CN101703513B - 阿司匹林和氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复方组合物的缓释制剂,即阿司匹林与氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方缓释制剂,由主药、起缓释作用的辅料和其它辅料组成,其中主药与起缓释作用的辅料的质量比为1∶0.01~1∶20,阿司匹林和氯吡格雷或其药学上可接受的盐的质量比为0.1∶1~10∶1。所述复方组合物用于预防和治疗血小板聚集引起的疾病,将该复方组合物制成缓释制剂,能减少药物对胃肠道的刺激作用,改善患者依从性,避免了普通制剂服药后在血液中的峰谷现象,降低了不良反应的发生,提高用药安全性,提高疗效,达到了稳定、持续起效的效果。
Description
技术领域:
本发明涉及一种复方组合物的缓释制剂,即阿司匹林与氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方缓释制剂及其制备方法。
背景技术:
氯吡格雷选择性的抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化,因此可抑制血小板聚集。除ADP外,氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增,抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。
氯吡格雷,分子式:C16H16ClNO2S,分子量:321.82,化学结构如下:
商品名为的硫酸氢氯吡格雷薄膜衣片,每片含97.875mg硫酸氢氯吡格雷,相当于75mg氯吡格雷,推荐剂量为每天一片。适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者。该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗死,中风和血管性死亡)。
阿司匹林,也称乙酰水杨酸,具有解热镇痛、抗炎抗风湿的作用,并通过不可逆的阻止血小板中血栓烷A2的形成,从而抑制血小板聚集,可作为凝血剂,长期低剂量用于预防心脏病的发作。
阿司匹林分子式为C9H8O4,分子量为180.16,化学结构如下所示:
阿司匹林为无色或白色结晶体粉末或颗粒,其无味或几乎无味(稍有点酸味)。易溶于水、乙醇、乙醚、氯仿、吡啶,微溶于苯,难溶于石油醚。
对于成年人,用于解热镇痛的阿司匹林用量为,一次0.3~0.6g,一日3次,必要时每4小时1次。抗风湿,一日3~5g(急性风湿热可用到7~8g)。而抑制血小板聚集,多数主张应用小剂量,常用剂量为75~325mg/d,最佳剂量为75~150mg。目前市售的适用于抑制血小板的阿司匹林通常为75mg、81mg、150mg、325mg缓释片或肠溶片。
研究表明,阿司匹林与氯吡格雷合用,抗血小板活性显著增强,可用于治疗血小板聚集引起的疾病,包括稳定性或不稳定的心绞痛、心血管和脑血管系统的疾病,如动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血性中风、急性冠状动脉综合症等等。使用氯吡格雷和阿司匹林联合治疗比单用阿司匹林明显抑制血小板活性,使用氯吡格雷的病人,通过减少血栓事件的发生,可以减少死亡率。阿司匹林与氯吡格雷合用,并不显著增加氯吡格雷引起的出血时间,阿司匹林不改变氯吡格雷由ADP诱导的血小板聚集抑制作用,且氯吡格雷可增强阿司匹林对胶原蛋白诱导的血小板聚集的抑制作用。
目前市场上并未见将阿司匹林与氯吡格雷或其盐的复方组合物制成缓释制剂的产品或相关报道。
发明内容:
本发明的目的是提供阿司匹林和氯吡格雷或其药学上可接受的盐的组合物的缓释制剂,根据制备工艺不同,可以设计成缓释片剂或胶囊剂。
氯吡格雷药学上可接受的盐包括氯吡格雷的硫酸氢盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、重硫酸盐、萘磺酸盐、草酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、葡糖酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氢醌磺酸盐、对甲苯磺酸盐、月桂基磺酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐。
本发明通过加入骨架缓释材料控制药物的释放和/或通过包衣技术控制药物的释放,达到缓释的作用。
该制剂处方由主药、起缓释作用的辅料、其它辅料组成,其中,主药与起缓释作用的辅料的质量比为1∶0.01~1∶20,优选1∶0.1~1∶10。其余辅料包括填充剂、黏合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂等。
