CN105412904A

CN105412904A - 利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN105412904A
Application number: CN201410269883.6A
Authority: CN
Inventors: 徐春莲; 郑春莲; 陶安进; 袁建成
Original assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-06-17
Filing date: 2014-06-17
Publication date: 2016-03-23

Abstract

本申请涉及一种利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其由利那洛肽肠溶缓释微丸和空心胶囊组成，其中所述利那洛肽肠溶缓释微丸包括含药丸芯、隔离层、缓释层和肠溶层。本申请还涉及一种制备利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂的方法及利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂用于制备治疗便秘型肠易激综合征的药物的用途。

Description

利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂及其制备方法和用途

技术领域

本申请涉及药物制剂领域，具体涉及一种利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂及其制备方法和用途。

背景技术

便秘型肠易激综合征(IBS-C)是一种功能性的肠道疾病，主要症状是与排便相关的腹部疼痛或腹部不适，以及以排便紊乱为特征的肠道习惯改变。据统计，在欧洲人群中，IBS的估计发病率超过10％，在IBS患者中，约有1/3为不同严重程度的IBS-C患者。IBS-C相关性症状包括腹痛和/或腹部不适、腹部胀气以及便秘等。IBS会给患者的日常生活带来负面影响，造成了巨大的社会-经济压力，也导致了患者不良的心理预后。在基层医疗体系和二级医疗体系中，该疾病在胃肠道疾病中占有绝大部分的比例。鉴于此疾病的复杂性，IBS尚无治愈手段，现有的治疗选择也极少。在欧盟内，Constella(利那洛肽胶囊)是首个也是仅有的一个获批用于成人IBS-C的治疗药物，其已被临床试验证实可以改善患者的腹痛症状——IBS-C的标志性症状，同时也可以改善便秘相关的其他症状。

利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶-C受体激动剂(GCCA)，且同时具有内脏镇痛效应和内分泌活性。利那洛肽及其活性代谢产物都可以与小肠上皮管腔表面的鸟苷酸环化酶-C(GC-C)受体结合，通过GC-C的活化，减轻内脏疼痛，提高胃肠道转运速度，也可以提高结肠的转运速度。GC-C活化的结果为细胞内外cGMP(环鸟苷酸)浓度升高。其中，细胞外cGMP可以降低疼痛神经纤维的活性，可减轻模型动物的内脏疼痛。细胞内cGMP可通过激活CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子)，增加小肠腔内氯化物和碳酸氢盐的分泌量，最终导致小肠液分泌增多和小肠转运速度增快。

利那洛肽是一种含有14个氨基酸的合成肽类，分子式是C₅₉H₇₉N₁₅O₂₁S₆，分子量是1526.8，呈无定形的白至灰白色粉末，略微溶于水和氯化钠水溶液(0.9％)。目前上市的利那洛肽制剂为欧洲2012年批准的口服胶囊剂，商品名为LINZESS，适用于在成年中有便秘(IBS-C)或慢性特发性便秘(CIC)的治疗，推荐剂量分别为是290μg每天口服1次、145μg每天口服1次，在IBS-C或CIC患者中的最常见不良反应(发生率至少2％)是腹泻、腹痛、胀气和腹胀。市售的利那洛肽胶囊剂每天口服一次，对于经常需要服药的中年人和老年人来说，容易漏服，起不到治疗的效果。

因此，仍需要一种性能更优的新的利那洛肽制剂，以解决现有制剂中存在的一个或多个问题，并进一步提高药物的临床使用价值。

发明内容

针对现有技术中的问题，本发明采用缓控释技术和肠溶技术来减少不良反应。肠溶制剂在胃部不释放，因而对胃损伤比常规制剂小。缓控释技术通过缓慢释放药物达到疗效，避免了常规制剂因突释而药物浓度过高的现象发生，减少胃肠道不良反应。

本发明结合缓释技术和肠溶技术的优点，提供一种肠溶缓释微丸胶囊制剂，所制备的肠溶缓释微丸胶囊剂为每周给药一次。

微丸属于多剂量剂型，一个剂量由多个小微丸单元组成，其释药行为是组成一个剂量的多个小微丸的释药行为的总和。如果单个小微丸被破坏也不会影响整个制剂的治疗效果，因而微丸制剂能够减少药物突释的发生，同时对人胃肠壁的局部刺激小、受胃排空影响小，和/或个体生物利用度差异较小。微丸相对于其他剂型来说具有粒度均匀、流动性好等优点。而且，微丸制剂的制备方法相对简单，适合放大生产。

