BRPI0715959A2 - composiÇço farmacÊutica de liberaÇço modificada de cloridrato de bupropion - Google Patents

Abstract

Patente de Invenção: "COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇçO MODIFICADA DE CLORIDRATO DE BUPROPION". A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de liberação prolongada retardada que inclui um núcleo comprimido que contém uma quantidade eficaz de bupropion ou seu sal farmaceuticamente aceitável, um polímero que atrai água. O núcleo é preferivelmente desprovido de um estabilizante. O núcleo é circundado por uma camada de liberação prolongada, que é livre de plastificante e agente de formação de poro. A camada de liberação prolongada é circundada por uma camada de liberação retardada. Os revestimentos alternados da camada de liberação prolongada e da camada de liberação retardada podem seguir.Uma camada de liberação prolongada preferida inclui etilcelulose e hidroxipropil celulose ou hidroxipropil metilcelulose e uma camada de liberação retardada preferida inclui copolímero de ácido metacrílico e ftalato de hidroxipropil metilcelulose, lactose e uma combinação de citrato de trietila e polietileno glicol e talco. Um método de preparação da composição farmacêutica que contém cloridrato de bupropion de liberação prolongada retardada é também descrito.

Description

Relatorio Descritivo da Patente de Invengao para "COMPOS卜 QAO FARMACEUTICA DE LIBERAQAO MODIFICADA DE CLORIDRATO DE BUPROPION".

Campo da Invencao

A presente invengao refere-se a composigdes farmaceuticas de

Iiberagao modificada e, em particular, refere-se a composi^ao farmaceutica de Iiberagao modificada de cloridrato de bupropion e a um processo para fabricagao da mesma. Antecedentes da Invenpao O sal de cloridrato de 1 -(3-clorofenil)-2-[(1,1 ,-dimetiletil)amino]-1 -

propanona, comumente conhecido como cloridrato de bupropion esta descri- to na patente nCimero US 3.819.706, cedido a Burroughs Wellcome. As pro- priedades antidepressivas do cloridrato de bupropion sao descritas na paten- te nCimero US 3.885.046. O cloridrato de bupropion esta comercialmente disporiivel como comprimidos de Iiberagao imediata, de 75 e 10Omg1 sob a marca registrada Wellbutrin®, aprovada pela USFDA para os principals dis- tiirbios depressivos. Comprimidos de Iiberagao imediata tern a desvantagem de induzir efeitos colaterais graves devido aos altos picos das concentragoes de plasma do bupropion. Bupropion e intensamente metabolizado em maml· feros e, em administragao oral, somente uma pequena por?§o da dose ad- ministrada alcanna a circula?ao sistemica iritacta. Dessa maneira, ο desen- volvimento de formas de dosagem de Iiberagao controlada prolongada tern sido considerado como um meio apropriado para superar ο problema men- cionado acima.

Wellbutrin SR® e Wellbutrin XL®, comercialmente disponiveis a-

traves de GIaxoSmithKIine1 sao duas formas de dosagem de Iiberagao con- trolada de cloridrato de bupropion atualmente comercializadas. As formula- goes de Wellbutrin XL® sao fornecidas para administragao oral, como com- primidos de Iiberagao prolongada de 150 e 300 mg, apropriados para admi- nistragao uma vez por dia.

Formas de comprimidos de bupropion de Iiberagao sustentada

foram descritas na tecnica anterior. A Patente U.S. N0 4.687.660 cedida para a Burroughs Wellcome, descreve um comprimido formado por um nCicleo e um revestimento, em que ο niicleo compreende cloridrato de bupropion junto com os excipientes e opcionalmente um agente de intensificagao osmotica e em que ο revestimento compreende uma pelicula insoliivel em agua, perme- avel a agua que forma um agente de polimero, formador de poro, e opcio- nalmente um agente de intensificagao de permeabilidade a agua e opcio- nalmente um plastificante.

As Patentee U.S. N°s 5.358.970 e 5.427.798, ambas cedidas pa- ra Burroughs Wellcome, descrevem uma formulapao de Iiberagao sustentada de cloridrato de bupropion baseada em uma tecnologia de matriz. O termo matriz refere-se a um comprimido em que ο farmaco e embutido em um ex- cipiente que faz um niicleo nao-desintegrador chamado matriz. A difusao do farmaco ocorre atraves desse nCicleo. Como ο cloridrato de bupropion e ins- tavel, ο produto descrito nas duas patentee mencionadas acima requer um estabilizador para alcangar estabilidade suficiente. O estabilizador e um composto acidico, preferivelmente um cloridrato de cisteina. Os comprimidos de Iiberagao sustentada, como descrito na Patente U.S. N0 5.427.798, tam- bem prove niveis de sangue de pico de bupropion em aproximadamente du- as a 3 horas, dessa maneira requerendo uma dosagem de duas vezes por dia.

A publicagao do FDA intitulada "Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence" comumente referido como ο "Orange Book" Iista as Patentes U.S. de Nos 6.096.341 e 6.143.327 dando a entender como a- brangendo os comprimidos de Wellbutrin XL®. As Patentes U.S. de Nos 6.143.327 e 6.096.341, ambas cedidas

para Pharma Pass, descrevem um comprimido revestido de Iiberagao retar- dada, Iivre de estabilizador e Iivre de agente formador de poro que compre- ende um nCicleo consistindo em cloridrato de bupropion, um aglutinante e um Iubrificante e um primeiro revestimento consistindo essencialmente de uma pelicula insoliivel na agua e permeavel na agua formando um polimero, um plastificante e um polimero solijvel na agua, e um segundo revestimento es-

sencialmente de polimero de acido metacrilico e um plastificante. A Patente U.S. N0 6.893.660 cedida para Andrx, descreve uma composigao farmaceutica em forma solida que compreende ingredientes farmaceuticamente ativos combinados com excipientes que tern um efeito negativo sob re a estabilidade dos ingredientes ativos por aplicar um revesti- mento de Iacre circundando os excipientes que tem um efeito negativo. A inver^ao requer um processo desajeitado e relativamente dispendioso de revestimento dos excipientes. Dependendo dos excipientes a serem revesti- dos, ο processo podera ser tecnicamente complexo ou dificil.

A Patente U.S. N0 6.306.436, cedida para Teva Pharmaceuticals, descreve composigoes farmaceuticas de cloridrato de bupropion estabiliza- das que sao Iivres de acido adicionado e provem Iiberagao sustentada do cloridrato de bupropion. A estabilizagao e alcangada usando cloridrato de bupropion particulado, que e revestido com um revestimento de membrana ou usando cristais de bupropion de tamanho de particula grande. Embora a dita patente evite a desvantagem em potencial de usar um acido, a invengao descrita requer revestimento de particula de farmaco que pode ser um pro- cesso dispendioso e demorado.

Dessa maneira, existe ainda uma necessidade de uma composi- gao de bupropion de Iiberagao modificada, que e Iivre de estabilizador e plastificante e ainda alcanna ο perfil de dissolugao desejado e os criterios de estabilidade do USFDA sendo bioequivalente ao farmaco de referenda Iista- do (Wellbutrin XL®). Sumario da Invencao

E um objetivo da presente invengao prover uma composigao farmaceutica de Iiberagao prolongada retardada que compreende bupropion ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis que exibem a Iiberagao prolon- gada predeterminada do farmaco.

E outro objetivo da presente invengao prover um processo para fabricagao de uma composigao farmaceutica de liberag§o prolongada retar- dada que compreende bupropion ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis que exibem a Iiberagao prolongada predeterminada do farmaco.

Ainda, outro objetivo da presente invengao e prover uma compo- sigao farmaceutica de Iibera^ao prolongada retardada que compreendem bupropion ou sais que compreende bupropion ou sais farmaceuticamente aceitaveis do mesmo que prove uma quantidade de bupropion terapeutica- mente eficaz de tal modo que a forma de dosagem e administravel para um individuo na base de uma vez por dia.

Ainda, outro objetivo da presente invengao e prover uma compo- si?ao farmaceutica de Iiberagao prolongada retardada de bupropion ou os sais farmaceuticamente aceitaveis do mesmo de tal modo que ele esteja de acordo com ο produto de referenda (Wellbutrin ®XL) em termos de parame- tros in vitro como dissolugao, disintegragao etc. e parametros in vivo como bioequivalencia.

