BRPI0621397A2

BRPI0621397A2 - tabletes de liberação prolongada de metoprolol succinato e seus processos de preparação

Info

Publication number: BRPI0621397A2
Application number: BRPI0621397-9A
Authority: BR
Inventors: Tomer Gold; Nava Shterman
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2006-02-24
Filing date: 2006-05-18
Publication date: 2012-04-17
Also published as: ATE536864T1; IL193357A0; CN101516356A; RU2008136766A; CA2642340A1; MX2008010877A; EP1842534B1; WO2007097770A1; EP1842534A1; WO2007097770A8; KR20080099334A; PL1842534T3; JP2009527554A; US20070202172A1

Abstract

TABLETES DE LIBERAçãO PROLONGADA DE METOPROLOL SUCCINATO E SEUS PROCESSOS DE PREPARAçãO. A presente ínvençao fornece composições farmacêuticas de liberação prolongada de um bloqueador beta, como metoprolol succinato, entre outros, corno ingrediente ativo e métodos de preparação das composições farmacêuticas de liberação prolongada.

Description

TABLETES DE LIBERAÇÃO PROLONGADA DE METOPROLOL SUCCINATO E SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO

Requerimentos relacionados

0 presente requerimento reivindica o beneficio do

Requerimento de Patente Provisória Norte-americano n° 60/776.706, preenchido em 24 de fevereiro de 2006.

Campo da invenção

A presente invenção está relacionada a uma composição farmacêutica de liberação prolongada de um bloqueador beta como metoprolol succinato, entre outros, como ingrediente ativo e métodos de preparação da composição farmacêutica de liberação prolongada.

Antecedente da invenção

O metoprolol succinato é um agente de bloqueio adrenoceptor betai-seletivo (cardio-seletivo) , para administração oral, disponível como tabletes de liberação prolongada. Na arte antecedente, o metoprolol succinato foi aparentemente formulado para fornecer uma liberação de metoprolol controlada e previsível para administração uma vez ao dia, todos os dias. De acordo com relatos, os tabletes consistem em um sistema múltiplo de unidade que contém metoprolol succinato em vários grânulos de liberação controlada. Cada grânulo atua supostamente como uma unidade de fornecimento da droga separada e é designada a fornecer o metoprolol continuamente no intervalo da dosagem. Os tabletes contêm 23,75, 47,5, 95 e 190 mg de metoprolol succinato equivalente a 25, 50, 100 e 200 mg de metoprolol tartrato, respectivamente. Seu . nome químico é (±)1- (isopropilamino)-3-[p-(2-metoxietil) fenoxi]-2-propanol succinato (2:1) (sal). Sua fórmula estrutura é, aparentemente: <formula>formula see original document page 3</formula>

Um tablete de liberação prolongada de Metoprolol succinato é comercializado atualmente como TOPROL XL®, como um agente de bloqueio adrenoceptor betai-seletivo. De acordo com informações de prescrição, o TOPROL XL® é indicado para o tratamento de hipertensão, tratamento de longo prazo de angina pectoris e tratamento de insuficiência cardíaca sintomática estável (ΝΥΗΔ Classe II ou III) de origem . isquêmica, . hipertensiva ou cardiomiopática. Em geral, os ... tabletes, de liberação prolongada de metoprolol succinato contêm, além do ingrediente farmacêutico ativo, os seguintes ingredientes inativos: dióxido de silício, compostos de celulose, fumarato estearil de sódio, polietileno glicol, dióxido de titânio e parafina.

Na patente norte-americana 4.927.640, uma composição e método para produzir essa composição são descritos, indicando que são necessárias esferas selecionadas do grupo que consiste em vidro e dióxido de silício e que são insolúveis em água, fluidos e líquidos fisiológicos geralmente usados para infusão intravenosa. Essas esferas são cobertas com um ou mais compostos ativos farmaceuticamente e uma membrana polimérica de controle de liberação que cobre a camada ativa.

A patente norte-americana 4.957.745 aparentemente descreve mais especificamente uma preparação de liberação controlada que consiste em várias esferas que têm um componentes solúvel, consistindo em pelo menos 95% peso/peso de um sal de metoprolol, cujo sal tem uma solubilidade de menos de 600 mg/ml em água a 25°C. A membrana polimérica de controle é descrita aparentemente como consistindo essencialmente em etilcelulose ou em uma mistura de etilcelulose e hidroxipropil-metilcelulose. Nos exemplos na patente norte-americana 4.957.745, o sal de metoprolol é aparentemente aplicado em esferas de dióxido de silício; essas esferas medem entre 150μm-250μm.

As patentes norte-americanas 4.927.640 e 4.957.745 aparentemente descrevem um método para a produção de esferas e tabletes revestidos. As esferas são cobertas com uma camada de sal de metoprolol. Essa camada de sal de metoprolol é aplicada nas esferas depois de misturar o sal com cloreto de metileno e etanol. Uma camada de controle de taxa ãdicional ocorre quando é feita a aplicação após o uso de cloreto de metileno e isopropil álcool como solventes. Entretanto, o cloreto de metileno é descrito no "GUIDANCE FOR INDUSTRY, Q3C - Tables and List", publicado pelo Food and Drug Administration como um solvente com "toxicidade inerente". Além disso, as esferas, conforme descritas acima, podem ser compactadas em tabletes. Os aditivos descritos são os excipientes aceitáveis farmacêuticos para preparação em um processo molhado de granulação.

A patente norte-americana 5.246.714 também descreve aparentemente uma composição e método para o preparo de esferas contendo um ingrediente ativo farmaceuticamente compactadas em tabletes. Novamente, são descritos o uso de solventes tóxicos, o uso de aditivos para produzir uma massa de tablete com as esferas para preparação em um processo molhado de granulação.

A presente invenção está relacionada a uma composição de liberação prolongada que consiste em vários grânulos, cada um consistindo em um agente bloqueador beta e em excipientes aceitáveis farmacêuticos. A vantagem da presente invenção é que ela fornece uma composição e um método de preparo que não inclui o uso de solventes tóxicos inerentes. Além disso, os tabletes são preparados usando um processo direto de compactação, em vez de usar um processo molhado de granulação, durante a produção de um produto uniforme. O processo de produção é, conseqüentemente, reduzido e o maquinário, como um misturador de corte de alta velocidade e um aparelho de moinho, não é necessário. O uso de excipientes comercialmente disponíveis como, esferas de açúcar, permite ainda a redução de tempo e dos custos de produção.

Sumário da invenção

A presente invenção fornece uma composição de liberação prolongada adequada que consiste em um bloqueador beta e em vários excipientes. É fornecida especificamente uma composição farmacêutica de liberação prolongada que pode ser preparada consistindo em. um núcleo inerte, uma camada de ingrediente farmacêutico ativo e em uma camada de revestimento de liberação controlada/estendida, sem usar os solventes tóxicos inerentes.

A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para liberação prolongada que consiste em grânulos revestidos com um ingrediente farmacêutico ativo em que cada grânulo consiste em

a) um núcleo inerte que compreende pelo menos cerca de 50% (w/w) de substância solúvel;

b) uma camada de droga que compreende no ingrediente farmacêutico ativo, cuja camada cobre o núcleo inerte; e

c) uma camada de liberação controlada.

Preferencialmente, uma camada de sub-revestimento cobre um núcleo/esfera inicial, formando um núcleo inerte. Além disso, a composição farmacêutica consiste preferencialmente em vários grânulos. A composição farmacêutica é também preferencialmente preparada sem o uso de solventes tóxicos inerentes.

A presente invenção também fornece um método de preparo de uma composição farmacêutica que consiste em grânulos revestidos com um ingrediente farmacêutico ativo que compreende as etapas de

a) fornecimento de um núcleo inerte, consistindo em pelo menos 50% (w/w) de substância solúvel;

b) aplicação de uma camada de droga, consistindo no ingrediente farmacêutico ativo no núcleo inerte, formando um grânulo revestido da droga;

c) revestimento do grânulo revestido da droga com uma camada de liberação controlada, formando um grânulo revestido.

Preferencialmente, o método ainda consiste na etapa de revestimento do núcleo/esfera inicial com um sub-1 revestimento que forma o núcleo/ inerte, antes de aplicar uma camada de droga no núcleo inerte.-Alem.disso, o método de preparação da composição farmacêutica preferencialmente não usa nenhum solvente tóxico inerente. O método pode ainda consistir nas etapas de d) mistura dos grânulos revestidos com um ou mais excipientes para formar uma mistura final; e e) constituição em tablete da combinação final. Preferencialmente, a combinação final é transformada em tablete usando um método direto de compactação.

A presente invenção também fornece um método de tratamento de pacientes com um agente de bloqueio adrenoceptor betai-seletivo que.consiste na administração a um paciente de uma composição farmacêutica para liberação prolongada que consiste em grânulos revestidos com um ingrediente farmacêutico ativo em que cada grânulo revestido consiste em

a) um núcleo inerte, compreendendo pelo menos 50% (w/w) de substância solúvel; b) uma camada que compreendendo no ingrediente farmacêutico ativo, cuja camada cobre o núcleo inerte; e

c) uma camada de liberação controlada.

