combinações dos mesmos.
[0097] Opacificantes adequados são selecionados a partir do grupo que compreende dióxido de titânio, dióxido de manganês, óxido de ferro, dióxido de silício e suas combinações.
[0098] Agentes antiaderentes adequados são selecionados a partir do grupo compreendendo talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, sílica, monoestearato de glicerila e suas combinações.
[0099] Agentes corantes adequados são selecionados a partir do grupo que consiste em agentes corantes aprovados pelo FD&C {Federal Food, Drug and Cosmetic Act); agentes corantes naturais; concentrados de suco natural; pigmentos tais como óxido de ferro, dióxido de titânio e óxido de zinco; e combinações dos mesmos.
[0100]
O revestimento pode ser realizado através da aplicação da composição de revestimento como uma solução/suspensão/mistura utilizando qualquer técnica de
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21/69 revestimento convencional conhecida no estado da técnica, tais como revestimento por pulverização em um recipiente de revestimento convencional, processador de leito fluidizado, revestimento por imersão, ou revestimento por compressão. A porcentagem do acúmulo de revestimento deve ser variada dependendo da liberação prolongada requerida.
[0101] Solventes adequados utilizados para a granulação ou para a formação de uma solução ou dispersão para o revestimento são selecionados a partir do grupo compreendendo água, etanol, cloreto de metileno, álcool isopropílico, acetona, metanol e suas combinações.
[0102] O pó em suspensão para reconstituição pode ser embalado em uma embalagem adequada, tal como um frasco ou sachê. Além disso, o sachê pode ser preenchido como um sachê de dose unitária ou multidose. Em particular, a embalagem de sachê é uma embalagem de bastões. A presente invenção inclui ainda uma co-embalagem ou um kit compreendendo dois componentes, em que uma embalagem ou um componente compreende um pó em suspensão para reconstituição e outra embalagem ou outro componente compreende um veículo. Alternativamente, pode ser usada uma embalagem de câmara dupla (frasco de câmara dupla) com duas câmaras. Neste caso, uma câmara compreende um pó para suspensão e outra câmara compreende um veículo. Antes da administração, o pó de suspensão para reconstituição e o veículo são misturados para formar as composições de suspensão de liberação prolongada.
[0103] As composições líquidas de liberação prolongada têm um pH variando de 4 a 10.
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28/69 [0104] As composições líquidas de liberação prolongada de guaifenesina têm uma viscosidade que varia de cerca de 500 a 10000 mPas. Particularmente, a viscosidade das composições de suspensão de liberação prolongada varia de cerca de 1000 a 5000 mPas. Mais particularmente, a viscosidade das composições de suspensão de liberação prolongada varia de cerca de 1500 a 3000 mPas. Muito mais particularmente, a viscosidade das composições de suspensão de liberação prolongada varia de cerca de 1500 a 1900 mPas. A viscosidade pode ser medida utilizando um Viscosimetro Brookfield com um eixo #2 girando a 5 rpm a 25° C.
[0105] A invenção pode ser adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos, que são apenas para fins ilustrativos, e não devem ser interpretados de qualquer forma como limitantes do escopo da invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Pó de suspensão de Liberação Prolongada de Guaifenesina para Reconstituição
Ingredientes Quantidade (mg/mL)
Núcleos com camadas de fármaco
Guaifenesina 70, 00
Celulose microcristalina 56,00
Alginato de sódio 7, 00
Água purificada* q. s .
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29/69
Peso dos núcleos com camadas de fármaco 133,00
Revestimento de liberação prolongada
Núcleos com camadas de fármaco 133,00
Etilcelulose 39, 10
Dibutil sebacato 0, 80
Acetona* q. s .
Água purificada* q. s .
Peso dos núcleos revestidos de liberação prolongada 172,90
Lubrificação
Núcleos revestidos de liberação prolongada 172,90
Estearato de magnésio 0, 86
Peso dos núcleos revestidos de liberação prolongada lubrificados 173,76
Veículo
Guaifenesina (porção de liberação imediata) 30, 00
Celulose Microcristalina/carboximetilcelulose 20, 00
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30/69
de sódio (Avicel®CL-611)
Goma xantana 1, 50
Dióxido de silício coloidal 3, 50
Sucralose 0, 50
Xilitol 450,00
Sabor de morango 1, 00
Água purificada q.s. para 1 mL
*Evapora durante o processamento [0106] Procedimento:
1. Alginato de sódio foi dissolvido em água para uma solução límpida
2. A guaifenesina foi dissolvida na solução da etapa 1.
3. Esferas de celulose microcristalina foram revestidas com a solução da etapa 2 para obter núcleos com camadas de fármaco.
4. Etilcelulose e dibutil sebacato foram dispersos em uma mistura de acetona e água purificada.
5. Os núcleos com camadas de fármaco da etapa 3 foram revestidos com a dispersão de revestimento da etapa 4 para obter os núcleos revestidos de liberação prolongada.
6. O estearato de magnésio foi misturado com os núcleos revestidos de liberação prolongada da etapa 5 para formar o pó em suspensão para reconstituição.
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7. Xilitol, guaifenesina (porção de liberação imediata), goma xantana, celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio (Avicel® CL-611), dióxido de silício coloidal, e sucralose foram dispersos/dissolvidos em água purificada para formar um veículo.
8. 0 pó em suspensão para reconstituição da etapa 6 e o
veículo de duas da etapa 7 câmaras. foram enchidos separadamente em um frasco
[0107] Antes da administração, os conteúdos do frasco de
câmara dupla podem ser misturados para formar a composição
líquida de liberação prolongada de guaifenesina.
Estudos in vitro [0108] A composição líquida de liberação prolongada preparada como no Exemplo 1 foi armazenada a temperatura ambiente durante 30 dias. A dissolução in-vitro foi determinada nos dias 0, 15 e 30 usando o aparelho USP tipo II a 50 rpm, em 900 mL de HC1 0,1 N a 37° C. Os resultados dos estudos de liberação estão representados na Tabela 1.