De acordo com ainda outra modalidade preferida da presente in- vengao, e fornecida uma composigao farmaceutica de Iiberagao prolongada retardada de bupropion ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis, em que a dita composigao e uma forma de dosagem de uma vez por dia na forma de comprimidos de tamanho uniforme medindo aproximadamente 6 a 12 mm.

De acordo com um aspecto da presente invengao, e fornecida uma composigao farmaceutica de Iiberagao prolongada retardada que com- preende (a) um niicleo comprimido compreendendo uma quantidade eficaz de bupropion ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis, um polimero que atrai agua e outros excipientes farmaceuticamente aceitaveis, (b) uma ou mais camadas de Iiberagao prolongada circundando ο dito niicleo comprimi- do e/ou niicleo revestido, e (c) uma ou mais camadas de Iiberagao retardada circundando ο dito niicleo em camadas, em que ο dito niicleo comprimido e desprovido de qualquer estabilizador. A invengao em particular observa a aplicagao de camadas de Iiberagao prolongada repetida e camadas de Iibe- ragao retardada sobre ο dito niicleo comprimido, embora a aplicapao de uma ijnica camada de polimeros de Iiberagao prolongada e de Iiberagao retarda- da estejam tambem dentro do escopo da invengao. De acordo com outra modalidade preferida da presente invengao

e provida uma composigao de Iiberagao prolongada retardada de bupropion

ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis, em que ο dito niicleo comprimi- do compreende cerca de 50 a 98% em peso de bupropion ou seus sais far- maceuticamente aceitaveis com base no peso do nCicleo seco, um polimero que atrai agua de cerca de 1 a cerca de 10% em peso do niicleo seco e um Iubrificante de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso do niicleo seco.

De acordo com uma modalidade preferida, ο niicleo comprimido

e revestido com uma ou mais camadas de revestimento de Iiberagao prolon- gada empregando um polimero de controle de taxa. Um camada de revesti- mento de Iiberagao prolongada consistindo essencialmente de uma combi- nagao eficaz de polimero hidrofobico de pH independente e polimero hidrofi- lico, em que ο dito revestimento e caracterizado pelo fato de que ele e es- sencialmente Iivre de plastificante ou agente de forma^ao de poro.

De acordo com a invenpao, ο niicleo comprimido e ainda revesti- do com uma camada de Iiberagao retardada empregando um polimero ente- rico.

De acordo com uma modalidade preferida adicional, ο nCicleo

comprimido pode ter revestimentos miiltiplos alternados de Iibera^ao prolon- gada e Iiberagao retardada.

De acordo com ainda outra modalidade preferida da presente in- ven?ao, e fornecida uma composi^ao farmaceutica de Iiberagao prolongada retardada de bupropion ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis, em que a dita composigao e preparada pelo processo que compreende as etapas de: (1) mistura seca de bupropion ou seus sais farmaceuticamente aceita- veis e um polimero que atrai agua, (2) granular a blenda resultante com sol· vente aquoso/nao-aquoso e secar os granulados resultantes, (3) Iubrificar os granulados secos e comprimi-los em comprimidos de niicleo, (4) revestir os comprimidos de niicleo com uma camada de Iiberagao prolongada, (5) se- guido pelo revestimento dos comprimidos em camadas de Iiberagao prolon- gada, e (6) repetir as etapas (4) e (5) para prover camadas de Iiberagao pro- longada e Iiberagao retardada alternadas no niicleo revestido do comprimi- do.

Por conseguinte, e um objetivo da presente inven^ao produzir

uma composi^ao farmaceutica estavel de bupropion ou seus sais farmaceu- ticamente aceitaveis apropriados para administragao de uma vez diariamen- te na forma de uma dosagem de comprimido por compressao, em que ο dito niicleo comprimido e desprovido de qualquer excipiente de estabilizapao or- ganico ou inorganico e a camada de Iiberagao prolongada e essencialmente Iivre de plastificante e agente de formagao de poro.

E tambem um objetivo da presente invengao prover produtos que podem ser armazenados por Iongos periodos de tempo a temperatura ambi- ente, isto e, sob condigoes de umidade e temperatura usualmente encontra- das em farmacias e consultorios medicos. A composigao farmaceutica descrita de acordo com a presente

invengao e eficazmente usada para ο tratamento da depressao. Descricao Detalhada das Modalidades Atualmente Preferidas

A presente invengao prove uma composigao farmaceutica de Ii- beragao prolongada retardada de bupropion ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis, e um processo para fabrica^ao dos mesmos.

Surpreendentemente, descobriu-se que na composi^ao de clori- drato de bupropion da presente invengao, ο uso de um estabilizador no ηύ- cleo e essencialmente evitado, e tambem a adigao de um plastificante, e a- gentes de formagao de poros na camada de Iiberagao prolongada e essen- cialmente evitado. E ainda, os produtos resuItantes exibem ο perfil de Iibera- gao desejado com flexibilidade ideal das peliculas junto com excelente esta- bilidade de armazenamento.

Em uma modalidade a composigao da presente invengao contem um niicleo comprimido que e Iivre de um estabilizador e uma camada de Ii- beragao prolongada que e Iivre de um agente de formagao de poro, como tambem um plastificante e ainda, as ditas composi^oes exibem um perfil de dissolugao e biodisponibilidade substancialmente ο mesmo que a composi- gao comercialmente disponivel (Wellbutrin XL®) da GIaxoSmithKIine.

O termo ‘sal de bupropion farmaceuticamente aceitavel' inclui sais que sao tolerados pelo paciente. Tais sais sao tipicamente preparados a partir de acidos ou bases inorganicos e/ou acidos ou bases organicos. Exemplos de tais acidos e bases sao bem conhecidos daqueles versados na tecnica. A invengao em particular observa ο uso de cloridrato de bupropion, embora ο uso de outros sais farmaceuticamente aceitaveis esteja dentro do escopo da invengao.

O termo 'quantidade eficaz' como usado aqui a seguir significa uma 'quantidade farmaceuticamente eficaz'. Uma 'quantidade farmaceutica- mente eficaz' e ο total ou quantidade do sal farmaceutico aceitavel de bu- propion, que e suficiente para extrair uma resposta biologica apreciavel quando administrado a um paciente.

O termo 'excipiente farmaceuticamente aceitavel' destina-se a denotar qualquer material que e inerte no sentido de que ele substancial- mente nao tem qualquer efeito terapeutico e/ou profilatico per se. Tal excipi- ente pode ser adicionado com a finalidade de tornar possivel obter uma composi^ao farmaceutica, que tem propriedades tecnicas aceitaveis.

O termo 'estabilizador', como usado aqui a seguir, refere-se a compostos ou um grupo de compostos capazes de inibir ou prevenir a de- gradagao do cloridrato de bupropion em forma de dosagem.

O termo 'polimero que atrai agua' como usado aqui a seguir refe- re-se a qualquer material, que tem a afinidade com a agua dessa maneira inchando, absorvendo ou sendo soliivel na agua. O termo 'composigao farmaceutica de Iiberagao prolongada re-

tardada' como usado aqui a seguir refere-se a uma forma de dosagem oral, que libera um farmaco em um tempo em particular que nao e logo depois da administragao, e permite uma redugao de duas dobras ao dosar a frequencia ou aumenta a aceitagao no paciente ou desempenho terapeutico. O termo 'composigao farmaceutica de Iiberagao modificada' co-

mo usado aqui a seguir significa uma composigao de farmaco cujas caracte- risticas de Iiberagao do farmaco com respeito a hora e/ou local sao escolhi- das de modo a alcangar objetivos terapeuticos ou conveniencia nao ofereci- dos pelas formas de dosagem convencionais. De acordo com a presente invengao, ο termo 'composigao far-

maceutica de Iibera^ao prolongada retardada' e usado como sinonimo do

termo 'composigao farmaceutica de Iibera^ao modificada' 'Revestimento' como usado aqui a seguir refere-se a presenga de uma pelicula uniforme de material polimerico circundando ο nCicleo que contem ο farmaco. De acordo com a presente ΐηνθης;§ο, ο termo 'revesti- mento' e usado como sinonimo do termo 'camada'.