Preferencialmente, o método consiste no tratamento de pacientes que sofrem de hipertensão, angina pectoris ou insuficiência cardíaca sintomática (NYHA Classe II ou III) de origem isquêmica, hipertensiva ou cardiomiopática.

Breve descrição das figuras

A figura 1 mostra um perfil de dissolução in vitro para duas formulações de grânulos que consiste em quantidades de núcleo inerte consideravelmente diferentes.

A figura 2 mostra um perfil de dissolução in vitro de duas formulações de grânulos que consiste em diferentes proporções de plasticizantes hidrofóbicos ou hidrofílicos na camada de liberação controlada.

A figura 3 mostra um perfil de dissolução in vitro para três formulações de grânulos em que a formulação K- 35180/B2 não tem sub-revestimentos nas esferas de açúcar, e as formulações K-35222/C2 e K-35104/E2 têm quantidades diferentes de sub-revestimentos.

A figura 4 mostra um perfil de dissolução in vitro de uma formulação dè tablete que consiste em grânulos da invenção de acordo com o método do exemplo 6.

Descrição detalhada da invenção

A presente invenção fornece um tablete de liberação prolongada que consiste em grânulos de metoprolol succinato e excipientes aceitáveis farmaceuticamente como, por exemplo, ligadores, polímeros de revestimento de filme, plasticizantes, amido, glidantes de desintegradores.

Conforme usado aqui, o termo "núcleo inicial" refere- se a um núcleo aceitável farmaceuticamente para uso nas formulações farmacêuticas em que o núcleo é inerte e comercialmente disponível e que não foi modificado por um tratamento de aplicação de sub-revestimento no núcleo, por exemplo. Além disso, conforme· usado aqui, o termo "núcleo inerte" refere-se a um núcleo aceitável farmaceuticamente para uso em formulações farmacêuticas que seja inerte, comercialmente disponível e que possa ser modificado por um tratamento, como na presente invenção, aplicando um sub- revestimento no núcleo, por exemplo. Além disso, conforme usado aqui, o termo substâncias solúveis refere-se às substâncias que podem se dissolver completamente em um ambiente aquoso como o trato gastrintestinal de um paciente.

Em uma representação da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para liberação prolongada que consiste em grânulos revestidos com um ingrediente farmacêutico ativo em que cada grânulo consiste em

a) um núcleo inerte, compreendendo pelo menos 50% (w/w) de substância solúvel;

b) uma camada de droga que compreende no ingrediente farmacêutico ativo, cuja camada cobre o núcleo . inerte; e

c) uma camada de liberação controlada.

Preferencialmente, uma camada de sub-revestimento cobre um núcleo/esfera inicial, formando um núcleo inerte.

Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção consiste preferencialmente em vários grânulos revestidos com uma primeira camada que consiste no ingrediente farmacêutico ativo (API), droga e em uma segunda camada de liberação controlada. Mais preferencialmente o API (droga) é o metoprolol ou um de seus sais aceitáveis farmaceuticamente, cada grânulo consistindo em um núcleo inerte, uma camada de droga e em um revestimento de filme de controle de taxa. O metoprolol succinato é o API preferencial. Além disso, a composição farmacêutica é preferencialmente preparada sem o uso de solventes tóxicos inerentes. A camada da droga é preferencialmente aplicada como uma suspensão de API sólido dividido precisamente em vez de uma solução.

Em outra representação, é fornecida uma composição farmacêutica da presente invenção em que a taxa de liberação da droga, a partir de parte dos grânulos da composição farmacêutica, consistindo em uma composição " em tablete ou cápsula de vários grânulos, é controlada pela quantidade da porcentagem do núcleo/esferas iniciais dos grânulos. Preferencialmente, a quantidade do núcleo inicial é de cerca de 15% a cerca de 30% por peso dos grânulos revestidos de liberação controlada antes do enchimento do tablete ou da cápsula. Mais preferencialmente, a quantidade de núcleo inicial é de cerca de 22% do grânulo revestido de liberação prolongada antes do enchimento do tablete ou da cápsula. Além disso, a quantidade de núcleo inerte (como uma combinação do núcleo e inicial e do sub-revestimento conforme descrito abaixo) é preferencialmente de cerca de 20% a cerca de 35% por peso dos grânulos revestidos de liberação controlada antes do enchimento do tablete ou da cápsula. Mais preferencialmente, a quantidade de núcleo inerte é de cerca de 27% do grânulo revestido de liberação prolongada antes da constituição do tablete.

Em outra representação, é fornecida uma composição farmacêutica da presente invenção em que o núcleo inerte é reforçado pela aplicação de um sub-revestimento no núcleo/esfera inicial da presente invenção. Nas composições farmacêuticas em que os grânulos que consistem na droga são compactados em tabletes, os grânulos da droga são misturados com excipientes de pó para formar uma mistura do tablete. Entretanto, o tamanho dos grânulos revestidos da droga, sempre maiores do que o tamanho da partícula dos excipientes do pó, pode causar a falta de uniformidade da mistura dos tabletes. A uniformidade preferencial da mistura do tablete é aquela em que, o ensaio médio sempre fornece amostra da mistura de cada tablete, com o peso equivalente de um tablete entre 90 e 110 por cento da dose do rótulo, e o desvio do padrão relativo dos ensaios individuais é menor ou igual a 5 por cento. O tamanho dos grânulos da droga é preferencialmente menor. Ao definir a camada de uma grande quantidade de droga em um núcleo inicial pequeno, um grande grau de estresse é aplicado no núcleo inicial. Esse estresse pode causar atrito particularmente quando o núcleo inerte consiste nas esferas de açúcar. Para fornecer um grau mais elevado de resistência física do núcleo inerte sem alterar a taxa de dissolução dos grânulos revestidos da droga, um sub- revestimento é aplicado em um núcleo/esfera inicial. Preferencialmente, a quantidade do sub-revestimento é de cerca de 10% a cerca de 40% do peso total do núcleo inerte sub-revestido, mais preferencialmente, a quantidade de sub- revestimento é de cerca de 15% a cerca de 30% do peso total do núcleo inerte sub-revestido, na melhor das hipóteses, a quantidade de sub-revestimento é de cerca de 16% a acerca de 20% do peso total do núcleo inerte sub-revestido.

Em uma representação, é fornecida uma composição farmacêutica da presente invenção em que a taxa de liberação da droga da parte da composição farmacêutica, que consiste em vários grânulos, é controlada pela proporção de plasticizantes hidrofílicos para hidrofóbico na camada de liberação controlada. A camada de liberação controlada da composição farmacêutica da presente invenção consiste preferencialmente em um polímero de revestimento de filme hidrofóbico como, por exemplo, etilcelulose ou polimetacrilatos, em combinação com pelo menos ' dois plasticizantes, pelo menos um plasticizante hidrofílico e um hidrofóbico. Preferencialmente, a proporção de plasticizante hidrofóbico para hidrofílico na camada de liberação controlada da composição farmacêutica da presente invenção é de 3:1 a 1:3, mais preferencialmente, a proporção é de 1:1.

O núcleo inerte de cada um dos grânulos na composição farmacêutica da presente invenção consiste em cerca 50% a cerca de 100% (por peso) de substância solúvel. Preferencialmente, o núcleo inerte consiste em cerca dé 70% a cerca de 90% (por peso) de substâncias solúveis. Um núcleo inicial preferencial da presente invenção consiste em uma esfera de açúcar. As esferas de açúcar têm sido usadas no setor farmacêutico como excipientes. Essas esferas de açúcar usadas nas composições farmacêuticas geralmente não contêm mais de 92% de sucrose, calculada com base no peso seco, o restante consistindo em amido de milho. Geralmente são usadas esferas de açúcar com um tamanho de núcleo maior que 500pm. 0 tamanho do núcleo dos núcleos inertes na presente invenção, preferencialmente uma esfera de açúcar, está entre cerca de 50 pm e cerca de 500ym, preferencialmente entre cerca de. 100 . p e cerca de 400 pm, na melhor das hipóteses, de cerca de 250 pm a cerca de 350 pm.

Na presente invenção, o núcleo inerte consiste preferencialmente em um núcleo/esfera inicial que é sub- revestido com uma camada de um polímero de revestimento de filme plasticizado. Esse sub-revestimento de um núcleo/esfera inicial fornece resistência física ao núcleo inerte da presente invenção. O polímero de revestimento de filme pode ser um polímero hidrofóbico ou hidrofílico ou uma combinação de ambos. Os polímeros de revestimento de filme adequados podem ser polímeros derivados de celulose ou polímeros de polimetacrilato. Além disso, os polímeros hidrofóbicos ou plasticizantes hidrofílicos ou uma combinação de vários piasticizantes podem ser usados para plasticizar os polímeros de revestimento de filme. Esses compostos do sub-revestimento polimérico são misturados com solventes antes de seu aplicativo no núcleo/esfera inicial.

