CN101829070A

CN101829070A - 一种克拉霉素缓释分散片及其制备方法

Info

Publication number: CN101829070A
Application number: CN200910154927A
Authority: CN
Inventors: 金�一; 王成润; 陈眉眉
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2009-11-30
Filing date: 2009-11-30
Publication date: 2010-09-15

Abstract

本发明公开了一种克拉霉素缓释分散片及其制备方法，该克拉霉素缓释分散片含有克拉霉素作为药物的活性成分，采用各种制剂学方法，覆以保护性涂层，再添加填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等为辅料，再经特定的制备方法制备。本发明的分散片脆碎度良好，崩解迅速且口感好，具有服用、携带、贮存方便等特点，特别之处是可以在无水条件下服用且能在体内长期维持稳定的血药浓度，从而改善患者的依从性，提高药物的疗效。

Description

一种克拉霉素缓释分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及涉及药物制剂领域，尤其涉及一种克拉霉素缓释分散片及其制备方法。

背景技术

克拉霉素又名甲红霉素，是红霉素的衍生物，上世纪90年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册。尔后，大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产；1990年在爱尔兰、意大利上市，1991年10月获FDA批准定为IB类新药上市，商品名Biaxin，1993年以Klacid在中国香港上市，在欧洲和亚洲的商品名为克拉仙，目前已在全球50多个国家上市，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。克拉霉素及其片剂、胶囊已收载入中国药典2000年版(注：2005版药典收录在二部第232页)，目前生产的剂型还有颗粒剂、分散片、缓释片、注射剂和干混悬剂。

克拉霉素具有高效、口服易于吸收，对酸稳定性好的特点，该药对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病奈瑟菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用，此外对支原体也有抑制作用；对酶稳定，在血清和肺组织中浓度高。临床证明体内活性是红霉素的6～10倍，是交沙霉素的14～35倍。并以改善生物利用度为特征，组织和细胞内分布极好、半衰期长，其不良反应发生率仅为3％，是用于治疗上呼吸道及下呼吸道和皮肤、软组织感染，已成为取代红霉素的大环内酯类抗生素品种。此外，美国FDA已批准将克拉霉素与洛赛克合用，作为幽门螺旋杆菌引起的胃及十二指肠溃疡的治疗方案；该药也是治疗艾滋病患者感染的首选药物。

缓释分散片是近年来发展起来的一种新型药物制剂技术。缓释分散片的研制，不仅使给药次数较少到每日一次，是血药浓度稳定，波动小，同时又能克服需水吞服药物的不方便，提高了病人的顺应性。又因为本品为微丸或颗粒与适当药用辅料混合压制而成，克服了传统的单单元给药的弊端，药物进入口腔后崩解为微丸或颗粒，可均匀的分布于胃肠道内，剂量倾出的分散化，是药物在胃肠道的分布面积增大，从而使药物的生物利用度提高，对胃肠道的刺激性也相应降低；同时，又因崩解后的小丸为缓释小丸，其释药行为是组成一个剂量的各个小丸的释药行为的总和，故而个别小丸在制备上的食物或缺陷不致对整体制剂的释药行为产生影响，因此在释药规律的重现性、一致性方面优于普通缓释片剂。

发明内容

本发明的目的在于改进现有的克拉霉素在口服剂型方面的不足，提供一种克拉霉素缓释分散片及其制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种克拉霉素缓释分散片，它主要由含药包衣微丸与填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂组成。其中，所述含药包衣微丸、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂的质量配比为1-65∶30-90％∶2-10∶0.5-2∶0.1-1。

进一步地，所述填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、改性淀粉、糖粉、糊精、微晶纤维素中的一种或几种的混合。所述矫味剂为甘露醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、木糖醇、甘草甜素、麦芽糖醇、环己氨基磺酸钠、阿斯巴甜、香蕉香精、桔子香精、芒果香精、苹果香精、薄荷香精、枸橼酸、柠檬酸的一种或几种的混合。所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐的一种或几种的混合。所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇和滑石粉的一种或几种的混合。