'Revestimento enterico' como usado aqui a seguir refere-se a

presenga de materials polimericos em uma formulagao de farmaco que re- sults em um aumento da resistencia do farmaco para Iiberagao no estoma- go. De acordo com a presente invengao, ο termo 'revestimento enterico' e usado como sinonimo do termo "camada de Iibera^ao retardada". Deve ser observado que, como usado na especificagao e nas

reivindicagoes em anexo, as formas no singular 'um', 'uma' e 'o, a' incluem referentes no plural, a menos que ο contexto claramente indique de outra maneira. Dessa maneira, por exemplo, a referenda a 'um revestimento' in- clui revestimentos miiltiplos. 'Opcional' ou 'opcionalmente' significa que a circunstancia sub-

sequentemente descrita pode ou nao pode ocorrer, de modo que a descrigao inclui exemplos em que a circunstancia ocorre e exemplos em que ela nao ocorre.

O termo 'cerca de' e usado como sinonimo do termo 'aproxima- damente'. Ilustrativamente, ο uso de um termo 'cerca de' indica que valores Iigeiramente fora dos valores citados, isto e, mais ou menos 0,1 a 10%, que sao tambem eficazes e seguros.

Em um aspecto e provido uma composigao farmaceutica de Iibe- ragao prolongada retardada de bupropion ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis. A forma de dosagem inclui um nCicleo, e um revestimento no ηύ- cleo. O nCicleo comprimido inclui bupropion ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis, um polimero que atrai agua e opcionalmente um ou mais excipi- entes farmaceuticamente aceitaveis. O revestimento circundando ο nCicleo inclui um ou mais revestimentos de Iiberagao prolongada imediatamente cir- cundando ο dito nCicleo e/ou nCicleo revestido, seguido por um ou mais re- vestimentos de Iiberagao retardada imediatamente contornando ο niicleo em

camadas de revestimento de Iiberagao prolongada. Em um aspecto geral, a presente invengao prove um processo para preparer a dita composigao farmaceutica de Iiberagao prolongada re- tardada de cloridrato de bupropion. As etapas de prepara?ao incluem (1) preparar ο nijcleo, (2) formar uma camada de Iiberagao prolongada no ηύ- cleo, (3) formar a camada de revestimento de Iiberagao retardada no nCicleo em camadas de Iibera^ao prolongada e (4) opcionalmente a etapa alternati- vamente de repeti^ao (2) e (3).

Em outro aspecto geral, e fornecido um processo para a prepa- ragao de composigao farmaceutica de Iiberagao prolongada retardada de bupropion ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis. O processo inclui preparar um niicleo, e revestir ο niicleo com camadas de polimeros de Iibe- ragao prolongada e Iiberagao retardada. As etapas de preparagao incluem (1) mistura seca de bupropion ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis e polimeros que atraem a agua, (2) granular a blenda resultante com solvente aquoso/nao-aquoso e secar os granulados resultantes, (3) Iubrificar os gra- nulos secos e comprimi-los em comprimidos, (4) revestir os comprimidos de nijcleo com uma primeira camada de Iiberagao prolongada, (5) seguido pelo revestimento de comprimidos em camadas de Iiberagao prolongada com uma primeira camada de Iiberagao retardada, em que as ditas camadas de Iiberagao prolongada e Iiberagao retardada sao repetidamente e alternativa- mente aplicadas e sobre ο dito nCicleo comprimido. Alem disso, todas as ca- madas de Iiberagao prolongada alternada qualitativamente tern a mesma composigao que a primeira camada de Iiberagao prolongada e todas as ca- madas de Iiberagao retardada alternada qualitativamente tem a mesma composigao que a primeira camada de IiberaQao retardada. O Niicleo do Comprimido

O termo 'niicleo' como usado aqui a seguir refere-se a qualquer estrutura que esta envolvido ou circundado por um revestimento. O niicleo e preferivelmente na forma de um comprimido que foi comprimido. O niicleo comprimido da composigao farmaceutica da presente

invengao compreende bupropion ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis,

um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitaveis, incluindo polimeros que atraem a agua, e opcionalmente outros excipientes farmaceuticamente aceitaveis, em que ο dito niicleo e desprovido de estabilizador.

O bupropion ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis pode ser usado em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 98% em peso de ηύ- cleo seco, preferivelmente de cerca de 70 a cerca de 98% em peso de ηύ- cleo seco. O sal preferido e sal de cloridrato de bupropion.

Os polimeros que atraem agua podem incluir, mas nao estao Ii- mitados a um de polivinilpirrolidona, alcool polivinilico, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, amido modificado, gelatina, carboximetil celulose de sodio, acido alginico ou qualquer combinagao dos mesmos. O polimero que atrai agua preferido para a composigao da presente invens§o e hidroxi- propil celulose. Hidroxipropil celulose esta comercialmente disponivel sob a marca registrada Klucel EXF Pharm de Aqualon Hercules, Estados Unidos da America. Preferivelmente, ο polimero que atrai agua e usado em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 10% em peso de niicleo seco. O poli- mero que atrai agua pode tambem atuar como um aglutinante e pode tam- bem intensificar a resistencia mecanica dos granulos.

O niicleo comprimido da presente invengao pode ainda conter um lubrificante. Os exemplos ilimitados de Iubrificantes usados no nCicleo da composigao farmaceutica da presente invengao incluem’ mas nao estao Iimi- tados a estearato de magnesio, acido estearico, behenato de glicerila, dioxi- do de silicone coloidon, talco, estearato de calcio, estearato de zinco, polieti- Ieno glicol, fumarato de estearil de sodio, oleo vegetal hidrogenado, tal como oleo de semente de algodao hidrogenado, oleo de feijao-soja hidrogenado, monoestearato de glicerila, gliceril palmitoestearato ou qualquer combinagao dos mesmos. O lubrificante preferido para a composigao da presente inven- gao e estearato de magnesio. O estearato de magnesio esta comercialmente disponivel de Mallinkrodt. Preferivelmente, ο lubrificante e usado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso de niicleo seco. O niicleo comprimido da presente inven?ao pode ainda conter

agentes de enchimento. Exemplos de agente de enchimentos ou diluentes

para uso na presente invengao incluem, mas nao estao Iimitados a lactose, celulose microcristalina, dextrina, dextrose, amido, manitol e similares. O tecnico versado esta consciente dos requisitos reguladores para dureza, friabilidade e tempo de disintegragao e pode ajustar os agentes de enchi- mento usando tecnicas conhecidas para alcangar as caracteristicas fisicas desejadas.

O niicleo da presente invengao e altamente soliivel na agua e comporta-se como uma formulagao de Iiberagao imediata em um estagio de nao-revestido. Os excipientes inertes adicionais podem ser adicionados para facilitar a preparagao do niicleo comprimido para a composigao de Iiberagao prolongada retardada final da presente invengao. Os excipientes inertes adi- cionais sao bem conhecidos do tecnico versado, por exemplo agente antipe- gajosidade e agente deslizantes tais como dioxido de silicone coloidal, talco silicato de calcio e silicato de magnesio.

O niicleo comprimido para a composigao farmaceutica da pre- sente invengao pode ser fabricado ou por granulagao iimida, granulagao se- ca ou compressao direta. Entre os processos acima mencionados, granula- gao Cimida e ο preferido, em que ο farmaco e misturado com polimero que atrai agua e/ou diluentes, a blenda pre-misturada assim obtida e granulada com solvente aquoso/nao-aquoso em uma grariulador de mistura rapida ou processador de Ieito fluido em um secador apropriado, por exemplo, secador Retsch ou secador rapido. A massa granular seca e moida e depois mistura- da com outros excipientes como Iubrificantes e, se necessario, quaisquer outros excipientes inertes adicionais que podem melhorar ο processamento do comprimido de Iiberagao prolongada retardada da presente invengao. A massa Iubrificada e depois comprimida em comprimidos usando uma prensa de comprimido (Cadmach, India).