Tabela 1: Percentagem (%) da Liberação de Guaifenesina InVitro no Aparelho USP Tipo II (Meios: HCL 0,lN, 900 mL e 50 rpm)
Número de dias 0 15 30
Tempo (horas) Porcentagem de liberação de guaifenesina
1 33 30 44
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32/69
2 44 40 53
4 58 54 67
6 70 68 84
8 81 78 96
12 97 91 106
[0109] A partir dos dados de liberação in vitro acima, é evidente que a composição liquida de liberação prolongada preparada de acordo com o Exemplo 1 proporciona a liberação in vitro substancialmente semelhante durante 30 dias.
[0110] O frasco de dupla câmara contendo pó em suspensão para reconstituição e o veiculo do Exemplo 1 foi mantido durante seis meses em condições aceleradas, isto é 40°C/75% UR. Após seis meses, o pó para suspensão foi reconstituído com o veiculo para formar a composição liquida de liberação prolongada e esta composição liquida de liberação prolongada foi mantida durante 48 dias a temperatura ambiente. A dissolução in-vitro foi determinada nos dias 0 e 48 usando o aparelho USP tipo II a 50 rpm, em 900 mL de HCI 0,1 N a 37° C. Os resultados dos estudos de liberação estão representados na Tabela 2.
Tabela 2: Percentagem (%) da Liberação de Guaifenesina InVitro no Aparelho USP Tipo II (Meios: HCL 0,lN, 900 mL e 50 rpm)
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Número de dias após a reconstituição 0 48
Tempo (horas) Porcentagem de liberação de guaifenesina
1 37 43
2 46 49
4 58 61
6 69 71
8 77 80
12 91 95
[0111] A partir dos dados acima, fica claro que o pó em suspensão de liberação prolongada preparado de acordo com o Exemplo 1 armazenado em condições aceleradas durante 6 meses, após reconstituição e armazenamento por 48 dias à temperatura ambiente, proporciona liberação de guaifenesina in vitro substancialmente semelhante durante 48 dias.
Dados do Ensaio [0112] O frasco de câmara dupla contendo pó de liberação prolongada para reconstituição e o veiculo do Exemplo 1 foi mantido durante 6 meses em condições aceleradas, isto é,
40°C/75% UR. Após um mês, três meses e seis meses, o pó para suspensão foi reconstituído com o veiculo para formar as
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34/69 composições liquidas de liberação prolongada. 0 ensaio das composições liquidas de liberação prolongada de guaifenesina foi determinado no dia 0 utilizando um método de HPLC validado.
Tabela 3: Ensaio de suspensão de Liberação Prolongada de Guaifenesina
Condição % Ensaio reconstituição) (após
Inicial 101, 8
1 mês (40° C/75% UR) 98, 4
3 meses (40° C/75% UR) 103, 1
6 meses (40° C/75% UR) 99, 8
[0113] É evidente a partir dos dados acima que a composição liquida de liberação prolongada preparada como no Exemplo 1 é estável.
Exemplo 2: Composição de Suspensão de Liberação Prolongada de Guaifenesina
Ingredientes Quantidade (mg/mL)
Núcleos com camadas de fármaco
Guaifenesina 70, 00
Celulose microcristalina 56,00
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35/69
Alginato de sódio 7, 00
Água purificada* q. s .
Peso dos núcleos com camadas de fármaco 133,00
Revestimento de liberação prolongada
Núcleos com camadas de fármaco 133,00
Etilcelulose 39, 10
Dibutil Sebacato 0, 80
Acetona* q. s .
Água purificada* q. s .
Peso dos núcleos revestidos de liberação prolongada 172,90
Lubrificação
Núcleos revestidos de liberação prolongada 172,90
Estearato de magnésio 0, 86
Peso dos núcleos revestidos de liberação prolongada lubrificados 173,76
Veículo
Guaifenesina (porção de liberação 30, 00
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imediata)
Celulose microcristalina/carboximetilcelulose de sódio (Avicel CL-611) 20, 00
Goma xantana 1, 50
Dióxido de silício coloidal 3, 50
Sucralose 0, 50
Xilitol 450,00
Sabor de morango 1, 00
Água purificada q.s. para 1 mL
*Evapora durante o processamento [0114] Procedimento:
1. Alginato de sódio foi dissolvido em água para uma solução límpida.
2. A guaifenesina foi dissolvida na solução da etapa 1.
3. Esferas de celulose microcristalina foram combinadas com a solução da etapa 2.
4. Etilcelulose e Dibutil sebacato foram dispersos em uma mistura de acetona e água purificada.
5. Os núcleos com camadas de fármaco da etapa 3 foram revestidos com a dispersão de revestimento da etapa 4 para obter os núcleos revestidos de liberação prolongada.
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6. 0 estearato de magnésio foi misturado com os núcleos revestidos de liberação prolongada da etapa 5 para formar o pó de suspensão para reconstituição.
7. Xilitol, guaifenesina (porção de liberação imediata), goma xantana, celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio (Avicel CL-611), dióxido de silício coloidal e sucralose foram dispersos/dissolvidos em água purificada para formar um veiculo.
8. Os núcleos revestidos de liberação prolongada da etapa 6 e o veiculo da etapa 7 foram misturados para formar a suspensão de liberação prolongada de guaifenesina.
[0115] A composição liquida de liberação prolongada pronta para uso de guaifenesina pode ser embalada em um frasco.
Exemplo 3: Pó de Suspensão de Liberação Prolongada de Guaifenesina para Reconstituição
Ingredientes Quantidade (mg/mL)
Núcleos com camadas de fármaco
Guaifenesina 70, 00
Celulose microcristalina 56,00
Alginato de sódio 7, 00
Água purificada* q. s .
