GR1009751B - Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου - Google Patents
Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009751B GR1009751B GR20190100138A GR20190100138A GR1009751B GR 1009751 B GR1009751 B GR 1009751B GR 20190100138 A GR20190100138 A GR 20190100138A GR 20190100138 A GR20190100138 A GR 20190100138A GR 1009751 B GR1009751 B GR 1009751B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- release
- tapentadol
- formulation
- hydrophilic
- preparation
- Prior art date
Links
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 113
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 23
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 23
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 23
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 17
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 5
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 claims description 4
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 15
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 45
- -1 agglomerates Substances 0.000 description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 25
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 4
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical class CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010006585 Bunion Diseases 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 239000004265 EU approved glazing agent Substances 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229920003045 dextran sodium sulfate Polymers 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108060006613 prolamin Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxy-6-(methoxymethyl)-5-[3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane;1-[[3,4,5-tris(2-hydroxybutoxy)-6-[4,5,6-tris(2-hydroxybutoxy)-2-(2-hydroxybutoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]butan-2-ol Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)OC1OC1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC.CCC(O)COC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(COCC(O)CC)OC1OC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)OC1COCC(O)CC RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010214 Compression fracture Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001665 Poly-4-vinylphenol Polymers 0.000 description 1
- 229920001283 Polyalkylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000004584 Tamarindus indica Species 0.000 description 1
- 235000004298 Tamarindus indica Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 238000011538 abdominal hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- QHIWVLPBUQWDMQ-UHFFFAOYSA-N butyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C=C QHIWVLPBUQWDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- KDLWRQLUBDPSRJ-CRTSEPBZSA-N dibutyl benzene-1,2-dicarboxylate (Z)-2-(2-phenylethenyl)but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(C(O)=O)\C=CC1=CC=CC=C1.CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC KDLWRQLUBDPSRJ-CRTSEPBZSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-M phthalate(1-) Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920001444 polymaleic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001291 polyvinyl halide Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 102200006535 rs104894361 Human genes 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για χορήγηση δια στόματος για την αντιμετώπιση σοβαρού χρόνιου άλγους σε ενήλικες.
Description
ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΟΞΑΛΙΚΗ ΤΑΠΕΝΤΑΔΟΛΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΟΥ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχον Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για χορήγηση δια στόματος για την αντιμετώπιση σοβαρού χρόνιου άλγους σε ενήλικες. Το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης περιέχει συνδυασμό ενός υδρόφιλου και ενός υδρόφοβου πολυμερούς, τα οποία ευθύνονται για την παρατεταμένη αποδέσμευση της δραστικής ουσίας. Επίσης, η παρούσα εφεύρεση περιγράφει μέθοδο για την παρασκευή του ως άνω φαρμακευτικού σκευάσματος, η οποία είναι οικονομική και επιπλέον αυξάνει τη συμμόρφωση των ασθενών.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η Ταπενταδόλη είναι ευρέως γνωστή ως κεντρικώς δρων οπιοειδές αναλγητικό της βενζοϊκής τάξης. Έχει διπλό μηχανισμό δράσης ως αγωνιστής του υποδοχέα μοπιοειδών καθώς και ως αναστολέας της επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης. Σε σύγκριση με τη μορφίνη εμφανίζει 18 φορές μικρότερη τάση ανασυνδυασμού του υποδοχέα μ-οπιοειδών που δηλώνει ότι και άλλα μονοπάτια ενδέχεται να συνεισφέρουν στην αναλγητική της δράση. Η Ταπενταδόλη περιγράφηκε για πρώτη φορά στην ευρεσιτεχνία ΕΡ 0693475.
Τα σκευάσματα Palexia<®>άμεσης αποδέσμευσης και Palexia SR<®>παρατεταμένης αποδέσμευσης ενδείκνυνται για τη διαχείριση του άλγους, το οποίο είναι τόσο έντονο που να απαιτείται καθημερινή εικοσιτετράωρη μακροχρόνια αγωγή με οπιοειδή, και για το οποίο οι τυχόν εναλλακτικές επιλογές είναι ανεπαρκείς. Στις ΗΠΑ προστέθηκε και μια ακόμα ένδειξη για την αντιμετώπιση του νευροπαθητικού άλγους που σχετίζεται με περιφερική διαβητική νευροπάθεια (ΠΔΝ) ενηλίκων τόσο σοβαρή ώστε να απαιτείται καθημερινή εικοσιτετράωρη μακροχρόνια αγωγή με οπιοειδή, και για την οποία οι τυχόν εναλλακτικές επιλογές είναι ανεπαρκείς.
Σε γενικές γραμμές, η κινητική αποδέσμευσης των φαρμακολογικά δραστικών ουσιών αποτελεί σημαντικό παράγοντα. Είναι ευρέως γνωστό ότι ανάλογα με τον τρόπο με τον οποίο μια φαρμακολογικά δραστική ουσία παρασκευάζεται στη φαρμακευτική της μορφή μπορεί να τροποποιηθεί το μοντέλο αποδέσμευσής της. Τα σκευάσματα άμεσης αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος έχουν το πλεονέκτημα ότι οδηγούν σε ταχεία αποδέσμευση της φαρμακολογικά δραστικής ουσίας στον γαστρεντερικό σωλήνα. Ως αποτέλεσμα, μια συγκριτικά υψηλή δόση της φαρμακολογικά δραστικής ουσίας απορροφάται γρήγορα οδηγώντας σε υψηλή συγκέντρωση στο πλάσμα σε σύντομο χρονικό διάστημα, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα την ταχεία εμφάνιση της φαρμακευτικής δράσης. Ταυτόχρονα, ωστόσο, παρατηρείται και ταχεία μείωση της φαρμακευτικής δράσης, δεδομένου ότι ο μεταβολισμός ή/και έκκριση της φαρμακολογικά δραστικής ουσίας προκαλούν μείωση της συγκέντρωσης στο πλάσμα. Για τον λόγο αυτό τα σκευάσματα που παρέχουν άμεση αποδέσμευση φαρμακολογικά δραστικών ουσιών πρέπει κατά κανόνα να χορηγούνται σε πολύ τακτά χρονικά διαστήματα, π.χ. έως και έξι φορές ημερησίως. Το γεγονός αυτό ενδέχεται να προκαλέσει συγκριτικά υψηλή συγκέντρωση στο πλάσμα και υψηλές διακυμάνσεις της συγκέντρωσης της φαρμακολογικά δραστικής ουσίας στο πλάσμα, οι οποίες με τη σειρά τους ενδέχεται να οδηγήσουν σε μειωμένη ανεκτικότητα του ασθενούς στη συγκεκριμένη δραστική ουσία. Τα παραπάνω μπορούν συνεπώς να οδηγήσουν σε μείωση της συμμόρφωσης του ασθενούς.
Επιπλέον, υπάρχει ένας ολοένα αυξανόμενος αριθμός ασθενών, ιδίως δε παιδιά και γηριατρικός πληθυσμός, οι οποίοι αντιμετωπίζουν δυσκολίες να καταπιούν μονολιθικές φαρμακοτεχνικές μορφές για χορήγηση δια στόματος. Αυτό επίσης ενδέχεται να επηρεάσει τη συμμόρφωση του ασθενούς.
Η ελεγχόμενη αποδέσμευση, η οποία είναι γνωστή και ως καθυστερούμενη αποδέσμευση, παρατεταμένη αποδέσμευση, βραδεία αποδέσμευση και τα συναφή, ενδέχεται να βασίζεται σε διάφορες τεχνικές, όπως η επικάλυψη της φαρμακοτεχνικής μορφής με μεμβράνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης, η ενσωμάτωση της φαρμακολογικά δραστικής ουσίας σε ιοντοανταλλακτική ρητίνη, ο σχηματισμός ενός συμπλόκου με τη φαρμακολογικά δραστική ουσία και τα συναφή. Σε σύγκριση με τα σκευάσματα που παρέχουν άμεση αποδέσμευση τα σκευάσματα που διασφαλίζουν παρατεταμένη αποδέσμευση μέσω χορήγησης δια στόματος έχουν το πλεονέκτημα ότι δεν χρειάζεται να χορηγηθούν πιο συχνά και κατά κανόνα αρκεί η χορήγηση μία με δύο φορές ημερησίως. Έτσι μπορεί να μειωθεί η συγκέντρωση της φαρμακολογικά δραστικής ουσίας καθώς και τυχόν διακυμάνσεις που ενδεχομένως προκαλούνται από τα σκευάσματα άμεσης αποδέσμευσης βελτιώνοντας την ανεκτικότητα του ασθενούς και αυξάνοντας τη συμμόρφωσή του.