Os solventes adequados para uso na mistura dos compostos de sub-revestimento polimérico são selecionados de etanol, isopropil álcool, acetona e água purificada. Por exemplo, uma mistura de etanol, acetona e água é preferencial para uso na combinação de uma mistura dos compostos de sub- revestimento preferenciais de Etilcelulose (como um polímero de revestimento de filme) e plasticizantes Dibutil Sebacato e Polietileno Glicol (EC, DBS e PEG).

Preferencialmente, o núcleo/esfera inicial é uma esfera de açúcar que é sub-revestida com uma mistura de polímeros como derivados de celulose como, por exemplo, etilcelulose e trietil citrato, polietileno glicol, dibutil sebacato e dibutil ftalato e em que a camada de sub- revestimento no núcleo/esfera inicial não altera a taxa de liberação da droga para a composição farmacêutica. Um sub- revestimento preferencial nas esferas de açúcar consiste em etil celulose como um polímero de revestimento de filme hidrofóbico e uma combinação de dois ou mais plasticizantes, pelo menos um plasticizante hidrofílico e um hidrofóbico. Os plasticizantes adequados podem incluir, por exemplo, polietileno glicóis, citrato ésteres, dibutil sebacato, dietil ftalato e triacetina. Os plasticizantes preferenciais são polietileno glicol e dibutil sebacato como os plasticizantes hidrofílico e hidrofóbico, respectivamente. Preferencialmente, o sub-revestimento consiste em cerca de 75% a cerca de 85% de etil celulose, cerca de 10% a cerca de 20% de polietileno glicol e cerca de 3% a cerca de 7% de dibutil sebacato por peso do sub- revestimento. Mais preferencialmente, o sub-revestimento consiste em 80% de etil celulose, 15% de polietileno glicol e 5% de dibutil sebacato por peso do sub-revestimento.

Um bloqueador beta, como metoprolol ou seu sal aceitável farmacêutico, é aplicado no núcleo inerte. Não é necessário o uso de solventes "Classe 2" (conforme definido pelo FDA) para aplicar o ingrediente farmacêutico ativo. (API), droga, no núcleo inerte formando um grânulo revestido da droga. O FDA define solventes de "Classe 2" como de toxicidade inerente. O ingrediente ativo é disperso em água, preferencialmente junto com um excipiente ligador aceitável como, entre outros, polivinil, pirrolidona, polímeros derivados de celulose ou amido.

Além disso, como é um aspecto da invenção atual que a substância da droga é aplicada como uma dispersão em vez de uma solução, é preferencial que a substância da droga tenha propriedades físicas que permitirão um rendimento elevado na preparação dos grânulos revestidos da droga. Portanto, a substância da droga tem uma distribuição de tamanho de partícula em que o valor d(0,9) é inferior a cerca de 80ym. Preferencialmente, o valor d(0,9) para a distribuição do tamanho de partícula da substância da droga é menor .que cerca de . 50μm, mais preferencialmente, menor que cerca dê 30μm. Como resultado, pode ser produzida uma dispersão concentrada para a aplicação que pode reduzir o tempo de produção. Preferencialmente, a substância da droga ou o ingrediente farmacêutico ativo (API) é metoprolol ou um de seus sais aceitáveis farmaceuticamente. Mais preferencialmente, a substância da droga é metoprolol succinato.

Além .disso, os grânulos revestidos da droga consistem em cerca de 40% a cerca de 90% (por peso) da camada da droga, preferencialmente, de cerca de 50% a cerca de 80% (por peso), na melhor das hipóteses, de cerca de 55% a cerca de 75% (por peso).

A última camada aplicada nos grânulos é uma camada que controla a liberação do ingrediente farmacêutico ativo. Os grânulos da presente invenção que foram revestidos com uma camada de liberação controlada têm um tamanho entre cerca de 200 μm e cerca de 800pm. Preferencialmente, os grânulos revestidos com camada de liberação controlada têm um tamanho de cerca de 300μm a cerca de 700μm, mais preferencialmente, de cerca de 400μm a cerca de 600μm.

Além disso, a camada de liberação controlada consiste em componentes solúveis e insolúveis em água. Esses componentes podem ser polímeros de formação de filme e plasticizantes. Por exemplo, um filme que consiste em uma camada polimérica é aplicado nos grânulos revestidos da droga. O filme consiste em pelo menos um polímero de revestimento de filme e pode ser plasticizado com um ou mais plasticizantes. Esses plasticizantes podem diferir entre si em seu grau de solubilidade (hidrofobicidade/hidrofilicidade). Ao alterar a proporção entre os plasticizantes e o polímero de revestimento do filme, ou a proporção entre os diferentes plasticizantes (se mais de um for usado) um pode controlar a taxa de liberação da droga a partir dos grânulos. A camada de liberação controlada da composição farmacêutica da presente invenção consiste preferencialmente em um polímero de revestimento de filme hidrofóbico como, por exemplo, etilcelulose ou e uma combinação de pelo menos dois plasticizantes, pelo menos um plasticizante hidrofílico e um hidrofóbico. Preferencialmente, a proporção de plasticizante hidrofóbico para hidrofílico na camada de liberação controlada da composição farmacêutica da presente invenção é de 3:1 a 1:3, mais preferencialmente, a proporção é de 1:1.

Além disso, a camada de liberação controlada consiste em pelo menos cerca de 70% compostos insolúveis em água (por peso da camada de liberação controlada).

Preferencialmente, a camada de liberação controlada consiste em cerca de 805 e, mais preferencialmente, em cerca de 905 de compostos insolúveis em água (por peso da camada de liberação controlada). Os compostos insolúveis em água são polímeros derivados de celulose, por exemplo. Esses compostos de camada de liberação controlada são combinados com solventes antes de sua aplicação nos grânulos revestidos da droga. Os solventes adequados para uso na mistura dos compostos da camada de liberação controlada são selecionados entre etanol, isopropil álcool, acetona e água purificada. Uma mistura de etanol, acetona e água é preferencial para uso na combinação dos compostos da camada de liberação controlada, especialmente onde os compostos de liberação controlada são uma combinação de etilcelulose, dibutil sebacato e polietileno glicol. Em geral, os grânulos da droga revestidos com uma camada de liberação controlada da invenção consistem em uma quantidade residual desse solvente.

Para compactar esses grânulos, preferencialmente, vários grânulos, em tabletes ou cápsulas recheadas, uma massa adicional deve . ser incorporada formando uma combinação final. Esses aditivos podem ser granulados em um dos métodos convencionais de granulação. Entretanto, a presente invenção fornece preferencialmente um conjunto de aditivos, por exemplo, uma mistura de pó que pode ser diretamente compactada em tabletes. Essa mistura de- pó serve como um recheio, enchimento, desintegrador, glidante e mistura lubrificante. Além disso, a proporção de grânulos revestidos da droga de liberação controlada para aditivos na mistura final (por exemplo, tabletes) da composição farmacêutica da presente invenção é de importância específica para preparar um produto uniforme, por exemplo, tabletes. A uniformidade preferencial do produto (uniformidade de conteúdo por ensaio), por exemplo, tabletes resultantes desta mistura final, é do ensaio médio em que as doses unitárias freqüentes (por exemplo, tabletes) estão entre 90 e 110 por cento da dose de rótulo, e o desvio padrão relativo dos ensaios individuais para as doses é menor ou igual a 6 por cento. Na verdade, uma combinação de fatores como o uso de misturas de aditivos/pó com um tamanho de partícula relativamente grande e um grânulo revestido da droga de liberação controlada na proporção do aditivo resulta em um produto uniforme.

Para preparar esse produto uniforme, preferencialmente pelo menos 50% (por peso) da mistura de pó tem tamanhos de partícula entre cerca de 30 μιη a cerca de 800 pm, preferencialmente, de cerca de 80 pm a cerca de 600 pm, na melhor das hipóteses, de cerca de 100 pm a cerca de 300 pm. Mais preferencialmente, pelo menos. 65% (por peso) da mistura de pó tem tamanhos de partícula entre cerca de 30 pm a cerca de 800 pm, preferencialmente, de cerca de 80 pm a cerca de 600 pm, na melhor das hipóteses, de cerca de 100 pm a cerca de 300 pm. Mais preferencialmente, pelo menos 80% (por peso) da mistura de pó tem tamanhos de partícula entre cerca de 30 pm a cerca de 800 pm,· preferencialmente, de cerca de 80 pm a cerca de 600 pm, na melhor das hipóteses, de cerca de 100 pm a cerca de 300 pm.

Além disso, a quantidade de grânulos revestidos de droga de liberação controlada na mistura do tablete final é preferencialmente de cerca de 20% a cerca de 60% (por peso) para preparar esse produto uniforme. Mais preferencialmente, a quantidade de grânulo revestido da droga de liberação controlada na mistura do tablete final é de cerca de 30% a cerca de 50% (por peso) , mais preferencialmente, de cerca de 35% a cerca de 45% (por peso).

