CN110898036A - 一种熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含熊去氧胆酸的缓释肠溶胶囊及其制备方法。该熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊的罐装药丸从里至外依次由空白丸芯、熊去氧胆酸主药层、缓释包衣层和肠溶包衣层组成，本发明的含熊去氧胆酸的缓释肠溶胶囊稳定性好，确保药物可在肠道中持续、均匀地释放药物，达到药物可以在肠道边释放边被快速吸收，降低药物在肠道的堆积和副作用，提高产品疗效的目的。

Description

一种熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊及其制备方法。
背景技术
熊去氧胆酸为熊胆的主要有效成分，现在主要来源于鸡、猪、牛胆，可促进脂肪和脂肪酸水解；亦可以抑制肝脏胆固醇的合成，增加肝脏过氧化氢酶的活性，促进肝糖原的蓄积，提高肝脏抗毒、解毒能力，并可降低肝脏和血清中三酰甘油的浓度；能显著降低胆固醇合成酶HMG-CoA还原酶的活性，提高胆固醇代谢酶7α轻化酶的活性，从而降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的克分子数和胆固醇的饱和指数，有利于结石中胆固醇的逐渐溶解，使结石形成指数大大降低，利胆功效极好，可作为原发性胆汁性肝硬化者的首选药物，且不良反应率远低于国内同类产品。
熊去氧胆酸存在常见的不良反应，即胃肠道紊乱，用熊去氧胆酸进行治疗时常见稀便或腹泻，原因为熊去氧胆酸在肠道内迅速释放，形成较高浓度，阻碍吸收，引起胃肠道紊乱，同时熊去氧胆酸的吸收不佳，且过多的随粪便排出，降低熊去氧胆酸生物利用度。
为方便患者服药，降低不良反应，提高吸收和疗效，本发明开发了缓释肠溶胶囊，使药物可以稳定的在肠道匀速释放，可被快速吸收，降低肠道中的熊去氧胆酸浓度，降低胃肠道紊乱等不良反应的发生率，降低熊去氧胆酸随粪便排出率，从而提高药物的生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于改善现有药物的不良，并提供一种熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊，该胶囊在制备、贮存中稳定、溶出释放稳定均一。
为了实现本发明的目的，发明人从提供药物溶出度、吸收部位等入手，通过对药物溶出的均一性进行分析并通过大量试验考察，通过微丸包衣技术，将熊去氧胆酸包裹在空白丸芯上后再包裹一层缓释包衣层可以达到溶出缓慢均一释放的目的，再缓释包衣层外再包裹一层肠溶包衣层来达到再胃肠道指定释放吸收的目的，能有效的提高药物在体内的稳定性，延长药效。经加速试验考察，有关杂质无明显增加，稳定性良好，同时药物释放速率稳定均一，无明显变化。
本发明所采用的具体技术方案如下：一种熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊，其特征在于，熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊的填充药丸从里至外依次包括包含空白丸芯、熊去氧胆酸主药层、缓释包衣层、肠溶包衣层。
上述的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊所用的空白丸芯优选为糖丸、淀粉丸、微晶纤维素丸、二氧化硅丸芯中的一种，进一步优选为糖丸，更进一步优选为蔗糖型药用微丸。
作为本发明的优选方案，上述的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊中，所述的熊去氧胆酸主药层按重量份包括熊去氧胆酸200-300份、粘合剂20-30份、稀释剂30-50份和抗粘剂5-20份；所述的缓释包衣层按重量份包括缓释包衣材料50-80份、柠檬酸三乙酯1-10份和聚乙二醇5-25份；所述的缓释包衣材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、AquacoatECD、Surelease、Eudragit RS100、Eudragit RL100、Eudragit RL30D或Kollicoat RS30D中一种或者多种；所述的肠溶包衣层按重量份包括肠溶包衣材料30～50份、柠檬酸三乙酯1-10份，所述的肠溶包衣材料为丙烯酸树脂类肠溶材料、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素中的一种或多种，所述的空白丸芯重量份为70～100份，优选90份。
作为本发明的优选方案，上述的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊中，所述的粘合剂为吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素或乙基纤维素；所述的稀释剂为甘露醇、聚乙二醇、蔗糖、乳糖或酒石酸；所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸或单硬脂酸甘油酯。
作为本发明的优选方案，上述的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊中，所述的粘合剂为羟丙基纤维素；所述的稀释剂为聚乙二醇；所述的抗粘剂为滑石粉。