Η ευρεσιτεχνία WO 2007/093642 αξιώνει φαρμακοτεχνική μορφή τροποποιημένης αποδέσμευσης που αποσκοπεί στη μείωση των κινδύνων της αποδέσμευσης της δόσης που σχετίζονται με την ταυτόχρονη χρήση αλκοόλ καθώς και με συγκεκριμένα φαρμακευτικά ή διατροφικά μοντέλα. Περιγράφει φαρμακοτεχνική μορφή για χορήγηση δια στόματος αποτελούμενη από μικροσωματίδια τύπου δεξαμενής με τροποποιημένη αποδέσμευση μίας τουλάχιστον δραστικής ουσίας. Η χορήγηση δια στόματος είναι ανθεκτική στην άμεση αποδέσμευση της δόσης της δραστικής ουσίας παρουσία αλκοόλ. Πιο συγκεκριμένα, η φαρμακοτεχνική μορφή για χορήγηση δια στόματος χαρακτηρίζεται από το γεγονός ότι ο χρόνος αποδέσμευσης του 50% της δραστικής ουσίας σε διάλυμα που περιέχει αλκοόλ δεν μειώνεται κατά περισσότερο από 3 φορές σε σύγκριση με τον χρόνο αποδέσμευσης του 50% της δραστικής ουσίας σε υδατικό διάλυμα που δεν περιέχει αλκοόλ.
Η ευρεσιτεχνία WO 2008/033523 αξιώνει φαρμακευτικό σκεύασμα που περιέχει κοκκοποιημένο μείγμα το οποίο μπορεί να περιέχει τουλάχιστον μια δραστική ουσία, ευπαθή σε κατάχρηση από κάποιο άτομο, αναμεμειγμένη με δύο τουλάχιστον έκδοχα. Το σκεύασμα μπορεί επίσης να περιέχει μια επικάλυψη, η οποία απλώνεται στο κοκκοποιημένο μείγμα με χρήση ενός διαλύτη με βάση το αλκοόλ και η παραπάνω επικάλυψη πρέπει να είναι ανθεκτική στη θραύση.
Η ευρεσιτεχνία WO 2010/037854 αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος το οποίο περιέχει μικρόκοκκους για την παρατεταμένη αποδέσμευση μιας τουλάχιστον δραστικής ουσίας, συμπεριλαμβανομένου και ενός ουδέτερου φορέα που δεν είναι διαλυτός σε ύδωρ ή αλκοολούχο διάλυμα.
Η ευρεσιτεχνία WO 2011/124953 περιγράφει φαρμακευτικά σκευάσματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης μιας και μόνης ημερήσιας δόσης, τα οποία περιέχουν Ταπενταδόλη, όπου κατά προτίμηση η μέση Tmax της Ταπενταδόλης επιτυγχάνεται μετά από 10 ώρες από τη χορήγηση του σκευάσματος. Το σκεύασμα περιέχει Ταπενταδόλη με τρόπο τέτοιο ώστε να διατηρείται η συγκέντρωση της Ταπενταδόλης στο πλάσμα σε τουλάχιστον 20 ng/ml για τουλάχιστον 17 ώρες περίπου από τη στιγμή της χορήγησης του φαρμάκου δια στόματος.
Η ευρεσιτεχνία WO 2011/141241 αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος, το οποίο είναι ανθεκτικό σε άμεση αποδέσμευση της δόσης της δραστικής ουσίας λόγω του αλκοόλ και το οποίο καθιστά εφικτό να χορηγείται μια και μόνη δόση ημερησίως.
Η ευρεσιτεχνία WO 2012/166474 αξιώνει στερεά φαρμακοτεχνική μορφή ελεγχόμενης αποδέσμευσης ανθεκτική στην αιθανόλη, η οποία περιλαμβάνει επικάλυψη με υμένιο και ενθηλάκωση του σκευάσματος σε έναν πυρήνα και στην οποία ο πυρήνας περιέχει μια δραστική ουσία και η επικάλυψη με υμένιο περιέχει αιθυλοκυτταρίνη και κόμμι γκουάρ.
Παρόλα αυτά, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη ανάπτυξης εναλλακτικών σκευασμάτων για χορήγηση δια στόματος, τα οποία παρέχουν ταχεία φαρμακευτική δράση και ταυτόχρονα έχουν τα πλεονεκτήματα των σκευασμάτων ελεγχόμενης ή τροποποιημένης αποδέσμευσης.
ΣΥΝΟΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί συνεπώς η παροχή ενός φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής το οποίο αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα και έχει καλές φυσικοχημικές ιδιότητες. Το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης είναι σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης με προφίλ αποδέσμευσης φαρμάκου που υπερβαίνει το 80% μετά από 12 ώρες από τη στιγμή της χορήγησης.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή ενός φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής μαζί με έναν παράγοντα ή συνδυασμό παραγόντων που δημιουργούν έναν πυρήνα μήτρας για παρατεταμένη αποδέσμευση της δραστικής ουσίας. Πιο συγκεκριμένα, ο πυρήνας μήτρας αποτελείται από ένα υδρόφιλο πολυμερές σε συνδυασμό με ένα υδρόφοβο πολυμερές για παρατεταμένη αποδέσμευση της Ταπενταδόλης. Ειδικότερα, το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης περιέχει οξαλική Ταπενταδόλη και η αναλογία υδρόφιλου προς υδρόφοβο πολυμερές είναι 1:1.
Περαιτέρω στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή ενός φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχοντος Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, το οποίο να παρασκευάζεται με εύκολο και οικονομικό τρόπο. Η μέθοδος παρασκευής της παρούσας εφεύρεσης είναι η άμεση συμπίεση, η οποία περιλαμβάνει ξηρή ανάμειξη της δραστικής ουσίας με τα έκδοχα και συμπίεση σε δισκία.
Όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου θα αντιληφθούν από την παρακάτω περιγραφή ότι η παρούσα εφεύρεση έχει και μερικούς ακόμα στόχους και πλεονεκτήματα.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
«Άμεση αποδέσμευση» σημαίνει ότι η αποδέσμευση λαμβάνει χώρα σημαντικά γρηγορότερα από ό,τι στην περίπτωση της ελεγχόμενης αποδέσμευσης ή της καθυστερούμενης αποδέσμευσης. Περίπου 5 έως 20% β/κ.β. ή και περισσότερο της συνολικής ποσότητας της Ταπενταδόλης του σκευάσματος αποδεσμεύεται in vitro εντός 30 λεπτών από την έναρξη της διαδικασίας διάλυσης, όταν μετράται βάσει των προτύπων της Αμερικανικής Φαρμακοποιίας (USP) σε 0,1 Ν HC1 στους 37°C σε συσκευή διάλυσης τύπου Π.
Όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα ο όρος «παρατεταμένη αποδέσμευση» σημαίνει ότι η αποδέσμευση της δραστικής ουσίας λαμβάνει χώρα με σημαντικά πιο αργό ρυθμό από ό,τι στην άμεση αποδέσμευση. Παραδείγματα τέτοιου είδους παρατεταμένης αποδέσμευσης αποτελούν η ελεγχόμενη αποδέσμευση, η αργή αποδέσμευση, η επιμηκυνθείσα αποδέσμευση, η καθυστερούμενη αποδέσμευση, η παλμική αποδέσμευση, η μακρά αποδέσμευση, η βραδεία αποδέσμευση κ.ο.κ., οι οποίοι όροι είναι ευρέως γνωστοί στον κλάδο και νοούνται ως αποδέσμευση με τρόπο άλλον πέραν της άμεσης αποδέσμευσης. Η ελεγχόμενη αποδέσμευση μπορεί να επιτευχθεί με διάφορες τεχνολογίες, όπως δεξαμενή, μήτρα, ωσμωτική γαστρική κατακράτηση, βιοπρόσφυση, συμπλοκοποίηση, σχηματισμός ενώσεων κ.λπ.
Μία προσέγγιση της παρούσας εφεύρεσης αφορά φαρμακευτικά σκευάσματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης μιας και μόνης ημερήσιας δόσης, τα οποία περιέχουν Ταπενταδόλη, όπου κατά προτίμηση η μέση Tmax της Ταπενταδόλης επιτυγχάνεται μετά από 10 ώρες από τη χορήγηση του σκευάσματος.
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης η Ταπενταδόλη περιλαμβάνει διάφορους τύπους Ταπενταδόλης, όπως φαρμακευτικά αποδεκτά άλατα αυτής, υδρίτες, διαλύτες, πολύμορφα, ισομερή, στερεοϊσομερή, εναντιομερή, ρακεμικά μείγματα, εστέρες, προφάρμακα, παράγωγα, ανάλογα, μεταβολίτες και σύμπλοκα αυτών. Πιο συγκεκριμένα, η προτιμώμενη δραστική ουσία για την παρούσα εφεύρεση είναι η οξαλική Ταπενταδόλη, η οποία μπορεί να περιέχεται στο σκεύασμα σε ποσότητα που κυμαίνεται μεταξύ 1 και 90% β/κ.β. του συνολικού σκευάσματος.
Ο όρος «φαρμακευτικά αποδεκτό άλας» σημαίνει άλας το οποίο είναι αποδεκτό για χορήγηση σε ασθενή, ο οποίος είναι θηλαστικό (π.χ. άλατα που σε συγκεκριμένη δοσολογία είναι επαρκώς ασφαλή για τα θηλαστικά). Τέτοιου είδους άλατα μπορούν να προέρχονται από φαρμακευτικά αποδεκτές ανόργανες ή οργανικές βάσεις καθώς και από φαρμακευτικά αποδεκτά ανόργανα ή οργανικά άλατα.