本发明的目的是提供一种利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂及其制备方法和用途。

本发明提供了一种利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其由利那洛肽肠溶缓释微丸和空心胶囊组成，其中所述利那洛肽肠溶缓释微丸包括含药丸芯、隔离层、缓释层和肠溶层。

本发明提供了一种制备利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂的方法，其包括：1)制备含药丸芯；2)制备隔离层从而得到隔离层包裹的含药丸芯；3)制备缓释层从而得到缓释微丸；4)制备肠溶层从而得到肠溶缓释微丸；5)将肠溶缓释微丸灌入空心胶囊中。

本发明提供了本发明的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂用于制备治疗便秘型肠易激综合征的药物的用途。

附图说明

图1为利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊与市售的LINZESS口服胶囊剂在体外释放介质中的释放曲线对比图。

具体实施方式

在一个具体的实施方案中，所述利那洛肽肠溶缓释微丸由含药丸芯、隔离层、缓释层和肠溶层组成。

在一个具体的实施方案中，所述含药丸芯由利那洛肽、药用辅料和粘合剂组成。具体地，所述药用辅料可为选自淀粉、微晶纤维素、糊精、氯化钠、氯化钙、磷酸氢钙、磷酸氢钠、磷酸钾、柠檬酸钙、预胶化淀粉、微粉硅胶、滑石粉、甘露醇、山梨醇、糖类的一种或多种；优选地，所述药用辅料为选自氯化钙、微晶纤维素、磷酸氢钙的一种或多种。具体地，所述粘合剂可为选自羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的一种或多种。

在一个具体的实施方案中，所述隔离层为选自羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的一种或多种；优选地，所述隔离层为羟丙甲基纤维素。隔离层的目的为防止药物的扩散迁移，提高药物的稳定性。

在一个具体的实施方案中，所述缓释层由缓释材料、增塑剂和致孔剂组成。具体地，所述缓释材料可为选自海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、明胶、黄原胶、果胶、瓜耳胶、甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙乙纤维素、羧甲基纤维素钠、壳多糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯的一种或多种；优选地，所述缓释材料可为选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶的一种或多种。具体地，所述增塑剂可为选自聚乙二醇、酒石酸、柠檬酸的一种或多种。具体地，所述致孔剂可为选自淀粉、滑石粉、二氧化硅、甘露醇、木糖、乳糖、果糖、蔗糖、水溶性盐类的一种或多种，其中所述水溶性盐类可为水溶性无机盐，例如氯化钾、氯化钠、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等的一种或多种；优选地，所述致孔剂为选自淀粉、二氧化硅、乳糖的一种或多种。

在一个具体的实施方案中，所述肠溶层由肠溶材料、增塑剂和抗黏剂组成。具体地，所述肠溶材料可为选自邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP，商品名)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP商品名)、丙烯酸树脂L型、丙烯酸树脂S型、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP，商品名)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS，商品名)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)的一种或多种；优选地，所述肠溶材料为选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树脂L型、丙烯酸树脂S型的一种或多种。具体地，所述增塑剂可为选自丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油、癸二酸二丁酯的一种或多种。具体地，所述抗黏剂可为选自滑石粉、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯的一种或多种。

本发明发现，缓释层的释药速率受缓释材料和致孔剂的用量多少影响，缓释材料增加会使释药速率减慢，而致孔剂的增加会使释药速率加快，因此必须控制好缓释材料和致孔剂的比例以达到缓慢平稳释放的目的。在一个具体实施方案中，所述缓释材料和致孔剂的按重量计的比例为1.5∶1至20∶1，优选为4∶1至10∶1。在一个具体地实施方案中，所述肠溶缓释微丸按重量计，含药丸芯占30～60％、隔离层占2～5％、缓释层占10～30％，和/或肠溶层占25～38％。具体地，含药丸芯由1～50％的利那洛肽、35～80％的药用辅料和5～20％的粘合剂组成；缓释层由40～90％缓释材料、5～30％增塑剂和5～30％致孔剂组成；和/或，肠溶层由30～80％肠溶材料、10～35％增塑剂和10～35％抗黏剂组成。

在一个具体的实施方案中，本发明的制备利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊的方法，包括如下步骤：

