CN101120931A - 一种苯扎贝特缓释组合物 - Google Patents

Abstract

一种苯扎贝特缓释组合物，是一种以缓释微丸为主体的缓释胶囊，其缓释微丸包括含有作为活性成分的苯扎贝特的含药微丸和包覆在含药微丸外层具有缓释作用的缓释包衣层，辅料包括与苯扎贝特混合后组成含药微丸的药学上认可的辅助材料和在具有缓释作用的缓释材料，该缓释组合物的特点是缓释微丸中苯扎贝特∶辅助材料∶缓释材料(重量比)为1∶0.01～1∶0.01～1。本发明的缓释制剂，能够延长药物在体内的滞留时间，控制药物的释放，减小服药次数，降低毒副作用，提高疗效。

Description

一种苯扎贝特缓释组合物

技术领域：

本发明涉及一种主要用于降血脂的药品，主要是指一种以苯扎贝特为主要治疗成分的缓释组合物，具体指一种苯扎贝特缓释组合物。

背景技术：

目前，医疗界通常采用的苯扎贝特主要有片剂、胶囊和缓释片等剂型，其中缓释片具有维持时间长，使用方便等优点，在实际临床中降脂作用显著。但缓释片采用骨架技术，吸水后膨胀形成粘胶，并缓慢溶解于体液，同时能粘附在胃肠道壁上；由于缓释片属于单剂量由一个单元组成，药物在体内局部集中，易引起对胃肠道的副作用；羟丙甲纤维素的溶蚀受电解质不同的影响，其药物释放过程也受到电解质的影响。由于个体之间消化道内电解质有差异，导致使用本品的个体差异性增加，使体内重复性降低。另外还因为单剂量由一个单元组成，在制备上的失误或缺陷对整体剂量的释放行为将产生严重影响。因此难以满足医疗界对该药的扩大使用。因而，研究开发新的苯扎贝特缓释微丸剂型，采用新的配方和制备方法，使其有效地克服现有技术的不足，显得极为重要和迫切。

发明目的：

本发明的目的就在于提供一种苯扎贝特缓释组合物，该组合物能缓慢释放药物，从而使本药在服用后可广泛均匀地分布在患者胃肠道内，药物在胃肠表面分布面积增大，使药物生物利用度得到有效地提高，并达到药物释放均匀，血药浓度平稳，避免了普通制剂的血药峰值，从而最大限度地减少药物毒副作用的产生的目的。同时工艺更简单，操作简易可行，容易保证产品的质量，降低生产成本，缩短生产的周期，经济效益显著提高。

发明内容：

本发明为了解决现有技术所存在的问题，采用如下方案进行解决：将一定量的苯扎贝特与适量的辅料均匀混合，加入适量的粘合剂制成软材后经挤压滚圆形成含药微丸，然后在含药微丸表面包上缓释层，制成缓释微丸。

本发明要解决的技术问题是研究制备苯扎贝特的缓释微丸制剂的处方，以及进行规模生产的制备工艺。该工艺不但要更简单，操作简易可行，生产的周期短，而且容易保证产品的质量，同时生产成本也较小。

本发明的一种苯扎贝特缓释组合物，主要包含有苯扎贝特和相应的辅料，其特征在于上述制剂为一种以缓释微丸为主体的缓释胶囊，其缓释微丸包括含有作为活性成分的苯扎贝特的含药微丸和包覆在含药微丸外层具有缓释作用的缓释包衣层，上述辅料包括与苯扎贝特混合后组成含药微丸的辅助材料和在具有缓释作用的缓释材料。其单粒胶囊中的苯扎贝特的最佳含量为400mg或该数值的0.25～2倍。上述缓释微丸中苯扎贝特∶辅助材料∶缓释材料(重量比)为1∶0.01～1∶0.01～1。

