CN110200947A - 一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110200947A
CN110200947A CN201910569748.6A CN201910569748A CN110200947A CN 110200947 A CN110200947 A CN 110200947A CN 201910569748 A CN201910569748 A CN 201910569748A CN 110200947 A CN110200947 A CN 110200947A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bupropion
sustained
release
layer
coating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910569748.6A
Other languages
English (en)
Inventor
贾文强
张晗
张倩立
周安迪
黄丽斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Foncoo Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Foncoo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Foncoo Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shenzhen Foncoo Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201910569748.6A priority Critical patent/CN110200947A/zh
Publication of CN110200947A publication Critical patent/CN110200947A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法，该缓释微丸胶囊包括：(a)持续释放组分，所述持续释放组分包括包含药物安非他酮的核，其中所述核被含L‑精氨酸层包覆，并且所述含酸层被包含含碱的乙基纤维素的层包覆；以及(b)延时释放组分，口服后所述延时释放组分基本上阻止所述持续释放组分的释放，直到所述组合物到达肠道，可以缓慢的释放药物，降低快速释药引起的血药峰浓度，从而减低了不良反应癫痫的发作，同时具有优异的药物稳定性及低胃肠道刺激。

Description

一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法。
背景技术
安非他酮，英文名Bupropion，CAS号：34911-55-2，是一种白色的结晶性粉末，能溶于水，溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙醚和苯。药用多为其盐酸盐，化学结构式如下：
盐酸安非他酮对去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺再摄取有较弱的抑制作用，对单胺氧化酶无此作用。然而，本品的抗抑郁作用机制尚不明确，可能与去甲肾上腺素或多巴胺能作用有关。安非他酮的速释片有75mg及100mg两种规格。但由于速释制剂的快速释药会引起严重的不良反应。发病率最高的为快速释药引起的癫痫发作，大约有0.4％的几率。因此，继而开发和上市了盐酸安非他酮的缓释制剂来克服此类不良反应。因盐酸安非他酮缓释制剂可以缓慢的释放药物，降低快速释药引起的血药峰浓度，从而减低了不良反应癫痫的发作。
美国专利US5358970和5427798报道的盐酸安非他酮缓释制剂为骨架片，为防止其对碱的不稳定性，加入了盐酸半胱氨酸稳定剂。但由于半胱氨酸长期的使用会引起体内半胱氨酸的蓄积长期会影响身体的尤其是影响机体的正常的氨基酸代谢，容易产生高血压高尿酸等不良问题。
另外，CN200910024855.7涉及一种盐酸安非他酮缓释微丸及其制备方法。由含药丸芯和缓释衣层构成，缓释衣层由缓释材料和致孔剂组成，其中缓释材料的重量是含药丸芯重量的8～15％，致孔剂的重量是缓释材料重量的1～6％。虽解决药物的缓释释放，但是胃肠道刺激大，且药物稳定性较差。
CN201510762690.9公开了一种盐酸安非他酮缓释胶囊及其制备方法，盐酸安非他酮缓释胶囊由以下组分组成，按重量百分比计算，62.50％的盐酸安非他酮、6.25％的酒石酸、9.26％的糖丸、4.17％的聚维酮K30、6.94％的硬脂酸棕榈酸甘油酯、0.46％的丙烯酸树脂RS100、9.26％的丙烯酸树脂NE30D、0.93％的滑石粉、0.23％的黄氧化铁。由于黄氧化铁呈碱性，存储和运输过程中安非他酮的稳定性明显不足。
CN201611251889.6提供了一种盐酸安非他酮肠溶缓释片的速释片芯制备方法，将聚乙烯醇溶于水配成20％浓度粘合剂，盐酸安非他酮置于高剪切湿法制粒机内，加入20％的粘合剂聚乙烯醇，搅拌切割均匀制成颗粒，湿颗粒过1mm筛，干燥后整粒加入微粉硅胶混合20min，再加入山嵛酸甘油酯混合均匀，压片，即得盐酸安非他酮肠溶缓释片的速释片芯。该片芯具有良好的水溶性，但是缓释层一旦遭到破坏，药物释放会明显变快，且批次间的均一性不易控制。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法。本发明通过以下技术方案来实现：