A granulagao Cimida pode ser feita usando solvente aquoso/nao- aquoso. O solvente aquoso compreende agua purificada ou similares e ο solvente nao-aquoso compreende solvente organico tal como etanol, meta- nol, alcool isopropilico, diclorometano, glicois, acetona, acetato de etila, di- metil formamida, cloreto de metileno, Iactato de etil benzeno, acido acetico

glacial, etc. Camada de Liberapao Prolongada

Uma camada de Iiberagao prolongada para a composigao da presente invengao refere-se a uma ou mais camadas que tern uma combl· nagao de um polimero hidrofobico de pH independente e polimero hidrofilico.

A camada de Iiberagao prolongada que consiste essencialmente

de polimero hidrofobico de pH independente e polimero hidrofilico em que a dita camada e essencialmente Iivre de quaisquer agentes de formagao de poro e plastificantes.

O termo 'consistindo essencialmente em’，em uma modalidade, e destinado a significar que os compostos Iistados representam mais de 90% em peso da camada de Iiberagao prolongada, preferivelmente mais de 95% em peso da camada de Iiberagao prolongada, mais preferivelmente mais de 98% em peso da camada de Iiberagao prolongada.

Como usado aqui a seguir, a frase 'essencialmente Iivre de agente de formagao de poro e plastificante' significa que um plastificante e um agente de formagao de poro nao sao usados durante a preparagao da camada de Iiberagao prolongada da composipao da presente invengao.

A primeira camada de Iiberagao prolongada e aplicada direta- mente sobre a superficie do niicleo comprimido e funciona para modular a Iiberagao do sal farmaceuticamente aceitavel de bupropion. Depois disso, uma ou mais camadas de Iiberagao prolongada podem ser alternativamente ou repetidamente aplicadas sobre ο dito comprimido enterico revestido. Na modalidade preferida, ο nucleo e coberto com duas ou mais camadas de Iiberagao prolongada e retardada. Exemplos nao-limitantes de polimeros hidrofobicos de pH inde-

pendente para a camada de Iiberagao prolongada incluem eter de celulose, tais como etilcelulose, ester de celulose, tal como acetato de celulose, polivi- nilalcool, copolimeros de acrilato e metacrilatos com grupos de amonio quar- ternario tais como, Eudragit®RL e Eudragit®RS (disponiveis de Rohm Phar- ma). O polimero hidrofobico de pH independente preferido e etilcelulose (disponivel de Dow Chemical e Hercules sob ο nome comercial EthoceI® e Aqualon® respectivamente). Com relagao a propria camada de Iiberagao pro- longada, ο polimero hidrofobico de ρΗ independente e preferivelmente usa- do em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 50% em peso do peso seco da camada de Iibera^ao prolongada.

Polimeros hidrofilicos para a camada de Iiberagao prolongada incluem, mas nao estao Iimitados a polivinilpirrolidona, oxido de poli(etileno), hidroxipropil metilcelulose e hidroxipropil celulose. O polimero hidrofilico pre- ferido e hidroxipropil celulose. Hidroxipropil celulose esta comercialmente disponivel sob a marca registrada Klucel EXF Pharm de Aqualon Hercules, Estados Unidos da America. Com respeito a propria camada de Iiberagao prolongada, ο polimero hidrofilico de pH independente e preferivelmente u- sado em uma quantidade de cerca de 40 a cerca de 80% em peso do peso seco da camada de Iiberagao prolongada.

Dependendo do perfil de dissolugao desejado ο peso ganho com a(s) camada(s) de Iiberagao prolongada devera variar de cerca de 3 a 20% do peso do nCicleo de comprimido seco. Preferivelmente, ο peso ganho de- pois da camada de Iiberagao prolongada e aproximadamente 5 a 10% do peso do nCicleo de comprimido seco.

A proporgao de polimero hidrofobico de pH independente e poli- mero hidrofilico presentes na camada de Iiberagao prolongada varia de 1:3 a 3:1. O tecnico versado percebera que variando a proporgao de polimero hi- drofobico e hidrofilico pode modular a Iiberagao de bupropion do niicleo. Uma Iiberagao mais prolongada e geralmente obtida com uma quantidade maior de polimero hidrofobico de pH independente.

Uma composiQao exemplar para a camada de Iiberagao prolon- gada compreende em peso, com base no peso seco da dita camada: cerca de 20% a cerca de 50%, preferivelmente cerca de 25% a cerca de 40%, de etilcelulose; cerca de 40% a cerca de 80%, preferivelmente cerca de 50% a cerca de 75%, de hidroxipropil celulose (ou outro polimero tal como hidroxi- propil metilcelulose).

A dispersao/solugao de polimero hidrofobico de pH independente

e polimero hidrofilico pode ser preparada em um solvente aquoso/nao-

aquoso. O solvente aquoso compreende agua purificada ou similares e ο solvente nao-aquoso compreende solvente organico como etanol, metanol, alcool isopropilico, diclorometano, glicois, acetona, acetato de etila, dimetil formamida, cloreto de metileno, Iactato de etil benzeno, acido acetico glacial etc. A camada de Iiberagao prolongada pode opcionalmente conter tampoes, corantes, opacificantes, tensoativos, que sao conhecidos daqueles versados na tecnica. A camada de Iiberagao prolongada pode ser aplicada sobre os niicleos dos comprimidos usando uma panela de revestimento convencional, panela de revestimento perfurado, aparelho de Ieito fluidizado ou quaisquer outros aparelhos de revestimento apropriado conhecido para alcangar ο ga- nho de peso desejado. Parametros de processamento dos equipamentos de revestimento acima mencionados sao bem conhecidos da pessoa versada na t0c门ic3 farmaceutica. Camada de Liberapao Retardada

A camada de Iiberapao retardada para a composigao da presen- te invengao refere-se a uma ou mais camadas que compreende um polimero enterico, e produzida sobre a camada de Iiberagao prolongada.

A camada de Iiberagao retardada para a composigao farmaceuti- ca da presente invengao consiste essencialmente em um copolimero de aci- do metacrilico ou ftalato de hidroxipropil metilcelulose, um plastificante, um agente de formagao de poro e um agente antipegajosidade.

O termo 'consiste ou consistindo essencialmente em，，em uma modalidade, e destinado a significar que os compostos Iistados representam mais de 90% em peso da camada de Iiberagao retardada, preferivelmente mais de 95% em peso da camada de Iiberagao retardada, mais preferivel- mente mais de 98% em peso da camada de Iibera^ao retardada.

Agentes suplementares tais como opacificadores, agentes de co- Ioragao como tamb^m qualquer outro excipiente que convencionalmente entra na composigao de revestimentos entericos podem ser empregados na camada de Iiberagao retardada da presente invengao. Os polimeros entericos da presente invengao incluem copolime-

ro de metacrilico e ftalato de hidroxipropil metilcelulose. Polimeros anionicos

com acido metacrilico como um grupos funcional sao excelentes polimeros entericos e comercialmente disponiveis de Degussa, Alemanha, sob as mar- cas registradas Eudragit®L 100-55 (em forma de ρό), Eudragit®L30D-55 (30% de dispersao aquosa de Eudragit®L 100-55), Eudragit®L 100 (em forma de ρό) e Eudragit®S 100 (em forma de ρό). Polimeros entericos ainda mais preferidos para a composigao da preserite invengao sao Eudragit®L30D-55 que e uma dispersao aquosa de copolimero anionico baseada em acido me- tacrilico e etilacrilato, e ftalato de hidroxipropil metilcelulose. O ftalato de hi- droxipropil metilcelulose esta comercialmente disponivel de ShinEtsu1 Japao, sob as marcas registradas HP-50 e HP-55. Aqueles versados na tecnica perceberao que a quantidade de polimero enterico pode variar dependendo da resistencia do polimero em particular usado e do nivel aprovado pelas autoridades regulamentadoras para uso em produtos farmaceuticos. Copo- limero de acido metacrilico apropriado e ftalato de hidroxipropil metilcelulose sao usados em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 90% em peso do peso seco da camada de Iibera^ao retardada.