As misturas de pó adequadas consistem, entre outras, em, misturas de dois ou mais compostos; Starlac© (um composto secado por spray que consiste em matéria de 85% de monoidrato de alfa-lactose e 15% de amido de milho seco disponível pela Meggle), Cellactose® (um composto secado por spray que consiste em matéria de 75% de monoidrato de alfa-lactose e 25% de pó de celulose disponível pela Meggle), Parteck® (um sorbitol diretamente compactável disponível pela Merck KGaA), Crospovidona, Dióxido de Silício, Estearato de Magnésio, Silicato de Magnésio, Estearato de Zinco, Estearato de Polioxietileno, Ácido Esteárico, fumarato estearil de sódio e derivados de celulose.

Por fim, o tablete pode ser cosmeticamente revestido com produtos de revestimento de filme de tablete disponível comercialmente como, por exemplo, Opadry® disponível pela Colorcon.

Em uma representação da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para liberação prolongada que consiste em grânulos revestidos com um agente de bloqueio adrenoceptor específico betai em que cada grânulo consiste em

a) um núcleo inerte de esferas de açúcar, revestidas com um sub-revestimento de filme plasticizado de um polímero plasticizado de revestimento de filme hidrofóbico com um plasticizador hidrofílico e hidrofóbico,

b) uma camada de droga que consiste em um agente bloqueador adrenoceptor específico betai e em um ligador e ·

c) uma camada de liberação controlada que consiste em um revestimento de filme plasticizado de um polímero de revestimento de filme hidrofóbico plasticizado com um plasticizante hidrofílico e hidrofóbico, na qual os grânulos são misturados com uma mistura de tablete final, consistindo em uma mistura de pó de dois ou mais recheios, desintegradores, glidantes e lubrificantes.

Preferencialmente, essa composição farmacêutica da presente invenção consiste em:

<table>table see original document page 17</column></row><table> <table>table see original document page 18</column></row><table>

Em outra representação, a presente invenção fornece um método de preparo de uma composição farmacêutica que consiste em grânulos revestidos consistindo nas etapas de a) fornecimento de um núcleo inerte, consistindo em cerca de 50% a cerca de 100% (w/w) de substância solúvel;

b) aplicação de uma camada de droga, consistindo no ingrediente farmacêutico ativo (API) no núcleo inerte, formando um grânulo revestido da droga;

Preferencialmente, uma camada de sub-revestimento cobre um núcleo/esfera inicial, formando um núcleo inerte. O núcleo/esfera inicial é preferencialmente uma esfera de açúcar,e a quantidade de núcleo/esfera inicial é preferencialmente de cerca de 15% a cerca de 25% por peso do grânulo revestido. Mais preferencialmente, a quantidade de núcleo inicial é de cerca de 22% do grânulo revestido. Além disso, o método prepara preferencialmente uma composição farmacêutica que consiste em vários grânulos revestidos. Preferencialmente o API (droga) é o metoprolol ou um de seus sais aceitáveis farmaceuticamente, cada grânulo consistindo em um núcleo inerte, uma camada de droga e em um revestimento de filme- de controle de taxa. O metoprolol succinato é o API preferencial. Além disso, a composição farmacêutica é preferencialmente preparada sem o uso de solventes tóxicos inerentes.

O método de preparação de uma composição farmacêutica da presente invenção consiste preferencialmente também no sub-revestimento de um núcleo/esfera inicial que forma um núcleo inerte. O sub-revestimento de um núcleo/esfera inicial consiste na mistura de um polímero de revestimento de um filme com um ou mais plasticizantes em um solvente que forma uma mistura de revestimento. Essa mistura pode ser uma solução, suspensão ou pasta para aplicação de urna camada de revestimento em uma superfície. A mistura do revestimento é aplicada no núcleo/esfera inicial que forma um núcleo/esfera inicial sub-revestido, utilizado como um núcleo inerte na invenção presente. 0 polímero de revestimento de filme pode ser um polímero hidrofóbico ou hidrofílico ou uma combinação de ambos. Os polímeros de revestimento de filme adequados podem ser polímeros derivados de celulose ou polímeros de polimetacrilato, preferencialmente, etilcelulose. A quantidade de etilcelulose é preferencialmente de cerca de 75% a cerca de 85%, mais preferencialmente, cerca de 80% da quantidade total do peso do sub-revestimento. Além disso, os polímeros hidrofób icos ou piasticizantes hidrofílicos ou uma combinação de vários plasticizantes podem ser usados para plasticizar os polímeros de revestimento de filme. Esses compostos do sub-revestimento polimérico são misturados com solventes antes de seu aplicativo no núcleo/esfera inicial. Os solventes adequados para uso na mistura dos compostos de sub-revestimento polimérico são selecionados de etanol, isopropil álcool, acetona e água purificada. Uma mistura de etanol, acetona e água é preferencial para uso na mistura de compostos de sub-revestimento polimérico.

Os plasticizantes adequados para uso no sub- revestimento e núcleo/esfera inicial são selecionados a partir de polietileno glicol, dibutil sebacato e dibutil ftalato. Os plasticizantes preferenciais são polietileno glicol e dibutil sebacato como os plasticizantes hidrofílico e hidrofóbico, respectivamente. Quantidades preferenciais de plasticizantes usadas no método são de cerca de 10% a cerca de 20% de polietileno glicol e de 3% a cerca de 7% de dibutil sebacato por peso do sub- revestimento. Mais preferencialmente, cerca de 15% de polietileno glicol e 5% de dibutil sebacato como plasticizante no método da presente invenção.

No método da presente invenção, a preparação de urna composição farmacêutica para liberação prolongada, que consiste em grânulos revestidos, a distribuição do tamanho de partícula da substância da droga é um fator importante na ligação da substância da droga para o núcleo inerte. Preferencialmente, a substância da. droga tem uma distribuição de tamanho de partícula em que o valor d(0,9) é inferior a cerca de 80μπι. Mais preferencialmente, o valor d(0,9) para a distribuição do tamanho de partícula da substância da droga é menor que cerca de 50pm, mais preferencialmente, menor que cerca de 30ym. Para formar uma dispersão, a substância da droga, um ligador e uma mistura do solvente são misturados até a obtenção da homogeneidade. A mistura do solvente consiste em um ou mais solventes do grupo de água, etanol, acetona e isopropil álcool. Preferencialmente, a mistura do solvente é água. Como resultado, uma dispersão espessa ou concentrada pode ser produzida, o que pode reduzir o tempo de produção de aplicação da camada da droga nos grânulos. Essa dispersão da substância da droga, preferencialmente, uma dispersão de metoprolol succinato, é pulverizada no núcleo inerte para formar um grânulo revestido da droga.

Nesses grânulos revestidos da droga, uma camada de liberação controlada é aplicada no método da presente invenção. Os compostos que constituem a camada de liberação de liberação controlada são misturados com solventes antes de sua aplicação nos grânulos revestidos da droga para formar uma mistura de revestimento. Os solventes adequados, para uso na mistura dos compostos de liberação controlada são selecionados de etanol, isopropil álcool, acetona e água purificada, para obter um processo de alto rendimento, com um tempo de fabricação razoável. Uma mistura de etanol, acetona e água é preferida para uso na mistura dos compostos da camada de liberação controlada quando são uma combinação de etil celulose, polietileno glicol e dibutil sebacato. A mistura do revestimento é pulverizada nos grânulos revestidos da droga, formando os grânulos revestidos da droga de liberação controlada. Essa camada de liberação controlada consiste em componentes solúveis e insolúveis em água. Esses componentes podem ser polímeros de formação de filme e plasticizantes. Por exemplo, um filme que consiste em uma camada polimérica é aplicado nos grânulos revestidos da droga como camada de liberação controlada. 0 filme consiste em pelo menos um polímero de revestimento de filme e pode ser plasticizado com um ou mais plasticizantes. A camada de liberação controlada da composição farmacêutica da presente invenção consiste preferencialmente em um polímero de revestimento de filme hidrofóbico como, por exemplo, etilcelulose ou e uma combinação de pelo menos dois plasticizantes, pelo menos um plasticizante hidrofílico e um hidrofóbico.

Preferencialmente, a proporção de plasticizante hidrofóbico para hidrofílico na camada de liberação controlada da composição farmacêutica da presente invenção é de 3:1 a 1:3, mais preferencialmente, a proporção é de 1:1.

O método da presente invenção pode ainda consistir nas etapas de

d) mistura dos grânulos revestidos com uma mistura de pó de um ou mais excipientes, . formando uma combinação de tablete final;

e) compactação da mistura de tabletes final em tabletes; e

f) revestimento opcional de filme dos tabletes com um revestimento de filme de tablete cosmético disponível comercialmente.