一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊，包括：
(a)持续释放组分，所述持续释放组分包括包含药物安非他酮的核，其中所述核被含L-精氨酸层包覆，并且所述含L-精氨酸层被包含含碱的乙基纤维素的层包覆；以及
(b)延时释放组分，口服后所述延时释放组分基本上阻止所述持续释放组分的释放，直到所述组合物到达肠道。
所述方案不仅有效保证了安非他酮的稳定性，并且降低稳定剂带来的副作用，而且，药物持续释放，降低快速释药引起的血药峰浓度，从而减低了不良反应癫痫的发作。
作为本发明的一种优选技术方案，其中所述缓释微丸胶囊分丸芯和丸芯的外部层，丸芯和丸芯的外部层二者的质量比优选为1:(0.5-4)，其中，丸芯为蔗糖丸芯，优选16～18的筛目尺寸，所述外部层为持续释放组分及延时释放组分。有效控制了微丸的大小，且外部层利于附着。
作为本发明的一种优选技术方案，丸芯的外部层依次为：(1)含有药物安非他酮的包衣剂层；(2)含有L-精氨酸的包衣剂层；(3)控制释放层，选自含碱的乙基纤维素，其中，三层的质量比优选为(1-2)：(0.4-0.8)：(2-6)。
作为本发明的一种优选技术方案，所述包衣选自羟丙基甲基纤维素/聚乙二醇混合物(欧巴代)，其中，药物安非他酮与所在层的包衣剂的质量比范围为(1：3)～(1：4)；L-精氨酸与所在层的包衣剂的质量比范围为(1：7)～(1：15)。不仅有利于外部层附着于丸芯上，更为特别的是，通大量的实验研究发现，具有明显更好的均匀性。
作为本发明的一种优选技术方案，控制释放层选自Surelease的乙基纤维素水分散体，并含有羟丙基甲基纤维素/聚乙二醇混合物(欧巴代)，Surelease与欧巴代的质量比为(1：100)～(1：110)。充分保证药物的释放，并且发现，药物的稳定性优异。
作为本发明的一种优选技术方案，前述方法得到的安非他酮微丸被填入淀粉胶囊内，进一步对胶囊进行肠溶包衣，优选Eudragit L100和EudragitS1002的包衣剂，其中，Eudragit L100和Eudragit S1002的质量比为3：1。
本发明另一目的在于提供制备前述一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊的制备方法，包括，将各层物质溶解于适宜的溶剂，如水，然后通过包衣/涂覆工艺，本发明优选流化床涂覆方案依次涂覆各层，得到所述微丸。
作为本发明的一种优选技术方案，进一步包括安非他酮微丸被填入淀粉胶囊内，然后对胶囊进行肠溶包衣，优选Eudragit L100和Eudragit S1002的包衣剂，其中，Eudragit L100和Eudragit S1002的质量比为3：1。
本发明相对于现有技术的有益效果包括：
(1)本发明缓释制剂口服后所述延时释放组分基本上阻止所述持续释放组分的释放，直到所述组合物到达肠道，可以缓慢的释放药物，降低快速释药引起的血药峰浓度，从而减低了不良反应癫痫的发作，同时具有优异的药物稳定性及低胃肠道刺激。
(2)本发明有效控制了1h和2h时间点的药物突释，各时间点药物释放稳定，各释放时间点片与片之间的释放差异很小。
(3)本发明制剂通过保存后发现，具有更好的稳定性，有关物质的含量更低。
(4)本发明在常规设备下即可实现，成本低，利于产业化应用。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进一步说明。
实施例1：
安非他酮肠溶缓释微丸的制备
(1)含有药物的包衣分散体溶液
通过充分搅拌，将160g的羟丙基甲基纤维素/聚乙二醇混合物(欧巴代)溶解在2800g水中。随后将40g微粒化安非他酮在欧巴代溶液中充分搅拌以形成均一的悬浮液。
(2)L-精氨酸密封剂层溶液
将72g的欧巴代和8g的L-精氨酸溶解在620g水中。
(3)涂覆药物和密封剂层
流化床包衣机的包衣室充满了500g的蔗糖丸芯(16～18的筛目尺寸)，在流化床中涂覆处理前述(1)和(2)的溶液：将步骤(1)2000g安非他酮/Opadry包衣分散体以大约15g/min的速率进行涂覆。在包衣涂覆完毕后，在60℃连续流化15min以干燥小球。
进口温度随后降低至50℃，且将步骤(2)的500g L-精氨酸密封剂层溶液以大约10g/min的速率进行涂覆，在60℃连续流化15min以干燥小球。
经干燥的小球通过1.4mm的筛，并截留不能通过0.5mm的颗粒。产品的产量为0.8kg。
(4)控制释放层
将460g Surelease(乙基纤维素水分散体，固体为25重量％)转移到烧杯中。将40g欧巴代溶解在500g水中，并将得到的溶液缓缓混合到Surelease分散体中。
将800g包衣分散体以大约10g/min的速率涂覆在步骤(3)获得的小球上。在60℃连续流化15min以干燥小球。
其中，流化床条件为：流化空气体积＝80m3/h；进口温度＝70℃；雾化压力＝29psi(2bar)。
实施例2：
安非他酮肠溶缓释微丸的制备
(1)含有药物的包衣分散体溶液