Os exemplos nao Iimitantes de plastificantes incluem citrato de trietila, citrato de tributila, triacetina, polietileno glicol, propileno glicol, dietilf- talato e oleos/glicerideos tais como oleo de coco, oleo de mamona e qual- quer combinagao dos mesmos. O ρIastificante preferido e uma combinagao de citrato de trietila e polietileno glicol. O citrato de trietila esta comercial- mente disponivel sob a marca registrada Citroflex da Pfizer, Estados Unidos da America. O citrato de trietila esta tambem comercialmente disponivel de Morflex Inc1 Estados Unidos da America. O polietileno glicol esta comercial- mente disponivel sob a marca registrada Macrogol de Sanyo lnd, Japao. O polietileno glicol esta comercialmente disponivel sob a marca registrada Lu- trol de BASF Aktiengesellschaft. O perito sabe, com base no seu conheci- mento tecnico, varias percentagens e variag5es de plastificantes que podem ser usadas em conjunto com polimeros entericos. Um plastificante apropria- do e usado em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 30% em peso do peso seco da camada de Iiberagao retardada.

Exemplos de agentes de formagao de poro para a camada de Ii-

berapao retardada incluem lactose, sacarose, sorbitol, manitol, cloreto de sodio, cloreto de calcio, cloreto de potassio e similares. A faixa de agentes de canalizagao nas formulagoes depende do tipo de composigao preparada e sera evidente para aquele versado na tecnica com base nos varios exem- plos descritos na especificagao. Um agente de formagao de poro apropriado e usado em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 30% em peso do peso seco da camada de Iiberagao retardada.

Exemplos nao Iimitantes de agentes antipegajosidade incluem estearato de calcio, dioxido de silicone coloidal e talco. O agente antipegajo- sidade preferido e talco. O talco esta comercialmente disponivel de Luzenac, Italia. Um agente antipegajosidade apropriado e usado em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 30% em peso do peso seco da camada de Iibera- gao retardada.

O artesao pode escolher um opacificante apropriado conhecido na tecnica, por exemplo, dioxido de titanio. O opacificante preferido para a camada de Iiberagao retardada e dioxido de titanio.

A primeira camada de Iiberagao retardada e aplicada diretamen- te sob re ο comprimido em camadas do revestimento de Iiberagao prolonga- da. Depois disso, uma ou mais camadas de Iiberagao retardada podem ser alternativamente ou repetidamente aplicadas sobre ο dito comprimido em camadas do revestimento de Iiberagao prolongada. Alem disso, as composi- goes da camada de Iiberagao retardada sao qualitativamente similares uma da outra, por exemplo, a primeira camada de Iiberagao retardada e qualitati- vamente similar a segunda camada de Iiberagao retardada. Na modalidade preferida, ο niicleo e coberto com duas camadas de Iiberagao retardada. Uma composi^ao exemplar para a camada de Iiberagao retarda-

da compreende em peso, com base no peso da dita camada: cerca de 30% a cerca de 90%, preferivelmente cerca de 35% a cerca de 85% de copolime- ro de acido metacrilico (ou outro polimero enterico); cerca de 3% a cerca de 25%, preferivelmente cerca de 5% a cerca de 15% de citrato de trietila (ou outro agente plastificante); cerca de 3% a cerca de 25%, preferivelmente cerca de 5% a cerca de 15% de polietileno glicol; cerca de 5% a cerca de

30%, preferivelmente cerca de 10% a cerca de 20% de lactose; cerca de 5% a cerca de 30%, preferivelmente cerca de 10% a cerca de 20% de talco.

Dependendo do perfil de dissolugao desejado, ο peso ganho de- pois de revestir ο niicleo do comprimido com o(s) revestimento(s) de Iibera- ?ao retard ad a devera variar de cerca de 5 a cerca de 25% do peso do ηύ- cleo do comprimido seco. Preferivelmente, ο peso ganho e aproximadamen- te de 5 a 15% do peso do niicleo do comprimido seco.

A dispersao de polimero enterico pode ser preparada em um solvente aquoso/nao-aquoso. O solvente aquoso compreende agua purifica- da ou similares, e ο solvente nao-aquoso compreende solvente organico como etanol, metanol, alcool isopropilico, diclorometano, glicois, acetona, acetato de etila, dimetil formamida, cloreto de metileno, Iactato de etil benze- no, acido acetico glacial etc. A camada de Iiberagao retardada pode ainda, opcionalmente, conter tampoes, corantes, tensoativos, que sao conhecidos daqueles versados na tecnica. A camada de Iiberagao retardada pode ser aplicada sobre a camada de Iiberagao prolongada usando uma panela de revestimento convencional, panela de revestimento perfurado, aparelho de Ieito fluidizado ou quaisquer aparelhos de revestimento apropriados conhe- cidos na tecnica para alcangar ο ganho de peso desejado. O tecnico versado conhece, com base no seu conhecimento tecnico, as tecnicas de diversos parametros de processamento para os equipamentos de revestimento men- cionados acima.

A presente invengao tambem prove um processo para preparagao de uma composi^ao farmaceutica de bupropion ou os sais da mesma farma- ceuticamente aceitaveis como ingrediente ativo, que compreende as etapas de: (1) bupropion de mistura seca ou seu sal farmaceuticamente aceitavel e polimero que atrai agua; (2) granular a mistura resultante com solvente aquo- so/nao-aquoso; (3) triturar a massa Cimida como obtida na etapa (2) atraves de uma peneira de 0,475 mm e secar os granulados assim formados; (4) pas- sar os granulos resultante atraves de uma peneira de 0,710 mm e misturar os mesmos com Iubrificantes e agente deslizantes; (5) comprimir os granulos Iubrificados no nCicleo do comprimido; (6) preparar uma solugao de Iiberapao

prolongada dispersando ou dissolvendo um polimero hidrofobico de pH inde- pendente e polimero hidrofilico no sistema de solvente aquoso/nao-aquoso; (7) colocar nas camadas uma camada de Iiberagao prolongada no nCicleo co- mo obtido na etapa (5) com a solugao de revestimento como obtido na etapa (6); (8) preparer uma solugao/dispersao de revestimento de Iiberagao retarda- da dispersando ο copolimero de acido metacrilico no sistema de solvente a- quoso/nao-aquoso; e adicionar plastificante, agente antipegajosidade, agente de formagao de poro e opacificar dentro da dita dispersao; (9) colocar nas camadas um revestimento de Iiberagao retardada no niicleo revestido de Iibe- ra^ao prolongada como obtido na etapa (7) com dispersao/solugao de reves- timento de Iiberagao retardada como obtido na etapa (8); e (10) repetir as eta- pas (6) ate (10) para aplicar a Iiberagao prolongada alternada e a camada de Iiberagao retardada no niicleo revestido do comprimido.

O peso dos comprimidos preferido da presente invengao e 100 a 1000 mg, mais preferivelmente 150 a 500 mg. Para a administra^ao de cloridrato de bupropion para tratar a de-

pressao, uma dose diaria tipica esta na faixa de aproximadamente 50 a 500 mg, preferivelmente 100 a 450 mg. Quando usado como um auxiliar para deixar de fumar, a dose diaria tipica e na faixa de aproximadamente 150 a 300 mg. Entretanto, ο regime de dosagem exato dependera de um nCimero de fatores, incluindo idade, condigao geral de um paciente, a condigao parti- cular ou distCirbio que esta sendo tratado, a gravidade da condigao ou distCir- bio do paciente, e similares.