作为本发明的优选方案，上述的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊中，所述的缓释包衣材料为乙基纤维素。
作为本发明的优选方案，上述的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊中，所述的肠溶包衣层材料为丙烯酸树脂类肠溶材料。
本发明还公开了一种熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤；
(1)取组成熊去氧胆酸主药层配方量的羟丙基纤维素溶于纯化水中备用，将组成熊去氧胆酸主药层配方量的聚乙二醇和熊去氧胆酸溶于乙醇备用；将两种溶液混合均匀，再加入滑石粉搅拌，得到含药包衣液；
(2)用含药包衣液对空白丸芯进行包衣，干燥后制得含熊去氧胆酸的药丸；
(3)取组成缓释包衣层配方量的柠檬酸三乙酯和聚乙二醇溶于乙醇中备用，加入纯化水，将乙基纤维素加入到溶液中搅拌，得到缓释包衣液；
(4)将缓释包衣液对熊去氧胆酸药丸进行包衣，干燥后得到熊去氧胆酸缓释药丸；
(5)将组成肠溶包衣层配方量的丙烯酸树脂类肠溶材料加入到水中分散均匀，再加入组成肠溶包衣层配方量的柠檬酸三乙酯搅拌均匀，即得肠溶包衣液；
(6)用肠溶包衣液对熊去氧胆酸缓释药丸进行包衣，干燥后得到熊去氧胆酸缓释肠溶药丸；
(7)将熊去氧胆酸缓释肠溶药丸罐装至胶囊中，即得熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。
实施例1考察高温条件对缓释肠溶胶囊的影响，制备平行三批药丸，分别罐装入胶囊中，同时放置在高温条件(60±2℃)下，考察5天、10天后溶出结果。熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊的处方配比：
Figure BDA0002324306780000031
Figure BDA0002324306780000041
注：“*”表示工艺中使用到并最终去除的溶剂。
制备工艺：
(1)按照组成含药层的各组分的配方量，取羟丙基纤维素加入到80℃～90℃纯化水中搅拌分散均匀，再加入冷的纯化水，边加边搅拌，使羟丙基纤维素溶解完全后，备用；将聚乙二醇和熊去氧胆酸溶于乙醇，备用；将两种溶液混合均匀，然后加入滑石粉搅拌分散均匀，得到的包衣液过60目筛，维持搅拌器轻微搅拌，备用。
(2)将空白丸芯加入到流化床中，预热后，用含药包衣液对空白丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，干燥后制得含熊去氧胆酸的药丸。
(3)按照组成缓释层的各组分的配方量，取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇溶于乙醇中备用，加入纯化水，将乙基纤维素加入到溶液中搅拌，得到缓释包衣液。
(4)将含熊去氧胆酸的药丸加入到流化床中，预热后，用缓释包衣液对熊去氧胆酸药丸进行包衣，待包衣液完全喷完，干燥后得到熊去氧胆酸缓释药丸；
(5)按照组成肠溶层的各组分的配方量，将丙烯酸树脂类肠溶材料加入到水中分散均匀，再加入柠檬酸三乙酯搅拌均匀，即得肠溶包衣液。
(6)将熊去氧胆酸缓释药丸加入到流化床中，预热后用肠溶包衣液对熊去氧胆酸缓释药丸进行包衣，待包衣液完全喷完，干燥后得到熊去氧胆酸缓释肠溶药丸。
(7)将熊去氧胆酸缓释肠溶药丸罐装至胶囊中，即得熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊。
将按以上处方工艺制备的三批缓释肠溶胶囊放入高温环境中，0天、5、10天取样根据中国药典溶出度检测方法，使用桨法，在75转/分钟下，在900ml、37度pH6.8缓冲溶液中，对熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊进行溶出曲线检测。
检测结果如下：
Figure BDA0002324306780000042
Figure BDA0002324306780000051
由以上结果可知，3批样品中的溶出曲线在高湿条件下没有明显变化，且溶出释放均一，说明样品的溶出稳定性较好。将自制的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊铝塑包装后，将样品在高温高湿(60±2℃，RH75±5％)条件下放置10天、30天，同时放入市场上购买的普通熊去氧胆酸胶囊(优思弗)，使用HPLC法检测样品有关物质变化情况。
Figure BDA0002324306780000052
Figure BDA0002324306780000061
由以上结果可知，按实施例制备的三批样品的有关物质稳定性优于普通市售的样品(对照药)。
实施例2熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊制备
处方配比：
Figure BDA0002324306780000062
注：“*”表示工艺中使用到并最终去除的溶剂。
制备工艺：
(1)按照组成含药层的各组分的配方量，取羟丙基纤维素加入到80℃～90℃纯化水中搅拌分散均匀，再加入冷的纯化水，边加边搅拌，使羟丙基纤维素溶解完全后，备用；将聚乙二醇和熊去氧胆酸溶于乙醇，备用；将两种溶液混合均匀，然后加入滑石粉搅拌分散均匀，得到的包衣液过60目筛，维持搅拌器轻微搅拌，备用。