Το σκεύασμα παρέχεται ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, σε δισκία, καψάκια ωοειδή καψάκια, κάνεις, σύμπηκτα, κοκκώδη μείγματα (γκράνουλα), υγρά εναιωρήματα, σφαιρικούς κόκκους κ.λπ. Σε κάποιες προσεγγίσεις οι κάνεις, τα σύμπηκτα και τα κοκκώδη μείγματα ενδέχεται να φέρουν επικάλυψη με κάποιο κατάλληλο πολυμερές ή συμβατικό υλικό επικάλυψης ώστε να επιτευχθεί για παράδειγμα μεγαλύτερη σταθερότητα στον γαστρεντερικό σωλήνα ή να επιτευχθεί ο επιθυμητός ρυθμός αποδέσμευσης. Επίσης, τα καψάκια που περιέχουν κάνεις, σύμπηκτα ή κοκκώδη μείγματα μπορούν να λάβουν περαιτέρω επικάλυψη. Τα δισκία μπορεί να είναι μίνι δισκία, πολυστρωματικά δισκία, δισκία με ή άνευ επικάλυψης, δισκία μέσα σε άλλα δισκία κ.ο.κ. Επίσης μπορεί να είναι κατασκευασμένο υπό μορφή κιτ. Τα σκευάσματα αυτά μπορούν να χορηγηθούν δια στόματος.
Ο όρος «πυρήνας» όπως περιγράφεται στην παρούσα μπορεί να είναι μέρος του σκευάσματος που περικλείεται από τουλάχιστον ένα μέρος της επικάλυψης ή επίστρωσης. Ο πυρήνας μπορεί να είναι ομοιογενής ή να έχει εσωτερική δομή αποτελούμενη από κόνις, σωματίδια, κοκκώδη μείγματα, σύμπηκτα, δισκία, μίνι δισκία, καψάκια, ωοειδή καψάκια ή μείγμα αυτών και να περιέχει μία ή περισσότερες δραστικές ουσίες ή φορείς / υποστρώσεις ή μείγμα αυτών. Ο πυρήνας μπορεί να παρασκευαστεί με προσθήκη εκδοχών, συνδετικού μέσου, μέσου καταθρυμματισμού, λιπαντικού μέσου κ.λπ., όπως μπορεί να κατανοήσει οποιοσδήποτε με τη συνήθη εξειδίκευση στον κλάδο. Ο αδρανής πυρήνας που χρησιμοποιείται στο παρόν μπορεί να αποτελεί μέρος του σκευάσματος που περικλείεται από τουλάχιστον ένα μέρος της επικάλυψης ή επίστρωσης, το οποίο δεν αποτελεί δραστική ουσία.
Όπως χρησιμοποιείται στην παρούσα το «%» αναφέρεται στο ποσοστό του βάρους μια ουσίας σε σχέση με το συνολικό σκεύασμα, εκτός και αν αναγράφεται κάτι διαφορετικό.
Ο όρος «αποτελείται», οποίος θα θεωρείται συνώνυμος των όρων «περιλαμβάνει», «περιέχει» ή «χαρακτηρίζεται από», νοείται ως περιέχων ή υπό την ευρεία έννοια μη αποκλείων πρόσθετα, μη αναγραφόμενα συστατικά ή στάδια της μεθόδου παρασκευής, εκτός και αν από το συγκείμενο προκύπτει σαφώς κάτι διαφορετικό.
Το παρατεταμένης αποδέσμευσης φαρμακευτικό σκεύασμα μίας και μόνης ημερήσιας δόσης περιέχει Ταπενταδόλη και ένα ή περισσότερα φαρμακευτικώς αποδεκτά έκδοχα, τα οποία περιλαμβάνουν παράγοντες ελέγχου της αποδέσμευσης και μπορεί προαιρετικά να περιέχει συνδετικά μέσα, διαλυτικά μέσα, λιπαντικά, διολισθητικά, πλαστικοποιητές κ.ο.κ. Η ποσότητα του εκδόχου που περιλαμβάνεται στο σκεύασμα εξαρτάται από την ποσότητα της δραστικής που χρησιμοποιείται.
Συνεπώς, ο κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή ενός φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης, το οποίο να περιέχει Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής μαζί με έναν παράγοντα ή έναν συνδυασμό παραγόντων που θα δημιουργούν μία μήτρα πυρήνα για την παρατεταμένη αποδέσμευση της δραστικής ουσία.
Οι παράγοντες για την παρατεταμένη αποδέσμευση ορίζονται ως υδρόφιλοι ή υδρόφοβοι παράγοντες, οι οποίοι μπορεί να είναι πολυμερικές ή μη πολυμερικές ουσίες και οι οποίοι είναι σε θέση να ελέγξουν τον ρυθμό αποδέσμευσης της δραστικής ουσίας ή των δραστικών ουσιών. Οι παράγοντες της παρατεταμένης αποδέσμευσης μπορεί να είναι φυσικοί, ημισυνθετικοί και συνθετικοί παράγοντες ή μείγματα των παραπάνω. Οι ως άνω παράγοντες μπορούν να περιέχονται σε ποσοστό μεταξύ 1 έως και περίπου 70% του συνολικού σκευάσματος. Υδρόφοβους παράγοντες ελέγχου της αποδέσμευσης αποτελούν ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά τα υδρογονωμένα φυτικά έλαια, ωστόσο στους κατάλληλους παράγοντες συγκαταλέγονται και τα εξής: οι καθαροί βαθμοί κηρού μέλισσας, τα λιπαρά οξέα, οι λιπαρές αλκοόλες μακράς αλύσου, όπως η κετυλική αλκοόλη, η μυριστυλική αλκοόλη και η στεατική αλκοόλη, τα γλυκερίδια, όπως οι εστέρες γλυκερίνης των λιπαρών οξέων, δηλαδή ο μονοστεατικός εστέρας της γλυκερίνης, ο διστεατικός εστέρας της γλυκερίνης, οι εστέρες γλυκερίνης του υδρογονωμένου καστορέλαιου και τα συναφή, τα έλαια, όπως τα ορυκτά έλαια και τα συναφή, ή τα ακετυλιωμένα γλυκερίδια, η αιθυλοκυτταρίνη, το στεατικό οξύ, η παραφίνη, ο καρναουβικός κηρός, η τάλκη καθώς και τα στεατικά άλατα, όπως ασβέστιο, μαγνήσιο, ψευδάργυρος και άλλα υλικά, τα οποία είναι γνωστά στο μέσο ειδικό του αντικειμένου.
Στους φυσικούς παράγοντες ελεγχόμενης αποδέσμευσης συγκαταλέγονται ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά οι πρωτεΐνες (π.χ. υδρόφιλες πρωτεΐνες), όπως πηκτίνη, προλαμίνη αραβοσίτου (ζεΐνη), τροποποιημένη προλαμίνη αραβοσίτου, καζεΐνη, ζελατίνη, γλουτένη, οροαλβουμίνη, τα κολλαγόνα, η χιτοζάνη, οι ολιγοσακχαρίτες και οι πολυσακχαρίτες, όπως κυτταρίνη, δεξτράνες, πολυσακχαρίτης από σπόρο ταμάρινδου, τζελάν, καραγενάνη, κόμμι ξανθάνης, αραβικό κόμμι, κόμμι γκουάρ, κόμμι χαρουπιού, το υαλουρονικό οξύ, το πολυ-υαλουρονικό οξύ, το αλγινικό οξύ, το αλγινικό νάτριο.
Στους συνθετικούς παράγοντες ελέγχόμενης αποδέσμευσης συγκαταλέγονται ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά οι πολυαμίδες, οι πολυανθρακικές ενώσεις, τα πολυαλκυλένια, οι πολυαλκυλενικές γλυκόλες, όπως πολυ(αιθυλενογλυκόλη), τα πολυαλκυλενοξείδια, οι τερεφθαλικές πολυαλκυλενικές ενώσεις, οι πολυβινυλικές αλκοόλες (PVA), η πολυβινυλοφαινόλη, οι πολυβινυλικοί αιθέρες, οι πολυβινυλικοί εστέρες, τα πολυβυνιλικά αλογονίδια, η πολυβινυλοπυρρολιδόνη (PVP), τα πολυγλυκολικά οξέα, οι πολυσιλοξάνες, οι πολυουρεθάνες, τα πολυστυρένια, τα πολυλακτίδια, το πολυ(βουτυρικό οξύ), το πολυ(βαλερικό οξύ), το πολυγαλακτικόγλυκολικό οξύ, το πολυ(αιθυλενοτερεφθαλικό), η πολυ(γαλακτική καπρολακτόνη), οι πολυανυδρίτες (π.χ. πολυ(αδιπικός ανυδρίτης)), οι πολυορθοεστέρες, το πολυ(φουμαρικό οξύ), το πολυ(μαλεϊκό οξύ), ο πολυβινυλικός αιθυλεστέρας, το πολυστυρένιο, τα πολυμερή ακρυλικών και μεθακρυλικών εστέρων, τα καρβομερή, το carbopol, οι κυτταρίνες και τα παράγωγα κυτταρινών, όπως μεθυλοκυτταρίνη (MC), αιθυλοκυτταρίνη (EC), υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (HPC), υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη (HPMC), υδροξυβουτυλομεθυλοκυτταρίνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, οξική κυτταρίνη, προπιονική κυτταρίνη, οξική βουτυρική κυτταρίνη, οξική φθαλική κυτταρίνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, τριοξική κυτταρίνη, κυτταρίνη άλατος θειικού νατρίου καθώς και τα μείγματα και συμπολυμερή των παραπάνω ή οι συνδυασμοί αυτών.