在以骨架缓释材料控制药物的释放的制剂中,所述的起缓释作用的辅料选自选自①乙烯基聚合物或丙烯基聚合物,如聚乙烯醇和聚羟乙烯934。②纤维素衍生物:甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠。③预胶化淀粉④非纤维素多糖:葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖。⑤天然胶:果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、明胶、刺槐豆胶、瓜耳树胶、琼脂、西黄蓍胶。⑥惰性脂肪或蜡类:蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、十八烷醇、丙二醇-硬脂酸酯⑦聚丙烯酸树脂、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯
在通过包衣技术控制药物的释放的制剂中,所述的包衣材料选自醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。
在所述的骨架缓释材料或/和缓释包衣材料中加入增塑剂、速度调节剂、致孔剂,增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、玉米油、液体石蜡、甘油醋酸酯;速度调节剂选自电解质如氯化钠、氧化钾或硫酸钠,糖类如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇和亲水凝胶如羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、吐温、司盘、黄原胶;致孔剂选自蔗糖、甘露醇、淀粉、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚乙二醇-500、聚乙二醇-1400、聚乙二醇-600和水溶性表面活性剂。
填充剂可采用微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、可压性淀粉、预胶化淀粉或甘露醇等。粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆、明胶溶液、无水乙醇、乙醇-水溶液等。润湿剂可采用水、无水乙醇、乙醇-水溶液等。崩解剂可采用干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等。润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、微分硅胶、氢化植物油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌。助流剂选自二氧化硅等。pH调节剂选自酸性pH调节剂:枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、醋酸、马来酸、酸性氨基酸、盐酸、硫酸、碳酸、磷酸、磷酸二氢钠、碳酸氢钠。
本发明所述的复方缓释制剂,包括膜控型制剂(包衣缓释型)与骨架型制剂,其制备方法为本领域的技术人员所熟知,包括但不仅限于以下几种方法:
I阿司匹林与氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方骨架缓释片的制备
A将阿司匹林、氯吡格雷或其药学上可接受的盐分别与骨架缓释材料(如羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、聚丙烯酸树脂等)混合,添加其它辅料制成阿司匹林缓释颗粒和氯吡格雷或其药学上可接受的盐的缓释颗粒。将这两种含药颗粒混合,加润滑剂,压片即得。制粒的方法可以采用湿法制粒、干法制粒。或者粉末直接压片法。
阿司匹林缓释颗粒和氯吡格雷或其盐的缓释颗粒所用的骨架材料可以相同,也可以不同。
B将阿司匹林/氯吡格雷或其盐的复方制成双层片,可以为阿司匹林缓释层与氯吡格雷或其盐的缓释层的组合,也可以是阿司匹林缓释层与氯吡格雷或其盐的速释层的组合。可采用湿法制粒压片法或干法制粒压片法,优选粉末直接压片法。
C上述A、B方法制得的骨架缓释片也可在其外面包一层缓释膜。
D在上述A、B、C方法所制备的缓释片的外面,可再压一层速释层,速释层中含有阿司匹林,或者阿司匹林与氯吡格雷或其盐的复方组合物。
II阿司匹林与氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方包衣缓释片