上述缓释微丸主要由含药微丸和包覆在含药微丸外的缓释包衣层组成，其中含药微丸是由作为母核的空白丸芯和包覆在丸芯外的含药层组成；也可直接由含主药和辅料的混合物经挤压滚圆制成。其中，所述的空白丸芯为包括自制或市售的空白基丸，其材料采用乳糖、淀粉、糊精、糖等；所述的含药层或含药微丸是由苯扎贝特和辅助材料组成，该辅助材料是指纤维素及其衍生物、黄原胶、聚维酮(即聚乙酰吡咯烷酮)及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、海藻酸钠、阿拉伯胶、丙烯酸树脂及其衍生物、表面活性剂、聚乙二醇、卡伯姆、淀粉、糖和糊精中的一种或多种；外表面包有一层缓释包衣层，该缓释包衣层的缓释材料为丙烯酸树脂、羟衍生物丙基甲基纤维素、乙基纤维素、卡伯姆和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种至多种，该缓释包衣层中还包含增塑剂及润滑剂柠中的一种至多种的其他辅料。

上面所述的纤维素及其衍生物包括：微晶纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙或/和羧甲基纤维素钠。

上面所述的丙烯酸树脂及其衍生物包括：丙烯酸树脂I、II、III，Eudragit RS、RL、L30D-55、L100、S100等。

上面所述的润滑剂包括：滑石粉、硬脂酸、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

上面所述的聚维酮(即聚乙酰吡咯烷酮)及其衍生物包括：聚维酮k15、K30、K60、K90、交联聚维酮、聚维酮AV。

上面所述的表面活性剂包括：十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、泊洛沙姆、聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-65、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-85、聚乙二醇。

上面所述的增塑剂包括：柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯。

将上述治疗高血脂症的苯扎贝特制成微丸后进行体外释放度试验，其释放度为1小时内释放药量为标示量的10～45％，2小时内释放药量为标示量的40～70％，4小时内释放药量大于标示量的65％。

苯扎贝特的缓释制剂释放度测定方法依照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第二法)，以pH为6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，采用转蓝法，转速为每分钟100转，依法操作。

测试结果证明本发明苯扎贝特的缓释制剂的缓释效果好，更易制粒，外观、重现性均佳。

本发明的苯扎贝特缓释胶囊中缓释微丸的制备方法采用包衣成丸或挤压滚圆法，包衣成丸法包括：

①：首先将预先制成的空白丸芯或市售空白丸芯置于包衣机中，喷射粘合剂溶液，直到空白丸芯充分润湿；

②：将苯扎贝特和辅料粉末混合均匀后加入上述包衣机中处理而得到表面光滑的含药微丸(也可直接由含药混合物制成)，含药微丸包裹完毕后继续喷射粘合剂溶液，然后将包裹后的含药微丸置于25～80℃的干燥机内干燥；

③：在适量的溶剂中，搅拌情况下加入缓释材料混合均匀而制成缓释包衣液；

④：将干燥好的苯扎贝特含药微丸重新放入包衣机，均匀喷射已制备好的缓释包衣液进行包衣处理，制成缓释微丸；

⑤：将缓释微丸置于30～80℃的干燥机内干燥；

⑥：测定缓释微丸的含量和溶出度，装入由普通骨胶材料制成的硬胶囊，检测合格后即制成本发明的苯扎贝特缓释胶囊。

在④中，包衣时的料床温度控制在20～50℃。

挤压滚圆法包括：

①：将主药和适量辅料混合均匀，加入粘合剂制成软材，经挤压滚圆成含药微丸；

②：将含药微丸置于25～80℃的干燥机内干燥；

③：在适量的溶剂中，搅拌情况下加入缓释材料混合均匀而制成缓释包衣液；

④：将干燥好的苯扎贝特含药微丸重新放入包衣机，均匀喷射已制备好的缓释包衣液进行包衣处理，制成缓释微丸；

⑤：将缓释微丸置于30～80℃的干燥机内干燥；

⑥：测定缓释微丸的含量和溶出度，装入由普通骨胶材料制成的硬胶囊，检测合格后即制成本发明的苯扎贝特缓释胶囊。

在④中，包衣时的料床温度控制在20～50℃。

本发明提供了一天服用一次的药物的给药方案，该组合物中至少有苯扎贝特药物，对于需要的病人来说，该缓释制剂适于口服。优选该药物组合物微丸形式。该药物组合物也可以上着色剂。