Χαρακτηριστικά παραδείγματα παραγόντων ελεγχόμενης αποδέσμευσης που διογκώνονται αποτελούν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, τα υδατοδιαλυτά πολυμερή (υδρόφιλα), όπως πολυαιθυλενικό οξείδιο και παράγωγα πολυμερών κυτταρίνης, συμπεριλαμβανομένης της υδροξυπροπυλοκυτταρίνης, της υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης (HPMC), της υδροξυαιθυλοκυτταρίνης, του καρβοξυλομεθυλοκυτταρινικού νατρίου, του καρβοξυλομεθυλοκυτταρινικού ασβεστίου, της μεθυλοκυτταρίνη ς, καθώς και οι μη κυτταρικές ενώσεις, όπως μαλτοδεξτρίνη, πολυβινύλια, πολυβινυλική αλκοόλη, πολυακρυλικά οξέα, αλγινικές ενώσεις, ζελατίνη, φυσικό κόμμι, συμπεριλαμβανομένου του κόμμεος γκουάρ, των ελαφρώς διασταυρούμενων εκδόσεων των παραπάνω πολυμερών, των αμύλων, των συμπολυμερών αμύλου και των συναφών. Σε γενικές γραμμές τα πολυμερή έχουν μέσο μοριακό βάρος άνω των 50.000 γραμμαρίων ανά γραμμομόριο (g/mol), π.χ.
μεταξύ 50.000 και 10.000.000 g/mol. Τα πολυμερή που έχουν μοριακό βάρος μεταξύ 300.000 και 8.000.000 g/mol προτιμώνται και εκείνα που έχουν μοριακό βάρος μεταξύ περίπου 2.000.000 και 8.000.000 g/mol προτιμώνται ιδιαιτέρως. Ιδανικά προτιμάται το οξείδιο πολυαιθυλενίου που έχει μέσο μοριακό βάρος μεταξύ περίπου 5.000.000 και 8.000.000 γραμμαρίων ανά γραμμομόριο, π.χ. Polyox 303 και Polyox 308. Επίσης, προτιμώνται ιδιαιτέρως η μεθυλοκυτταρίνη του τύπου/βαθμού A15C, Α4Μ, Α18 Μ και η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη του τύπου/βαθμού Κ4Μ, Κ15Μ, Κ100Μ, Ε4Μ και F4M (χημική βιομηχανία «Dow Chemical Company»), η υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, όπως η Natrosol HEC, η υδροξυπροπυλοκυτταρίνη όπως η Klucel (βαθμοί Η, Μ, G, J, L, Ε- εταιρεία «Aqualon»), το γκουάρ όπως το Supercol<®>Guar U (εταιρεία «Aqualon»), η πηκτίνη όπως η GENU Pectin (εταιρεία «Aqualon»), η καραγενάνη, όπως η καραγενάνη GENU (εταιρεία «Aqualon»), ο πολυ(μεθυλοβινυλοαιθερικός/μαλεϊκός ανυδρίτης, όπως το συμπολυμερές Gantrez<®>ΑΝ (ΑΝ- 119, -139, -149, -169, -179, της εταιρείας «GAF»), η πολυβινυλική αλκοόλη, όπως η Elvanol<®>71-30, Elvanol<®>85-80, η Elvanol<®>55- 65, η Elvanol<®>50-42 και η Elvanol<®>HV (της εταιρείας «DuPont»), το καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, όπως το κυτταρικό κόμμι Aqualon του βαθμού 7Η4, τα πολυακρυλικά οξέα, όπως η ρητίνη Carpobol με βαθμό 934Ρ, 940, 941, 97 IP, 974Ρ, 980, 981, 1382, 2984, 5984, το ETD 2001, ETD 2050, τα πολυακρυλικά οξέα ασβεστίου, όπως η ρητίνη Noveon<®>με βαθμό ΑΑ-1, CA-1 και CA-2, καθώς και το πολυακρυλικά οξύ νατρίου (της εταιρείας «BF Goodrich», Cleveland, Οχάιο). Ιδιαιτέρως προτιμάται η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη καθώς και οι συνδυασμοί αυτής.
Η συγκέντρωση τέτοιου υδρόφιλου πολυμερούς στο σκεύασμα μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 5 και 40% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος, κατά προτίμηση μεταξύ περίπου 10 και 30% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος και πιο ιδανικά μεταξύ 15 και 20% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος. Το πολυαιθυλενικό οξείδιο υψηλού μοριακού βάρους, δηλαδή άνω του 1000000, προτιμάται ιδιαιτέρως ως υδρόφιλο πολυμερές.
Ο όρος «πολυμερή εξαρτώμενα από το pΗ» αναφέρεται σε πολυμερή που είναι σχετικά αδιάλυτα (υδρόφοβα) και αδιαπέρατα στο pH του στομάχου, τα οποία ωστόσο είναι πιο διαλυτά, διαπερατά ή καταθρυμματίζονται ευκολότερα στο pH του λεπτού και του παχέως εντέρου. Στα υδρόφοβα πολυμερή συγκαταλέγονται ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, πολυακρυλαμίδια, φθαλικά παράγωγα, όπως φθαλικά οξέα υδρογονανθράκων, οξική φθαλική αμυλόζη, οξική φθαλική κυτταρίνη, άλλοι φθαλικοί αιθέρες κυτταρίνης, φθαλική υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, φθαλική υδροξυπροπυλοαιθυλοκυτταρίνη, φθαλική υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, φθαλική μεθυλοκυτταρίνη, οξικό φθαλικό πολυβινύλιο, οξικό φθαλικό πολυβινύλιο υδρογόνου, οξική φθαλική κυτταρίνη νατρίου, φθαλικό οξύ αμύλου, ηλεκτρικές ενώσεις, όπως ηλεκτρική ακετυλική υδροξυπροπυλοαιθυλοκυτταρίνη, οξική τριμελλιτική κυτταρίνη, διβουτυλικό φθαλικό συμπολυμερές στυρενίου-μαλεϊκού οξέος, πολυβινυλικό οξικό φθαλικό συμπολυμερές στυρενίου-μαλεϊκού οξέος, συμπολυμερή στυρενίου-μαλεϊκού οξέος, παράγωγα με προσθήκη πολυακρυλικού, όπως ακρυλικό οξύ και συμπολυμερή ακρυλικού εστέρα, πολυμεθακρυλικό οξύ και εστέρες αυτού, συμπολυμερή προσθήκης πολυακρυλικών και μεθακρυλικών, shellac, και συμπολυμερή προσθήκης οξικού βινυλίου και κροτονικών ενώσεων καθώς και συνδυασμοί των παραπάνω.
Τα υδρόφοβα πολυμερή για βραδεία ελεγχόμενη αποδέσμευση των δραστικών ουσιών αποτελούν παράγοντες ελέγχου της αποδέσμευσης, οι οποίοι καθυστερούν την αποδέσμευση των δραστικών ουσιών από το σκεύασμα. Μη περιοριστικά παραδείγματα αυτού του είδους των πολυμερών περιλαμβάνουν τα παράγωγα κυτταρίνης, όπως αιθυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο, μεθυλοκυτταρίνη καθώς και οι μη κυτταρικές ενώσεις, όπως μαλτοδεξτρίνη, πολυβινύλια, πολυβινυλική αλκοόλη καθώς και τα συμπολυμερή ακρυλικών και μεθακρυλικών οξικών εστέρων (Eudragit<®>RS ή RL).
Τα προϊόντα Kollidon που είναι επίσης υδρόφοβα και μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν αποτελούνται από διαλυτούς και μη διαλυτούς βαθμούς πολυβινυλοπυρρολιδόνης (PVP) διαφόρων μοριακών βαρών και μεγεθών σωματιδίων. Τα πολυμερή χρησιμοποιούνται ως ξηρά συνδετικά μέσα, μέσα σχηματισμού υμενίου, σταθεροποιητές σε εναιωρήματα, διαλυτικά χρωστικών, σταθεροποιητές ενζύμων καθώς και για βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας.
To Kollidon SR είναι μήτρα που βασίζεται σε οξικό πολυβινύλιο και ποβιδόνη και λειτουργεί ως επιβραδυντικός παράγοντας. Είναι ιδιαιτέρως κατάλληλο για την παρασκευή δισκίων μήτρας παρατεταμένης αποδέσμευσης μέσω άμεσης συμπίεσης. Το οξικό πολυβινύλιο είναι πλαστικό υλικό που παράγει συνεκτική μήτρα ακόμα και υπό δυνάμεις χαμηλής συμπίεσης. Η υδατοδιαλυτή ποβιδόνη εκπλύεται κατά την επαφή της με ύδωρ ή γαστρικά υγρά σχηματίζοντας πόρους μέσω των οποίων η δραστική ουσία σταδιακά διαχέεται προς τα έξω. Το μείγμα οξικού πολυβινυλίου και ποβιδόνη ς (Κ 30) είναι σε αναλογία 8:2.
