CN102048701B - 一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂及其制备方法，可以解决现有技术存在的如下问题：(1)匹伐他汀钙在胃液较低的pH环境中易发生构型转化，稳定性差；(2)普通片剂释放过快导致其有效成分得不到充分发挥其降低胆固醇的作用。技术方案：一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂，所述微丸制剂由内到外依次为含药丸心、隔离层、缓释层和肠溶层，所述含药丸心包括匹伐他汀钙和药用辅料。本发明还提供了上述微丸制剂的制备方法。本发明所制得微丸在胃液中不释放，避免了药物暴露在酸性环境中，采用微孔膜包衣技术可以使药物从丸心中缓慢释放，保持血药浓度平稳，减少服药次数，增加患者顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体地说，涉及一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂及其制备方法。
背景技术
匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)，化学名称为双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙盐，是由日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，于1999年11月在日本注册，并于2003年7月17日首次在日本批准上市，上市剂型为片剂。匹伐他汀钙属第三代他汀类药物，与其他他汀类药物比较，具有能有效降低LDL-C、TG水平，药动学指标优异，半衰期长，药物相互作用潜力低，安全性好等特点，被称为超级他汀。
匹伐他汀钙对胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶呈拮抗作用，从而抑制肝脏胆固醇的合成。此外，匹伐他汀钙可促进肝脏LDL受体生成，促进肝脏对血液中LDL的摄取，从而使血浆总胆固醇降低。另外，肝脏持续的胆固醇合成抑制后，血液中VLDL分泌减少，血浆甘油三酯降低。国外进行的大量临床研究表明匹伐他汀钙对改善治疗高胆固醇血症患者，包括家族性高脂血症患者，杂合型家族性高胆固醇血症患者，及伴有非胰岛素依赖型糖尿病的高脂血症患者和高甘油三酯血症患者的血脂状况是安全有效的，对高龄患者及肝功能障碍的患者也具有同样的作用。长期使用疗效稳定，没有严重的不良反应及死亡现象的发生。
目前匹伐他汀钙由于在较低的pH环境中易发生构型转化，稳定性差，临床上主要使用普通片，通常在服用0.5～3h后，血药浓度达到峰值，然后迅速消失，然而由于胆固醇在生物体内的合成在深夜至早晨进行，因此，有效成分在血中的浓度与胆固醇生物合成的时间段不一致。
发明内容
本发明提供了一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂及其制备方法，可以解决现有技术存在的如下问题：
(1)匹伐他汀钙在胃液较低的pH环境中易发生构型转化，稳定性差；
(2)普通片剂释放过快导致其有效成分得不到充分发挥其降低胆固醇的作用。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂，所述微丸制剂由内到外依次为含药丸心、隔离层、缓释层和肠溶层，所述含药丸心包括匹伐他汀钙和药用辅料，所述药用辅料由淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、磷酸钾、柠檬酸钙、磷酸氢钙、碳酸氢钠、预交化淀粉、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、滑石粉、甘露醇、山梨醇中的一种或几种制成。
本发明的目的主要是对该品种现有缓释制剂的空缺，提供一种简单可行、易于工业化生产的肠溶缓释微丸制剂及其制备方法，从而使临床上剂型的选择更多样化。
优选的，所述药用辅料优选柠檬酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种。
进一步地，所述隔离层由低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或两种组成。在含药丸心与缓释层之间包一层隔离层，是为了防止药物的扩散迁移，防止药物受到缓释材料的影响，提高药物的稳定性。
进一步地，所述缓释层包括缓释成分、致孔剂和增塑剂，所述缓释成分选用醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚二甲基硅氧烷中的一种或几种组成；
所述缓释层中的致孔剂为PEG类，PVA、PVP、十二烷基硫酸钠、糖、盐水溶性物质中的一种或几种；所述缓释层中的增塑剂为苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇类中的一种或几种；