1)制备含药丸芯：将利那洛肽和药用辅料混合均匀，加入粘合剂制成软材，挤压成圆柱形条状物，再滚圆制成15～35目的含药丸芯；

2)制备隔离层：用薄膜包衣溶液将含药丸芯通过流化床法进行包衣制备隔离层，将制得的隔离层包裹的含药微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥；优选地，干燥温度为40-50℃，最优选为45℃；优选地，干燥时间为3-5小时，最优选为4小时；

3)制备缓释层：用缓释包衣溶液将2)中制得的含药微丸通过流化床法进行包衣制备缓释层，将制得的缓释微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥；优选地，干燥温度为40-50℃，最优选为45℃；优选地，干燥时间为20-30小时，最优选为24小时；

4)制备肠溶层：用肠溶包衣溶液将3)中制得的含药微丸通过流化床法进行包衣制备肠溶层，将制得的肠溶缓释微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥；优选地，干燥温度为40-50℃，最优选为45℃；优选地，干燥时间为20-30小时，最优选为24小时；

5)将4)中制得的肠溶缓释微丸灌入空心胶囊中。

优选地，本发明方法中的步骤1)-4)在多功能制丸包衣机中进行。

本发明提供的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊，在胃中不释药，而在肠道缓慢持续释药，既减少服药次数，又对胃肠道刺激小，减少药物毒副作用，与上市的LINZESS口服胶囊剂对比，给药次数由1次/天改为1次/周，提高了患者顺应性。

与现有技术相比，本发明的优点是：

本发明的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊，由成千上万个不同释药速度的小微丸组成，缓释作用和安全性更高。具体而言，即使单个小微丸被破坏也不会影响整个制剂的突释，因此本发明的制剂相对缓释片更安全。同时，本发明的肠溶缓释微丸胶囊在胃中不释药，而在肠道缓慢持续释药，既减少服药次数，又对胃肠道刺激小，减少药物毒副作用，与上市的LINZESS口服胶囊剂对比，给药次数由1次/天改为1次/周，提高了患者顺应性。

以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。

本申请实施例中使用的利那洛肽为根据中国专利申请201210375246.8中描述的方法制备的原料药，其他组分均购自安徽山河药用辅料有限公司。

实施例

实施例一

1.处方

2.制备过程

含药丸芯：将利那洛肽、甘露醇和微晶纤维素采用等量递增的方法混合均匀，加入溶于水的羧甲基纤维素溶液制成软材，置多功能制丸包衣机(购自深圳市信宜特科技有限公司，型号为Mini250)内挤压成圆柱形条状物，再加入多功能制丸包衣机内滚圆制成15～35目的含药丸芯；

隔离层：将羟丙甲基纤维素溶于水中，配制成12％的包衣液，再将含药丸芯置于多功能制丸包衣机中包衣，再将隔离层包裹的微丸置于45℃电热鼓风干燥箱(购自上海一恒科学仪器有限公司，型号为DHG-9245A型)中干燥4小时；

缓释层：将羧甲基纤维素钠、柠檬酸和乳糖溶于无水乙醇中配制成10％的包衣液，将上述微丸置于流化床中包衣，将制得的缓释微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥24小时；

肠溶层：将丙烯酸树脂S型、邻苯二甲酸二丁酯和滑石粉溶于水中配制成25％的包衣液，将上述缓释微丸置于流化床中包衣，将制得的肠溶缓释含药微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥24小时；

胶囊灌装：将制得的肠溶缓释微丸按每个空心胶囊装197mg灌入空心胶囊(规格4#，来源青岛益青药用胶囊有限公司)中即得成品。

除非另外特别说明，以下实施例中使用的物质或材料、仪器的来源和规格均与实施例一相同。

实施例二

1.处方

2.制备过程

含药丸芯：将利那洛肽、淀粉和氯化钙采用等量递增的方法混合均匀，加入溶于水的羟丙甲基纤维素溶液制成软材，置多功能制丸包衣机内挤压成圆柱形条状物，再加入多功能制丸包衣机内滚圆制成15～35目的含药丸芯；

隔离层：将聚乙烯吡咯烷酮溶于水中，配制成12％的包衣液，再将含药丸芯置于多功能制丸包衣机中包衣，再将隔离层包裹的微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥4小时；