进一步地，所述含药包衣微丸由内到外由含药微丸和缓释层组成，缓释层与含药微丸的质量配比为6.6～65∶100。

进一步地，所述含药包衣微丸在含药微丸和缓释层之间还可以包含一隔离层，隔离层的质量为含药微丸的5-15％；在缓释层外还可以包含一保护层，保护层的质量为含药微丸的5-15％。

进一步地，所述含药微丸主要由克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂组成。其中，克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂的质量配比为4～48∶50-90∶0.1～1∶0.5～5∶0.5～3。缓释层包括缓释层包衣材料和增塑剂，缓释层包衣材料的质量为含药微丸的6-50％，增塑剂的质量为缓释层包衣材料的10-30％。所述填充剂为乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇和微晶纤维素的一种或几种的混合。所述表面活性剂为阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂。所述粘合剂为甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐、西黄蓍胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种的混合。润滑剂为硬脂酸及其盐、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁的一种或几种的混合。

进一步地，所述隔离层的包衣材料为糖类、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇的一种或几种的组合。所述保护层为HPMC、L-HPC、MC、PVP、甘露醇、乳糖中的一种或几种的混合。

进一步地，所述缓释层的包衣材料为乙基纤维素分散体、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醋酸乙酯类、丙烯酸树脂类、虫胶的一种或几种的混合。所述增塑剂为本二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、三甘油醋酸酯中的一种或几种的混合。

一种上述克拉霉素缓释分散片的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)制备含药微丸：将克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂混合制粒或直接进行粉末包衣，得颗粒或小丸。

(2)包缓释层：将缓释层包衣材料及增塑剂，用溶媒溶解并稀释备用，再取所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣，得包缓释层的颗粒或小丸。

(3)称取填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，并均匀混合，再与所得的颗粒或小丸混合使均匀备用；

(4)所得物料确定片重后，送入压片机压片，包装，即得克拉霉素缓释分散片。

进一步地，在步骤(1)和(2)之间还包括一包隔离层步骤，该步骤具体为：将隔离层包衣材料用溶媒溶解并稀释备用，取步骤(1)所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅内，然后喷入上述溶液进行包衣，得包隔离层的颗粒或小丸。在步骤(2)和(3)之间还包括一包保护层步骤，该步骤具体为：取保护层包衣材料用溶媒溶解并稀释备用，再取所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣。

本发明的有益效果是：本发明服用时不必饮水、在口腔中几十秒内即可迅速崩解或者溶解，随唾液下咽即可完成服药；服用方便、吸收起效快、生物利用度高、且药物持续作用时间较长。

具体实施方式

本发明含有克拉霉素的缓释制剂分散片，将药物与适宜药用辅料制成适宜大小的颗粒或微丸，然后视需要包以隔离层，再包以缓释层，还可以在缓释层之外包其他保护层；再将所制得的包衣颗粒或小丸与适宜的药用辅料压制成片。

本发明克拉霉素缓释分散片主要由含药包衣微丸与填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂组成，含药包衣微丸、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂的质量配比为1-65∶30-90％∶2-10∶0.5-2∶0.1-1。

含药包衣微丸由内到外由含药微丸和缓释层组成，缓释层与含药微丸的质量配比为6.6～65∶100。

含药微丸主要由克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂组成，克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂的质量配比为4～48∶50-90∶0.1～1∶0.5～5∶0.5～3。缓释层包括缓释层包衣材料和增塑剂，缓释层包衣材料的质量为含药微丸的6-50％，增塑剂的质量为缓释层包衣材料的10-30％。此外，在含药微丸和缓释层之间还可以包含一隔离层，隔离层的质量为含药微丸的5-15％。在缓释层外还可以包含一保护层，保护层的质量为含药微丸的5-15％。

因是微丸压制具有缓释作用的分散片，所以制备分散片的处方和工艺不能显著的影响颗粒或微丸的包衣层性质。也就是说，压片后，颗粒或小丸不得有破裂及毁坏的现象，且颗粒或小丸在片中的分布应该均匀，这就要求所包的缓释层其机械性能及厚度均应符合中国药典对缓释制品所规定的要求。确保包缓释层的颗粒或小丸在压片后活性物质在规定的介质和时间内的不发生突释现象。