(2)将空白丸芯加入到流化床中，预热后，用含药包衣液对空白丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，干燥后制得含熊去氧胆酸的药丸。
(3)按照组成缓释层的各组分的配方量，取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇溶于乙醇中备用，加入纯化水，将乙基纤维素加入到溶液中搅拌，得到缓释包衣液。
(4)将含熊去氧胆酸的药丸加入到流化床中，预热后，用缓释包衣液对熊去氧胆酸药丸进行包衣，待包衣液完全喷完，干燥后得到熊去氧胆酸缓释药丸；
(5)按照组成肠溶层的各组分的配方量，将丙烯酸树脂类肠溶材料加入到水中分散均匀，再加入柠檬酸三乙酯搅拌均匀，即得肠溶包衣液。
(6)将熊去氧胆酸缓释药丸加入到流化床中，预热后用肠溶包衣液对熊去氧胆酸缓释药丸进行包衣，待包衣液完全喷完，干燥后得到熊去氧胆酸缓释肠溶药丸。
(7)将熊去氧胆酸缓释肠溶药丸罐装至胶囊中，即得熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊。
实施例3熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊制备
处方配比：
Figure BDA0002324306780000071
注：“*”表示工艺中使用到并最终去除的溶剂。
制备工艺：
(1)按照组成含药层的各组分的配方量，取羟丙基纤维素加入到80℃～90℃纯化水中搅拌分散均匀，再加入冷的纯化水，边加边搅拌，使羟丙基纤维素溶解完全后，备用；将聚乙二醇和熊去氧胆酸溶于乙醇，备用；将两种溶液混合均匀，然后加入滑石粉搅拌分散均匀，得到的包衣液过60目筛，维持搅拌器轻微搅拌，备用。
(2)将空白丸芯加入到流化床中，预热后，用含药包衣液对空白丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，干燥后制得含熊去氧胆酸的药丸。
(3)按照组成缓释层的各组分的配方量，取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇溶于乙醇中备用，加入纯化水，将乙基纤维素加入到溶液中搅拌，得到缓释包衣液。
(4)将含熊去氧胆酸的药丸加入到流化床中，预热后，用缓释包衣液对熊去氧胆酸药丸进行包衣，待包衣液完全喷完，干燥后得到熊去氧胆酸缓释药丸；
(5)按照组成肠溶层的各组分的配方量，将丙烯酸树脂类肠溶材料加入到水中分散均匀，再加入柠檬酸三乙酯搅拌均匀，即得肠溶包衣液。
(6)将熊去氧胆酸缓释药丸加入到流化床中，预热后用肠溶包衣液对熊去氧胆酸缓释药丸进行包衣，待包衣液完全喷完，干燥后得到熊去氧胆酸缓释肠溶药丸。
(7)将熊去氧胆酸缓释肠溶药丸罐装至胶囊中，即得熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊。
实施例4熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊制备
处方配比：
Figure BDA0002324306780000081
注：“*”表示工艺中使用到并最终去除的溶剂。
制备工艺：
(1)按照组成含药层的各组分的配方量，取羟丙基纤维素加入到80℃～90℃纯化水中搅拌分散均匀，再加入冷的纯化水，边加边搅拌，使羟丙基纤维素溶解完全后，备用；将聚乙二醇和熊去氧胆酸溶于乙醇，备用；将两种溶液混合均匀，然后加入滑石粉搅拌分散均匀，得到的包衣液过60目筛，维持搅拌器轻微搅拌，备用。
(2)将空白丸芯加入到流化床中，预热后，用含药包衣液对空白丸芯进行包衣，待包衣液完全喷完，干燥后制得含熊去氧胆酸的药丸。
(3)按照组成缓释层的各组分的配方量，取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇溶于乙醇中备用，加入纯化水，将乙基纤维素加入到溶液中搅拌，得到缓释包衣液。
(4)将含熊去氧胆酸的药丸加入到流化床中，预热后，用缓释包衣液对熊去氧胆酸药丸进行包衣，待包衣液完全喷完，干燥后得到熊去氧胆酸缓释药丸；
(5)按照组成肠溶层的各组分的配方量，将丙烯酸树脂类肠溶材料加入到水中分散均匀，再加入柠檬酸三乙酯搅拌均匀，即得肠溶包衣液。
(6)将熊去氧胆酸缓释药丸加入到流化床中，预热后用肠溶包衣液对熊去氧胆酸缓释药丸进行包衣，待包衣液完全喷完，干燥后得到熊去氧胆酸缓释肠溶药丸。
(7)将熊去氧胆酸缓释肠溶药丸罐装至胶囊中，即得熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊。
实施例5熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊有关物质稳定性考察
将实施例2～4制备的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊铝塑包装后，将样品在高温高湿(60±2℃，RH75±5％)条件下放置10天、30天，同时放入市场上购买的普通熊去氧胆酸胶囊(优思弗)，使用HPLC法检测样品有关物质变化情况。
Figure BDA0002324306780000091
Figure BDA0002324306780000101
由以上结果可知，按实施例2～4制备的三批样品的有关物质稳定性优于普通市售的样品(对照药)。