O impacto positivo sobre a estabilidade do comprimido de clori- drato de bupropion da Iiberagao prolongada retardada descrito aqui a seguir e evidente a partir dos resultados de testes reaIizados para avaliar ο total de substancias relacionadas presentes na composigao farmaceutica de 150 mg durante 3 meses sob condigoes aceleradas (40。C±20C/750/oRH±50/oRH). Os testes de estabilidade mostraram valores reduzidos no total de substancias relacionadas em comprimidos. Os comprimidos de cloridrato de bupropion de Iiberagao prolongada retardada da presente invengao, descritos aqui a seguir, contem pelo menos cerca de 90% de cloridrato de bupropion depois

de armazenamento de tres meses a cerca de 40°C±2°C/75%RH±5% RH. Os exemplos a seguir ir§o adicionalmente ilustrar certos aspec- tos e modalidades especificos da invengao em maiores detalhes e nao de- vem ser encarados como Iimitando ο escopo da invengao. EXEMPLO 1

Composicao farmaceutica de Iiberapao prolongada retardada de cloridrato de bupropion Tabela 1

S. N0 Ingredientes Quantidade (mg/tab) a) Composigao do nucleo 1. Cloridrato de bupropion 150 2. Hidroxipropil celulose 4,6 3. Estearato de magnesio 2,4 4. Alcool isopropilico* q.s b) Camad a de revestimento de Iiberagao prolongada 5. Etil celulose 2,5 6. Hidroxipropil metilcelulose 6cps 1,9 7. Hidroxipropil meticelulose 3cps 1,9 8. Alcool isopropilico* q.s 9. Diclorometano* q.s c) Camad a de revestimento de Iiberagao retardada 10. Eudragit L30D 55 (conteiido solido) 5,1 11. Citrato de trietila 0,5 12. Polietileno glicol 400 1,0 13. Lactose 1,3 14. Talco 1,0 15. Agua purificada* q.s

* Nao presente na composigao final Procedimento de Fabricagao:

(a) Preparagao do nCicleo

(I) Cloridrato de bupropion foi passado por uma peneira de 1 mm.

(II) Hidroxipropil celulose foi dissolvido em alcool isopropilico. (III) Cloridrato de bupropion foi granulado com a solugao obtida na etapa (II) acima e em um granulador de mistura rapida.

(IV) O granulado obtido na etapa (III) foi secado em um secador de Retsch a 55°C durante 7 a 10 minutos.

(V) Os granulos secos como obtido na etapa (IV) foram passa-

dos por uma peneira de 0,6 mm e misturados com estearato de magnesio, que foi anteriormente passado em uma peneira de 0,25 mm.

(VI) Os granulos Iubrificados como obtido na etapa (V) foram comprimidos para dar ο niicleo na forma de um comprimido.

(b) Preparacao e aplicacao de camada de Iiberacao prolongada no

niicleo

(VII) Etilcelulose, hidroxipropil metilcelulose 6cps e hidroxipropil metilcelulose 3cps foram dissolvidos na mistura de alcool isopropilico e diclo- rometano.

(VIII) A solugao de revestimento como obtido na etapa (VII) aci-

ma foi revestida no niicleo da etapa (VI) em uma panela de revestimento convencional sob condigoes de revestimento apropriadas tais como tempe- ratura de entrada: 50 a 55°C; temperatura de ar de exaustao 35 a 36°C; ve- Iocidade da panela: RPM: 6 a 8; velocidade da bomba: RPM 5 a 7.

(c) Preparagao e aplicacao de camada de revestimento de Iiberapao

retardada no niicleo em camadas de revestimento de Iiberapao prolongada

(IX) O citrato de trietila e polietileno glicol foram dissolvidos em 60% da agua e a dita solugao foi adicionada ao polimero Eudragit.

(X) O talco foi adicionado aos 40% de agua restante, e a disper-

sao assim formada foi homogeneizada.

(XI) As solugoes obtidas nas etapas (IX) e (X) foram misturadas

juntas,

(XII) A solugao obtida na etapa (XI) foi revestida no niicleo reves- tido de Iibera^ao prolongada da etapa (VIII) em uma panela de revestimento

convencional sob parametros de revestimento apropriados tais como tempe- ratura do ar de entrada: 70 a 75°C; temperatura do ar de exaustao 40 a

42°C; velocidade da panela: RPM: 6 a 8; velocidade da bomba: RPM: 2 a 4. Exemplo 2

Composicao farmaceutica de Iiberacao prolonqada retardada de cloridrato de bupropion

Tabela 2

S. N0 Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) a) ComposigSo do nucleo 1. Cloridrato de Bupropion 150 2. Hidroxipropil celulose 4,6 3. Estearato de magnesio 2,4 4. Alcool isopropilico* qs b) Camada de revestimento de Iiberagao prolongada I 5. Etil celulose 2,6 6. Hidroxipropil celulose 5,3 7. Alcool isopropilico* q.s 8. Diclorometano* qs c) Camada de revestimento de IiberagSo retardada I 9. Eudragit L30D 55 (teor do sblido) 6,63 10. Citrato de trietila 0,7 11. Polietileno glicol 400 1,3 12. Lactose 1,7 13. Talco 1,3 14. Agua purificada* q.s d) Camada de revestimento de Iiberagao prolongada Il 15. Etil celulose 1,1 16. Hidroxipropil celulose 1,6 17. Alcool isopropilico* q.s 18. Diclorometano* q.s e) Camada de revestimento de IiberagSo retardada Il 19. Eudragit L30D 55 (teor do s6lido) 2,1 20. Citrato de trietila 0,21 21. Polietileno glicol 400 0,42 22. Lactose 0,51 23. Talco 0,41 24. Agua purificada* q.s.

*Nao presente na composigao final Procedimento de Fabricacao: (a) Preparacao do niicleo

(I) Cloridrato de bupropion e hidroxipropil eelulose foram passa- dos atraves de uma peneira de 1 mm e a seguir misturados juntos.

(II) A mistura do estagio (I) foi granulada com alcool isopropilico em um granulador de misturagao rapida.

(III) O granulado obtido na etapa (II) foi moido atraves de uma peneira de 0,475 mm e seco em um secador rapido a 50°C por 5 a 7 minu- tos.

(IV) Os granulos secos como obtidos na etapa (III) foram passa- dos atraves de uma peneira de 0,710 mm e misturados com estearato de magnesio, ο qual foi previamente passado atraves de uma peneira de 0,25 mm.

(V) Os granulos Iubrificados como obtidos na etapa (IV) foram comprimidos para dar ο comprimido niicleo.

(b) Preparapao e aplicacao da camada de revestimento de Iiberacao prolongada I sobre ο niicleo

(VI) Etilcelulose, e hidroxipropil celulose foram dissolvidos em uma mistura de alcool isopropilico e diclorometano.

(VII) A solugao de revestimento como obtida acima na etapa (VI) foi revestida sobre ο niicleo da etapa (V) em uma panela de revestimento perfurada sob os parametros de revestimento apropriados tais como: tempe- ratura do ar de entrada: 41-42。C; temperatura do ar de escape: 35-36°C; velocidade da panela: RPM: 4-6; velocidade da bomba peristaltica: RPM: 12- 16.

(c) Preparacao e aplicapao da camada de revestimento de Iiberacao retardada I sobre ο niicleo em camadas de revestimento de Iiberacao pro- longada

(VIII) Citrato de trietila, polietileno glicol 400 e lactose foram dis- solvidos em metade da agua purificada.

(IX) Eudragit L 30D55 foi adicionado a solugao como obtida na

etapa (VIII). (X) Talco foi adicionado aos 40% de agua remanescente, e a dispersao assim formada foi homogeneizada.

(XI) As solugoes obtidas nas etapas (IX) e (X) foram misturadas

juntas.

(XII) A solugao obtida na etapa (XI) foi revestida sobre ο niicleo re-

vestido de Iiberagao prolongada da etapa (VII) em uma panela de revestimento perfurada e sob os parametros de revestimento apropriados incluindo: tempera- tura do ar de entrada: 47-49°C; temperatura do ar de escape: 40-41 °C; veloci- dade da panela: RPM: 5-7; velocidade da bomba peristaltica: RPM: 10-12. (d) Preparacao e aplicacao de camada de revestimento de Iiberacao

prolongada Il sobre ο niicleo em camadas de Iiberapao retardada

(XIII) O mesmo procedimento foi seguido como mencionado nas etapas (VI) e (VII).

(e) Preparacao e aplicacao de camada de revestimento de Iiberacao retarda- da Il sobre ο niicleo em camadas de revestimento de Iiberapao prolongada

(XIV) O mesmo procedimento foi seguido como mencionado nas etapas (VIII) a (XII).