通过充分搅拌，将150g的羟丙基甲基纤维素/聚乙二醇混合物(欧巴代)溶解在2800g水中。随后将50g微粒化安非他酮在欧巴代溶液中充分搅拌以形成均一的悬浮液。
(2)L-精氨酸密封剂层溶液
将70g的欧巴代和10g的L-精氨酸溶解在620g水中。
(3)涂覆药物和密封剂层
流化床包衣机的包衣室充满了500g的蔗糖丸芯(16～18的筛目尺寸)，在流化床中涂覆处理前述(1)和(2)的溶液：将步骤(1)2000g安非他酮/Opadry包衣分散体以大约15g/min的速率进行涂覆。在包衣涂覆完毕后，在60℃连续流化15min以干燥小球。
进口温度随后降低至50℃，且将步骤(2)的500g L-精氨酸密封剂层溶液以大约10g/min的速率进行涂覆，在60℃连续流化15min以干燥小球。
经干燥的小球通过1.4mm的筛，并截留不能通过0.5mm的颗粒。产品的产量为0.8kg。
(4)控制释放层
将460g Surelease(乙基纤维素水分散体，固体为25重量％)转移到烧杯中。将40g欧巴代溶解在500g水中，并将得到的溶液缓缓混合到Surelease分散体中。
将800g包衣分散体以大约10g/min的速率涂覆在步骤(3)获得的小球上。在60℃连续流化15min以干燥小球。
其中，流化床条件为：流化空气体积＝80m3/h；进口温度＝70℃；雾化压力＝29psi(2bar)。
实施例3：
安非他酮肠溶缓释微丸的制备
(1)含有药物的包衣分散体溶液
通过充分搅拌，将155g的羟丙基甲基纤维素/聚乙二醇混合物(欧巴代)溶解在2800g水中。随后将45g微粒化安非他酮在欧巴代溶液中充分搅拌以形成均一的悬浮液。
(2)L-精氨酸密封剂层溶液
将75g的欧巴代和5g的L-精氨酸溶解在620g水中。
(3)涂覆药物和密封剂层
流化床包衣机的包衣室充满了500g的蔗糖丸芯(16～18的筛目尺寸)，在流化床中涂覆处理前述(1)和(2)的溶液：将步骤(1)2000g安非他酮/Opadry包衣分散体以大约15g/min的速率进行涂覆。在包衣涂覆完毕后，在60℃连续流化15min以干燥小球。
进口温度随后降低至50℃，且将步骤(2)的500g L-精氨酸密封剂层溶液以大约10g/min的速率进行涂覆，在60℃连续流化15min以干燥小球。
经干燥的小球通过1.4mm的筛，并截留不能通过0.5mm的颗粒。产品的产量为0.8kg。
(4)控制释放层
将460g Surelease(乙基纤维素水分散体，固体为25重量％)转移到烧杯中。将40g欧巴代溶解在500g水中，并将得到的溶液缓缓混合到Surelease分散体中。
将800g包衣分散体以大约10g/min的速率涂覆在步骤(3)获得的小球上。在60℃连续流化15min以干燥小球。
其中，流化床条件为：流化空气体积＝80m3/h；进口温度＝70℃；雾化压力＝29psi(2bar)。
对比实施例1：
安非他酮肠溶缓释微丸的制备
(1)含有药物的包衣分散体溶液
通过充分搅拌，将155g的羟丙基甲基纤维素/聚乙二醇混合物(欧巴代)溶解在2800g水中。随后将45g微粒化安非他酮在欧巴代溶液中充分搅拌以形成均一的悬浮液。
(2)盐酸半胱氨酸密封剂层溶液
将75g的欧巴代和5g的盐酸半胱氨酸溶解在620g水中。
(3)涂覆药物和密封剂层
流化床包衣机的包衣室充满了500g的蔗糖丸芯(16～18的筛目尺寸)，在流化床中涂覆处理前述(1)和(2)的溶液：将步骤(1)2000g安非他酮/Opadry包衣分散体以大约15g/min的速率进行涂覆。在包衣涂覆完毕后，在60℃连续流化15min以干燥小球。
进口温度随后降低至50℃，且将步骤(2)的500g盐酸半胱氨酸密封剂层溶液以大约10g/min的速率进行涂覆，在60℃连续流化15min以干燥小球。
经干燥的小球通过1.4mm的筛，并截留不能通过0.5mm的颗粒。产品的产量为0.8kg。
(4)控制释放层
将460g Surelease(乙基纤维素水分散体，固体为25重量％)转移到烧杯中。将40g欧巴代溶解在500g水中，并将得到的溶液缓缓混合到Surelease分散体中。
将800g包衣分散体以大约10g/min的速率涂覆在步骤(3)获得的小球上。在60℃连续流化15min以干燥小球。
其中，流化床条件为：流化空气体积＝80m3/h；进口温度＝70℃；雾化压力＝29psi(2bar)。
对比实施例2
安非他酮肠溶缓释微丸的制备
(1)含有药物的包衣分散体溶液
通过充分搅拌，将155g的羟丙基甲基纤维素/聚乙二醇混合物(欧巴代)溶解在2800g水中。随后将45g微粒化安非他酮在欧巴代溶液中充分搅拌以形成均一的悬浮液。
(2)酒石酸密封剂层溶液
将75g的欧巴代和5g的酒石酸溶解在620g水中。
(3)涂覆药物和密封剂层
流化床包衣机的包衣室充满了500g的蔗糖丸芯(16～18的筛目尺寸)，在流化床中涂覆处理前述(1)和(2)的溶液：将步骤(1)2000g安非他酮/Opadry包衣分散体以大约15g/min的速率进行涂覆。在包衣涂覆完毕后，在60℃连续流化15min以干燥小球。
进口温度随后降低至50℃，且将步骤(2)的500g酒石酸密封剂层溶液以大约10g/min的速率进行涂覆，在60℃连续流化15min以干燥小球。
经干燥的小球通过1.4mm的筛，并截留不能通过0.5mm的颗粒。产品的产量为0.8kg。
(4)控制释放层
将460g Surelease(乙基纤维素水分散体，固体为25重量％)转移到烧杯中。将40g欧巴代溶解在500g水中，并将得到的溶液缓缓混合到Surelease分散体中。