缓释衣层：将明胶、聚乙二醇和二氧化硅溶于无水乙醇中配制成10％的包衣液，将上述微丸置于多功能制丸包衣机中包衣，将制得的缓释微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥24小时；

肠溶层：将羟丙甲纤维素酞酸酯、甘油和滑石粉溶于水中配制成25％的包衣液，将上述缓释微丸置于多功能制丸包衣机中包衣，将制得的肠溶缓释含药微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥24小时；

胶囊灌装：将制得的肠溶缓释微丸按每个空心胶囊装197mg灌入空心胶囊中即得成品。

实施例三

1.处方

2.制备过程

含药丸芯：将利那洛肽、糊精和磷酸氢钙采用等量递增的方法混合均匀，加入溶于水的羧甲基纤维素溶液制成软材，置多功能制丸包衣机内挤压成圆柱形条状物，再加入多功能制丸包衣机内滚圆制成15～35目的含药丸芯；

隔离层：将乙基纤维素溶于水中，配制成12％的包衣液，再将含药丸芯置于多功能制丸包衣机中包衣，再将隔离层包裹的微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥4小时；

缓释衣层：将海藻酸钠、柠檬酸和淀粉溶于无水乙醇中配制成10％的包衣液，将上述微丸置于多功能制丸包衣机中包衣，将制得的缓释微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥24小时；

肠溶层：将自邻苯二甲酸醋酸纤维素、癸二酸二丁酯和单硬脂酸甘油酯溶于水中配制成25％的包衣液，将上述缓释微丸置于多功能制丸包衣机中包衣，将制得的肠溶缓释含药微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥24小时；

实施例四

1.处方

2.制备过程

含药丸芯：将利那洛肽、甘露醇和微晶纤维素采用等量递增的方法混合均匀，加入溶于水的羧甲基纤维素溶液制成软材，置多功能制丸包衣机内挤压成圆柱形条状物，再在多功能制丸包衣机内滚圆制成15～35目的含药丸芯；

隔离层：将羟丙基纤维素溶于水中，配制成12％的包衣液，再将含药丸芯置于多功能制丸包衣机中包衣，再将隔离层包裹的微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥4小时；

缓释层：将羟丙甲纤维素、聚乙二醇和氯化钾溶于无水乙醇中配制成10％的包衣液，将上述微丸置于多功能制丸包衣机中包衣，将制得的缓释微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥24小时；

肠溶层：将羟丙甲纤维素酞酸酯、丙二醇和滑石粉溶于水中配制成25％的包衣液，将上述缓释微丸置于多功能制丸包衣机中包衣，将制得的肠溶缓释含药微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥24小时；

实施例五

1.处方

2.制备过程

含药丸芯：将利那洛肽、微粉硅胶和微晶纤维素采用等量递增的方法混合均匀，加入溶于水的羟丙甲基纤维素溶液制成软材，置多功能制丸包衣机内挤压成圆柱形条状物，再加入多功能制丸包衣机内滚圆制成15～35目的含药丸芯；

缓释层：将海藻酸钠、酒石酸和磷酸氢钠溶于无水乙醇中配制成10％的包衣液，将上述微丸置于多功能制丸包衣机中包衣，将制得的缓释微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥24小时；

肠溶层：将丙烯酸树脂L型、邻苯二甲酸二乙酯和单硬脂酸甘油酯溶于水中配制成25％的包衣液，将上述缓释微丸置于多功能制丸包衣机中包衣，将制得的肠溶缓释含药微丸置于45℃电热鼓风干燥箱中干燥24小时；

胶囊灌装：将制得的肠溶缓释微丸按每个空心胶囊装197mg的装量灌入空心胶囊中即得成品。

实施例六

体外释放实验

称取适量上述实施例一、二、三制得的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊和LINZESS市售样品，进行体外释放度试验。分别将样品先置于pH1.2的盐酸溶液中，2小时后移至pH6.8PBS缓冲液中，转速为100次/min，在1h、2h、4h、8h、16h、24h、72h、120h、168h、216h取样，计算不同时间点的药物累积释放百分率，测定数据如图1所示。