本发明克拉霉素缓释分散片的制备主要是含药微丸的制备以及微丸压片的工艺。该含药微丸的制备方法有空白丸芯上药法(如流化床包衣法)、挤出-滚圆法、喷雾冷凝法、干乳化法及离子交换树脂复合物包衣法等，所采用的设备也是常用设备，如流化床制粒包衣机、挤出-滚圆机等。

本发明克拉霉素缓释分散片的制备方法主要包括两步，①制备载药缓释微丸或颗粒；②将微丸与适宜辅料混匀后压片。

该方法由以下步骤组成：

第一步：含药微丸的制备：将克拉霉素与适宜辅料混合制粒或直接进行粉末包衣.

其中，适宜辅料包括填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂。可单独添加，也可组合添加。

填充剂包括但不仅限于乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇和微晶纤维素(MCC)等，可以单独使用，也可以组合应用。

表面活性剂主要使用阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂，优先使用十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80(吐温-80)。

粘合剂包括但不仅限于甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素、聚乙烯醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及其盐、西黄蓍胶、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)等，可以单独使用，也可组合使用。

润滑剂优先选用硬脂酸及其盐(镁、钙、锌)、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇(4000、6000)、十二烷基硫酸钠及十二烷基硫酸镁等，可单独使用，也可组合使用。

第二步：包隔离层(直接粉末包衣无需此步骤)：将隔离层包衣材料用溶媒溶解并稀释备用，取第一步所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅内，然后喷入上述溶液进行包衣，得包隔离层的颗粒或小丸。

其中，溶媒为水或有机溶剂的一种或混合，隔离层包衣材料包括但不仅限于糖类、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇等，可单独使用，也可组合使用，该层为非必须。

第三步：包缓释层：将缓释层包衣材料及增塑剂，用溶媒溶解并稀释备用，再取第二步所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣，得包缓释层的颗粒或小丸。

其中，溶媒为水或有机溶剂的一种或混合，缓释层包衣材料可选用的材料包括但不仅限于乙基纤维素分散体、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯(HPMCP)、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醋酸乙酯类(Kollicoat SR30D、KollicoatEMM 30D)、丙烯酸树脂类(Eudragir L系列、Eudragir S系列、Eudragir RL系列、Eudragir RS系列、Eudragir FS系列、Eudragir NE)、虫胶等，可单独使用，也可组合使用；优选为丙烯酸树脂类。

增塑剂可选用但不仅限于本二甲酸二乙酯(DEP)、苯二甲酸二丁酯(DBP)、癸二酸二丁酯(DBS)、柠檬酸三乙酯(枸橼酸三乙酯，TEC)、丙二醇(PPG)、聚乙二醇(PEG)、三甘油醋酸酯等。增塑剂的使用与否视所选择的缓释层包衣材料而定，用量占缓释层包衣材料质量的10％-30％。

第四步：包保护层：取保护层包衣材料用溶媒溶解并稀释备用，再取第三步所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣。

该步骤将包裹缓释层的颗粒或小丸进一步包裹保护层，保护层为HPMC、L-HPC、MC、PVP、甘露醇、乳糖中的一种或几种的混合。这一保护层为非必须的。溶媒为水或有机溶剂的一种或混合，

在以上四个步骤中，均可以视情况添加微丸质量1～5％的抗静电剂，抗静电剂为十二烷基硫酸钠(SDS)、滑石粉或硬脂酸镁。

第五步：称取填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，并均匀混合，再与第四步所得的颗粒或小丸混合使均匀备用；

第六步：所得物料确定片重后，送入压片机压片，包装，即得。

该方法既可采用空白丸芯上药法，也可将药物和辅料直接制丸；采用的制丸方法包括包衣锅滚动成丸法、挤压-滚圆成丸法和离心-流化造粒法。本发明优先采用挤出滚圆法制备载药微丸，然后用适宜高分子材料对其进行包衣，设备包括流化床(底喷)。