实施例6
家兔不良反应实验：
将根据本发明实施例1中制备的样品采用家兔进行不良反应实验，同时采用市售药优思弗(规格250mg，Dr.Falk Pharma GmbH)作为对照，20只家兔分两组，正常喂食，餐后给药一个单位制剂，一组喂食按实施例1制备的样品，另一组喂食对照药，每天早晚各一次，继续一周，统计数据如下。
Figure BDA0002324306780000102
由以上结果可知，按实施例1制备的样品的肠道紊乱发生率明显低于对照药品(优思弗)。
以上所述的实施例1～4只是本发明的几种种较佳的方案，然其并非用以限制本发明。有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此凡采取等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊，其特征在于，所述熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊的填充药丸从里至外依次包括包含空白丸芯、熊去氧胆酸主药层、缓释包衣层、肠溶包衣层。
2.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊，其特征在于：所述的空白丸芯选自糖丸、淀粉丸、微晶纤维素丸、二氧化硅丸芯中的一种。
3.根据权利要求2所述的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊，其特征在于，所述空白丸芯为糖丸。
4.根据权利要求2或3所述的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊，其特征在于，所述空白丸芯为蔗糖型药用微丸。
5.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊，其特征在于：所述的熊去氧胆酸主药层按重量份包括熊去氧胆酸200-300份、粘合剂70-150份、稀释剂100-200份和抗粘剂30-50份；所述的缓释包衣层按重量份包括缓释包衣材料140-200份、聚乙二醇20-60份和柠檬酸三乙酯1-10份；所述的缓释包衣材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、Eudragit RL100、Eudragit RS100、Eudragit RL30D、Eudragit RS 30D、Eudragit NE30D、AquacoatECD、Surelease或Kollicoat RS30D中一种或者多种；所述的肠溶包衣层按重量份包括肠溶包衣材料30～50份、柠檬酸三乙酯1-10份，所述的肠溶包衣材料选自丙烯酸树脂类肠溶材料、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素中的一种或多种；所述空白丸芯按重量份为70～100份。
6.根据权利要求5所述的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊，其特征在于：所述的粘合剂为吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素或乙基纤维素；所述的稀释剂为甘露醇、聚乙二醇、蔗糖、乳糖或酒石酸；所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸或单硬脂酸甘油酯。
7.根据权利要求6所述的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊，其特征在于：所述的粘合剂为羟丙基纤维素；所述的稀释剂为聚乙二醇；所述的抗粘剂为滑石粉。
8.根据权利要求5所述的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊，其特征在于：所述的缓释包衣材料为乙基纤维素。
9.根据权利要求5所述的熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊，其特征在于：所述的肠溶包衣层材料为丙烯酸树脂类肠溶材料。
10.一种权利要求7所述熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊的制备方法，其特征在于：
包括以下步骤；
(1)取组成熊去氧胆酸主药层配方量的羟丙基纤维素溶于纯化水中备用，将组成熊去氧胆酸主药层配方量的聚乙二醇和熊去氧胆酸溶于乙醇备用；将两种溶液混合均匀，再加入滑石粉搅拌，得到含药包衣液；
(2)用含药包衣液对空白丸芯进行包衣，干燥后制得含熊去氧胆酸的药丸；
(3)取组成缓释包衣层配方量的柠檬酸三乙酯和聚乙二醇溶于乙醇中备用，加入纯化水，将乙基纤维素加入到溶液中搅拌，得到缓释包衣液；
(4)将缓释包衣液对熊去氧胆酸药丸进行包衣，干燥后得到熊去氧胆酸缓释药丸；
(5)将组成肠溶包衣层配方量的丙烯酸树脂类肠溶材料加入到水中分散均匀，再加入组成肠溶包衣层配方量的柠檬酸三乙酯搅拌均匀，即得肠溶包衣液；
(6)用肠溶包衣液对熊去氧胆酸缓释药丸进行包衣，干燥后得到熊去氧胆酸缓释肠溶药丸；
(7)将熊去氧胆酸缓释肠溶药丸罐装至胶囊中，即得熊去氧胆酸缓释肠溶胶囊。
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