Peso dos núcleos com camadas de fármaco 133,00
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Revestimento de liberação prolongada
Núcleos com camadas de fármaco 133,00
Etilcelulose 39, 10
Dibutil sebacato 0, 80
Acetona* q. s .
Água purificada* q. s .
Peso dos núcleos revestidos de liberação prolongada 172,90
Lubrificação
Núcleos revestidos de liberação prolongada 172,90
Estearato de magnésio 0, 86
Peso dos núcleos revestidos de liberação prolongada lubrificados 173,76
Veículo
Guaifenesina (porção de liberação imediata) 30, 00
Celulose Microcristalina/carboximetilcelulose de sódio (Avicel®CL-611) 20, 00
Goma xantana 1, 50
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39/69
Dióxido de silício coloidal 3, 50
Sucralose 0, 50
Xilitol 450,00
Sabor de morango 1, 00
Água purificada q.s. para 1 mL
*Evapora durante o processamento [0116] Procedimento:
1. Alginato de sódio foi dissolvido em água para uma solução límpida.
2. A guaifenesina foi dissolvida na solução da etapa 1.
3. Esferas de celulose microcristalina foram revestidas com a solução da etapa 2 para obter núcleos com camadas de fármaco.
4. Etilcelulose e dibutil sebacato foram dispersos em uma mistura de acetona e água purificada.
5. Os núcleos com camadas de fármaco da etapa 3 foram revestidos com a dispersão de revestimento da etapa 4 para obter os núcleos revestidos de liberação prolongada.
6. O estearato de magnésio foi misturado com os núcleos revestidos de liberação prolongada da etapa 5.
7. Os núcleos revestidos da etapa 6, xilitol, guaifenesina (porção de liberação imediata), goma xantana, celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio (Avicel CL
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611), dióxido de silício coloidal e sucralose foram misturados para formar o pó de suspensão para reconstituição.
8. O pó de suspensão para reconstituição da etapa 7 foi embalado em um frasco.
[0117] Antes da administração, o pó de suspensão para reconstituição é misturado com água purificada para formar a composição liquida de liberação prolongada de guaifenesina.
Exemplo 4: Pó de Suspensão de Liberação Prolongada de Guaifenesina para Reconstituição
Ingredientes Quantidade (em mg/mL )
Celulose microcristalina 40,893
A. Núcleos com camadas de fármaco-1
Guaifenesina 75,000
Alginato de sódio 7, 500
Manitol 15, 00
Água purificada* q. s .
B. Revestimento de Liberação Prolongada
Etilcelulose 58,509
Dibutil sebacato 1, 194
Acetona* q. s .
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41/69
Água purificada* q. s .
C. Núcleos com camadas de fármaco-2
Guaifenesina 25,000
Alginato de sódio 2, 500
Água purificada* q. s .
C. Lubrificação
Estearato de magnésio 1, 153
Peso total dos núcleos de liberação modificada lubrifiçados 226,749
Veículo
Celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio (Avicel CL-611) 20,000
Goma xantana 1, 000
Dióxido de silício coloidal 3, 500
Sucralose 0, 500
Xilitol 550,000
Benzoato de sódio 2, 000
Ácido cítrico mono-hidratado 1, 000
Composto de Sabor de Framboesa 1, 500
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Água purificada 403,40
Dispersão total 1210,15
[0118] Procedimento:
1. Alginato de sódio foi dissolvido em água para uma solução límpida.
2. A guaifenesina foi adicionada na solução da etapa 1 para obter dispersão.
3. Adicionou-se manitol na dispersão da etapa 2 sob agitação e a dispersão foi aquecida a 35-45 graus Celsius para obter uma solução límpida.
4. Esferas de celulose microcristalina foram revestidas com a solução da etapa 3 para obter núcleos com camadas de fármaco.
5. Etilcelulose e o dibutil sebacato foram dispersos numa mistura de acetona e água purificada.
6. Os núcleos com camadas de fármaco da etapa 4 foram revestidos com a dispersão de revestimento da etapa 5 para obter os núcleos revestidos de liberação prolongada.
7. Alginato de sódio foi novamente dissolvido em água para uma solução límpida.
8. A guaifenesina foi adicionada à solução da etapa 7 para obter dispersão.
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9. Adicionou-se manitol na dispersão anterior da etapa 8 sob agitação e a dispersão foi aquecida a 35-45° C para se obter uma solução límpida.
10. Os núcleos com camadas de fármaco de liberação prolongada da etapa 6 foram revestidos com a dispersão de revestimento da etapa 9 para obter o revestimento de liberação imediata sobre os núcleos revestidos de liberação prolongada.
11. O estearato de magnésio foi misturado com os núcleos revestidos de liberação prolongada da etapa 10.
12. Xilitol, goma de xantana, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (Avicel ® CL -611), dióxido de silício coloidal, e sucralose foram dispersos/dissolvidos em água purificada para formar um veículo.
13. O pó em suspensão para reconstituição da etapa 11 e o veículo da etapa 12 foram enchidos separadamente em um frasco de dupla câmara.
Exemplo 5: Pó de Suspensão de Liberação Prolongada de Guaifenesina para Reconstituição
Ingredientes Quantidade (em mg/mL)
Celulose microcristalina 40,893
A. Núcleos com camadas de fármaco-1
Guaifenesina 75,000
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Alginato de sódio 7, 500
Manitol 15, 00
Água purificada* q. s .
B. Revestimento de Liberação Prolongada
Etilcelulose 58,509
Dibutil sebacato 1, 194
Acetona* q. s .
Água purificada* q. s .
C. Núcleos com camadas de fármaco-2
Guaifenesina 25,000
Alginato de sódio 2, 500
Água purificada* q. s .