该方法第五步所述及的填充剂、矫味剂、崩解剂、润滑剂，各自的选择种类如下：

填充剂包括但不仅限于乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、改性淀粉、糖粉、糊精、微晶纤维素等，可单独使用，也可组合应用。

矫味剂包括但不仅限于甘露醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、木糖醇、甘草甜素、麦芽糖醇、环己氨基磺酸钠、阿斯巴甜、香蕉香精、桔子香精、芒果香精、苹果香精、薄荷香精、枸橼酸、柠檬酸等，可单独使用，也可组合应用。

崩解剂包括但不仅限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠及海藻酸盐等，可单独使用，也可组合使用。

润滑剂包括但不仅限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇和滑石粉等，可单独使用，也可组合应用。

该方法可视第四步制得的含药颗粒或含药小丸大小，将颗粒与粉末均匀混合后直接压片，或将第五步中所述及的辅料制成与含药颗粒或含药小丸差不多大的颗粒，加入润滑剂后混匀，压片。

下面根据实施例详细描述本发明，本发明的目的和效果将变得更加明显。

实施例一：

一、处方：

含药微丸或颗粒：

原辅料名称用量(g)

核心层克拉霉素 500

微晶纤维素 50

DCP 50

2％HPMC 适量

隔离层载药微丸 500

HPMC 50

滑石粉 12.6

水 937.4

缓释层微丸 500

Eudragit RS 30D 400

Eudragit RL 30D 100

邻苯二甲酸二丁酯 30

水 670

保护层缓释微丸 500

HPMC 25

滑石粉 6.3

水 468.7

片剂：

上述含药微丸或颗粒 450

微晶纤维素 21.9

PEG 4000 10.9

PVPP 12.2

CMS-Na 3.8

枸橼酸 0.6

硬脂酸镁 0.6

共计 500

压成1000片。

二、制备方法：

1.将处方量药物与MCC、DCP搅拌混匀，以2％HPMC为粘合剂制湿材，备用；

2.将1步所得湿材用挤出滚圆机(筛板孔径为0.5mm)制载药微丸，35℃过夜烘干，过筛，收集40-60目微丸备用；

3.取处方量HPMC溶解，配制成5％溶液，加入处方量滑石粉，搅拌均匀，流化床上药；

4.取处方量的Eudragit RS 30D、Eudragit RL 3D、邻苯二甲酸二丁酯于异丙醇/丙酮(6/4)中溶解，加水适量配制成15％的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包衣液；

5.取处方量保护层HPMC，纯水配制，加入处方量滑石粉搅拌均匀后，待步骤4喷完后继续喷入此步配制的溶液；

6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40℃；

7.将处方量含药微丸或颗粒、微晶纤维素、PEG 3350、PVPP、L-HPC、枸橼酸及硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例二：

一、处方

含药微丸或颗粒：

原辅料名称用量(g)

核心层克拉霉素 480

微晶纤维素 120

1.5％HPMC 适量

隔离层载药微丸 500

L-HPC 30

水 570

缓释层 Kollicoat MAE 30D 233

Kollicoat EMM 30D 100

TEC 4.5

十二烷基硫酸钠 0.5

片剂：

上述含药微丸或颗粒 500

MCC 100

CMC-Na 10

L-HPC 10

阿斯巴甜 2.5

硬脂酰富马酸铵 2.5

共计 625

压成1250片。

二、制备方法

1.将处方量处方量药物与MCC搅拌混匀，以1.5％HPMC为粘合剂制湿材，备用；

2.将1步所得湿材用挤出滚圆机制粒(筛板孔径为0.4mm)，所得载药微丸35℃过夜烘干，过筛，收集40-60目载药微丸备用；

3.取处方量L-HPC，溶于处方量水中，加入适量微粉硅胶搅拌均匀后，流化床包衣；

4.取处方量的Kollicoat MAE 30D、Kollicoat EMM 30D、将处方量柠檬酸三乙酯缓慢滴加至水中配制成10％的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包衣液；