从图1中可以看出，市售样品在盐酸溶液中释放接近一半，在缓冲液中24h基本释放完全，而本发明的实施例1、2、3在盐酸中基本没有释放，在缓冲液中平稳缓慢释放，168小时基本释放完全。上述结果意味着市售样品在胃内释放就接近一半，释放较快，一天释放完全，本发明的实施例1、2、3在胃内基本不释放，在肠道中缓慢释放，从而既减少服药次数，又对胃肠道刺激小，安全性更高。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以进行其它多种形式的修改、替换或变更。本领域人员能够理解，本申请所描述的本发明技术方案的各个特征均可根据需要进行适当的组合。

Claims

1.一种利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其由利那洛肽肠溶缓释微丸和空心胶囊组成，其中所述利那洛肽肠溶缓释微丸包括含药丸芯、隔离层、缓释层和肠溶层。

2.权利要求1的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其中所述利那洛肽肠溶缓释微丸由含药丸芯、隔离层、缓释层和肠溶层组成；

优选地，在所述利那洛肽肠溶缓释微丸中，按重量计，含药丸芯占30～60％、隔离层占2～5％、缓释层占10～30％，和/或肠溶层占25～38％。

3.权利要求1的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其中所述含药丸芯由利那洛肽、药用辅料和粘合剂组成；优选地，含药丸芯由1～50％的利那洛肽、35～80％的药用辅料和5～20％的粘合剂组成；

优选地，所述药用辅料为选自淀粉、微晶纤维素、糊精、氯化钠、氯化钙、磷酸氢钙、磷酸氢钠、磷酸钾、柠檬酸钙、预胶化淀粉、微粉硅胶、滑石粉、甘露醇、山梨醇、糖类的一种或多种；更优选地，所述药用辅料为选自氯化钙、微晶纤维素、磷酸氢钙的一种或多种；

优选地，所述粘合剂为选自羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的一种或多种。

4.权利要求1的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其中所述隔离层为选自羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的一种或多种；优选地，所述隔离层为羟丙甲基纤维素。

5.权利要求1的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其中所述缓释层由缓释材料、增塑剂和致孔剂组成；优选地，缓释层由40～90％缓释材料、5～30％增塑剂和5～30％致孔剂组成；

优选地，所述缓释材料为选自海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、明胶、黄原胶、果胶、瓜耳胶、甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙乙纤维素、羧甲基纤维素钠、壳多糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯的一种或多种；更优选地，所述缓释材料可为选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶的一种或多种；

优选地，所述增塑剂为选自聚乙二醇、酒石酸、柠檬酸的一种或多种；

优选地，所述致孔剂为选自淀粉、滑石粉、二氧化硅、甘露醇、木糖、乳糖、果糖、蔗糖、水溶性盐类的一种或多种；其中，所述水溶性盐类为氯化钾、氯化钠、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠的一种或多种；更优选地，所述致孔剂为选自淀粉、二氧化硅、乳糖的一种或多种。

6.权利要求1的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其中所述肠溶层由肠溶材料、增塑剂和抗黏剂组成；优选地，肠溶层由30～80％肠溶材料、10～35％增塑剂和10～35％抗黏剂组成；

优选地，所述肠溶材料为选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂L型、丙烯酸树脂S型、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯的一种或多种；更优选地，所述肠溶材料为选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树脂L型、丙烯酸树脂S型的一种或多种；

优选地，所述增塑剂为选自丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油、癸二酸二丁酯的一种或多种；

优选地，所述抗黏剂为选自滑石粉、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯的一种或多种。

7.权利要求1的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其中所述缓释材料和致孔剂的按重量计的比例为1.5∶1至20∶1，优选4∶1至10∶1。

8.一种制备权利要求1-7中任一项的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂的方法，其包括：1)制备含药丸芯；2)制备隔离层从而得到隔离层包裹的含药丸芯；3)制备缓释层从而得到缓释微丸；4)制备肠溶层从而得到肠溶缓释微丸；5)将肠溶缓释微丸灌入空心胶囊中。

9.权利要求8的方法，其包括：

2)制备隔离层：用薄膜包衣溶液将含药丸芯通过流化床法进行包衣制备隔离层，将制得的隔离层包裹的含药微丸置于电热鼓风干燥箱中干燥；优选地，干燥温度为40-50℃，最优选为45℃；优选地，干燥时间为3-5小时，最优选为4小时；

5)将4)中制得的肠溶缓释微丸灌入空心胶囊中；

优选地，所述步骤1)-4)在多功能制丸包衣机中进行。

10.权利要求1-7中任一项的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂用于制备治疗便秘型肠易激综合征的药物的用途。