C. Lubrificação
Estearato de magnésio 1, 153
Peso total dos núcleos de liberação modificada lubrifiçados 226,749
Veículo
Celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio (Avicel CL-611) 20,000
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45/69
Goma xantana 1, 000
Dióxido de silício coloidal 3, 500
Sucralose 0, 500
Xilitol 550,000
Benzoato de sódio 2, 000
Ácido cítrico mono-hidratado 1, 000
Composto de Sabor de Framboesa 1, 500
Água purificada 403,40
Dispersão total 1210,15
[0119] Procedimento:
1. Alginato de sódio foi dissolvido em água para uma solução límpida.
2. A guaifenesina foi adicionada na solução da etapa 1 para obter dispersão.
3. Adicionou-se manitol na dispersão anterior da etapa 2 sob agitação e a dispersão foi aquecida a 35-45 graus Celsius para se obter uma solução límpida.
4. Esferas de celulose microcristalina foram revestidas com a solução da etapa 3 para obter núcleos com camadas de fármaco.
5. Etilcelulose e dibutil sebacato foram dispersos em uma mistura de acetona e água purificada.
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6. Os núcleos com camadas de fármaco da etapa 4 foram revestidos com a dispersão de revestimento da etapa 5 para obter os núcleos revestidos de liberação prolongada.
7. Alginato de sódio foi novamente dissolvido em água para uma solução límpida e Guaifenesina foi adicionada nesta solução para obter dispersão.
8. Adicionou-se manitol na dispersão anterior da etapa 7 sob agitação e a dispersão foi aquecida a 35-45° C para se obter uma solução límpida.
9. Os núcleos com camadas de fármaco de liberação prolongada da etapa 6 foram revestidos com a dispersão de revestimento da etapa 8 para obter o revestimento de liberação imediata sobre os núcleos revestidos de liberação prolongada.
10. O estearato de magnésio foi misturado com os núcleos revestidos de liberação prolongada da etapa 9.
11. Os núcleos revestidos da etapa 11, xilitol, goma de xantana, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (Avicel® CL-611), dióxido de silício coloidal, e sucralose foram misturados para formar a suspensão de pó para reconstituição.
12. O pó de suspensão para reconstituição da etapa 11 foi embalado em um frasco.
[0120] Antes da administração, o pó de suspensão para reconstituição é misturado com água purificada para formar a composição liquida de liberação prolongada de guaifenesina.
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Exemplos 6-7: Pó de Suspensão de Liberação Prolongada de Guaifenesina para Reconstituição
Ingredientes Quantidade (mg/mL)
Exemplo 6 Exemplo 7
Núcleos com camadas de fármaco
Guaifenesina 84, 00 84, 00
Celulose microcristalina 67, 20 67, 20
Alginato de sódio 8, 40 8, 40
Manitol 16,80 16,80
Água purificada* q. s . q. s .
Revestimento de liberação prolongada
Etilcelulose 104,12 89, 70
Dibutil sebacato 2, 13 1, 83
Acetona* q. s . q. s .
Água purificada* q. s . q. s .
Lubrificação
Estearato de magnésio 1, 41 1, 41
Veículo
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Guaifenesina (porção de liberação imediata) 16,00 16,00
Celulose Microcristalina/carboximetilcelulose de sódio (Avicel®CL-611) 20, 00 20, 00
Goma xantana 1, 50 1, 50
Dióxido de silício coloidal 3, 50 3, 50
Sucralose 0, 50 0, 50
Xilitol 550,00 550,00
Água purificada q.s. para 1 mL q.s. para 1 mL
*Evapora durante o processamento [0121] Procedimento:
1. Alginato de sódio, manitol e guaifenesina foram dissolvidos em água para uma solução límpida.
2. Esferas de celulose microcristalina foram revestidas com a solução da etapa 1 para obter núcleos com camadas de fármaco.
3. Etilcelulose e dibutil sebacato foram dispersos numa mistura de acetona e água purificada.
4. Os núcleos com camadas de fármaco da etapa 2 foram revestidos com a dispersão de revestimento da etapa 3 para obter os núcleos revestidos de liberação prolongada.
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5. 0 estearato de magnésio foi misturado com os núcleos revestidos de liberação prolongada da etapa 4 para formar o pó de suspensão para reconstituição.
6. Xilitol, guaifenesina (porção de liberação imediata), goma de xantana, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (Avicel® CL-611), dióxido de silício coloidal, e sucralose foram dispersos/dissolvidos em água purificada para formar um veiculo.
7. 0 pó de suspensão para reconstituição da etapa 5 e o veiculo da etapa 6 foram enchidos separadamente em uma embalagem de câmara dupla.
[0122] Antes da administração, o conteúdo da embalagem de
câmara dupla pode ser misturado para formar a composição
liquida de liberação prolongada de baixa de dose de
guaifenesina.
Exemplos 8-13: Composições de Suspensão de Liberação
Prolongada de Baixa Dose de Guaifenesina.
[0123] As composições dos Exemplos 8-13 foram preparadas com doses baixas de guaifenesina equivalentes a 700, 900, 1000, 1080 e 1100 mg de guaifenesina.
Ingredientes Quantidade (mg/mL)
Exemplo 8 9 10 11 12 13
Núcleos com camadas de fármaco
Guaifenesina 60, 48 75, 60 90, 72 84, 00 84, 00 84, 00
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50/69
Celulose microcristalina 48, 38 60, 48 72,576 67, 20 67, 20 67, 20
Alginato de sódio 6,05 7, 56 9, 072 8, 40 8, 40 8, 40
Manitol 12, 10 15, 12 18,144 16,80 16,80 16,80
Água purificada* q. s . q. s . q. s . q. s . q. s . q. s .
Revestimento de liberação prolongada
Etilcelulose 74, 97 93, 71 112,45 104, 1 2 104, 1 2 104, 1 2
Dibutil sebacato 1, 53 1, 92 2,3004 2, 13 2, 13 2, 13
Acetona* q. s . q. s . q. s . q. s . q. s . q. s .