A将阿司匹林、氯吡格雷或其药学上可接受的盐分别与适宜的填充剂混合,添加其它辅料制成阿司匹林颗粒和氯吡格雷或其药学上可接受的盐的颗粒。将这两种含药颗粒混合,加润滑剂,压片。制粒的方法可以采用湿法制粒、干法制粒或者粉末直接压片法。用隔离层包衣材料包衣,干燥,再用缓释包衣材料进行包衣,可达到缓释的效果。
B将阿司匹林与氯吡格雷或其盐分别与适宜的辅料混合,压制成阿司匹林/氯吡格雷或其盐的复方双层片,然后用隔离层包衣材料包衣,干燥,再用缓释包衣液进行包衣,可达到缓释的效果。
C在上述A、B方法制备的包衣缓释片的外面,可再压一层速释层,速释层中含有阿司匹林,或者氯吡格雷或其盐,或者阿司匹林与氯吡格雷或其盐的复方组合物。即制备一种缓释片,内层为含有阿司匹林与氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方包衣缓释片芯,外层为含有阿司匹林或者含有氯吡格雷或其盐或者含有阿司匹林与氯吡格雷或其盐的复方组合物的速释层。
D或者将阿司匹林与填充剂及其他辅料混合,干法或湿法制粒,压片或粉末直接压片,用隔离层包衣材料包衣,干燥,再用缓释包衣液进行包衣,得阿司匹林包衣缓释片。在阿司匹林缓释片外再压一层速释层,速释层中含有氯吡格雷或其盐,或者阿司匹林与氯吡格雷或其盐的复方组合物。
III阿司匹林与氯吡格雷或其盐的复方缓释胶囊
A将阿司匹林、氯吡格雷或其药学上可接受的盐分别与骨架缓释材料(如羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、聚丙烯酸树脂等)混合,添加其它辅料,采用湿法制粒或干法制粒技术,制成阿司匹林缓释颗粒和氯吡格雷或其药学上可接受的盐的缓释颗粒,将两种缓释颗粒混合、装胶囊即得。
阿司匹林缓释颗粒和氯吡格雷或其盐的缓释颗粒所用的骨架材料可以相同,也可以不同。
也可在胶囊中,装入适当比例的阿司匹林和氯吡格雷或其盐的速释颗粒。
B或者在空白丸芯上分别包裹阿司匹林和氯吡格雷或其盐,制得阿司匹林微丸和氯吡格雷或其盐的微丸,然后用缓释材料包衣,制成阿司匹林缓释微丸和氯吡格雷或其盐的缓释微丸,混合,装入适宜胶囊即得。
也可在胶囊中,装入适当比例的阿司匹林和氯吡格雷或其盐的速释微丸。
本发明将阿司匹林与氯吡格雷或其盐的复方组合物制成缓释制剂,可避免长期服用阿司匹林引起的恶心、呕吐、甚至胃溃疡和胃出血等副作用,制成缓释制剂,会减少阿司匹林在胃中的释放,减小局部药物浓度,从而减少了对胃肠道粘膜的刺激作用。并且阿司匹林用于急性镇痛时,要求制剂有很快的崩解和释放速度。但当阿司匹林用于预防和治疗血栓形成和血小板聚集时,就要求阿司匹林能够缓慢的均匀的释放出来,就要求其制成缓释制剂。与普通制剂相比,该缓释制剂在24小时内,能保持有效平稳的血药浓度,提高疗效,避免了普通制剂服药后在血液中的峰谷现象,降低了不良反应的发生,提高用药安全性,达到了稳定、持续起效的效果。
附图说明:
图1为实例2复方阿司匹林/氯吡格雷双层骨架缓释片体外释放曲线
图2为实例3复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷双层骨架缓释片体外释放曲线
具体实施方式
以下所有实例在任何方面都不限制权利要求,只起到示例性作用:
实例1阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方骨架缓释片
阿司匹林 75mg
硫酸氢氯吡格雷 97.875mg
羟丙甲基纤维素 150mg
乳糖 50mg
硬脂酸镁 3~6mg
羟丙甲纤维素乙醇溶液 适量
制备工艺:将阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、骨架缓释材料羟丙甲基纤维素,粉碎过筛。称取处方量阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷分别与羟丙甲基纤维素及乳糖混合均匀,再分别加羟丙甲纤维素的乙醇溶液,混合制软材,用24-30目尼龙筛制粒,在40℃~50℃的温度之间通风干燥1.5~2.5小时,整粒,然后将阿司匹林缓释颗粒和硫酸氢氯吡格雷缓释颗粒混合,加硬脂酸镁,压片即得。
缓释片释放度的测定:依据中国药典2005版溶出度测定方法X C第一法测定,溶出介质为1000ml水,转速为每分钟100转,温度37±0.5℃依法操作,分别于1、2、4、6、8、12、24小时,取5ml溶出液,将续滤液利用高效液相色谱法进行分析测定计算释放度,同时补加5ml的相同的溶出介质。
实例2复方阿司匹林/氯吡格雷双层骨架缓释片
阿司匹林缓释部分:
阿司匹林 150mg
HPMCK4M 110mg
枸橼酸 7.5mg
滑石粉 10mg
PVP乙醇溶液 适量
氯吡格雷缓释部分:
氯吡格雷 75mg
预胶化淀粉 40mg
HPMCK15M 70mg
硬脂酸镁 6~8mg
PVP乙醇溶液 适量