5.干燥(流化床或烘箱内)，30-40℃；

6.将处方量含药微丸、MCC、CMC-Na、L-HPC、阿斯巴甜及硬脂酰富马酸铵混匀，压片，即得。

实施例三：

一、处方

含药微丸或颗粒：

原辅料名称用量(g)

核心层克拉霉素 480

MCC 96

乳糖 24

水适量

隔离层载药微丸 500

甘露醇 20

羟丙基甲基纤维素 10

水 667

缓释层含隔离层微丸 500

Eudragit RS 12.5 960

Eudragit RL 12.5 240

邻苯二甲酸二丁酯 15

保护层缓释微丸 500

甘露醇 30

HPMC 5

水 334

片剂：

上述含药微丸或颗粒 400

MCC 360

L-HPC 180

PVPP 36

甜菊甙 12

滑石粉 12

共计 1000

压成1000片。

二、制备方法

1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖搅拌混匀，加入适量水制湿才，备用；

2.将湿材投入挤出滚圆机中，筛板孔径为0.4mm，挤出滚圆，35℃干燥过夜，备用。

3.取隔离层羟丙甲纤维素，纯水溶解，后加入处方量甘露醇，搅拌均匀，将步骤2所得载药微丸置于流化床中喷入此步配制的溶液；

4.取处方量的Eudragit RS 12.5、Eudragit RL 12.5、邻苯二甲酸二丁酯于异丙醇/丙酮(6/4)中溶解，加水适量配制成13％的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包衣液；

5.取处方量保护层甘露醇、HPMC溶于纯水中，搅拌均匀后，待步骤4喷完后继续喷入此步配制的溶液；

6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40℃；

7.将处方量含药微丸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、PVPP、甜菊甙及滑石粉混匀，压片，即得。

实施例四：

一、处方

含药微丸或颗粒：

原辅料名称用量(g)

核心层克拉霉素 400

微晶纤维素 50

乳糖 50

水适量

隔离层载药微丸 500

甘露醇 60

PVP 6

水 600

缓释层载药微丸 500

Eudragit NE 30D 834

滑石粉 250

保护层缓释微丸 500

HPMC 25

水 500

滑石粉适量

片剂：

上述含药微丸或颗粒 600

MCC 220.8

PVP XL 36.8

PEG 4000 110.4

PVPP 17

甜菊甙 5

硬脂酰富马酸铵 10

共计 1000

压成1000片。

二、制备方法

1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖搅拌混匀，加入适量水为粘合剂制湿材，备用；

2.将湿材用挤出滚圆机制粒(筛板孔径为0.4mm)，所得载药微丸35℃过夜烘干，收集60-80目载药微丸，备用；

3.取处方量PVP，纯水溶解，后加入处方量甘露醇，搅拌均匀，作为包衣液对2步所得微丸进行包衣；

4.取处方量的Eudragit NE 30D，加入处方量滑石粉为抗粘剂，加水适量配制成10％的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包衣液；

5.取处方量HPMC，纯水中溶解，加入适量滑石粉搅拌均匀，待步骤4喷完后继续喷入此步配制的溶液

6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40℃；

7.将处方量MCC、PVP XL、PEG4000混匀制粒，控制小丸粒径为40-60目，作为缓冲微丸；

8.将处方量微丸、甜菊甙、硬脂酰富马酸铵及7步制得的缓冲微丸混匀，压片，即得。

实施例五：

一、处方

含药微丸或颗粒：

原辅料名称用量(g)