Água purificada* q. s . q. s . q. s . q. s . q. s . q. s .
Estearato de magnésio 1, 02 1, 27 1,5228 1, 41 1, 41 1, 41
Veículo
Guaifenesina (porção de liberação imediata) 11, 52 14, 40 17, 28 16,00 16,00 16,00
Xilitol 550, 0 0 550, 0 0 550,00 550, 0 0 550, 0 0 550, 0 0
Celulose Microcristalina/carb 20, 00 20, 00 20, 00 20, 00 20, 00 20, 00
Petição 870180070511, de 13/08/2018, pág. 57/84
51/69
oximetilcelulose de
sódio (Avicel® CL-
611)
Goma xantana 1, 50 1, 50 1, 50 1, 50 1, 50 1, 50
Sucralose 0, 50 0, 50 0, 50 0, 50 0, 50 0, 50
Dióxido de silício 3, 50 3, 50 3, 50 3, 50 3, 50 3, 50
coloidal
Água purificada q. s . q. s . q. s . q. s . q. s . q. s .
para para para 1 para para para
1 mL 1 mL mL 1 mL 1 mL 1 mL
% redução de dose 40, 00 25, 00 10, 00 41, 67 16,67 8, 33
(com base na dose de
1200 mg)
*Evapora durante o processamento [0124] Procedimento:
1. Alginato de sódio, manitol, e guaifenesina foram dissolvidos em água a uma solução límpida.
2. Esferas de celulose microcristalina foram revestidas com a solução da etapa 1 para obter núcleos com camadas de fármaco.
3. Etilcelulose e dibutil sebacato foram dispersos numa mistura de acetona e água purificada.
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4. Os núcleos com camadas de fármaco da etapa 2 foram revestidos com a dispersão de revestimento da etapa 3 para obter os núcleos revestidos de liberação prolongada.
5. 0 estearato de magnésio foi misturado com os núcleos revestidos de liberação prolongada da etapa 4 para formar o pó de suspensão para reconstituição.
6. Xilitol, guaifenesina (porção de liberação imediata), goma xantana, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (Avicel® CL-611), dióxido de silício coloidal, e sucralose foram dispersos/dissolvidos em água purificada para formar um veículo.
7. 0 pó de suspensão para reconstituição da etapa 5 e o veículo da etapa 6 foram enchidos separadamente em uma embalagem de câmara dupla.
[0125] Antes da administração, o conteúdo da embalagem de câmara dupla pode ser misturado para formar a composição liquida de liberação prolongada de baixa dose de guaifenesina.
Exemplo 14: Pó de Suspensão de Liberação Prolongada de Guaifenesina para Reconstituição
Ingredientes Quantidade (mg/mL)
Núcleos com camadas de fármaco
Guaifenesina 70, 00
Celulose microcristalina 55, 00
Petição 870180070511, de 13/08/2018, pág. 59/84
53/69
Goma guar 8, 00
Água purificada* q. s .
Peso dos núcleos com camadas de fármaco 133,00
Revestimento de liberação prolongada
Núcleos com camadas de fármaco 133,00
Etilcelulose 39, 10
Dibutil sebacato 0, 80
Acetona* q. s .
Água purificada* q. s .
Peso dos núcleos revestidos de liberação prolongada 172,90
Lubrificação
Núcleos revestidos de liberação prolongada 172,90
Estearato de magnésio 0, 86
Peso dos núcleos revestidos de liberação prolongada lubrificados 173,76
Veículo
Guaifenesina (porção de liberação 30, 00
Petição 870180070511, de 13/08/2018, pág. 60/84
54/69
imediata)
Celulose Microcristalina/carboximetilcelulose de sódio (Avicel®CL-611) 20, 00
Goma xantana 1, 50
Dióxido de silício coloidal 3, 50
Sucralose 0, 50
Xilitol 450,00
Sabor de morango 1, 00
Água purificada q.s. para 1 mL
*Evapora durante o processamento [0126] Procedimento:
1. A goma guar é dissolvida em água para uma solução límpida
2. A guaifenesina é dissolvida na solução da etapa 1.
3. Esferas de celulose microcristalina são revestidas com a solução da etapa 2 para obter núcleos com camadas de fármaco.
4. Etilcelulose e dibutil sebacato são dispersos numa mistura de acetona e água purificada.
5. Os núcleos com camadas de fármaco da etapa 3 são revestidos com a dispersão de revestimento da etapa 4 para obter os núcleos revestidos de liberação prolongada.
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55/69
6. 0 estearato de magnésio é misturado com os núcleos revestidos de liberação prolongada da etapa 5.
7. Os núcleos revestidos da etapa 6, xilitol, guaifenesina (porção de liberação imediata), goma de xantana, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (Avicel® CL611), dióxido de silício coloidal, sabor de morango, e sucralose são misturados para formar o pó de suspensão para reconstituição.
8. 0 pó de suspensão para reconstituição da etapa 7 é embalado em um frasco.
[0127] Antes da administração, o pó de suspensão para reconstituição é misturado com água purificada para formar a composição líquida de liberação prolongada de guaifenesina.
Exemplo 15: Suspensão de Liberação Prolongada de Pó de Guaifenesina para Reconstituição para Pediatria
Ingredientes Quantidade (mg/mL)
Núcleos com camadas de fármaco
Guaifenesina 18, 75
Celulose microcristalina 10, 22
Alginato de sódio 1, 88
Manitol 3, 75
Água purificada* q. s .
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56/69
Peso dos núcleos com camadas de fármaco 34, 60
Revestimento de liberação prolongada
Etilcelulose 14, 58
Dibutil Sebacato 0, 30
Acetona* q. s .
Água purificada* q. s .