Preferencialmente, a mistura de tabletes final no método da presente invenção é compactada em tabletes usando um procedimento de compactação direta. Para criar uma mistura uniforme para criação do tablete, é selecionada uma proporção específica dentro da composição entre a parte dos grânulos revestidos para a parte de pó. A quantidade de grânulos revestidos na mistura para tabletes final é preferencialmente de cerca de 20% a cerca de 60% (por peso) para preparar esse produto uniforme. Mais

preferencialmente, a quantidade de grânulo revestido na mistura para tabletes final é de cerca de 30% a cerca de 50% (por peso) , mais preferencialmente, de cerca de 35% a cerca de 45% (por peso).

Além disso, a distribuição do tamanho de partícula influencia significativamente a uniformidade da mistura final e o produto farmacêutico final. A uniformidade preferencial da mistura do tablete é aquela em que, o ensaio médio sempre fornece amostra da mistura de cada tablete, com o peso equivalente de um tablete entre 90 e 110 por cento da dose do rótulo, e o desvio do padrão relativo dos ensaios individuais é menor ou igual a 5 por cento. Para preparar esse tipo de produto uniforme no método da presente invenção, preferencialmente, pelo menos 50% (por peso) da mistura em pó tem uma distribuição de tamanho de partícula entre cerca de 30pm a cerca de 800pm, preferencialmente, cerca de 80pm a cerca de 600pm, na melhor das hipóteses, de cerca de 100 pm a cerca de 300pm. Mais preferencialmente, pelo menos 65% (por peso) da mistura de pó tem distribuição de tamanho de partícula entre cerca de 30 μπα a cerca de 800 pm, preferencialmente, de cerca de 80 pm a cerca de 600 pm, na melhor das hipóteses, de cerca de 100 pm a cerca de 300 pm. Mais preferencialmente, pelo menos 80% (por peso) da mistura de pó tem uma distribuição de tamanho de partícula entre cerca de 30 pm a cerca de 800 pm, preferencialmente, de cerca de 80 pm a cerca de 600 pm, na melhor das hipóteses, de cerca de 100 pm a cerca de 300 pm. Em um método preferencial de preparação de uma composição farmacêutica da presente invenção, o método consiste nas seguintes etapas;

a) a fornecimento de esferas de açúcar como núcleos iniciais;

b) revestimento das esferas de açúcar com um sub- revestimento que consiste em misturar um filme de polímero hidrofóbico, um plasticizante (hidrofiIico) solúvel e um plasticizante (hidrofóbico) insolúvel com uma mistura solvente de acetona, etanol a 95% e água, por exemplo, e pulverização da mistura nas esferas de açúcar para criar um sub-revestimento nas esferas de açúcar, resultando em um núcleo inerte;

c) revestimento das esferas de açúcar sub-revestidas (núcleos inertes) com uma camada de droga que consiste na mistura da droga, preferencialmente metoprolol succinato, e um ligador, preferencialmente povidona (PVP K-30) com água, formando uma dispersão' aquosa e aplicação da dispersão nos grânulos sub-revestidos (núcleos inertes) formando grânulos revestidos da droga;

d) aplicação de uma terceira camada nos grânulos revestidos da droga que consiste na dissolução de um polímero de revestimento de filme hidrofóbico, um plasticizante hidrofílico e um plasticizante hidrofóbico em uma mistura solvente de acetona, etanol a 95% e água, por exemplo, formando uma mistura e pulverizando a mistura nos grânulos revestidos da droga para criar grânulos revestidos de liberação controlada;

e) mistura dos grânulos revestidos da droga de liberação controlada com uma mistura de pó de um ou mais excipientes, formando uma combinação final;

f) compactação da combinação final em tabletes, ou enchimento da combinação final em cápsulas; e g) revestimento de filme, opcional dos tabletes para fins cosméticos.

Neste método de preparação de uma composição farmacêutica, o polímero hidrofóbico é preferencialmente etil celulose (EC), o plasticizante solúvel/hidrofiIico é preferencialmente polietileno glicol (PEG) , e o plasticizante insolúvel/hidrofóbico é preferencialmente dibutil sebacato (DBS). Além disso, na preparação de uma mistura para revestimento das esferas de açúcar com um sub- revestimento, os grânulos revestidos da droga com uma camada de liberação controlada, o etil celulose é preferencialmente dissolvido primeiro em acetona e etanol a 95% e, em seguida o PEG e o DBS são acrescentados, seguidos pela adição de água e mistura da solução até que seja homogeneizada. Preferencialmente, a pulverização de uma solução ou dispersão em esferas de açúcar ou grânulos revestidos da droga no método da presente invenção usa um revestidor de estrato fluidificado com uma inserção de Wurster. Além disso, o ligador, usado no revestimento de esferas de açúcar sub-revestidas com uma camada de droga, facilita a ligação da droga com o núcleo inerte das esferas de açúcar sub-revestidas. E também, neste método da presente invenção, a proporção da. mistura em pó para os grânulos revestidos da droga de liberação controlada na mistura para tabletes final é preferencialmente de cerca de 20% a cerca de 60% (por peso) , mais preferencialmente, de cerca de 30% a cerca de 50% (por peso) e, na melhor das hipóteses, de cerca de 35% a cerca de 45% (por peso) . Corno um resultado, são produzidos uma mistura para tabletes final uniforme e os tabletes.

Em outra representação, a presente invenção também fornece um método de tratamento de pacientes com um agente bloqueador adrenoceptor beta^seletivo que consiste na administração em um paciente de uma composição farmacêutica para liberação prolongada, - consistindo em grânulos revestidos com um ingrediente farmacêutico em que cada grânulo revestido compreende: a) um núcleo interno que consiste em cerca de 50% a cerca de 100% (w/w) de substância solúvel; b) uma camada que consiste em um ingrediente farmacêutico, em que a camada cobre o núcleo inerte; e c) uma camada de liberação controlada. Preferencialmente, o método consiste no tratamento de pacientes que sofrem de hipertensão, angina pectoris ou insuficiência cardíaca sintomática (NYHA Classe II ou III) de origem isquêmica, hipertensiva ou cardiomiopática.

Portanto, os exemplos a seguir são apresentados para ilustrar a invenção. Esses exemplos não devem ser considerados como limitadores da invenção.

Exemplos

Os exemplos a seguir ilustram os parâmetros que influenciam a produção de grânulos revestidos da droga de liberação controlada para composição na composição farmacêutica de liberação prolongada da invenção. Os grânulos revestidos da droga de liberação controlada têm preferencialmente um perfil de dissolução de modo que após 8 horas, entre cerca de 20% e cerca de 50% a substância da droga ser dissolvida, quando uma amostra de grânulos equivalente à dose desejada, seja testada nas seguintes condições: Método: Por pás @ 50 rpm: 500 ml 0,05M, Tampão de Fosfato USP pH-6,8 a 37°C,

Exemplo 1 - Relação entre a taxa de liberação por peso do núcleo inerte inicial

O perfil da dissolução de uma composição farmacêutica pode ser mudado alterando-se a quantidade de núcleo inicial usada na composição. Um peso total comparativamene mais alto do núcleo inicial resultará em um perfil de dissolução mais rápida. Para obter uma taxa de liberação específica para uma determinada formulação, a quantidade de um núcleo inicial especifico necessária é cuidadosamente selecionada.

Na tabela 1.1, são mostrados os dados para as duas formulações que diferem significativamente na quantidade de peso de núcleo inicial. Na tabela 1.2 e na figura 1, os perfis de dissolução in vitro para as duas formulações são fornecidos quando vários grânulos equivalentes a 1 dose de 190 mg de Metoprolol succinato são dissolvidos usando os parâmetros: Método: Pá, 50 rpm, 500 ml 0,05M, Tampão de Fosfato USP pH-6,8. Esses dados mostram que o perfil de dissolução in vitro é influenciado pela quantidade do núcleo inicial como um percentual do grânulo final que foi usado em cada uma das formulações.

Tabela 1,1: Ingredientes e percentuais da formulação

<table>table see original document page 27</column></row><table>

* % W/w do revestimento refere-se ao percentual do peso da camada de revestimento (isto é, sub-revestimento, camada da droga e revestimento de liberação prolongada) em comparação ao .peso do grânulo não revestido (ou seja, núcleo inicial, núcleo inerte (núcleo inicial e sub- revestimento) e os grânulos da camada da droga, respectivamente). ** NA — Não aplicável. %)

Tabela 1,2: Perfil de dissolução (quantidade de Metoprolol succinato liberada em %)

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Exemplo 2 - Relação entre a taxa de liberação pela proporção de plasticizantes hidrofilicos para hidrofóbicos

A taxa de liberação dos grânulos revestidos da presente invenção também é afetada pela manipulação da taxa dos componentes hidrofóbicos e hidrofilicos na camada de controle da taxa. A camada de controle de taxa preferencial na presente invenção consiste em etil celulose (EC), um polímero de revestimento de .filme hidrofílico e dois tipos de plasticizantes, dibutil sebacato (DBS) e polietileno glicol (PEG), um plasticizante hidrofóbico e um hidrofílico, respectivamente. A alteração da proporção de EC e do plasticizante alterará a taxa de liberação da droga. Além disso, a alteração da proporção entre os dois plasticizantes modificará a taxa de liberação in vitro (também conhecida como perfil de dissolução) dos grânulos revestidos.