Exemplo 3

Composicao farmaceutica de Iiberapao prolongada retardada de cloridrato de bupropion. Tabela 3

S. N0 Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) a) Composigao do niicleo 1. Cloridrato de bupropion 150 2. Hidroxipropil ceIulose 4,6 3. Estearato de magn6sio 2,4 4. Alcool isopropilico* q.s b) Camada de revestimento de liberac§o prolongada I 5. Etil celulose 2,33 6. Hidroxipropil celulose 4,74 7. Alcool isopropilico* QS 8. Diclorometano* q.s S. N0 Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) c) Camada de revestimento de Iiberacdo retardada I 9. Eudragit L30D 55 (teor do sblido) 7,0 10. Citrato de trietila 0,7 11. Polietileno glicol 400 1,4 12. Lactose 1,75 13. Talco 1,4 14. Agua purificada* q.s d) Camada de revestimento de libera<?3o prolongada Il 15. Etil celulose 1,1 16. Hidroxipropil celulose 1,6 17. Alcool isopropilico* q.s 18. Diclorometano* q.s e) Camada de revestimento de Iiberagao retardada Il 19. Eudragit L30D 55 (teor do sblido) 2,0 20. Citrato de trietila 0,2 21. Polietileno glicol 400 0,4 22. Lactose 0,51 23. Talco 0,4 24. Agua purificada* q.s

* Nao presente na composi^ao final Procedimento de Fabricapao (a) Preparapao do niicleo

(I) Cloridrato de bupropion foi passado atraves de uma peneira

de 1 mm.

(II) Hidroxipropil celulose foi dissolvido em alcool isopropilico.

(III) Cloridrato de bupropion foi granulado com a solugao obtida na etapa (II) acima em um granulador de misturagao rapida.

(IV) Os granulos obtidos na etapa (III) foram secos em um seca- dor Retsch a 50°C por 5 a 7 minutos.

(V) Os granulos secos como obtidos na etapa (IV) passaram atra- ves de uma peneira de 0,710 mm e se misturaram com estearato de magne- sio, ο qual foi previamente passado atraves de uma peneira de 0,25 mm.

(VI) Os granulos Iubrificados como obtidos na etapa (V) foram comprimidos para dar um niicleo na forma de um comprimido.

(b) Preparacao e aplicapao de camada de revestimento de Iiberacao prolongada I sobre ο niicleo

(VII) Etilcelulose e hidroxipropil celulose foram dissolvidas em uma mistura de alcool isopropilico e diclorometano.

(VIII) A solugao de revestimento como obtida acima na etapa (VI- I) foi revestida sobre ο niicleo da etapa (VI) em uma panela de revestimento

perfurado sob parametros de revestimento apropriados tais como: tempera- tura do ar de entrada : 45-50°C; temperatura do ar de escape: 35-36°C; ve- Iocidade da panela: RPM: 4-6; velocidade da bomba peristaItica: RPM: 2-3.

(c) Preparapao e aplicacao de camada de revestimento de Iiberapao re- tardada I sobre ο niicleo em camadas de revestimento de Iiberapao prolongada

(IX) Citrato de trietila, polietileno glicol 400 e lactose foram dis-

solvidos em uma quantidade adequada de agua purificada.

(X) Eudragit L 30D55 foi adicionado a solugao como obtido na

etapa (IX).

(XI) Talco foi adicionado a agua purificada remanescente, e a dispersao assim formada foi homogeneizada.

(XII) As solugoes obtidas nas etapas (X) e (XI) foram misturadas

juntas.

(XIII) A solu?ao obtida na etapa (XII) foi revestida sobre ο niicleo revestido de Iibera^o prolongada da etapa (VIII) em uma panela de reves-

timento perfurado e sob parametros de revestimento apropriados tais como temperatura do ar de entrada: 65-70°C; temperatura do ar de escape: 39- 40°C; velocidade da panela: RPM: 5-7; velocidade da bomba peristaltica: RPM: 1-2.

(d) Preparapao e aplicapao de camada de revestimento de Iiberapao prolongada Il sobre ο niicleo em camadas de Iiberapao retardada

(XIV) O mesmo procedimento foi seguido como mencionado nas etapas (VII) e (VIII). (e) Preparacao e aplicacao de camada de revestimento de Iiberacao

retardada Il sobre ο niicleo em camadas de revestimento de Iiberapao pro- Iongada

(XV) O mesmo procedimento foi seguido como mencionado nas etapas (IX) a (XIII). Exemplo 4

Para avaliar a Iiberagao da substancia farmacologica (cloridrato de bupropion) a partir do produto farmacologico ou da forma de dosagem, compri- midos revestidos do exemplo 2 foram submetidos a um estudo de dissolugao. O perfil de dissolugao dos comprimidos revestidos do exemplo 2 foi comparado ao perfil de dissolugao dos comprimidos de Iibera^ao prolongada bupropion comerciaImente disponiveis (Wellbutrin XL® 150 mg) de Glaxosmitkilne, USA. Os resultados sao apresentados na tabela 4 como a porcentagem media de Iiberagao dos teores totais de cloridrato de bupropion a partir dos comprimidos revestidos. Os parametros do estudo de dissolugao foram como a seguir: Parametros do lnstrumento: USP tipo I; 75 RPM Parametros medios de dissolugao: HCI a 0,1 N; 900 ml; 37。C±2。C Tabela 4

Tempo (ho- ra) Porcentagem media de Iiberagao do farmaco (bupropion) Wellbutrin XL® Comprimidos revestidos do exemplo 2 1 0 2 2 1 2 4 22 40 6 50 75 8 78 88 89 95 12 94 100 16 99 101 101 101 24 102 103 A partir dos dados tabulares acima, e claramente evidente que os comprimidos revestidos da invengao (Ex.2) tern substancialmente ο mesmo perfil de dissolugao que os comprimidos de Wellbutrin XL®. Exemplo 5

A fim de avaliar a estabilidade da substancia farmacologica (clo-

ridrato de bupropion) no produto farmacologico ou forma de dosagem, os comprimidos revestidos do exemplo 3 foram submetidos a testagem da es- tabilidade acelerada a 40°C 土 2°C/750/0 de RH 士 5% de RH e observag5es foram feitas durante e apos 3 meses em garrafas de HDPE quanto a porcen- tagem de bupropion nao reagido e substancias relacionadas totais (RS) ana- Iisadas por cromatografia Iiquida de alto desempenho validada. Os resulta- dos sao mostrados na Tabela 5 abaixo.

Tabela 5

Periodo de estudo (%)HCL de Bupropion presente RS Total Inicial 99,2 0,16 Apos 1 mes 98,1 0,10 Apos 2 meses 100,3 0,09 Apos 3 meses 99,0 0,17

A partir dos dados tabulares acima, e claramente evidente que os comprimidos revestidos da ίηνβης;§ο (Exemplo 3) tern uma quantidade insignificante de % em peso/peso de substancias relacionadas totais no pro- duto farmacologico.

Deve ser entendido que, embora a invengao tenha sido descrita em conjungao com as modalidades especificas preferidas da mesma, a des- crigao e exemplos dados acima pretendem ilustrar e nao Iimitar ο escopo da invengao. Outros aspectos, vantagens e modificagoes dentro do escopo da invengao serao aparentes aqueles versados na tecnica a qual a invengao pertence. Consequentemente, as reivindicagoes em anexo pretendem cobrir todas as modalidades da invenpao e as modificagoes da mesma que nao se afastam do espirito e escopo da invengao.

Claims (34)

1. Composigao farmaceutica de Iiberagao prolongada retardada que compreende: (a) um niicleo comprimido que compreende uma quantidade efi- caz de bupropion ou seu sal farmaceuticamente aceitavel, um polimero que atrai agua e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitaveis; (b) uma camada de Iiberagao prolongada circundando ο niicleo, em que a dita camada e essencialmente Iivre de plastificante e agente de formagao de poro, e tensoativo; e (c) uma camada de Iiberagao retardada circundando ο dito ηύ- cleo em camadas de Iiberagao prolongada.

2. Composigao farmaceutica de Iiberagao prolongada retardada que compreende: (a) um niicleo comprimido que compreende uma quantidade efi- caz de bupropion ou seu sal farmaceuticamente aceitavel, um polimero que atrai agua e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente a- ceitaveis, em que ο dito niicleo e desprovido de um estabilizador; (b) uma primeira camada de Iiberagao prolongada circundando ο dito niicleo, em que a dita camada e essencialmente Iivre de plastificante e agente de formagao de poro e tensoativo; (c) uma primeira camada de Iiberagao retardada circundando ο dito niicleo em camadas de Iiberagao prolongada; (d) uma segunda camada de Iiberagao prolongada circundando ο dito niicleo em camadas de Iiberagao retardada; (e) uma segunda camada de Iiberagao retardada circundando ο dito niicleo em camadas de Iiberagao prolongada; e, opcionalmente uma ou mais camadas de Iiberagao retardada e prolongada adicionais.