对于缓释层，本发明发现，不同包衣厚度的缓释层的释药速率随缓释材料的增加而变慢，此外致孔剂用量的多少由于影响到包衣膜微孔的数量并使孔径和孔面积变大，从而使匹伐他汀钙释放速率增快，故要严格控制缓释材料与致孔剂的比例来控制匹伐他汀钙的缓慢平稳释放。经研究试验确定本发明缓释成分占整个肠溶缓释微丸的重量比为5％～20％，致孔剂占整个肠溶缓释微丸的重量比为1％～9％，增塑剂占整个肠溶缓释微丸的重量比为1％～12％。
所述缓释层中的缓释成分与致孔剂的重量比为20∶1～2∶1，优选6∶1～2∶1。
其中控制药物释放的缓释层采用微孔膜包衣技术，即在药物丸芯上包上水不溶性材料与水溶性致孔剂混合物。微丸进入胃肠道后包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠道体液溶解而形成微孔，胃肠道体液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物释放速度可通过缓释包衣材料和致孔剂的用量来调节。
本发明缓释层与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣膜上形成无数肉眼不可见的微孔或弯曲小道，使衣膜具有通透性。此种缓控释微丸较之渗透泵片无需激光打孔，利用常规的生产工艺即可投产，易于推广。
进一步地，所述肠溶层选用聚丙烯酸树脂类(Eudragit L，EudragitS)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯中的一种或几种。
其中，所述肠溶层还含有增塑剂和抗黏剂，所述增塑剂选用邻苯二甲酸二甲酯、乙酰基枸橼酸三乙酯、葵二酸二丁酯中的一种或几种；所述抗黏剂为滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种。
又进一步地，所述隔离层的重量是含药丸心的1％～20％，所述缓释层的重量是含药丸心的10％～70％，所述肠溶层的重量是含药丸心的20％～100％。
优选地，所述隔离层的重量是含药丸心的2％～10％，所述缓释层的重量是含药丸心的25％～40％，所述肠溶层的重量是含药丸心的40％～55％。
进一步地，所述微丸直径为0.5～2mm。
微丸特点是剂量分散型制剂，即一个剂量由分散的多个单元组成，与普通片剂相比，微丸在胃肠道表面分布面积增大，提高了药物生物利用度；与缓释片剂相比，因其释药行为是各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、一致性等方面都优于缓释片剂。
本发明制得的微丸可按需要制成胶囊或片剂，能够维持较长时间的降低胆固醇作用，血药浓度平稳，不良反应少。
一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂的制备方法，包括如下步骤：
首先制备含药丸心，采用下述三种方法中的一种：
1)将匹伐他汀钙和药用辅料混合均匀后加入粘合剂后制成湿料，置挤压机内，经螺旋推进或碾滚挤压方式将湿料通过16-30目筛孔，挤压成圆柱形条状挤出物，再将上述挤出物置于滚圆机上滚圆即得含药丸心；
2)将匹伐他汀钙和药用辅料置于离心造粒机或流化床旋转造粒机中，并通过喷枪喷入粘合剂，进行混合、起母、成丸，制得圆整度很高的含药丸心；
3)将16～30目的空白小丸置于流化床或包衣锅中，直接将匹伐他汀钙和药用辅料混合物喷洒到空白小丸上，或者先将匹伐他汀钙和药用辅料溶于粘合剂中再喷涂到空白小丸上制得含药丸心；
其中空白小丸即不含匹伐他汀钙的小丸，选用16～30目的蔗糖、微晶纤维素、淀粉空白小丸均可；
然后在所述含药丸心的基础上采用锅包衣法或流化床法，将包衣材料溶于水或乙醇中依次包隔离层、缓释层和肠溶层；这里的包衣材料即是隔离层、缓释层和肠溶层材料溶于水或乙醇中得到的溶液。
所述粘合剂为PVP乙醇溶液或糖浆。PVP乙醇溶液即是PVP溶于乙醇中形成的溶液，重量百分比浓度为2-10％；糖浆作为粘合剂通常是重量百分比浓度为60％。
对本发明所得缓释微丸进行释放度的测定，按照2010版药典附录XD释放度测定法第二法的方法一进行测定，并绘制释放度曲线，从曲线上可以看出匹伐他汀钙的释放规律，在胃内几乎不释放，在缓冲液中缓慢释放，16小时基本释放完全。释放曲线见说明书附图。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：
本发明提供的匹伐他汀钙的肠溶缓释微丸，不仅避免了胃液中低pH的环境，使匹伐他汀钙构型稳定，又能使匹伐他汀钙长时间维持其优异的降低胆固醇的作用。本发明制得的匹伐他汀钙缓释微丸生产工艺简单且无需激光打孔，从其体外释放度上可以看出释药更稳定更安全，提高了用药的安全性和有效性。
附图说明
图1是匹伐他汀钙缓释微丸释放度曲线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂，其特征在于：所述微丸制剂由内到外依次为含药丸心、隔离层、缓释层和肠溶层，所述含药丸心包括匹伐他汀钙和药用辅料，所述药用辅料由淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、磷酸钾、柠檬酸钙、磷酸氢钙、碳酸氢钠、预交化淀粉、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、滑石粉、甘露醇、山梨醇中的一种或几种制成。
实施例1：