Η συγκέντρωση τέτοιου υδρόφοβου πολυμερούς στο σκεύασμα μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 5 και 40% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος, κατά προτίμηση μεταξύ περίπου 10 και 30% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος και πιο ιδανικά μεταξύ 15 και 20% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος.
Η καθυστερούμενη αποδέσμευση της δραστικής ουσίας μπορεί επίσης να επιτευχθεί μέσω επικάλυψης της κόνεως, του κοκκώδους μείγματος, των σύμπηκτων, των δισκίων, των μίνι δισκίων, ή των καψακίων των δραστικών ουσιών ή του μείγματος της δραστικής ουσίας και των εκδοχών με παράγοντες καθυστέρησης της αποδέσμευσης. Η καθυστερούμενη αποδέσμευση της δραστικής ουσίας μπορεί επίσης να επιτευχθεί και μέσω της επικάλυψης του αδρανούς πυρήνα με μια μήτρα δραστικών ουσιών και παραγόντων καθυστέρησης της αποδέσμευσης. Οι δραστικές ουσίες και οι παράγοντες καθυστέρησης της αποδέσμευσης διαλύονται ή διασπείρονται σε κατάλληλο διαλύτη και κατόπιν χρησιμοποιούνται ως υλικό επικάλυψης του αδρανούς πυρήνα μέσω διαφόρων τεχνικών που είναι γνωστές στον κλάδο.
Μη περιοριστικά παραδείγματα συνδετικών ουσιών αποτελούν τα άμυλα, όπως άμυλο γεώμηλου, άμυλο σίτου, άμυλο αραβοσίτου, οι κυτταρίνες, όπως υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (HPMC), αιθυλοκυτταρίνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, το φυσικό κόμμι, όπως ακακία, αλγινικό οξύ, κόμμι γκουάρ, υγρή γλυκόζη, δεξτρίνη, ποβιδόνη, σιρόπιο, οξείδιο πολυαιθυλενίου, πολυβινυλοπολυπυρρολιδόνη, πολυ-Ν-βινυλαμίδιο, πολυαιθυλενογλυκόλη, ζελατίνη, πολυπροπυλενογλυκόλη, τραγάκανθα, οι συνδυασμοί αυτών καθώς και άλλα υλικά που είναι γνωστά στα άτομα με συνήθη εξειδίκευση στον κλάδο αλλά και τα μείγματα των παραπάνω. Το προτιμώμενο συνδετικό υλικό για την παρούσα εφεύρεση είναι η πολυβινυλοπολυπυρρολιδόνη, ενώ η ποσότητα αυτής μπορεί να ποικίλλει μεταξύ περίπου 0,1% έως περίπου 10% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος και ακόμα καλύτερα να αποτελεί το 2% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος.
Στα πληρωτικά ή διαλυτικά μέσα συγκαταλέγονται ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά οι δεξτράτες, η δεξτρίνη, η δεξτρόζη, η φρουκτόζη, η λακτιτόλη, η μαννιτόλη, η σακχαρόζη, το άμυλο, η λακτόζη, η ξυλιτόλη, η σορβιτόλη, η τάλκη, η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, το ανθρακικό ασβέστιο, το διβασικό ή τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, το θειικό ασβέστιο καθώς και τα μείγματα αυτών. Το προτιμώμενο πληρωτικό ή διαλυτικό μέσο για την παρούσα εφεύρεση είναι η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, ενώ η ποσότητα αυτής μπορεί να ποικίλλει μεταξύ περίπου 10% έως περίπου 60% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος και ακόμα καλύτερα να αποτελεί το 24% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος.
Τα λιπαντικά μπορούν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, να επιλεγούν μεταξύ των συμβατικών λιπαντικών που είναι γνωστά στον κλάδο, όπως στεατικό μαγνήσιο, στεατικό αργίλιο, στεατικό ασβέστιο ή στεατικό ψευδάργυρο, πολυαιθυλενογλυκόλη, βεχενική γλυκερίνη, ορυκτά έλαια, φουμαρικό στεατικό νάτριο, υδρογονωμένα φυτικά έλαια και τάλκη καθώς των μειγμάτων αυτών. Το προτιμώμενο λιπαντικό για την παρούσα εφεύρεση είναι το στεατικό μαγνήσιο, ενώ η ποσότητα αυτού μπορεί να ποικίλλει μεταξύ περίπου 0,1% έως περίπου 2,0% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος και ακόμα καλύτερα να αποτελεί το 1,0% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος.
Τα ολισθητικά περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, διοξείδιο πυριτίου, καπνισμένο πυρίτιο, τριπυριτικό μαγνήσιο, κονιορτοποιημένη κυτταρίνη, άμυλο, τάλκη και τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, πυριτικό ασβέστιο, πυριτικό μαγνήσιο, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου, πυριτική υδρογέλη ή μείγματα αυτών. Το προτιμώμενο διολισθητικό για την παρούσα εφεύρεση είναι το Aerosil<®>, ενώ η ποσότητα αυτού μπορεί να ποικίλλει μεταξύ περίπου 0,1% έως περίπου 10% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος και ακόμα καλύτερα να αποτελεί το 2% κατά βάρος του συνολικού σκευάσματος.
Προαιρετικά, τα φαρμακευτικά σκευάσματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης μπορούν να περιέχουν κάποιον επιφανειοδραστικό παράγοντα ή διαλυτοποιητές. Οι διαλυτοποιητές βοηθούν στη διάλυση της δραστικής ουσίας είτε στο σκεύασμα είτε in-situ στο σημείο της απορρόφησης ή της δράσης. Στους διαλυτοποιητές συγκαταλέγονται ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά τα επιφανειοδραστικά, η κυκλοδεξτρίνη και τα παράγωγα αυτής, οι λιπόφιλες ουσίες καθώς και οι συνδυασμοί αυτών. Μη περιοριστικά παραδείγματα επιφανειοδραστικών αποτελούν τα υδατοδιαλυτά ή υδατοδιασπειρόμενα μη ιονικά, ημιπολικά μη ιονικά, ανιονικά, κατιονικά, αμφοτερικά ή αμφιτεριονικά επιφανειοδραστικά καθώς και οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών.
Στα προτιμώμενα επιφανειοδραστικά συγκαταλέγονται ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά τα συμπολυμερή που αποτελούνται από μια κεντρική υδρόφοβη αλυσίδα πολυοξυπροπυλενίου (πολύ (προπυλενοξείδιο)) και πολυοξυαιθυλενίου (πολύ (αιθυλενοξείδιο)) η οποία είναι ευρέως γνωστή ως πολυοξαμερές. Παρόλα αυτά ενδέχεται να χρησιμοποιηθούν και άλλοι παράγοντες, όπως εστέρας δεξτράνης με θειικό νάτριο (DSS), τριαιθανολαμίνη, λαουρυλοθειϊκό νάτριο (SLS), παράγωγα πολυοξυαιθυλενικής σορβιτάνης, άλατα τεταρτοταγούς αμμωνίου ή άλλα φαρμακευτικώς αποδεκτά επιφανειοδραστικά γνωστά σε όσους έχουν σχετική εξειδίκευση στο αντικείμενο. Περαιτέρω διαλυτοποιητές είναι ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, η βιταμίνη Ε και τα παράγωγά της, οι μονοϋδρικοί αλκοολικοί εστέρες, όπως τριαλκυλεστέρες κιτρικού οξέος, λακτόνες και εστέρες λιπαρών οξέων κατώτερων αλκοολών, οι διαλύτες που περιέχουν άζωτο, τα φωσφολιπίδια, οι οξικές γλυκερόλες, όπως ακετίνη, διακετίνη και τριακετίνη, οι εστέρες λιπαρών οξέων γλυκερόλης, όπως μονογλυκερίδια, διγλυκερίδια και τριγλυκερίδια και τα ακετυλιωμένα μονογλυκερίδια και διγλυκερίδια, οι εστέρες προπυλενικής γλυκόλης, οι εστέρες αιθυλενικής γλυκόλης και οι συνδυασμοί αυτών.
Το ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμακευτικό σκεύασμα μίας και μόνης ημερήσιας δόσης μπορεί να παρασκευαστεί με διάφορες μεθόδους, όπως μέσω ξηρής κοκκοποίησης, υγρής κοκκοποίησης, κοκκοποίησης τήγματος, άμεσης συμπίεσης, διπλής συμπίεσης, εξώθησης και σφαιροποίησης και στρωματοποίησης. Η μέθοδος μπορεί να πραγματοποιηθεί σε συνθήκες θερμοκρασίας και υγρασίας περιβάλλοντος.