Peso dos núcleos revestidos de liberação prolongada 49, 48
Lubrificação
Núcleos revestidos de liberação prolongada 49, 48
Estearato de magnésio 0, 25
Peso dos núcleos revestidos de liberação prolongada lubrificados 49, 73
Veículo
Guaifenesina (porção de liberação imediata) 6,25
Celulose Microcristalina/carboximetil celulose de sódio (Avicel®CL-611) 20, 00
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57/69
Goma xantana 1, 50
Dióxido de silício coloidal 3, 50
Sucralose 0, 50
Xilitol 550,00
Sabor de morango 1, 00
Água purificada q.s. para 1 mL
*Evapora durante o processamento [0128] Procedimento:
1. Alginato de sódio é dissolvido em água para uma solução límpida.
2. A guaifenesina é dissolvida na solução da etapa 1.
3. Esferas de celulose microcristalina são revestidas com a solução da etapa 2 para obter núcleos com camadas de fármaco.
4. Etilcelulose e dibutil sebacato são dispersos numa mistura de acetona e água purificada.
5. Os núcleos com camadas de fármaco da etapa 3 são revestidos com a dispersão de revestimento da etapa 4 para obter os núcleos revestidos de liberação prolongada.
6. O estearato de magnésio é misturado com os núcleos revestidos de liberação prolongada da etapa 5.
7. Os núcleos revestidos da etapa 6, xilitol, guaifenesina (porção de liberação imediata), goma xantana, Avicel® CL-611,
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58/69 dióxido de silício coloidal, sabor de morango, e sucralose são misturados para formar o pó de suspensão para reconstituição.
8. 0 pó de suspensão para reconstituição da etapa 7 é embalado em um frasco.
[0129] Antes da administração, o pó de suspensão para reconstituição é misturado com água purificada para formar a composição líquida de liberação prolongada de guaifenesina.
Exemplo 16
Ingredientes Quantidade (mg/mL )
Núcleos com camadas de fármaco
Guaifenesina 75, 00
Celulose microcristalina 40, 89
Alginato de sódio 7, 50
Manitol 15, 00
Água purificada* q. s .
Revestimento de liberação prolongada
Etilcelulose 58, 51
Dibutil Sebacato 1, 19
Acetona* q. s .
Água purificada* q. s .
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Lubrificação
Estearato de magnésio 1, 00
Veículo
Guaifenesina (porção de liberação imediata) 25, 00
Celulose Microcristalina/carboximetil celulose de sódio (Avicel ®CL-611) 20, 00
Goma xantana 1, 50
Dióxido de silício coloidal 3, 50
Sucralose 0, 50
Xilitol 550,00
Água purificada q.s. para 1 mL
*Evapora durante o processamento [0130]
Procedimento:
1. Alginato de sódio, manitol e guaifenesina foram dissolvidos em água para formar uma solução.
2. Esferas de celulose microcristalina foram revestidas com a solução da etapa 1 para obter núcleos com camadas de fármaco.
3. Etilcelulose e dibutil sebacato foram dispersos numa mistura de acetona e água purificada.
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4. Os núcleos com camadas de fármaco da etapa 2 foram revestidos com a dispersão de revestimento da etapa 3 para obter os núcleos revestidos de liberação prolongada.
5. O estearato de magnésio foi misturado com os núcleos revestidos de liberação prolongada da etapa 4 para formar o pó de suspensão para reconstituição.
6. Xilitol, guaifenesina (porção de liberação imediata), goma de xantana, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (Avicel® CL-611), dióxido de silício coloidal, e sucralose foram dispersos/dissolvidos em água purificada para formar um Veiculo.
7. O pó de suspensão para reconstituição da etapa 5 e o Veiculo da etapa 6 foram enchidos separadamente em uma embalagem de câmara dupla.
Exemplo 17:
Ingredientes Quantidade (em mg/mL )
Celulose microcristalina 41, 25
A. Núcleos com camadas de fármaco
Guaifenesina 75, 00
Alginato de sódio 7, 500
Manitol 15, 00
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61/69
Água purificada q.s.
B. Revestimento de Liberação Prolongada
Etilcelulose 58, 47
Dibutil sebacato 1, 19
Acetona* q.s.
Água purificada* q.s.
C. Lubrificação
Estearato de magnésio 1, 98
Peso dos núcleos revestidos de liberação modificada lubrificados 200,39
Veículo
Guaifenesina (Porção de Liberação Imediata) 25, 00
Celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio(Avicel®CL-611 ) 15, 00
Goma xantana 1, 50
Dióxido de silício coloidal 3, 50
Sucralose 3, 00
Xilitol 415,00
Glicerina 125,00
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62/69
Cloreto de sódio 4, 00
Dióxido de titânio 3, 00
Benzoato de sódio 2, 00
Ácido cítrico mono-hidratado 6,56
Sabor de Framboesa 1, 00
Sabor de Morango 1, 00
Composto especial 501437T 2, 75
Água purificada* 405,08
Total 1213,79
*Evapora durante o processamento [0131] Procedimento:
1. Alginato de sódio, manitol e guaifenesina foram dissolvidos em água para formar uma solução.
2. Esferas de celulose microcristalina foram revestidas com a solução da etapa 1 para obter núcleos com camadas de fármaco.
3. Etilcelulose e dibutil sebacato foram dispersos numa mistura de acetona e água purificada.
4. Os núcleos com camadas de fármaco da etapa 2 foram revestidos com a dispersão de revestimento da etapa 3 para obter os núcleos revestidos de liberação prolongada.
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5. 0 estearato de magnésio foi misturado com os núcleos revestidos de liberação prolongada da etapa 4 para formar o pó em suspensão para reconstituição.
de de
Xilitol, xantana, sódio guaifenesina (porção de celulose microcristalina liberação imediata), goma e carboximetil celulose de silício coloidal, sucralose, benzoato de sódio e ácido cítrico mono-hidratado, glicerina, cloreto de sódio e dióxido de titânio e sabor de framboesa, sabor de morango, composto especial 501437A foram dispersos/dissolvidos em água purificada para formar um
Veiculo.