Na tabela 2.1, são fornecidos os dados para duas formulações que diferem somente na proporção dos plasticizantes no revestimento da camada de liberação controlada. Na tabela 2.2 e na figura 2, são fornecidos os perfis de dissolução para essas duas formulações, usando o método de dissolução descrito acima. 0 perfil de dissolução in vitro foi influenciado fortemente pela proporção entre DBS e PEG no filme de revestimento da camada de liberação controlada.

Tabela 2,1: Ingredientes e percentuais da formulação

<table>table see original document page 29</column></row><table>

* % W/w do revestimento refere-se ao percentual do peso da camada de revestimento (isto é, camada da droga e revestimento de liberação prolongada) em comparação ao peso do grânulo não revestido (ou seja, núcleo inicial e. os grânulos da camada da droga, respectivamente). ** NA — Não aplicável Tabela 2,2: Perfil de dissolução (quantidade de Metoprolol succinato liberada em %)

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Exemplo 3 - Retenção da integridade das esferas de açúcar pelo sub-revestimento das esferas de açúcar (núcleos iniciais), sem alteração do perfil de dissolução in vitro dos grânulos.

Nos grânulos compactados em um produto de droga de tablete, os grânulos são misturados com urna mistura em pó que funciona como glidante, recheio, desintegrador, lubrificante e agente de enchimento. O tamanho dos grânulos geralmente é maior do que o tamanho das partículas da mistura em pó e, conseqüentemente, a distribuição do tamanho de partículas (PSD) da mistura dos grânulos juntamente com a mistura do pó é ampla. Um PSD amplo sempre tende a resultar na segregação e pode causar a falta de uniformidade no produto final, por exemplo, tabletes ou cápsulas. Além disso, o alto carregamento da droga nos grânulos (por unidade da dose), resultará em manifestação mais elevada deste fenômeno.

Para superar, este problema, a droga é carregada em grânulos de núcleo inerte que são de tamanho relativamente pequeno. Isso pode produzir grânulos de tamanho pequeno no final do processo, e o PSD da mistura final geral será mais limitado. Comercialmente, há vários tipos de grânulos (núcleos iniciais) que podem ser revestidos (por exemplo esferas de celulose microcristalina, esferas de açúcar). Ao dispor em camadas uma grande quantidade de droga em grânulos com um núcleo inicial, é necessário selecionar um núcleo inicial para que possa resistir a um processo fatigante que pode causar o atrito do núcleo do grânulo e mesmo a quebra desses núcleos.

Esses núcleos de grânulos podem ser reforçados criando-se um sub-revestimento de película, o que preserva a integridade do núcleo inicial dos grânulos. Esse sub- revestimento de película pode afetar a taxa de liberação da droga (também conhecida como um perfil de dissolução in vitro), o que pode variar de acordo com o tipo de sub- revest imento. Este fenômeno de fragilidade do núcleo inicial é mais pronunciado quando as esferas de açúcar são usadas como o núcleo inicial do grânulo.

Na presente invenção, um sub-revestimento de filme é aplicado ao núcleo inicial, o que não altera o perfil de dissolução dos grânulos de revestimento da droga de liberação controlada. Ao mesmo tempo, esse sub-revestimento fornece as qualidades necessárias que permitem que um processo extensivo de disposição em camadas ocorra sem atrito e quebra do núcleo inicial do grânulo.

Na tabela 3.1, são fornecidos os dados das três formulações que diferem apenas no percentual -do sub- revest imento . Na tabela 3.2 e na figura 3, são fornecidos os perfis de dissolução in vitro para as três formulações.

O perfil de dissolução in vitro não foi influenciado pela quantidade do sub-revestimento que foi aplicado no núcleo inerte do grânulo.

Tabela 3.1: Ingredientes e percentuais da formulação

<table>table see original document page 31</column></row><table>

. * % W/w do revestimento refere-se ao percentual do peso da camada de revestimento (isto é, sub-revestirnento, camada da droga e revestimento de liberação prolongada) em comparação ao peso do grânulo não revestido (ou seja, núcleo inicial, núcleo inerte (núcleo inicial e sub- revest imento ) e os grânulos da camada da droga, respectivamente).

** NA - Não aplicável Tabela 3.2: Perfil de dissolução (quantidade de Metoprolol succinato liberada em %)

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Exemplo 4 - A distribuição de tamanho de partícula (P5D) do Metoprolol Succinato

Para aplicar uma camada de droga utilizando um revestidor de estrato fluidificado com inserção de Wurster (processo de pulverização de fundo), deve ser usada preferencialmente uma variedade de PSD para o material bruto ativo.

Na tabela 4.1, são fornecidos os dados para os dois experimentos que diferem somente no PSD do metoprolol succinato. Além disso, os resultados do ensaio são fornecidos na tabela 4.1 Os resultados do ensaio indicam claramente que, enquanto está trabalhando com metoprolol succinato com um valor d( 0,9) mais elevado de d( 0,9) NMQ 80ym, o processo produz resultados de ensaio mais baixos quando comparado com o exemplo, usando o metoprolol succinato com d (0,9) de NMQ 25pm, embora apenas em limites aceitáveis. Portanto, ao pulverizar o metoprolol succinato como uma dispersão no processo de disposição em camadas, o PSD do ingrediente ativo tem um valor d(0,9) não superior a 80 microns e, preferencialmente, não superior a 25 mícrons.

Tabela 4.1: Ingredientes e PSD da formulação <table>table see original document page 33</column></row><table>

* NMQ-Não mais que

** NA — Não aplicável

Exemplo 5 Uso de solvente nò processo de sub-revestinvento e revestimento de liberação controlada

Para criar os filmes de sub-revestimento e de revestimento de liberação controlada citados acima, uma solução de EC, PEG e DBS foi usada em um revestidor de estrato fluidificado de pulverização de fundo. Para produzir um processo razoável, com rendimento elevado, os solventes a serem usados devem ser escolhidos cuidadosamente. Quando os solventes usados não são ideais, um grande percentual de aglomerado de grânulos durante o processo de pulverização e secagem é usado.

Na tabela 5.1, algumas composições dessas misturas cie solvente são fornecidas, bem como a quantidade de aglomerados formados (determinada pela passagem dos grânulos revestidos através da tela adequada, por ex. malha 25). Esses aglomerados foram, no fira, rejeitados do lote. Uma mistura de acetona, álcool e água, por exemplo, deve -ser cuidadosamente qualificada ao usar a mistura preferencial de EC, PEG e DBS a fim de produzir um processo de rendimento elevado. Tabela 5.1: Percentual de composição de solventes em sub- revestimento e revestimento de liberação controlada

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Como pode ser visto nos resultados da tabela 5.1, ao usar a mistura preferencial de EC, PEG e DBS, a mistura do solvente deve consistir inteiramente em Etanol 95%, Acetona e Água. Ficará aparente o uso de cerca de 10% ou mais, por exemplo, 13% de água tem um efeito positivo.

Exemplo de Funcionamento 6 - Produção de um tablete de metoprolol succinato de liberação prolongada 0 lote a seguir pode ser produzido depois de levar em consideração o que foi descrito nos exemplos 1-5, embora as quantidades abaixo não sejam usadas como absolutas, mas apenas uma composição de exemplo das formulações que podem ser fabricadas.

Tabela 6.1: Composição de um Tablete de Liberação Prolongada de Metoprolol Succinato

<table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table>

*Não Mais Que

Processo de Fabricação Preferencial

Grânulos sub-revestidos: Acrescente etil celulose à mistura de acetona e álcool e misture por cerca de 40 minutos até que uma solução clara seja obtida. A essa mistura, acrescente o polietileno glicol 400 e dibutil sebacato consecutivamente e agite a mistura por cerca de dez minutos. Em seguida, acrescente a água purificada à solução e agite por cerca de vinte minutos. Pulverize a solução nas esferas de açúcar (250-355pm) em um revestidor de estrato fluidificado de fundo (por exemplo, Glatt© GPCG 1.1), com uma temperatura interna de cerca de 45-50°C e fluxo de ar de 30-60 m3/h, por exemplo, para criar grânulos sub- revestidos (núcleos inertes).

Grânulos Revestidos da Droga: Misture água purificada e polivinil pirrolidona (PVP K-30) por cerca de 20 minutos até que seja obtida a homogeneidade. Em seguida, acrescente metoprolol succinato e misture a dispersão por cerca de 30 minutos antes de iniciar o processo. Aplique a dispersão da droga nos grânulos sub-revestidos (núcleos inertes) do estágio anterior em um revestidor de estrato fluidificado de pulverização de fundo (por exemplo, Glatt© GPCG 1.1), com uma temperatura interna de cerca de 55-65°C e, por exemplo, fluxo de ar de 30-60- m3/hr para criar grânulos revestidos da droga.