制备工艺:阿司匹林缓释部分:称取处方量阿司匹林、HPMCK4M、枸橼酸混匀,备用;氯吡格雷缓释部分:将处方量硫酸氢氯吡格雷、预胶化淀粉、HPMCK15M混合均匀,备用;将阿司匹林缓释部分与氯吡格雷缓释部分分别加PVP的乙醇溶液,混合制软材,用24-30目尼龙筛制粒,在40℃~50℃的温度之间通风干燥1.5~2.5小时,整粒,分别加滑石粉与硬脂酸镁,混匀;将制得的阿司匹林缓释颗粒与氯吡格雷缓释颗粒,分别倒入双层片压片机内,压片即得。也可在片剂外包一层薄膜衣。
缓释片释放度的测定:实验步骤同实例1
实例3复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层骨架缓释片
阿司匹林 150mg
HPMCK15M 100mg
枸橼酸 5mg
滑石粉 8mg
硫酸氢氯吡格雷 97.875mg
微晶纤维素 20mg
预胶化淀粉 60mg
交联聚维酮(PVPP)15mg
硬脂酸锌 3~6mg
制备工艺:将处方量的阿司匹林、HPMCK15M、枸橼酸、滑石粉按等量递加法混合均匀,备用;将处方量的硫酸氢氯吡格雷、预胶化淀粉、微晶纤维素、PVPP硬脂酸锌,按等量递加法混合均匀,备用;先将阿司匹林缓释部分预压,再倒入硫酸氢氯吡格雷速释部分,压片,即得。
缓释片释放度的测定:依据中国药典2005版溶出度测定方法X C第一法测定,溶出介质为1000ml水,转速为每分钟100转,温度37±0.5℃依法操作,分别于5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h,取5ml溶出液,将续滤液利用高效液相色谱法进行分析测定计算释放度,同时补加5ml的相同的溶出介质。
实例4阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方骨架双层缓释片
缓释片芯的制备
阿司匹林 75mg
硫酸氢氯吡格雷 70mg
羟丙甲纤维素 120mg
微晶纤维素 30mg
聚乙二醇6000 3~6mg
PVP乙醇溶液 适量
制备工艺:将处方量的阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、羟丙甲纤维素及微晶纤维素按等量递加法混合均匀,加PVP乙醇溶液,混合制软材,用24-30目尼龙筛制粒,在40℃~50℃的温度之间通风干燥1.5~2.5小时,整粒,制成含阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷的复方缓释颗粒,混合,加聚乙二醇6000,压片,得缓释片芯。
外层速释层的制备
阿司匹林 30mg
硫酸氢氯吡格雷 30mg
微晶纤维素 40mg
乳糖 30mg
制备工艺:将处方量的阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素及乳糖混合均匀。粉末直接压在缓释片芯外,形成外层速释层,即得。
缓释片释放度的测定:实验步骤同实例1
实例5复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层骨架缓释片
内层阿司匹林缓释片芯的制备
阿司匹林 150mg
预胶化淀粉 100mg
玉米淀粉 30mg
硬脂酸镁 3~6mg
PVP乙醇溶液 适量
制备工艺:称取处方量阿司匹林与预胶化淀粉、玉米淀粉混合均匀,再加PVP的乙醇溶液,混合制软材,用24-30目尼龙筛制粒,在40℃~50℃的温度之间通风干燥1.5~2.5小时,整粒,然后加硬脂酸镁,压片,得阿司匹林缓释片芯。
外层硫酸氢氯吡格雷速释层的制备
硫酸氢氯吡格雷 97.875mg
微晶纤维素 80mg
低取代羟丙基纤维素 适量
硬脂酸镁 3~6mg
PVP乙醇溶液 适量
制备工艺:将硫酸氢氯吡格雷与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀,再加PVP的乙醇溶液,混合制软材,用24-30目尼龙筛制粒,在40℃~50℃的温度之间通风干燥1.5~2.5小时,整粒。把硫酸氢氯吡格雷颗粒压在阿司匹林缓释片芯外面,形成一层速释层。
缓释片释放度的测定:实验步骤同实例1
实例6阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷复方包衣缓释片
阿司匹林 125mg
硫酸氢氯吡格雷 97.875mg
乳糖 200mg
PVP乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 适量
10%羟丙甲基纤维素乙醇溶液 (隔离层包衣材料)
10%丙烯酸树脂异丙醇-丙酮溶液 (缓释层包衣材料)