本发明由于采用了高分子材料，如羟丙甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、丙烯酸树脂等，包裹在含药微丸外，制成缓释微丸，延缓苯扎贝特的释放，使血药浓度波动小，有效浓度维持更长时间，更具长效性，从而减少了用药的剂量和次数。因此本发明的缓释制剂，能够延长药物在体内的释放时间，减小服药次数，降低毒副作用，提高疗效。尤其是对于口服给药的门诊病人，每天服药一次，能24小时保持有效的血药浓度，并且具有最佳的生物利用度。

本发明药物中苯扎贝特药物在通过胃肠道时能持续释放，不会产生因食糜阻塞膜孔隙所导致的药物释放不全，而且药物成份的释放速率容易控制，工艺简单，操作简易可行，容易保证产品的质量，生产成本亦小，生产的周期短，经济效益好。

具体实施例：

实施例一：每1000粒苯扎贝特缓释胶囊含下列物质：

苯扎贝特       400.0g  主药

乙基纤维素     20.0g   成膜材料

乳糖           16.0g   填充剂

PVP            10.0g   粘合剂

硬脂酸镁       0.5g    润滑剂

HPMC           10.0g   粘合剂

空白丸芯       30.0g   母核

1、称取PVP，配制成粘合剂溶液；

2、将空白丸芯置于包衣机内，取苯扎贝特、乳糖等混合物，用粘合剂喷液撒粉，干燥即得含药微丸；

3、取上述含药微丸置于包衣机内，锅转速每分钟10～50转，锅内温度为20～50℃，不间断喷包衣液(如乙基纤维素的水混悬液，商品名为苏丽丝，Surelease)至含药微丸上，均匀包上一层缓释薄膜衣，干燥即得缓释微丸；

4、检测后将缓释微丸装入硬胶囊。

经检测，苯扎贝特的缓释制剂释放度的释放范围为1小时内释放药量为标示量的10～40％；2小时内释放药量为标示量的40～70％；4小时内释放药量大于标示量的70％。

实施例二：每1000粒苯扎贝特缓释胶囊含下列物质：

苯扎贝特      400.0g   主药

丙烯酸树脂    30.0g    缓释层成膜材料

淀粉          10.0g    制备空白丸芯

糖            20.0g    制备空白丸芯

黄原胶        5.0g     粘合剂

滑石粉        10.0g    润滑剂

柠檬酸三乙酯  3.0g     增塑剂

1、称取黄原胶，配制成粘合剂溶液；

2、用糖和淀粉制备空白丸芯后，并置于包衣机内，取苯扎贝特、乳糖等混合物，用粘合剂喷液包衣撒粉，干燥即得含药微丸；

3、取上述含药微丸置于包衣机内，锅转速每分钟10～50转，锅内温度为20～50℃，不间断喷包衣液(丙烯酸树脂)至含药微丸上，均匀包上一层缓释薄膜衣，干燥即得缓释微丸；

4、检测后将缓释微丸装入硬胶囊。

经检测，苯扎贝特的缓释制剂释放度的释放范围为1小时内释放药量为标示量的10～40％；2小时内释放药量为标示量的40～70％；4小时内释放药量大于标示量的70％。

实施例三：每1000粒苯扎贝特缓释胶囊含下列物质：

苯扎贝特       200.0g   主药

乙基纤维素     28.0g    缓释成膜材料

微晶纤维素     20.0g    填充剂

淀粉           65.0g    填充剂

滑石粉         2.5g     润滑剂

HPMC           10.0g    粘合剂

卡伯姆         5.0g     粘合剂

1、称取HPMC、卡伯姆，配制成粘合剂溶液；

2、将苯扎贝特、微晶纤维素、淀粉混合均匀，用粘合剂制软材，经挤压、滚圆、干燥、过筛即得含药微丸；

3、取上述含药微丸置于包衣机内，锅转速每分钟10～50转，锅内温度为20～50℃，不间断喷包衣液(乙基纤维素)至含药微丸上，均匀包上一层缓释薄膜衣，干燥即得缓释微丸；