一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂，其配方如下：
含药丸心：
匹伐他汀钙 1g
淀粉 30g
碳酸氢钠 20g
5％PVP乙醇溶液 50g
(5％PVP乙醇溶液是PVP溶解在乙醇中形成的溶液，其重量百分含量为5％)；
隔离层：
低取代羟丙纤维素 1g
2％HPMC乙醇溶液 50g
(2％HPMC乙醇溶液是HPMC溶解在乙醇中，其重量百分含量为2％)；
缓释层：
乙基纤维素 8g
PVP 2g
柠檬酸三乙酯 5g
95％乙醇(作为溶剂) 80g
肠溶层：
Eudragit L 24g
葵二酸二丁酯 2g
微粉硅胶 0.5g
95％乙醇(作为溶剂) 100g
制备方法：
取匹伐他汀钙原料药微粉化，加入淀粉、碳酸氢钠充分混匀，将混匀的物料加入5％PVP乙醇溶液制成软材，将软材置挤压机内，经螺旋推进或碾滚等挤压方式将软材通过30目的筛孔，转速为20r/min，挤出物加到800r/min的滚圆机内滚10分钟即得丸心。
将1g低取代羟丙纤维素加入2％HPMC乙醇溶液中，搅拌均匀，将丸心置于包衣锅或流化床中包隔离层。
将醋酸纤维素溶于乙醇中，加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和柠檬酸三乙酯，搅拌均匀，再将包好隔离层的微丸置于流化床或包衣锅中包缓释层，调整锅内温度保持在30～35℃。将缓释层包衣液喷涂于微丸上。
将Eudragit L溶于95％乙醇中，加入葵二酸二丁酯和微粉硅胶，搅拌均匀，喷涂于缓释包衣小丸上包肠溶衣。
所制得的肠溶缓释微丸体外释放曲线见图1。
实施例2：
匹伐他汀钙 2g
磷酸氢钙 15g
蔗糖 32g
60％糖浆(重量百分含量) 10g
取颗粒状蔗糖过筛，收集40～60目的糖芯作为种核，称重后置多功能包衣制粒锅中，以糖浆为粘合剂，撒入匹伐他汀钙原料和磷酸氢钙的细粉，制成含药丸心，干燥。配置好各层包衣液(包衣液即隔离层、缓释层和肠溶层)，按照实施例1的处方将包衣液逐层包到微九上，控制喷速和喷量，使小丸表面保持润湿但不粘结为度，吹热风干燥，反复操作，得粒度为1mm左右的控释微丸。
实施例3：
淀粉空白小丸 100g
匹伐他汀钙 1g
柠檬酸钙 5g
2％PVP乙醇溶液 120g
(2％PVP乙醇溶液)是PVP溶解在乙醇溶液中，其重量百分含量为2％)；
隔离层：
羟丙甲纤维素 2.5g
95％乙醇溶液(作为溶剂) 50g
缓释层：
丙烯酸树脂NE30D 18g
PEG1500 6g
滑石粉 3g
水 100g
肠溶层：
聚丙烯酸树脂Eudragit L 45g
邻苯二甲酸二甲酯 2g
滑石粉 2g
95％乙醇(作为溶剂) 120g
制备工艺：将18～24目的空白小丸置于流化床中，将匹伐他汀钙和柠檬酸钙溶于PVP乙醇溶液中溶解后喷入流化床中。再将羟丙甲纤维素溶于95％乙醇中，喷入流化床中包隔离层。将丙烯酸树脂NE30D和水混匀，加入PEG 4000和滑石粉，高速搅拌匀化配成缓释包衣液。将含药小丸加入流化床中，采用底喷式微型流化床设备包缓释层，包衣温度25℃-30℃。将Eudragit L溶于95％乙醇中，加入邻苯二甲酸二甲酯和滑石粉搅拌均匀。将缓释小丸置于流化床或包衣锅中，将上述混悬液喷入包衣锅中用流化床或包衣锅包肠溶衣。包衣结束后，干燥4小时即得。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂，其特征在于：所述微丸制剂由内到外依次为含药丸心、隔离层、缓释层和肠溶层，所述含药丸心包括匹伐他汀钙和药用辅料，所述药用辅料由淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、磷酸钾、柠檬酸钙、磷酸氢钙、碳酸氢钠、预交化淀粉、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、滑石粉、甘露醇、山梨醇中的一种或几种制成。
2.根据权利要求1所述的肠溶缓释微丸制剂，其特征在于：所述药用辅料优选柠檬酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的肠溶缓释微丸制剂，其特征在于：所述隔离层由低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种组成。
4.根据权利要求1或2所述的肠溶缓释微丸制剂，其特征在于：所述缓释层包括缓释成分、致孔剂和增塑剂，所述缓释成分选用醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚二甲基硅氧烷中的一种或几种组成；
所述缓释层中的致孔剂为PEG类，PVA、PVP、十二烷基硫酸钠、糖、盐水溶性物质中的一种或几种；所述缓释层中的增塑剂为苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇类中的一种或几种；
所述缓释层中的缓释成分占整个肠溶缓释微丸的重量比为5％～20％，所述致孔剂占整个肠溶缓释微丸的重量比为1％～9％，所述增塑剂占整个肠溶缓释微丸的重量比为1％～12％；
所述缓释层中的缓释成分与致孔剂的重量比为6∶1～2∶1。