制备工艺:将阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、乳糖,粉碎过筛。称取处方量阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷分别与乳糖混合均匀,再分别加PVP乙醇溶液,混合制软材,过18目筛,16目整粒,然后将阿司匹林缓释颗粒和硫酸氢氯吡格雷的颗粒混合,加硬脂酸镁混匀,压片。将上述片剂置于包衣锅内,将10%羟丙甲基纤维素乙醇溶液用喷枪均匀的喷在片剂上,干燥,再将10%丙烯酸树脂异丙醇-丙酮溶液均匀的喷在片剂上,干燥即得。
缓释片释放度的测定:实验步骤同实例1
实例7阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷复方包衣双层缓释片
阿司匹林缓释片芯的制备
阿司匹林 150mg
淀粉 50mg
乳糖 80mg
淀粉浆6% 适量
滑石粉 适量
10%甲基纤维素乙醇溶液 (隔离层包衣材料)
10%乙基纤维素乙醇溶液 (缓释层包衣材料)
制备工艺:将阿司匹林、乳糖、淀粉,粉碎过筛。称取处方量阿司匹林、与乳糖、淀粉混合均匀,再加6%淀粉浆,混合制软材,过18目筛,16目整粒,加滑石粉混匀,压片。将上述片剂置于包衣锅内,将10%甲基纤维素乙醇溶液用喷枪均匀的喷在片剂上,干燥,再将10%乙基纤维素乙醇溶液均匀的喷在片剂上,干燥即得。
外层硫酸氢氯吡格雷速释层的制备
硫酸氢氯吡格雷 97.875mg
乳糖 80mg
低取代羟丙基纤维素 适量
PVP乙醇溶液 适量
滑石粉 适量
制备工艺:将硫酸氢氯吡格雷与乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀,再加PVP的乙醇溶液,混合制软材,过18目筛,16目整粒。把硫酸氢氯吡格雷颗粒压在阿司匹林缓释片外面,形成一层速释层
缓释片释放度的测定:实验步骤同实例1
实例8阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方缓释胶囊
空白丸芯(糖丸或微晶纤维素丸)
硫酸氢氯吡格雷 97.875mg
阿司匹林 125mg
淀粉(或微晶纤维素) 50mg
乳糖(或蔗糖) 80mg
10%羟丙甲纤维素乙醇溶液 (隔离层包衣材料)
10%乙基纤维素 (缓释层包衣材料)
制备工艺:将阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷分别与淀粉(或微晶纤维素)、乳糖(或蔗糖)按比例制成含阿司匹林的混合粉及含氯吡格雷的混合粉,加入适宜的溶液使混合粉溶解在其中。将空白丸芯加入包衣锅中,处于适当的运动状态,将黏合剂经喷枪喷入,待空白丸芯润湿后,将混合粉均匀的散布至空白丸芯上制得阿司匹林微丸和硫酸氢氯吡格雷微丸。再用10%羟丙甲纤维素醇溶液包隔离衣,干燥。再用乙基纤维素的醇溶液包缓释衣,干燥。将阿司匹林含药微丸、硫酸氢氯吡格雷含药微丸装入胶囊即得。
缓释片释放度的测定:实验步骤同实例1
实例9实例2复方阿司匹林/氯吡格雷双层骨架缓释片的体外溶出试验数据如表1,释放曲线见附图1。
表1实例2复方阿司匹林/氯吡格雷双层骨架缓释片的体外溶出试验数据
实例10实例3复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层骨架缓释片的体外溶出试验数据如表2及表3,释放曲线见附图2。
表2实例3复方阿司匹林/氯吡格雷双层骨架缓释片的阿司匹林体外溶出试验数据
表3实例3复方阿司匹林/氯吡格雷双层骨架缓释片的硫酸氢氯吡格雷体外溶出试验数据
Claims (1)
1. 一种阿司匹林和氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方缓释制剂;
阿司匹林缓释部分:
阿司匹林 150mg
HPMCK4M 110mg
枸橼酸 7.5mg
滑石粉 10mg
PVP乙醇溶液 适量
氯吡格雷缓释部分:
氯吡格雷 75mg
预胶化淀粉 40mg
HPMCK15M 70mg
硬脂酸镁 6~8mg
PVP乙醇溶液 适量
制备工艺:阿司匹林缓释部分:称取处方量阿司匹林、HPMCK4M、枸橼酸混匀,备用;氯吡格雷缓释部分:将处方量硫酸氢氯吡格雷、预胶化淀粉、HPMCK15M混合均匀,备用;将阿司匹林缓释部分与氯吡格雷缓释部分分别加PVP的乙醇溶液,混合制软材,用24-30目尼龙筛制粒,在40℃~50℃的温度之间通风干燥1.5~2.5小时,整粒,分别加滑石粉与硬脂酸镁,混匀;将制得的阿司匹林缓释颗粒与氯吡格雷缓释颗粒,分别倒入双层片压片机内,压片即得, 或在片剂外包一层薄膜衣。
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曾雪芳等.口服缓控释制剂的研究进展.《今日药学》.2008,(第2期),20-21. |
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