7. 0 pó de suspensão para reconstituição da etapa 5 e o
Veiculo da etapa 6 foram enchidos separadamente em uma embalagem de câmara dupla.
Estudos de dissolução em vários meios da composição liquida de liberação prolongada de guaifenesina preparada como no Exemplo 16 [0132] Para estudos de dissolução em vários meios in vitro, o conteúdo da embalagem de câmara dupla da composição preparada de acordo com o Exemplo 16 foi misturado para formar a composição liquida de liberação prolongada de guaifenesina.
[0133] A dissolução em vários meios in vitro da composição liquida de liberação prolongada de guaifenesina preparada conforme o Exemplo 16 foi determinada usando aparelho USP tipo
II a 100 rpm, em 900 mL de tampão HC/acetato 0,lN (pH
4,5)/tampão fosfato (pH 6,8) a 37° C. Os resultados são representados na Tabela 4.
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Tabela 4: Percentagem (%) da liberação de Guaifenesina InVitro no Aparelho USP Tipo II (Meios: HCL 0,1 N/tampão acetato (pH 4,5)/tampão fosfato (pH 6,8), 900 mL e 100 rpm)
Tempo (hora) Meio
0,1 N HC1 Tampão (pH 4,5) acetato Tampão (pH 6,8) fosfato
0, 5 23 25 25
1 26 26 27
2 33 33 36
4 63 61 76
6 85 80 93
8 95 90 97
10 98 95 98
12 100 97 99
Dados farmacocinéticos [0134] A composição líquida de liberação prolongada de guaifenesina do Exemplo 16 possuindo uma concentração de cerca de 100 mg/mL foi dosada em uma quantidade equivalente a
1200 mg de guaifenesina e a farmacocinética de dose única foi determinada em condições de jejum e alimentadas. Onze indivíduos adultos saudáveis foram incluídos neste estudo. Os
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65/69 resultados do estudo estão resumidos na Tabela 5 e na Tabela
Tabela 5: Biodisponibilidade Relativa em Jejum
Cmax AUCo-t AUCo-°°
Biodisponibili dade relativa em jejum (A/R) Razão% (A/R) 108,43 107,33 102,32
Intervalo de confiança de 90% (87,82- 133,88) (99,71- 115,53) (94,72- 110,53)
Intervalo de confiança de 90% (58,87- 89,75) (101,45- 117,54) (100,52- 116,80)
Tabela 6: Efeito de alimentos (B/A)
AUCo-t AUCo-°°
Razão% (B/A) 109,20 108,36
Intervalo de confiança de 90% (101,45-117,54) (100,52-116,80)
Em que: A: Teste do produto sob condição de jejum
B: Teste do produto sob a condição de alimentação
R: Comprimidos Mucinex® (guaifenesina) de duas
camadas de liberação prolongada 1200 mg
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66/69 [0135] A formulação de teste da composição líquida de liberação prolongada de guaifenesina a 100 mg/mL preparada de acordo com o Exemplo 16 mostrou biodisponibilidade relativa comparável quando comparada com o produto de referência Mucinex® (1200 mg de comprimidos de liberação prolongada de duas camadas de guaifenesina) de Reckitt Benckiser, EUA, em indivíduos humanos adultos saudáveis sob condição de jejum. A formulação de teste quando administrada com alto teor de gordura e alto valor calórico e os resultados mostraram que há redução do efeito de alimentos na composição líquida de liberação prolongada de guaifenesina, já que há AUC comparável sob condições de jejum e de alimentação.
Estudos de dissolução da composição liquida de liberação prolongada de guaifenesina preparada como no Exemplo 17 em condições de armazenamento de estabilidade acelerada de 40±2°C e 75±5% de UR [0136] O frasco de dupla câmara contendo pó de liberação prolongada para reconstituição de veiculo do Exemplo 17 foi mantido durante 2 meses (60 dias) em condições aceleradas, isto é, 40°C/75% de UR. Após um mês e dois meses, o pó para suspensão foi reconstituído com o veículo para formar as composições líquidas de liberação prolongada. O perfil de dissolução das composições líquidas de liberação prolongada de guaifenesina foi determinado para o início, 1 mês e 3 meses após a reconstituição.
Tabela 7: Percentagem (%) da liberação de guaifenesina invitro no aparelho USP tipo II (Meio: HCL 0,lN, 900 mL e 100 rpm)
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Tempo (hora) Dia 0 Dia 30 Dia 60
Inicial 3M Inicial 1M 3M Inicial 1M 3M
0, 5 27 28 28 27 28 25 33 28
1 30 31 31 31 30 29 36 31
2 37 39 38 38 38 40 38 38
4 58 61 61 58 57 72 58 60
6 77 79 80 76 75 89 76 78
8 90 90 93 89 86 96 88 89
10 97 95 99 96 94 100 95 95
12 101 98 103 99 98 101 98 98
Dados do Ensaio [0137] O frasco de câmara dupla contendo pó de liberação prolongada para reconstituição e veiculo do Exemplo 17 foi
mantido durante 3 meses em condições aceleradas, isto é
40°C/75% UR. Após um mê s e três meses, o pó para suspensão foi
reconstituído com veiculo para formar as composições liquidas
de liberação prolongada. 0 ensaio das composições liquidas de
liberação prolongada de guaifenesina foi determinado no dia 0, dia 30 e dia 60 após reconstituição utilizando um método de
HPLC validado.
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Tabela 8: Ensaio da Suspensão de Liberação Prolongada de Guaifenesina
Condição % Ensaio (após reconstituição)
Dia 0 Dia 30 Dia 60
Inicial 100, 7 103, 0 103, 9
1 mês (40° C/75% UR) 101, 0 100, 2 99, 2
3 meses (40° C/75% UR) 100, 9 99, 6 100, 6
[0138] É evidente a partir dos dados acima que a composição liquida de liberação prolongada preparada como no Exemplo 17 é estável em condições aceleradas.