5.根据权利要求1或2所述的肠溶缓释微丸制剂，其特征在于：所述肠溶层选用聚丙烯酸树脂类、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的肠溶缓释微丸制剂，其特征在于：所述肠溶层还含有增塑剂和抗黏剂，所述增塑剂选用邻苯二甲酸二甲酯、乙酰基枸橼酸三乙酯、葵二酸二丁酯中的一种或几种；所述抗黏剂为滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种。
7.根据权利要求书1或2所述的肠溶缓释微丸制剂，其特征在于：所述隔离层的重量是含药丸心的1％～20％，所述缓释层的重量是含药丸心的10％～70％，所述肠溶层的重量是含药丸心的20％～100％。
8.根据权利要求书7所述的肠溶缓释微丸制剂，其特征在于：所述隔离层的重量是含药丸心的2％～10％，所述缓释层的重量是含药丸心的25％～40％，所述肠溶层的重量是含药丸心的40％～55％。
9.根据权利要求1或2所述的肠溶缓释微丸制剂，其特征在于：所述微丸直径为0.5～2mm。
10.一种权利要求1所述的匹伐他汀钙肠溶缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
首先制备含药丸心，采用下述三种方法中的一种：
1)将匹伐他汀钙和药用辅料混合均匀后加入粘合剂后制成湿料，置挤压机内，经螺旋推进或碾滚挤压方式将湿料通过16-30目筛孔，挤压成圆柱形条状挤出物，再将上述挤出物置于滚圆机上滚圆即得含药丸心；
2)将匹伐他汀钙和药用辅料置于离心造粒机或流化床旋转造粒机中，并通过喷枪喷入粘合剂，进行混合、起母、成丸，制得含药丸心；
3)将16～30目的空白小丸置于流化床或包衣锅中，直接将匹伐他汀钙和药用辅料混合物喷洒到空白小丸上，或者先将匹伐他汀钙和药用辅料溶于粘合剂中再喷涂到空白小丸上制得含药丸心；
然后在所述含药丸心的基础上采用锅包衣法或流化床法，将包衣材料溶于水或乙醇中依次包隔离层、缓释层和肠溶层；
所述粘合剂为PVP乙醇溶液或糖浆。
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Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 266101 QINGDAO, SHANDONG PROVINCE TO: 266102 QINGDAO, SHANDONG PROVINCE Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: NIU BAIHUI CAO RUISHAN LI ZHENXIA WANG FANG XU XIAOLIN TO: NIU BAIHUI CAO RUISHAN LI ZHENXIA WANG FANG XU XIAOLIN LIU QICHANG |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130307 Address after: Laoshan District Shazikou Street office in Shandong Province, Qingdao City, 266102 Chinese Village Patentee after: Qingdao Hanhe Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 266101 Shandong Province, Qingdao city Laoshan District Four Keyuan Road No. 17 Patentee before: Qingdao Huanghai Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: QINGDAO HUAHAI PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE C Free format text: FORMER NAME: QINGDAO HANHE PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 266101 Shandong Province, Qingdao city Laoshan District Road No. 17 Keyuan four Building No. 3 Patentee after: QINGDAO HUAHAI PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE CO., LTD. Address before: Laoshan District Shazikou Street office in Shandong Province, Qingdao City, 266102 Chinese Village Patentee before: Qingdao Hanhe Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130109 Termination date: 20161129 |