Το ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμακευτικό σκεύασμα μίας και μόνης ημερήσιας δόσης μπορεί προαιρετικά να φέρει μία ή και περισσότερες μη λειτουργικές επικαλύψεις, όπως επικάλυψη υμενίου ή επικάλυψη σακχάρων, οι οποίες να μην επιδρούν ή να έχουν αμελητέα επίδραση στην αποδέσμευση της δραστικής ουσίας από το σκεύασμα. Επιπλέον, το φαρμακευτικό σκεύασμα ελεγχόμενης αποδέσμευσης μπορεί να φέρει και μία ή περισσότερες λειτουργικές επικαλύψεις, όπως βιοπροσκολλώμενη επικάλυψη, επικαλύψεις διάχυσης, μη διαπερατή επικάλυψη και ημιδιαπερατή επικάλυψη, οι οποίες τροποποιούν την αποδέσμευση των δραστικών ουσιών από το σκεύασμα.
Οι στοιβάδες επικάλυψης μπορούν να περιέχουν ένα ή περισσότερα έκδοχα, τα οποία επιλέγονται από μία ομάδα που περιλαμβάνει παράγοντες επικάλυψης, αδιαφανοποιητές, ενισχυτικά γεύσης, πληρωτικά μέσα, γυαλιστικούς παράγοντες, χρωστικές ουσίες, αντικολλητικούς παράγοντες, παράγοντες σχηματισμού πόρων και τα συναφή. Οι παράγοντες επικάλυψης περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, πολυσακχαρίτες, όπως μαλτοδεξτρίνη, αλκυλικές κυτταρίνες, όπως μεθυλοκυτταρίνη ή αιθυλοκυτταρίνη, υδροξυαλκυλοκυτταρίνες (π.χ. υδροξυπροπυλοκυτταρίνη ή υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη), πολυβινυλοπυρρολιδόνη, ακακία, gum, σακχαρόζη, ζελατίνη, shellac, οξική φθαλική κυτταρίνη, λιπίδια, συνθετικές ρητίνες, ακρυλικά πολυμερή, opadry, πολυβινυλική αλκοόλη (PVA), συμπολυμερή βινυλοπυρρολιδόνης και οξικού βινυλίου και πολυμερή που βασίζονται σε μεθακρυλικό οξύ, όπως αυτά που κυκλοφορούν στο εμπόριο με την εμπορική ονομασία Eudragit®.
Η επικάλυψη μπορεί να χρησιμοποιηθεί τόσο σε υδατικά όσο και σε μη υδατικά συστήματα καθώς και σε συνδυασμούς υδατικών και μη υδατικών συστημάτων, όπου κρίνεται σκόπιμο. Επιπρόσθετα, ενδέχεται να περιέχονται και έκδοχα μαζί με τα συστατικά σχηματισμού του υμενίου ώστε να παρασκευαστούν ικανοποιητικά υμένια. Στα παραπάνω έκδοχα μπορούν να περιλαμβάνονται πλαστικοποιητές, όπως διβουτυλοφθαλικός εστέρας, κιτρικός τριαιθυλεστέρας, πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) και τα συναφή, αντικολλητικοί παράγοντες, όπως τάλκη, στεατικό οξύ, στεατικό μαγνήσιο και κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου και τα συναφή, επιφανειοδραστικά, όπως πολυσορβάτες και λαουρυλοθειικό νάτριο, πληρωτικά μέσα, όπως τάλκη, ιζηματοποιημένο ανθρακικό ασβέστιο, γυαλιστικοί παράγοντες, όπως κηρός μέλισσας, καρναουβικός κηρός, συνθετικός χλωριωμένος κηρός και παράγοντες αδιαφανοποίησης, όπως διοξείδιο τιτανίου και τα συναφή. Όλα τα παραπάνω έκδοχα μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ποσότητες που είναι γνωστές σε όσους ασχολούνται με το αντικείμενο. Η επικάλυψη μπορεί να πραγματοποιηθεί με οποιαδήποτε από τις μέθοδους που είναι γνωστές στον κλάδο. Διάφορες μέθοδοι επικάλυψης που είναι γνωστές στον κλάδο είναι η επικάλυψη με τύμπανο, η επικάλυψη με ψεκασμό, η επικάλυψη με συμπίεση, η επικάλυψη με εμβάπτιση κ.λπ.
Σε μια άλλη προσέγγιση το ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμακευτικό σκεύασμα μίας και μόνης ημερήσιας δόσης που περιέχει ταπενταδόλη ή συνδυασμούς αυτής με άλλες δραστικές ουσίες μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση του άλγους. Το άλγος μπορεί να είναι οξύ ή χρόνιο και μπορεί να κυμαίνεται από ήπιο σε μέτριο ή και σοβαρό. Η αντιμετώπιση του άλγους περιλαμβάνει ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, την αντιμετώπιση της χρόνιας οσφυαλγίας, της οξείας οσφυαλγίας, του οξέος άλγους μετά από κοιλιακή υστερεκτομή, του οξέος άλγους από εκτομή του βλαισού μεγάλου δακτύλου, του μετεγχειρητικού άλγους που έπεται της επέμβασης του βλαισού μεγάλου δακτύλου, του οξέος άλγους μετά από επέμβαση αντικατάστασης γοφού, του ήπιου έως σοβαρού χρόνιου άλγους εξαιτίας οστεοαρθρίτιδας του γόνυ, του άλγους που σχετίζεται με χρόνιο όγκο, του άλγους που σχετίζεται με χρόνιο κακοήθη όγκο, του άλγους λόγω καρκίνου, του άλγους που σχετίζεται με καρκίνο - χρόνιο κακοήθη όγκο, του άλγους κατά την αναμονή για επέμβαση αντικατάστασης άρθρωσης, του μετεγχειρητικού άλγους σε παιδιά και εφήβους, του οξέος άλγους λόγω συμπιεστικού κατάγματος σπονδυλικής στήλης που οφείλεται σε οστεοπόρωση, την αντιμετώπιση του μετεγχειρητικού άλγους που έπεται της εκλεκτικής αρθροσκοπικής επέμβασης ώμου, την αντιμετώπιση του ήπιου έως σοβαρού άλγους σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα γόνατος, την αγωγή ασθενών με τελικού σταδίου αρθροπάθεια, την επίπονη διαβητική περιφερική νευροπάθεια, την αντιμετώπιση του ήπιου έως σοβαρού άλγους λόγω της χρόνιας, επίπονης περιφερικής νευροπάθειας (DPN), την αντιμετώπιση του άλγους που σχετίζεται με όγκο, την αντιμετώπιση της μεθερπητικής νευραλγίας. Το ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμακευτικό σκεύασμα μίας και μόνης ημερήσιας δόσης που περιέχει ταπενταδόλη ή συνδυασμούς αυτής με άλλες δραστικές ουσίες μπορεί να χρησιμοποιηθεί και για την αντιμετώπιση περαιτέρω ασθενειών που είναι γνωστές στον κλάδο.
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης, το οποίο να περιέχει οξαλική ταπενταδόλη μαζί με έναν συνδυασμό παραγόντων, οι οποίοι κατά προτίμηση περιλαμβάνουν ένα υδρόφιλο και ένα υδρόφοβο πολυμερές σε αναλογία 1:1 τα οποία σχηματίζουν μήτρα πυρήνα για την ελεγχόμενη αποδέσμευση της δραστικής ουσίας. Η μήτρα πυρήνα μπορεί προαιρετικά να φέρει επικάλυψη. Η διαδικασία παρασκευής της παρούσας εφεύρεσης είναι απλή διαδικασία άμεσης συμπίεσης, η οποία είναι οικονομικά αποδοτική.
Τα παρακάτω παραδείγματα περιγράφουν την εφεύρεση, αλλά θα πρέπει να καταστεί σαφές ότι ενδέχεται να γίνουν τροποποιήσεις και αλλαγές, οι οποίες ωστόσο δεν θα αποκλίνουν από το πνεύμα και τον στόχο της εφεύρεσης, όπως αυτός καθορίζεται στο παράρτημα των αξιώσεων.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Παράδειγμα 1 :
Οι εφευρέτες δημιούργησαν αρχικά ένα σκεύασμα αποτελούμενο από μια μήτρα πυρήνα για παρατεταμένη αποδέσμευση, η οποία περιέχει ένα υδρόφιλο και ένα υδρόφοβο πολυμερές, τα οποία συνδυαζόμενα μεταξύ τους δρουν ως πηκτικό μέσο.
Χρησιμοποιήθηκε Eudragit RS ως μη διογκούμενο, αδιάλυτο συστατικό στη μήτρα του δισκίου με χαμηλή διαπερατότητα, το οποίο επιτρέπει την ελεγχόμενη αποδέσμευση της δραστικής ουσίας μέσω της διόγκωσης που εξαρτάται από το pH. To Eudragit RS και το Kollidon SR χρησιμοποιηθήκαν εναλλακτικά ως υδρόβοφα πολυμερή ενώ ως υδρόφιλο/πηκτικό πολυμερές χρησιμοποιήθηκε οξείδιο πολυαιθυλενίου υψηλού μοριακού βάρους (Polyox WSR303) όπως φαίνεται στον πίνακα παρακάτω (Πίνακας 1: Σκεύασματα 1 και 2). Η μέθοδος παρασκευής που χρησιμοποιήθηκε ήταν άμεση συμπίεση, η οποία περιλαμβάνει ξηρή ανάμειξη και κατόπιν συμπίεση λόγω του γεγονότος ότι το διογκούμενο/πηκτικό μέσο είναι εύκολο στην επεξεργασία παρουσία ύδατος.