Estudos de Estabilidade [0139] O frasco de câmara dupla contendo pó de liberação prolongada para reconstituição e o veiculo do Exemplo 17 foi mantido durante 3 meses em condições aceleradas, isto é 40°C/75% UR. Após um mês e três meses, o pó para suspensão foi reconstituído com veiculo para formar as composições liquidas de liberação prolongada. Os níveis de substâncias relacionadas totais (RS) foram determinados no dia 0, dia 30 e dia 60 após a reconstituição. Estes estão representados na Tabela 9 abaixo.
Tabela 9: Resultados de estabilidade da Suspensão de Liberação
Prolongada de Guaifenesina preparada como no Exemplo 17
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RS Total
Especificação Dia 0 Dia 30 Dia 60
Inicial 100, 7 103, 0 103, 9
1 mês 101, 0 100, 2 99, 2
3 meses 100, 9 99, 6 100, 6
[0140] Como visto na Tabela 9 acima, resultados de estabilidade equivalentes foram obtidos.
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Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição líquida de liberação prolongada de guaifenesina caracterizada pelo fato de que compreende:
    (i) uma porção de liberação prolongada compreendendo núcleos de guaifenesina tendo um revestimento de um ou mais excipientes controladores de liberação;
    (ii) uma porção de liberação imediata e (iii) um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a guaifenesina está presente em uma quantidade de 75 mg/ml a 200 mg/ml.
  2. 2. Composição líquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão de guaifenesina em uma porção de liberação prolongada para uma porção de liberação imediata é de cerca de 50:50 a cerca de 100:0.
  3. 3. Composição líquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a razão de guaifenesina em uma porção de liberação prolongada para uma porção de liberação imediata é de cerca de 75:25 a cerca de 85:15.
  4. 4. Composição líquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a espessura do revestimento de liberação prolongada por unidade de área superficial é de 3xl0-3 a 7xl0-3 mícron/mm2.
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    2/5
  5. 5. Composição líquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a guaifenesina está presente nos núcleos ou em camadas sobre uma partícula inerte para formar núcleos revestidos de fármaco.
  6. 6. Composição líquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a partícula inerte é selecionada a partir de um grupo consistindo em uma semente não-pareil, uma esfera de celulose microcristalina, uma esfera de fosfato de cálcio dibásico, uma esfera de manitol, uma esfera de sílica, um pellet de ácido tartárico e um pellet à base de cera.
  7. 7. Composição líquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que os núcleos revestidos de fármaco compreendem ainda um ou mais osmoagentes e estabilizadores.
  8. 8. Composição líquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o osmoagente é um osmagente solúvel em água e está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml.
  9. 9. Composição líquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o estabilizador está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 40% p/p com base no peso total dos núcleos revestidos de fármaco.
  10. 10. Composição líquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o excipiente controlador de liberação é selecionado a partir do grupo que
    Petição 870180070511, de 13/08/2018, pág. 78/84
    3/5 consiste em: um agente controlador de liberação dependente do pH, um agente controlador da liberação independente do pH e suas misturas.
  11. 11. Composição liquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que os excipientes controladores de liberação estão presentes em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 80% p/p com base no peso total dos núcleos revestidos.
  12. 12. Composição liquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a porção de liberação imediata compreendendo guaifenesina está presente sob a forma de um pó, um pellet, uma esfera, um esferoide ou um grânulo no veiculo farmaceuticamente aceitável, ou na forma de revestimento de liberação imediata sobre os núcleos revestidos de liberação prolongada.
  13. 13. Composição liquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veiculo farmaceuticamente aceitável compreende adicionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo consistindo em: deslizantes, adoçantes, agentes de suspensão, osmoagentes, agentes anti-aglomerantes, agentes molhantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes flavorizantes, antioxidantes, agentes quelantes e suas combinações.
  14. 14. Composição liquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é administrada
    Petição 870180070511, de 13/08/2018, pág. 79/84
    4/5 a indivíduos saudáveis que proporciona um valor médio de Cmax na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 2,0 ng/mL/mg.
  15. 15. Composição liquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é administrada a indivíduos saudáveis que proporciona um valor médio de AUCo-t na faixa de cerca de 4,0 a cerca de 8,0 ng.hr/mL/mg.
  16. 16. Composição liquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que possui um perfil de liberação de dissolução in vitro, conforme determinado pelo aparelho USP tipo 2 a 100 rpm, em 900 mL de HC1 0,1 N a 37° C, ou seja:
    não menos de 10% da guaifenesina são liberados a 1 hora, cerca de 40-80% da guaifenesina são liberados a 4 horas, e não menos de 80% da guaifenesina são liberados a 12 horas.
  17. 17. Composição liquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que possui um perfil de liberação de dissolução in vitro, conforme determinado pelo aparelho USP tipo 2 a 100 rpm, em 900 mL de tampão fosfato (pH 6,8) a 37° C, isto é:
    não menos de 10% da guaifenesina são liberados a 1 hora, cerca de 40-80% da guaifenesina são liberados a 4 horas e não menos de 80% da guaifenesina são liberados a 12 horas.
  18. 18. Composição liquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o perfil de
    Petição 870180070511, de 13/08/2018, pág. 80/84
    5/5 liberação de dissolução in vitro da composição líquida de liberação prolongada permanece substancialmente semelhante ao perfil inicial de liberação de dissolução in vitro após armazenamento durante pelo menos sete dias.
  19. 19. Composição líquida de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição exibe um efeito de alimentos reduzido quando administrada em uma dose única a um paciente tanto em jejum como em um estado alimentado.
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