将800g包衣分散体以大约10g/min的速率涂覆在步骤(3)获得的小球上。在60℃连续流化15min以干燥小球。
其中，流化床条件为：流化空气体积＝80m3/h；进口温度＝70℃；雾化压力＝29psi(2bar)。
对比实施例3
将聚乙烯醇溶于水配成20％浓度粘合剂，盐酸安非他酮置于高剪切湿法制粒机内，加入20％的粘合剂聚乙烯醇，搅拌切割均匀制成颗粒，湿颗粒过筛(1mm筛)，干燥后(烘箱60℃干燥1h)整粒加入微粉硅胶混合20min，再加入山嵛酸甘油酯混合均匀，压片，制得盐酸安非他酮缓释片的速释片芯600片，片重320mg±3％。
实施例4
(1)胶囊填充
安非他酮微丸(由实施例1、2和3、对比实施例1、2分别获得)被填入0号淀粉胶囊：每个胶囊体被填入若干微丸，相当于75mg的安非他酮，在水/异丙醇混合物中，用盖子密封每个胶囊体。
(b)胶囊包衣
将48g Eudragit L100和16g Eudragit S100溶解在包括700g异丙醇和24g水的混合物中。将12g癸二酸二丁酯和16g滑石混合到包衣溶液中。
2000个填充胶囊被转移到包衣机的包衣锅上并以18rpm的速度旋转。进口温度设定在40℃，空气流为1.16m3/min，胶囊被加热10min。包衣分散体随后在18psi的压力下进行涂覆，涂覆速率为大约20g/min。
在所有的分散体都涂覆到胶囊上后，包衣锅中的胶囊在40℃下干燥20min，随后其被转移到托盘中并在室温下干燥18h。
以下为测试结果：
溶出均匀性考察
本发明制得的缓释微丸胶囊在25℃±2℃、RH 60％±10％放置6个月后，至少保留90％以上标示量的盐酸安非他酮。测定溶出效果如下表1：
表1
然而，对比实施例1、2和3的相对标准偏差RSD见表2：
表2
从上述实验结果可见，本发明实施例1、2、3相对于对比实施例1、2有效控制了1h和2h时间点的药物突释，且各时间点药物释放稳定，各释放时间点片与片之间的释放差异很小(相对标准偏差RSD值很小)，而对比实施例3存在前期释放不足的情况，难以满足需要浓度，所以，本发明方案优于对比实施例。
稳定性考察
将实施例1、2、3与对比例1、2和3制得的盐酸安非他酮缓释制剂放置于60℃2周、40℃/75％RH 1个月，测定有关物质。
表3
从上述实验结果表3可见，本发明实施例1、2、3相对于对比例1、2和3方案具有更好的稳定性，有关物质的含量更低。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊，其特征在于，包括：
(a)持续释放组分，所述持续释放组分包括包含药物安非他酮的核，其中所述核被含L-精氨酸层包覆，并且所述含L-精氨酸层被包含含碱的乙基纤维素的层包覆；以及
(b)延时释放组分，口服后所述延时释放组分阻止所述持续释放组分的释放，直到所述组合物到达肠道。
2.根据权利要求1所述的安非他酮肠溶缓释微丸胶囊，其特征在于，所述缓释微丸胶囊分丸芯和丸芯的外部层，丸芯和丸芯的外部层二者的质量比为1:(0.5-4)，其中，丸芯为蔗糖丸芯，所述外部层为持续释放组分及延时释放组分。
3.根据权利要求1所述的安非他酮肠溶缓释微丸胶囊，其特征在于，蔗糖丸芯选自16～18的筛目尺寸。
4.根据权利要求3所述的安非他酮肠溶缓释微丸胶囊，其特征在于，所述丸芯的外部层依次为：(1)含有药物安非他酮的包衣剂层；(2)含有L-精氨酸的包衣剂层；(3)控制释放层，选自含碱的乙基纤维素，三层的质量比为(1-2)：(0.4-0.8)：(2-6)。
5.根据权利要求4所述的安非他酮肠溶缓释微丸胶囊，其特征在于，所述包衣选自羟丙基甲基纤维素/聚乙二醇混合物欧巴代，其中，药物安非他酮与所在层的包衣剂的质量比范围为(1：3)～(1：4)；L-精氨酸与所在层的包衣剂的质量比范围为(1：7)～(1：15)。
6.根据权利要求4所述的安非他酮肠溶缓释微丸胶囊，其特征在于，所述控制释放层选自Surelease的乙基纤维素水分散体，并含有羟丙基甲基纤维素/聚乙二醇混合物欧巴代，Surelease与欧巴代的质量比为(1：100)～(1：110)。
7.根据权利要求1-6任一项所述的安非他酮肠溶缓释微丸胶囊的制备方法，其特征在于，
将各层物质溶解于适宜的溶剂，然后通过包衣/涂覆工艺，得到安非他酮微丸；将安非他酮微丸填入淀粉胶囊内，然后采用包衣剂对胶囊进行肠溶包衣。
8.根据权利要求所述的安非他酮肠溶缓释微丸胶囊的制备方法，其特征在于，选用Eudragit L100和Eudragit S1002的包衣剂。
9.根据权利要求8所述的安非他酮肠溶缓释微丸胶囊的制备方法，其特征在于，Eudragit L100和Eudragit S1002的质量比为3：1。
CN201910569748.6A 2019-06-27 2019-06-27 一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法 Pending CN110200947A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910569748.6A CN110200947A (zh) 2019-06-27 2019-06-27 一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910569748.6A CN110200947A (zh) 2019-06-27 2019-06-27 一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110200947A true CN110200947A (zh) 2019-09-06