Πίνακας 1 : Ποιοτική και ποσοτική σύσταση των Σκευασμάτων 1 και 2
Και τα δύο δοκιμαστικά σκευάσματα κατέληξαν σε παρεμφερή αποδέσμευση του φαρμάκου, αλλά το Σκεύασμα 2 με Kollidon SR εμφάνισε λίγο καλύτερες φυσικές ιδιότητες και για τον λόγο αυτό επιλέχθηκε για περαιτέρω δοκιμές.
Παράδειγμα 2:
Για να βελτιστοποιηθεί το σκεύασμα 2 περαιτέρω οι εφευρέτες παρασκεύασαν διάφορα σκευάσματα, στα οποία προσάρμοσαν την αναλογία μεταξύ των δύο πολυμερών. Τα Σκευάσματα 3 Α-Ε παρασκευάστηκαν με την ίδια μέθοδο όπως παραπάνω και παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Ποιοτική και ποσοτική σύσταση των Σκευασμάτων 3 Α-Ε
Τα σκευάσματα δοκιμάστηκαν ως προς τα προφίλ διάλυσής του σε συσκευή USP II, με pH 6,8, στις 100 rpm και χρονικό διάστημα 1 ώρας, 4 και 12 ωρών. Το ποσοστό επί τοις εκατό (%) της αποδέσμευσης του φαρμάκου χρησιμοποιήθηκε ως απόκριση για τον καθορισμό της σωστής αναλογίας υδρόφιλου και υδρόφοβου πολυμερούς. Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι και τα δύο πολυμερή επηρεάζουν σημαντικά την αποδέσμευση του φαρμάκου. Με έκπληξη διαπιστώθηκε ότι όταν η ποσότητα του ενός πολυμερούς είναι μεγαλύτερη σε σχέση με το άλλο, τότε η αποδέσμευση του φαρμάκου είναι πολύ γρήγορη. Η αποδέσμευση του φαρμάκου που προσεγγίζει όσο το δυνατόν περισσότερο τις επιθυμητές τιμές επιτεύχθηκε όταν χρησιμοποιήθηκαν στο σκεύασμα ίσες ποσότητες πολυμερών με το μέσο επίπεδο (20%).
Παράδειγμα 3 :
Στο επόμενο στάδιο πραγματοποιήθηκε βελτιστοποίηση της ποσότητας των πολυμερών μέσω παρασκευής των δοκιμαστικών σκευασμάτων 4 και 5 με ίση ποσότητα Polyox και Kollidon SR, στα οποία η συνδυαστική ποσότητα μειώθηκε σε 16% και 18% αντίστοιχα. Τα δοκιμαστικά Σκευάσματα 4 και 5 παρασκευάστηκαν με την ίδια μέθοδο όπως παραπάνω και παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3 : Ποιοτική και ποσοτική σύσταση των Σκευασμάτων 4 και 5
Τα σκευάσματα δοκιμάστηκαν ως προς τα προφίλ διάλυσής του σε συσκευή USP II, με pH 6,8 στις 100 rpm για χρονικό διάστημα 12 ωρών και το % αποδέσμευσης φαρμάκου παρουσιάζεται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: % αποδέσμευσης φαρμάκου των Σκευασμάτων 4 και 5
Το Σκεύασμα 4 εμφάνισε σκληρότητα 205 Ν και δείκτη Carr 25,5%, ενώ το Σκεύασμα 5 είχε σκληρότητα 190 Ν και δείκτη Carr 26,0%. Σύμφωνα με τα προφίλ διάλυσης που παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 και σε συνδυασμό με άλλες μετρήσεις το Σκεύασμα 4 παρουσιάζει προφίλ διάλυσης, το οποίο είναι πλησιέστερο στις επιθυμητές προδιαγραφές.
Παράδειγμα 4:
Κατόπιν αξιολογήθηκε η επίδραση του πληρωτικού μέσου του δισκίου. Η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, η οποία χρησιμοποιήθηκε σε προηγούμενα δοκιμαστικά σκευάσματα, παρείχε πολύ καλή συμπιεστότητα και δισκία με υψηλή σκληρότητα. Παρόλα αυτά, είναι αδιάλυτη σε ύδωρ και ενδέχεται να επηρεάσει το προφίλ διάλυσης. Για τον λόγο αυτό, το Σκεύασμα 6 που παρουσιάζεται στον Πίνακα 5 παρακάτω, παρασκευάστηκε με μονοένυδρη λακτόζη, η οποία είναι υδατοδιαλυτό αραιωτικό μέσο και μπορεί να βελτιώσει την αποδέσμευση του φαρμάκου. Χρησιμοποιήθηκε η ίδια μέθοδος παρασκευής όπως και προηγουμένως.
Πίνακας 5 : Ποιοτική και ποσοτική σύσταση του Σκευάσματος 6
Πίνακας 6: % αποδέσμευσης φαρμάκου για το Σκεύασμα 6
Το Σκεύασμα 6 εμφάνισε σκληρότητα 147 Ν και δείκτη Carr 29,0%. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, παρόλο που η αποδέσμευση του φαρμάκου βελτιώθηκε με τη χρήση της λακτόζης, παρουσιάστηκε μικρότερη συμπιεστότητα και μικρότερη σκληρότητα.
Παράδειγμα 5:
Για να συνδυαστεί η υψηλή διαλυτότητα της λακτόζης με τις καλές ιδιότητες συμπίεσης της Μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης παρασκευάστηκε το Σκεύασμα 7 με χρήση Microcelac 100 (75% λακτόζη - 25% μικροκρυσταλλική κυτταρίνη) ως αραιωτικό μέσο και με την ίδια μέθοδο παρασκευής όπως προηγουμένως.
Πίνακας 7: Ποιοτική και ποσοτική σύσταση του Σκευάσματος 7
Πίνακας 8: % αποδέσμευσης φαρμάκου για το Σκεύασμα 7
Το Σκεύασμα 7 εμφάνισε σκληρότητα 186 Ν και δείκτη Carr 25,0%. Η χρήση του Microcelac100 είχε ως αποτέλεσμα καλύτερες φυσικές ιδιότητες από τη χρήση της λακτόζης και συνεπώς επιλέχθηκε για τη χρήση στο σκεύασμα ως το πλέον κατάλληλο αραιωτικό μέσο.
Παράδειγμα 6:
Τέλος, παρασκευάστηκε το δοκιμαστικό σκεύασμα 8 με χρήση Κοποβιδόνης (Kollidon VA64) ως συνδετικό μέσο αντί για PVP ώστε να μελετηθεί η επίδρασή της στις φυσικές ιδιότητες και το προφίλ διάλυσης.
Πίνακας 9: Ποιοτική και ποσοτική σύσταση του Σκευάσματος 8
Το Σκεύασμα 8 εμφάνισε σκληρότητα 203 Ν και δείκτη Carr 24,0%. Δεδομένου ότι οι φυσικές ιδιότητες του Σκευάσματος 8 ήταν οι επιθυμητές και αποσκοπώντας στην επιλογή του τελικού σκευάσματος έγινε σύγκριση του προφίλ διάλυσης με το προϊόν αναφοράς και τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 10 παρακάτω.
Πίνακας 10: % αποδέσμευση φαρμάκου του Σκευάσματος 8 σε σχέση με το προϊόν αναφοράς
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα διάλυσης στο Σκεύασμα 8 επιτεύχθηκε παρόμοιο προφίλ με εκείνο του προϊόντος αναφοράς και συνεπώς το παραπάνω σκεύασμα επιλέχθηκε ως το τελικό σκεύασμα. Για να ελεγχθεί η χημική σταθερότητα της δραστικής ουσίας του τελικού προϊόντος τα δισκία του δοκιμαστικού Σκευάσματος 8 αποθηκεύτηκαν σε συνθήκες μακροπρόθεσμης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης για 6 μήνες.
Τα δεδομένα σταθερότητας παρουσιάζονται στον πίνακα 11 παρακάτω: Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται επιβεβαιώνουν ότι τα δισκία παραμένουν σταθερά μετά από 6 μήνες αποθήκευσης σε συνθήκες κανονικής και επιταχυνθείσας αποθήκευσης.
Πίνακας 11 : Μελέτες σταθερότητας για το Σκεύασμα 8
Claims (12)
1. Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος περιέχον Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής σε μήτρα πυρήνα αποτελούμενη από ένα υδρόφιλο και ένα υδρόφοβο πολυμερές.
2. Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με την αξίωση 1, στο οποίο η αναλογία του υδρόφιλου προς το υδρόφοβο πολυμερές είναι 1:1.
3. Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με την αξίωση 1, στο οποίο η δραστική φαρμακευτική ουσία είναι οξαλική Ταπενταδόλη.
4. Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με την αξίωση 1, στο οποίο το υδρόφιλο πολυμερές είναι οξείδιο πολυαιθυλενίου με υψηλό μοριακό βάρος.
5. Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με την αξίωση 1, στο οποίο το υδρόφοβο πολυμερές είναι μείγμα οξικού πολυβινυλίου και ποβιδόνης σε αναλογία 8:2.
6. Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με την αξίωση 1, το οποίο περιέχει επίσης λακτόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και κοποβιδόνη ως φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα.
7. Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης σύμφωνα με την αξίωση 1, το οποίο περιέχει επίσης ένα διολισθητικό ή/και ένα λιπαντικό μέσο.
8. Μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει Ταπενταδόλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής σε μήτρα πυρήνα αποτελούμενη από ένα υδρόφιλο και ένα υδρόφοβο πολυμερές, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
Ανάμειξη της συνολικής ποσότητας της Ταπενταδόλης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής με ένα υδρόφιλο και ένα υδρόφοβο πολυμερές έως ότου επιτευχθεί πλήρης ομοιογένεια.
- Προσθήκη ενός λιπαντικού ή/και ενός διολισθητικού στο παραπάνω μείγμα και ανάμειξη έως ότου επιτευχθεί πλήρης ομοιογένεια.
Συμπίεση σε δισκία.
- Προαιρετικά επικάλυψη των δισκίων με υδατοδιαλυτό παράγοντα επικάλυψης.
9. Μέθοδος παρασκευής σύμφωνα με την αξίωση 8, όπου η αναλογία του υδρόφιλου προς το υδρόφοβο πολυμερές είναι 1:1.
10. Μέθοδος παρασκευής σύμφωνα με την αξίωση 8, όπου το μείγμα Ταπενταδόλης ή κάποιου φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής με ένα υδρόφιλο και ένα υδρόφοβο πολυμερές περιέχει επίσης λακτόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και κοποβιδόνη ως φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα.
11. Μέθοδος παρασκευής σύμφωνα με την αξίωση 8, όπου το υδρόφιλο πολυμερές είναι οξείδιο πολυαιθυλενίου με υψηλό μοριακό βάρος.
12. Μέθοδος παρασκευής σύμφωνα με την αξίωση 8, όπου το υδρόφοβο πολυμερές είναι μείγμα οξικού πολυβινυλίου και ποβιδόνης σε αναλογία 8:2.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100138A GR1009751B (el) | 2019-03-22 | 2019-03-22 | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| US17/441,531 US20220202720A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-03-20 | Sustained release composition comprising tapentadol oxalate and method of preparation thereof |
| FIEP20721145.9T FI3941443T3 (fi) | 2019-03-22 | 2020-03-20 | Tapentadolioksalaattia käsittävä pitkävaikutteinen koostumus ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| LTEPPCT/EP2020/025139T LT3941443T (lt) | 2019-03-22 | 2020-03-20 | Uždelsto atpalaidavimo kompozicija, apimanti tapentadolio oksalatą, ir jos gamybos būdas |
| EP20721145.9A EP3941443B1 (en) | 2019-03-22 | 2020-03-20 | Sustained release composition comprising tapentadol oxalate and method of preparation thereof |
| CA3134455A CA3134455A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-03-20 | Sustained release composition comprising tapentadol oxalate and method of preparation thereof |
| PCT/EP2020/025139 WO2020192969A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-03-20 | Sustained release composition comprising tapentadol oxalate and method of preparation thereof |
| DK20721145.9T DK3941443T3 (da) | 2019-03-22 | 2020-03-20 | Depotsammensætning, som omfatter tapentadol oxalat og fremgangsmåde til formulering heraf |
| PT207211459T PT3941443T (pt) | 2019-03-22 | 2020-03-20 | Composição de libertação sustentada compreendendo oxalato de tapentadol e método de sua preparação |
| AU2020248971A AU2020248971A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-03-20 | Sustained release composition comprising Tapentadol oxalate and method of preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100138A GR1009751B (el) | 2019-03-22 | 2019-03-22 | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009751B true GR1009751B (el) | 2020-05-29 |
Family
ID=70456722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20190100138A GR1009751B (el) | 2019-03-22 | 2019-03-22 | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220202720A1 (el) |
| EP (1) | EP3941443B1 (el) |
| AU (1) | AU2020248971A1 (el) |
| CA (1) | CA3134455A1 (el) |
| DK (1) | DK3941443T3 (el) |
| FI (1) | FI3941443T3 (el) |
| GR (1) | GR1009751B (el) |
| LT (1) | LT3941443T (el) |
| PT (1) | PT3941443T (el) |
| WO (1) | WO2020192969A1 (el) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8309060B2 (en) * | 2003-08-06 | 2012-11-13 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4426245A1 (de) | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| FR2897267A1 (fr) | 2006-02-16 | 2007-08-17 | Flamel Technologies Sa | Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os |
| US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| FR2936709B1 (fr) | 2008-10-02 | 2012-05-11 | Ethypharm Sa | Comprimes alcoolo-resistants. |
| EP2555756B1 (en) | 2010-04-07 | 2018-08-22 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol |
| FR2959935B1 (fr) | 2010-05-14 | 2013-02-08 | Ethypharm Sa | Forme pharmaceutique orale alcoolo-resistante |
| WO2012166474A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Fmc Corporation | Controlled release solid dose forms |
| AR087360A1 (es) * | 2011-07-29 | 2014-03-19 | Gruenenthal Gmbh | Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato |
| EP3122337A4 (en) * | 2014-03-26 | 2017-11-08 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form |
| WO2015157138A1 (en) * | 2014-04-07 | 2015-10-15 | Banner Life Sciences Llc | Abuse-deterrent controlled release formulations |
| US20180303757A1 (en) * | 2015-10-23 | 2018-10-25 | Kashiv Pharma Llc | Enhanced abuse-deterrent formulations of oxycodone |
| US20190054024A1 (en) * | 2017-08-16 | 2019-02-21 | HUMANWELL PHARMACEUTICAL US, Inc. | Solid Dosage Forms |
-
2019
- 2019-03-22 GR GR20190100138A patent/GR1009751B/el active IP Right Grant
-
2020
- 2020-03-20 EP EP20721145.9A patent/EP3941443B1/en active Active
- 2020-03-20 WO PCT/EP2020/025139 patent/WO2020192969A1/en active Application Filing
- 2020-03-20 PT PT207211459T patent/PT3941443T/pt unknown
- 2020-03-20 AU AU2020248971A patent/AU2020248971A1/en active Pending
- 2020-03-20 LT LTEPPCT/EP2020/025139T patent/LT3941443T/lt unknown
- 2020-03-20 FI FIEP20721145.9T patent/FI3941443T3/fi active
- 2020-03-20 DK DK20721145.9T patent/DK3941443T3/da active
- 2020-03-20 CA CA3134455A patent/CA3134455A1/en active Pending
- 2020-03-20 US US17/441,531 patent/US20220202720A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8309060B2 (en) * | 2003-08-06 | 2012-11-13 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3134455A1 (en) | 2020-10-01 |
| LT3941443T (lt) | 2024-03-25 |
| PT3941443T (pt) | 2024-03-15 |
| AU2020248971A1 (en) | 2021-11-18 |
| FI3941443T3 (fi) | 2024-03-15 |
| US20220202720A1 (en) | 2022-06-30 |
| EP3941443A1 (en) | 2022-01-26 |
| EP3941443B1 (en) | 2023-12-13 |
| WO2020192969A1 (en) | 2020-10-01 |
| DK3941443T3 (da) | 2024-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2555756B1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol | |
| US20040052844A1 (en) | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins | |
| JP2010280697A (ja) | 有効物質を徐放する３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール含有医薬 | |
| US20170231927A1 (en) | Pharmaceutical compositions of memantine | |
| KR101269829B1 (ko) | 위체류 약물전달 시스템을 이용한 서방성 제제 | |
| EP2726064B1 (en) | Controlled release oral dosage form comprising oxycodone | |
| US20160287541A1 (en) | Modified Release Tranexamic Acid Formulation | |
| EP1711169B1 (en) | Extended release coated minitablets of venlafaxine hydrochloride | |
| WO2001080824A2 (en) | Dual mechanism timed release dosage forms for low dose drugs | |
| GR1009751B (el) | Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου | |
| KR20200078146A (ko) | 내산성이 우수한 탐수로신 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2020101586A1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| DK2736496T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AN ANTI-MUSCARINE AND PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF | |
| US20080206338A1 (en) | Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist | |
| US20150209292A1 (en) | Controlled release formulations and preparation method thereof | |
| EP3331505B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an atypical antipsychotic agent and method for the preparation thereof | |
| AU2006335344A1 (en) | Controlled release formulation of divalproic acid and its derivatives | |
| WO2023044024A1 (en) | Novel ph dependent coating drug delivery system | |
| JP2008115083A (ja) | 塩酸トラマドール含有コーティング顆粒 | |
| WO2008050188A2 (en) | Sustained release pharmaceutical compositions of alfuzosin and process for preparation thereof | |
| WO2010112221A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising memantine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20200615 |