4、检测后将缓释微丸装入硬胶囊。

经检测，苯扎贝特的缓释制剂释放度的释放范围为1小时内释放药量为标示量的10～40％；2小时内释放药量为标示量的40～70％；4小时内释放药量大于标示量的70％。

实施例四：每1000粒苯扎贝特缓释胶囊含下列物质：

苯扎贝特       200.0g   主药

丙烯酸树脂     30.0g    成膜材料

淀粉           10.0g    填充剂

乳糖           10.0g    填充剂

PVP            10.0g    粘合剂

滑石粉         10.0g    润滑剂

癸二酸二丁酯   3.0g     增塑剂

1、称取PVP，配制成粘合剂溶液；

2、将苯扎贝特、乳糖、淀粉混合均匀，用粘合剂制软材，经挤压、滚圆、干燥、过筛即得含药微丸；

3、取上述含药微丸置于包衣机内，锅转速每分钟10～50转，锅内温度为20～50℃，不间断喷包衣液(丙烯酸树脂)至含药微丸上，均匀包上一层缓释薄膜衣，干燥即得缓释微丸；

4、检测后将缓释微丸装入硬胶囊。

经检测，苯扎贝特的缓释制剂释放度的释放范围为1小时内释放药量为标示量的10～40％；2小时内释放药量为标示量的40～70％；4小时内释放药量大于标示量的70％。

实施例五：每1000粒苯扎贝特缓释胶囊含下列物质：

苯扎贝特       300.0g   主药

丙烯酸树脂     10.0g    成膜材料

乙基纤维素     15.0g    粘合剂

微晶纤维素       15.0g    填充剂

乳糖             16.0g    填充剂

硬脂酸镁         10.0g    润滑剂

邻苯二甲酸二乙酯 3.0g     增塑剂

1、称取乙基纤维素，配制成粘合剂溶液；

2、将苯扎贝特、乳糖、微晶纤维素混合均匀，用粘合剂制软材，经挤压、滚圆、干燥、过筛即得含药微丸；

3、取上述含药微丸置于包衣机内，锅转速每分钟10～50转，锅内温度为20～50℃，不间断喷包衣液(丙烯酸树脂)至含药微丸上，均匀包上一层缓释薄膜衣，干燥即得缓释微丸；

4、检测后将缓释微丸装入硬胶囊。

经检测，苯扎贝特的缓释制剂释放度的释放范围为1小时内释放药量为标示量的10～40％；2小时内释放药量为标示量的40～70％；4小时内释放药量大于标示量的70％。

Claims (6)

1.一种苯扎贝特缓释组合物，主要包含有苯扎贝特和相应的药学上认可的辅料，其特征在于上述组合物为一种以缓释微丸为主体的缓释胶囊，其缓释微丸包括含有作为活性成分的苯扎贝特的含药微丸和包覆在含药微丸外层具有缓释作用的缓释包衣层，上述药学上认可的辅料包括与苯扎贝特混合后组成含药微丸的辅助材料和在具有缓释作用的缓释材料。

2.根据权利要求1所述的一种苯扎贝特缓释组合物，其特征在于上述组合物中苯扎贝特∶辅助材料∶缓释材料(重量比)为1∶0.01～1∶0.01～1。

3.根据权利要求1和2所述的一种苯扎贝特缓释组合物，其特征在于上述含药微丸由苯扎贝特和辅助材料组成，所述的辅助材料是指纤维素及其衍生物、黄原胶、聚维酮(即聚乙酰吡咯烷酮)及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、海藻酸钠、阿拉伯胶、丙烯酸树脂及其衍生物、表面活性剂、聚乙二醇、卡伯姆、交联羧甲基纤维素、淀粉、糖和糊精中的一种或多种。

4.根据权利要求1和2所述的一种苯扎贝特缓释组合物，其特征在于上述缓释包衣层的缓释材料是指丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、卡伯姆和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种至多种，该缓释包衣层中还包含增塑剂及润滑剂。

5.根据权利要求1至4所述的一种苯扎贝特缓释组合物，其特征在于其单粒胶囊中的苯扎贝特的最佳含量为400mg或该数值的0.25～2倍。

6.根据权利要求1至5所述的一种苯扎贝特缓释组合物，其特征在于其缓释微丸的大小在0.4～2.5mm之间，优选0.6～1.2mm。