Family

ID=67795084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910569748.6A Pending CN110200947A (zh) 2019-06-27 2019-06-27 一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110200947A (zh)

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5358970A (en) * 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
WO1995003791A1 (en) * 1993-07-30 1995-02-09 The Wellcome Foundation Limited Stabilized pharmaceutical composition containing bupropion
EP1357898A2 (en) * 2001-02-08 2003-11-05 ANDRX Pharmaceuticals, Inc. Improved controlled release oral dosage form
CN1546025A (zh) * 2003-12-12 2004-11-17 南京长澳医药科技有限公司 泮托拉唑钠肠溶微丸
WO2005032474A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
WO2005049003A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release dosage forms of bupropion hydrochloride
CN1819821A (zh) * 2003-08-08 2006-08-16 拜奥维尔实验室国际股份有限公司 盐酸安非他酮的改良释放片剂
CN101087595A (zh) * 2004-12-24 2007-12-12 蒙特利尔大学 用于缓释药物的片剂
WO2008023390A2 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Jubilant Organosys Limited Modified release pharmaceutical composition of bupropion hydrochloride
CN101869553A (zh) * 2009-04-24 2010-10-27 上海安必生制药技术有限公司 一种盐酸安非他酮缓释片及其制备方法
CN102088962A (zh) * 2008-05-12 2011-06-08 阿基米德开发有限公司 用于皮质类固醇口服给药的组合物
CN108261402A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 上海星泰医药科技有限公司 盐酸安非他酮肠溶缓释片的速释片芯制备方法

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003791A1 (en) * 1993-07-30 1995-02-09 The Wellcome Foundation Limited Stabilized pharmaceutical composition containing bupropion
US5358970A (en) * 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
EP1357898A2 (en) * 2001-02-08 2003-11-05 ANDRX Pharmaceuticals, Inc. Improved controlled release oral dosage form
CN1819821A (zh) * 2003-08-08 2006-08-16 拜奥维尔实验室国际股份有限公司 盐酸安非他酮的改良释放片剂
WO2005032474A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
WO2005049003A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release dosage forms of bupropion hydrochloride
CN1546025A (zh) * 2003-12-12 2004-11-17 南京长澳医药科技有限公司 泮托拉唑钠肠溶微丸
CN101087595A (zh) * 2004-12-24 2007-12-12 蒙特利尔大学 用于缓释药物的片剂