核心层克拉霉素 400

微晶纤维素 50

乳糖 50

水适量

隔离层载药微丸

HPMC 50

滑石粉 5

水 600

缓释层包隔离层微丸 500

Kollicoat

SR 30 D 834

TEC 50

保护层缓释微丸 500

HPMC 25

水 500

滑石粉适量

片剂：

上述含药微丸或颗粒 600

MCC 220.8

PVP XL 36.8

PEG 4000 110.4

PVPP 17

阿斯巴甜 10

硬脂酰富马酸铵 5

共计 1000

压成1000片。

二、制备方法

2.将湿材用挤出滚圆机制粒(筛板孔径为0.4mm)，所得载药微丸35°过夜烘干，收集60-80目载药微丸，备用；

4.取处方量的Kollicoat

SR 30 D，加入处方量滑石粉为抗粘剂，加水适量配制成10％的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包衣液；

6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40℃；

8.将处方量微丸、阿斯巴甜、硬脂酰富马酸铵及7步制得的缓冲微丸混匀，压片，即得。

实施例六：

一、处方

含药微丸或颗粒：

原辅料名称用量(g)

核心层克拉霉素 400

微晶纤维素 50

乳糖 25

DCP 25

水适量

隔离层HPMC 50

滑石粉 5

水 600

PPG 5

缓释层 Eudragit RS30D 666.7

Eudragit RL30D 166.7

TEC 25

PEG 4000 25

滑石粉 125

保护层HPMC 25

水 500

滑石粉适量

片剂：

上述含药微丸或颗粒 600

MCC 350

CMS-Na 18

PVPP 17

阿斯巴甜 2.5

柠檬酸 2.5

硬脂酸镁 10

共计 1000

压成1000片。

二、制备方法

1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖及DCP搅拌混匀，加入适量水为粘合剂制湿材，备用；

2.湿材用挤出滚圆机制粒(筛板孔径为0.4mm)，所得载药微丸35℃过夜烘干，收集60-80目载药微丸，备用；

3.取处方量HPMC，纯水溶解后加入处方量PPG，搅拌均匀，作为包衣液对2步所得微丸进行包衣；

4.取处方量的Eudragit RS30D，Eudragit RL30D，加入处方量滑石粉为抗粘剂，PPG、TEC为增塑剂，加水适量配制成15％的包衣液，混匀，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包衣液；

6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40℃；

7.将处方量微丸、硬脂酸镁、阿斯巴甜、柠檬酸、MCC、CMS-N、PVPP混匀，压片，即得。

实施例七：

一、处方

含药微丸或颗粒：

原辅料名称用量(g)

核心层克拉霉素 400

微晶纤维素 50

乳糖 50

水适量

隔离层载药微丸 500

L-HPC 30

HPMC 20

水 500

缓释层含隔离层微丸 500

Eudragit NE 30D 667

HPMC 49.9

PEG 2000 5

滑石粉 250

保护层缓释微丸 500

L-HPC 25

水 500

滑石粉适量

片剂：

上述含药微丸或颗粒 650

MCC 193.2

PVP XL 32.2

PEG 4000 96.6

PVPP 14.9

甜菊甙 4.4

硬脂酰富马酸铵 8.7

共计 1000

压成1000片。

二、制备方法

3.取处方量L-HPC、HPMC于纯水中溶解，搅拌均匀，作为包衣液对2步所得微丸进行包衣；

4.取处方量HPMC，纯水中充分溶解，取处方量Eudragit NE 30D，加入处方量滑石粉为抗粘剂，加上述所得的HPMC溶液及剩余的水，配制成12％的包衣液，待步骤3喷完后继续喷入此步配制的包衣液；

6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40℃；

8.将处方量微丸、甜菊甙、硬脂酰富马酸铵、及7步制得的缓冲微丸混匀，压片，即得。

实施例八：

一、处方

含药微丸或颗粒：

原辅料名称用量(g)