3. Composigao farmaceutica de Iiberagao prolongada retardada que compreende: (a) um niicleo comprimido que compreende uma quantidade efi- caz de bupropion ou seus sais farmaceuticamente aceitaveis, hidroxipropil celulose e estearato de magnesio, em que ο dito nucleo e desprovido de um estabilizador; (b) uma primeira camada de Iiberagao prolongada circundando ο dito ηύοΙθο, a dita camada consistirido essencialmente em etilcelulose e hi- droxipropil celulose ou hidroxipropil metilcelulose, em que a dita camada e essencialmente Iivre de plastificante, agente de formagao de poro e tensoati- vo; (c) uma primeira camada de Iiberagio retardada circundando ο dito nCicleo em camadas de Iiberagao prolongada, a dita camada consistindo essencialmente em copolimero de acido metacrilico ou ftalato de hidroxipro- pil metilcelulose, lactose, e uma combinagao de citrato de trietila e polietileno glicol e talco; (d) uma segunda camada de Iiberagao prolongada circundando ο dito nCicleo em camadas de Iiberagao retardada; em que a dita camada de Iiberagao prolongada consiste essencialmente em etilcelulose e hidroxipropil celulose ou hidroxipropil metilcelulose, em que a dita camada e essencial- mente Iivre de plastificante, agente de formagao de poro e tensoativo; e (e) uma segunda camada de liberai?ao retardada circundando ο dito nCicleo em camadas de Iibera^o prolongada, em que a dita camada de Iiberapao retardada consiste essencialmente em copolimero de acido meta- crilico ou ftalato de hidroxipropil metilcelulose, lactose, e uma combina^ao de citrato de trietila e polietileno glicol e talco.

4. Composigao farmaceutica de acordo com uma das reivindica- goes 1 a 3, em que ο dito sal farmaceuticamente aceitavel de bupropion e usado na quantidade de cerca de 50 a cerca de 98% em peso do nCicleo se- co.

5. Composigao farmaceutica de acordo com uma das reivindica- goes 1 a 2, em que ο dito polimero que atrai agua e usado em uma quanti- dade de cerca de 1 a cerca de 10% em peso do nCicleo seco.

6. Composipao farmaceutica de acordo com uma das reivindica- goes 1 a 2, em que ο dito polimero que atrai agua presente no nCicleo com- preende polivinilpirrolidona, alcool polivinilico, hidroxipropil celulose, hidroxi- propil metilcelulose, amido modificado, gelatina, carboximetil celulose de só- dio, ácido algínico ou qualquer combinação dos mesmos.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que o polímero que atrai água preferido é hidroxipropil celulose.

8. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 2, em que o núcleo da dita composição ainda compreende um lubri- ficante e um agente de deslizamento.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que o dito lubrificante compreende estearato de magnésio, ácido esteári- co, behenato de glicerila, dióxido de silício coloidal, talco, estearato de cál- cio, estearato de zinco, polietileno glicol, estearil fumarato de sódio, óleo mi- neral leve, óleo vegetal hidrogenado tal como óleo de caroço de algodão hidrogenado, óleo de caroço de soja hidrogenado ou qualquer combinação dos mesmos.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o dito lubrificante é estearato de magnésio.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que o dito agente de deslizamento compreende silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício coloidal ou talco.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, em que o dito agente de deslizamento é talco.

13. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindi- cações 1 a 2, em que a dita camada de liberação prolongada consiste es- sencialmente em um polímero hidrofóbico independente e um polímero hi- drofílico; e em que a dita camada é essencialmente livre de plastificante, a- gente de formação de poro e tensoativo.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que o dito polímero hidrofóbico de pH independente está presente em cerca de 20 a 50% em peso do peso seco da camada de liberação prolon- gada.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que o dito polímero hidrofóbico de pH independente compreende etilcelu- lose, acetato de celulose ou álcool polivinílico ou copolímeros de acrilato e metacrilatos com grupo amônio quaternário ou qualquer combinação dos mesmos.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que o dito polímero hidrofóbico de pH independente é etilcelulose.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que o dito polímero hidrofílico está presente em cerca de 40 a cerca de 80% em peso do peso seco da camada de liberação prolongada.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que o dito polímero hidrofílico presente na dita camada de liberação pro- longada compreende hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidona, oxido de poli- etileno, hidroximetil celulose, hidroxipropil metilcelulose ou qualquer combi- nação dos mesmos.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, em que o dito polímero hidrofílico é hidroxipropil celulose.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que a razão do polímero hidrofóbico de pH independente em relação ao polímero hidrofílico é cerca de 1:3 a 3:1.

21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, exibindo um ganho de peso após a aplicação da camada de liberação pro- longada de cerca de 3 a 20% do peso do núcleo seco.

22. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindi- cações 1 a 2, em que a dita camada de liberação retardada consiste essen- cialmente em um copolímero de ácido metacrílico ou ftalato de hidroxipropil metilcelulose, plastificante, agente de formação de poro e agente antipega- josidade.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, em que o dito copolímero de ácido metacrílico está presente em cerca de 30% a 90% em peso do peso seco da camada de liberação retardada.

24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, em que o dito plastificante está presente em cerca de 5% a 30% em peso do peso seco da camada de liberação retardada.

25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, em que o dito plastificante compreende citrato de trietila, citrato de tributila, triacetina, polietileno glicol, propileno glicol, dietilftalato e óleos/giicerídeos que compreendem óleo de coco fracionado ou óleo de rícino ou qualquer combinação dos mesmos.

26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, em que o dito plastificante é uma combinação de citrato de trietila e polietile- no glicol.

27.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, em que o dito agente de formação de poro está presente em cerca de 5% a 30% em peso do peso seco da camada de liberação retardada.

28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, em que o dito agente de formação de poro compreende lactose, sacarose, sorbitol, manitol, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de potássio ou qualquer combinação dos mesmos.

29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, em que o dito agente de formação de poro é lactose.

30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, em que o dito agente antipegajosidade compreende estearato de cálcio, dió- xido de silício coloidal e talco.

31. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 30, em que o dito agente antipegajosidade é talco.

32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, exibindo um ganho de peso após a aplicação da dita camada de liberação retardada de cerca de 5 a 25% do peso do núcleo do comprimido seco.

33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a dita composição é preparada por um processo que compreende as etapas de: (1) misturar a seco bupropion ou seu sal farmaceuticamente a- ceitável e polímero que atrai água; (2) granular a mistura resultante com sol- vente aquoso/não-aquoso; (3) moer a massa úmida como obtida na etapa (2) através de uma peneira de 0.475 mm e secar os granulados assim for- mados; (4) passar os grânulos resultantes através de uma peneira de 0,710 mm e misturar os mesmos com lubrificantes e agentes de deslizamento; (5) comprimir os grânulos Iubrificados em um núcleo de comprimido; (6) pre- parar uma solução de revestimento de liberação prolongada pela dispersão de um polímero hidrofóbico de pH independente e polímero hidrofílico em um sistema de solvente à base de álcool isopropílico e diclorometano; (7) colocar em camadas uma camada de liberação prolongada sobre o nú- cleo como obtido na etapa (5) com a solução de revestimento como obtida na etapa (6); (8) preparar uma dispersão do revestimento de liberação retar- dada pela dispersão do copolímero de ácido metacrílico em água purificada; (9) colocar em camadas um revestimento de liberação retardada sobre o núcleo revestido de liberação prolongada como obtido na etapa (7) com a dispersão de revestimento retardado obtida na etapa (8); e (10) a repetição das etapas (6) a (10) para aplicar as camadas de liberação prolongada e de liberação retardada alternadas sobre o núcleo revestido do comprimido.

34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33, em que um plastificante, agente antipegajosidade, agente de formação de poro e opacificador são adicionados à dita dispersão na etapa (8).