Grânulos Revestidos da Droga de Liberação Controlada:

Acrescente etil celulose à mistura de acetona e álcool e misture por cerca de 40 minutos até que uma solução clara seja obtida. A essa mistura, acrescente polietileno glicol 400 e dibutil sebacato consecutivamente e agite a mistura por cerca de dez minutos. Em seguida, acrescente a água purificada à solução e agite por cerca de vinte minutos. Pulverize a solução nos grânulos revestidos da droga a partir do estágio anterior em um revestidor. de estrato fluidificado de fundo (por exemplo, Glatt® GPCG 1.1), com uma temperatura interna de cerca de 45-50°C e fluxo de ar de 30-60 m3/hr, por exemplo, para criar Grânulos Revestidos da Droga de Liberação Controlada.

Mistura Final e Enchimento de Tabletes ou Cápsulas: Misture os Grânulos Revestidos da Droga de Liberação Controlada com silóide e metade da quantidade de starlc® por 10 minutos utilizando um misturador a seco (por exemplo, misturador a seco Twin Shelled de "cone em Y"). Em seguida, acrescente a quantidade restante do starlac® e crospovidona ao misturador a seco e misture por mais 15 minutos.

Por último, acrescente, o estearato de magnésio e misture por mais 5 minutos para produzir a mistura final para enchimento dos tabletes ou das cápsulas.

Verifique se a mistura final apresenta uniformidade de conteúdo por ensaio e se os resultados estão de acordo com os requisitos reguladores do USP XXIX atual, por exemplo: ensaio médio sempre como fornece amostra cie cada equivalente em dose desejada entre 90-110% e RSD- não mais que 5%.

A mistura final pode ser compactada em uma máquina de fabricação de tabletes, por exemplo, máquina de compressão de tabletes Sivac®, para criar tabletes uniformes, conforme exigido pelo USP, inserido nas cápsulas dimensionadas de maneira apropriada.

Várias resistências de tabletes de liberação prolongada de metoprolol succinato podem ser fabricadas: por exemplo, 190 mg, 95 mg, 47,5 mg e 23,75 mg, que são equivalentes a 200 mg, 100 mg, 50 mg e 25 mg de metoprolol tartrato, respectivamente.

Os tabletes fabricados por um processo, como exemplificado acima, tiveram a taxa de dissolução testada.

Os resultados, o perfil de dissolução para esses tabletes, são apresentados na tabela 6.2 a seguir.

Tabela 6.2: Perfil de dissolução (quantidade de Metoprolol succinato liberada em %)

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Em geral, os tabletes ou cápsulas constituídos de grânulos da invenção são aceitos quando têm o seguinte perfil de dissolução.

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Exemplo 7: Teste cie dissolução Os grãos descritos nos exemplos 1-3 e 6 foram testados em um teste de dissolução em que os grânulos foram dissolvidos em um meio de 500 ml de tampão de fosfato de 0,05 M com um pH de 6,8. .0 procedimento de dissolução foi executado em um Aparelho USP II, método por pás, a 37°C e 50 rpm. A quantidade de metoprolol succinato liberada foi medida em períodos de 1, 4, 8, 20 e 24 horas. Os resultados estão registrados nas tabelas e graficamente representados nas figuras 1 a 4 .

Claims

1. Uma composição farmacêutica para liberação prolongada que consiste em grânulos revestidos com um ingrediente farmacêutico ativo em que cada grânulo é caracterizado por a) um núcleo inerte consistir em pelo menos cerca de 50% (w/w) de substância solúvel; b) uma camada de droga consistir no ingrediente farmacêutico ativo, cuja camada cobre o núcleo inerte; e c) uma camada de liberação controlada.

2. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo ingrediente farmacêutico ativo ser metoprolol ou seu sal aceitável farmacêutico.

3. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo sal aceitável farmacêutico de metoprolol ser succinato de metoprolol.

4. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizada pelo núcleo inerte consistir em cerca de 70% de peso a cerca de 90% de peso de substâncias solúveis.

5. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizada pela quantidade de núcleo inerte ser de cerca de 20% a cerca de 35% por peso de cada grânulo.

6. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pela quantidade de núcleo interte ser de cerca de 27% por peso de cada grânulo.

7. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pela quantidade de núcleo inicial ser de cerca de 15% a cerca de 25% por peso de cada grânulo.

8. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pela quantidade de núcleo inicial ser de cerca de 22% por peso de cada grânulo.

9. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizada pelo núcleo inerte consistir em um núcleo/esfera inicial e um sub- revestimento.

10. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo núcleo inicial ser uma esfera de açúcar.

11. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 10, caracterizada pelo tamanho do núcleo inicial ser de cerca de 50ym a cerca de -500pm, preferencialmente, o tamanho do núcleo inicial ser de cerca de IOOpm a cerca de 400μιη, mais preferencialmente, o tamanho do núcleo inicial ser de cerca de 250μm a cerca de 350μm.

12. Uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pela quantidade de sub-revestimento ser de cerca de 10% a cerca de 40% do peso total do núcleo inerte do sub-revestimento, preferencialmente, a quantidade do sub-revestimento ser de cerca de 15% a cerca de 30% do peso total do núcleo inerte do sub-revestimento, mais preferencialmente, a quantidade do sub-revestimento ser de cerca de 16% do peso total do núcleo inerte do sub-revestimento.

13. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 9 a 12, caracterizada pelo sub- revestimento consistir em uma camada polimérica.

14. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pela camada polimérica consistir em polímeros de revestimento de filme selecionados do grupo que consiste em polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos e suas misturas.

15. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo polímero de revestimento do filme ser selecionado do grupo que consiste em derivados de celulose e/ou polimetacrilatos.

16. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo polímero de revestimento de filme ser etil celulose.

17. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 16, caracterizada pela camada polimérica consistir em plasticizantes selecionados do grupo que consiste em plasticizantes hidrofilicos, plasticizantes hidrofóbicos e suas misturas.

18. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelos plasticizantes consistirem em pelo menos um plasticizantes hidrofílico e pelo menos um plasticizante hidrofóbico.

19. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por pelo menos um plasticizante hidrofóbico ser selecionado do grupo que consiste em dibutil sebacato e dibutil ftalato.

20. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizada por pelo menos um plasticizante hidrofílico ser selecionado do grupo que consiste em trietil citrato e polietileno glicol.

21. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 20, caracterizada pelo sub- revestimento consistir em cerca de 75% a cerca de 85% de etil celulose, cerca de 10% a cerca de 20% de polietileno glicol e cerca de 3% a cerca de 7% de dibutil sebacato por peso do sub-revestimento.

22. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo sub-revestimento consistir em cerca de 80% de etil celulose, cerca de 15% de polietileno glicol e cerca de 5% de dibutil sebacato por peso de sub-revestimento.

23. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizada pela camada da droga consistir no ingrediente farmacêutico ativo e em um ligador.

24. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo ligador ser selecionado do grupo que consiste em polivinil pirrolidona (povidona), derivados de polímeros de celulose e amido.

25. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo ligador ser povidona.

26. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizada pela distribuição do tamanho da partícula do ingrediente farmacêutico ativo ter um valor d (0,9) de menos de cerca de 80μm.

27. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pela distribuição do tamanho de partícula do ingrediente ativo ter um valor d(0,9) de menos de cerca de 50μm, preferencialmente, o valor d(0,9) ser inferior a cerca de 30μm, mais preferencialmente, o valor d(0,9) ser de cerca de 25μm ou menos.

28. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizada pela quantidade da camada da droga ser de cerca de 40% a cerca de 90% do peso total do núcleo interte e camada da droga combinados, preferencialmente, a quantidade da camada da droga ser de cerca de 50% a cerca de 80% do peso total do núcleo interte e camada da droga combinados, mais preferencialmente, a quantidade da camada da droga ser de cerca de 55% a cerca de 75% do peso total do núcleo inerte e camada da droga combinados.

29. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizada pela camada de liberação controlada consistir em pelo menos cerca de 70% de compostos insolúveis em água do peso total da camada de liberação controlada, preferencialmente, a camada de liberação controlada consistir em cerca de pelo menos 80% de compostos insolúveis em água do peso total da camada de liberação controlada, mais preferencialmente, a camada de liberação controlada consistir em pelo menos cerca de 80% de compostos insolúveis em água do peso total da camada de liberação controlada.

30. A composição farmacêutica, de acordo com qualguer reivindicação anterior, caracterizada pela camada de liberação controlada ser um revestimento de filme que consiste em uma camada polimérica.

31. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pela camada polimérica consistir em um polímero de revestimento de filme hidrofóbico e pelo menos dois plasticizantes.

32. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo polímero de revestimento de filme hidrofóbico ser etil celulose.

33. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizada por pelo menos dois plasticizantes serem pelo menos um plasticizante hidrofílico e um plasticizantes hidrofóbico.

34. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada por pelo menos um plasticizante hidrofílico ser selecionado do grupo que consiste em trietil citrato e polietileno glicol.

35. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizada por pelo menos um plasticizante hidrofóbico ser selecionado do grupo que consiste em dibutil sebacato e dibutil ftalato.

36. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 35, caracterizada pela proporção dos plasticizantes hidrofilicos para hidrofóbicos ser de 1:1.

37. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizada pelos grânulos revestidos terem um tamanho entre 200μm e 800μm, preferencialmente, os grânulos revestidos terem um tamanho entre 300μm e 700μm e, na melhor das hipóteses, os grânulos revestidos terem um tamanho entre 400μm e 800μm.

38. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer reivindicação, caracterizada pela composição estar na forma de uma forma de dosagem farmacêutica.

39. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pela forma de dosagem ser selecionada do grupo que consiste em um tablete e uma cápsula.

40. As composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizadas pela forma de dosagem consistir em vários grânulos revestidos e em uma mistura de pó de um ou mais excipientes.

41. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 40, caracterizada por pelo menos 50% da mistura de pó ter um tamanho de partícula de cerca de 30μm a cerca de 800μm, preferencialmente, cerca de 50% da mistura do pó ter um tamanho de partícula de cerca de 80μm a cerca de 600μm, mais preferencialmente, pelo menos 50% da mistura do pó ter um tamanho de partícula de cerca de 100μm a cerca de 300μm.

42. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicanYO 40, caracterizada por pelo menos 65% da mistura de po ter um tamanho de partícula de cerca de 30μm a cerca de 800μm, preferencialmente, cerca de 65% da mistura do po ter um tamanho de partícula de cerca de 80μm a cerca de 600μm, mais preferencialmente, pelo menos 65% da mistura do ρσ ter um tamanho de partícula de cerca de 100μm a cerca de 300μm.

43. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicações 40, caracterizada por pelo menos 80% da mistura de po ter um tamanho de partícula de cerca de 30μm a cerca de 800μm, preferencialmente, cerca de 80% da mistura do ρσ ter um tamanho de partícula de cerca de 80μm a cerca de 600μm, mais preferencialmente, pelo menos 80% da mistura do po ter um tamanho de partícula de cerca de 100μm a cerca de 300μm.

44. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 43, caracterizada pela quantidade de grânulos revestidos ser de cerca de 20% a cerca de 60% do peso da forma de dosagem, preferencialmente, a quantidade de grânulos revestidos ser de cerca de 30% a cerca de 50% do peso da forma de dosagem e, na melhor das hipóteses, a quantidade de grânulos revestidos ser de cerca de 35% a 45% do peso da forma de dosagem.

45. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 40 a 44, caracterizada pelos excipientes serem selecionados do grupo que consiste em Starlac®, Cellactose®, Parteck®, Crospovidone, Dióxido de Silício, Estearato de Magnésio, Silicato de Magnésio, Estearato de Zinco, Estearato de Polioxietileno, Ácido Esteárico e derivados de Celulose.

46. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 39 a 45, caracterizada pelo tablete consistir em um revestimento de filme cosmético.

47. Uma composição farmacêutica na forma de dosagem de tablete, de acordo com a reivindicação 39, que consiste na pluralidade de grânulos revestidos com um ingrediente farmacêutico ativo em que cada grânulo revestido é caracterizado por a) um núcleo inicial de esferas de açúcar revestidas com um sub-revestimento de filme plasticizado de um polímero plasticizado de revestimento de filme hidrofóbico com um plasticizador hidrofílico e hidrofóbico, b) uma camada de droga que consiste em um agente bloqueador adrenoceptor específico betai e em um ligador e c) uma camada de liberação controlada que consiste em um revestimento de filme plasticizado de um polímero de revestimento de filme hidrofóbico plasticizado com um plasticizante hidrofílico e hidrofóbico e em que os grânulos são misturados com uma mistura de tablete que consiste em uma mistura de pó de dois ou mais enchimentos, desintegradores, glidantes e lubrificantes e em que o polímero de revestimento de filme hidrofóbico consiste em etil celulose, o plasticizante hidrofílico consiste em polietileno glicol, o plasticizante hidrofóbico consiste em dibutil sebacato, o agente bloqueador adrenoceptor específico betai é metoprolol succinato, o ligador consiste em povidona e a mistura de pó consiste em starlac, silóide, crospovidona e estearato de magnésio.

48. Um método de preparo de uma composição farmacêutica, caracterizado pelos grânulos revestidos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, consistir nas etapas de: a) fornecimento um núcleo inerte, consistindo em pelo menos cerca de 50% (w/w) de substância solúvel; b) aplicação de uma camada de droga, consistindo no ingrediente farmacêutico ativo (API) no núcleo inerte, formando um grânulo revestido da droga; c) revestimento do grânulo revestido da droga com uma camada de liberação controlada.

49. O método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo núcleo inerte consistir no núcleo/esfera inicial e um sub-revestimento e em que o método ainda consiste no revestimento do núcleo/esfera inicial com um sub-revestimento caracterizado pelas etapas de: a) mistura de um polímero de revestimento de filme com um plasticizante solúvel e um plasticizantes insolúvel em um líquido de revestimento que forma uma mistura de revestimento; e b) pulverização da mistura no núcleo/esfera inicial.

50. 0 método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo líquido de revestimento ser uma mistura de um ou mais solventes orgânicos e água.

51. 0 método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo solvente orgânico ser selecionado do grupo que consiste em etanol, álcool isopropílico, acetona e suas misturas.

52. O método, de acordo com a reivindicação 50 ou 51, caracterizado pelo solvente orgânico ser uma mistura de etanol e acetona.

53. O método, de acordo, com qualquer uma das reivindicações 48 a 52, caracterizado pela aplicação de uma camada da droga que consiste no ingrediente farmacêutico ativo (API) no núcleo inerte, formando um grânulo revestido da droga consiste em: a) misturar o ingrediente farmacêutico ativo e um ligador em uma mistura solvente, formando uma dispersão; e b) pulverizar a dispersão no núcleo inerte.

54. O método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo ligador ser povidona.

55. O método, de acordo com a reivindicação 53 ou 54, caracterizado pela mistura do solvente ser água.

56. O método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 55, caracterizado pelo revestimento do grânulo revestido da droga com uma camada de liberação controlada consistir em: a) misturar um polímero de revestimento de filme com um plasticizante solúvel e um plasticizante insolúvel em um líquido de revestimento que forma uma mistura; e b) pulverizar a mistura no grânulo revestido da droga.

57. O método, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo líquido de revestimento ser uma mistura de um ou mais solventes orgânicos e água.

58. 0 método, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo solvente orgânico ser selecionado do grupo que consiste em etanol, álcool isopropílico, acetona e suas misturas.

59. 0 método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo solvente orgânico ser uma mistura de etanol e acetona.

60. 0 método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 59, caracterizado também pelas etapas de: a) mistura dos grânulos revestidos com uma mistura de pó de um ou mais excipientes, formando uma combinação final; b) compactação da combinação final em tabletes, ou enchimento da combinação final em cápsulas e c) revestimento de filme dos tabletes com um revestimento de filme de tablete cosmético.

61. 0 método, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pela compactação da combinação final em tabletes consistir na compactação direta da combinação de tabletes final.

62. 0 método, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pela preparação de uma composição farmacêutica que consiste nas seguintes etapas: a) a fornecimento de esferas de açúcar como núcleos iniciais; b) revestimento das esferas de açúcar com um sub- revestimento que consiste na mistura de um filme de polímero hidrofóbico, um plasticizante solúvel e um plasticizante insolúvel com uma mistura solvente de acetona, etanol a 95% e água e pulverização da mistura nas esferas de açúcar para sub-revestimento dos núcleos iniciais de esferas de açúcar a fim de criar núcleos inertes; c) revestimento das esferas de açúcar sub-revestidas (núcleos inertes) com uma camada de droga que consiste na mistura da droga, preferencialmente succinato de metoprolol, e um ligador, preferencialmente povidona (PVP K-30) com água, formando uma dispersão aquosa e aplicação da dispersão nos grânulos sub-revestidos formando grânulos revestidos da droga; d) aplicação de uma terceira camada nos grânulos revestidos da droga que consiste na mistura de um polímero de revestimento de filme hidrofóbico, um plasticizantes hidrofílico e um plasticizantes hidrofóbico em uma mistura solvente de acetona, etanol a 95% e água, formando uma dispersão e pulverizando a mistura nos grânulos revestidos da droga para criar uma camada de liberação controlada nos grânulos revestidos da droga; e) mistura dos grânulos revestidos da droga de liberação controlada com uma mistura de pó de um ou mais excipientes, formando uma combinação final e, em seguida, compactada em tabletes ou enchimento em cápsulas; e f) se compactada em tabletes, revestir opcionalmente os tabletes com um revestimento de filme cosmético.

63. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 47 para a fabricação de um medicamento para o tratamento da enfermidade suscetível ao tratamento com agente bloqueador adrenoceptor seletivo beta1.

64. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pela enfermidade ser selecionada do grupo que consiste em hipertensão, angina pectoris e falha do coração sintomática estável (NYHA Classe II ou III) de origem isquêmica, hipertensiva ou cardiomiopática.