WO2008023390A2 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Jubilant Organosys Limited Modified release pharmaceutical composition of bupropion hydrochloride
CN102088962A (zh) * 2008-05-12 2011-06-08 阿基米德开发有限公司 用于皮质类固醇口服给药的组合物
CN101869553A (zh) * 2009-04-24 2010-10-27 上海安必生制药技术有限公司 一种盐酸安非他酮缓释片及其制备方法
CN108261402A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 上海星泰医药科技有限公司 盐酸安非他酮肠溶缓释片的速释片芯制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROHIT BANSAL，等: "MSn, LC-MS-TOF and LC-PDA studies for identification of new degradation impurities of bupropion", 《BIOMED. CHROMATOGR》 *
SAMAH S. ABBAS，等: "Stability indicating HPLC and spectrophotometric methods for the determination of bupropion hydrochloride in the presence of its alkaline degradates and related impurity", 《BULLETIN OF FACULTY OF PHARMACY, CAIRO UNIVERSITY》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2762002A3 (en) Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate
CS244909B2 (en) Production method of retarded form of bromohexine
CZ2002672A3 (cs) Lékové formy pro orální podávání se zpoľděným účinkem
US20090175935A1 (en) Pharmaceutical compositions of duloxetine
SE455836B (sv) Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
JP2009137956A (ja) 塩酸ファスジルの経口徐放性製剤
US9358213B2 (en) Pharmaceutical compositions of duloxetine
US9833436B2 (en) Method of preparing drug agglomerate
EP4159203A1 (en) Oral sustained-release composition for insoluble drug, and preparation method thereof
CA2823622C (en) Solid molecular dispersion of fesoterodine
CN109316466B (zh) 一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法
CN103211791B (zh) 盐酸文拉法辛膜控缓释微丸胶囊
CN110200947A (zh) 一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法
CN104758937A (zh) 一种美托洛尔缓释微丸制剂
CN114748443A (zh) 一种盐酸美金刚缓释微丸及其制备方法
CN110420195B (zh) 盐酸度洛西汀肠溶制剂、其主药层及其混悬液、其隔离层及其包衣液、及其制备方法
CN106606499A (zh) 别嘌醇缓释胶囊及其制备方法
CN110898036A (zh) 一种熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊及其制备方法
CN105560209B (zh) 一种治疗心血管疾病的复方制剂及其制备方法
CN103211783B (zh) 氢溴酸右美沙芬膜控缓释微丸胶囊
CN102579366A (zh) 一种依托贝特缓释微丸的制备方法
CN104906077A (zh) 一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法
EP1778193B1 (en) Sustained release pharmaceutical particulate composition comprising venlafaxine
CN1994297A (zh) 一种含有盐酸二甲双胍格列美脲的缓释制剂及其制备方法
CN102970980A (zh) 控制释放的左乙拉西坦配方

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190906