核心层克拉霉素 450

微晶纤维素 50

乳糖 50

HPMC 20

水 500

缓释层载药微丸 500

Eudragit NE 30D 200

HPMC 15

PEG 2000 5

滑石粉 250

保护层缓释微丸 500

L-HPC 25

水 500

滑石粉适量

片剂：

上述含药微丸或颗粒 500

MCC 276

PVP XL 46

PEG 4000 138

PVPP 21.3

香精 6.2

硬脂酰富马酸铵 12.5

共计 1000

压成1000片。

二、制备方法

1.将处方量处方量药物、MCC、乳糖搅拌混匀，备用；

2.取处方量HPMC于纯水中溶解，搅拌均匀，作为包衣液对1步所得粉末行包衣；

3.将2步所得载药颗粒干燥过筛，收集24-30目间的载药颗粒备用；

4.取处方量HPMC，纯水中充分溶解，取处方量Eudragit NE 30D，加入处方量滑石粉为抗粘剂，加上述所得的HPMC溶液及剩余的水，配制成12％的包衣液，待步骤2喷完后继续喷入此步配制的包衣液；

5.取处方量L-HPC，纯水中溶解，加入适量滑石粉搅拌均匀，待步骤4喷完后继续喷入此步配制的溶液

6.干燥(流化床或烘箱内)，30-40℃；

7.将处方量MCC、PVP XL、PEG4000混匀制粒，控制小丸粒径为24-40目，作为缓冲微丸；

8.将处方量微丸、香精、硬脂酰富马酸铵、及7步制得的缓冲微丸混匀，压片，即得。

上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims

1.一种克拉霉素缓释分散片，其特征在于，它主要由含药包衣微丸与填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂组成。其中，所述含药包衣微丸、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂的质量配比为1-65∶30-90％∶2-10∶0.5-2∶0.1-1。

2. 根据权利要求1所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述含药包衣微丸由内到外由含药微丸和缓释层组成，缓释层与含药微丸的质量配比为6.6～65∶100。

3.根据权利要求2所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述含药包衣微丸在含药微丸和缓释层之间还可以包含一隔离层，隔离层的质量为含药微丸的5-15％；在缓释层外还可以包含一保护层，保护层的质量为含药微丸的5-15％。

4.根据权利要求2所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述含药微丸主要由克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂组成。其中，克拉霉素、填充剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂的质量配比为4～48∶50-90∶0.1～1∶0.5～5∶0.5～3。缓释层包括缓释层包衣材料和增塑剂，缓释层包衣材料的质量为含药微丸的6-50％，增塑剂的质量为缓释层包衣材料的10-30％。

5.根据权利要求4所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述填充剂为乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇和微晶纤维素的一种或几种的混合。所述表面活性剂为阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂。所述粘合剂为甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐、西黄蓍胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种的混合。润滑剂为硬脂酸及其盐、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁的一种或几种的混合。

6.根据权利要求3所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述隔离层的包衣材料为糖类、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇的一种或几种的组合。所述保护层为HPMC、L-HPC、MC、PVP、甘露醇、乳糖中的一种或几种的混合。

7.根据权利要求2所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述缓释层的包衣材料为乙基纤维素分散体、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醋酸乙酯类、丙烯酸树脂类、虫胶的一种或几种的混合。所述增塑剂为本二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、三甘油醋酸酯中的一种或几种的混合。

8.根据权利要求1所述克拉霉素缓释分散片，其特征在于，所述填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、改性淀粉、糖粉、糊精、微晶纤维素中的一种或几种的混合。所述矫味剂为甘露醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、木糖醇、甘草甜素、麦芽糖醇、环己氨基磺酸钠、阿斯巴甜、香蕉香精、桔子香精、芒果香精、苹果香精、薄荷香精、枸橼酸、柠檬酸的一种或几种的混合。所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐的一种或几种的混合。所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇和滑石粉的一种或几种的混合。

9.一种权利要求1所述克拉霉素缓释分散片的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

10.根据权利要求9所述克拉霉素缓释分散片的制备方法，其特征在于，在步骤(1)和(2)之间还包括一包隔离层步骤，该步骤具体为：将隔离层包衣材料用溶媒溶解并稀释备用，取步骤(1)所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅内，然后喷入上述溶液进行包衣，得包隔离层的颗粒或小丸。在步骤(2)和(3)之间还包括一包保护层步骤，该步骤具体为：取保护层包衣材料用溶媒溶解并稀释备用，再取所得的颗粒或小丸置于流化床或包衣锅中，喷入上述溶液进行包衣。