CN101411702A - 盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂及其制备方法，由盐酸奈福泮缓释微丸和萘普生钠肠溶缓释微丸，按规定剂量比例经混合而制成。它是将盐酸奈福泮和萘普生钠两种镇痛作用部位不同的药物联合应用制成复方缓释制剂，发挥其协同作用，使镇痛效果大大加强，并可降低药物的毒副作用，减少每日服药次数，有利于提高患者的依从性，并能控制药物的血药浓度，使血药浓度稳定，有较高的生物利用度。

Description

盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种复方缓释药物制剂，特别是盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂及其制备方法。它属于一种复方镇痛制剂。

背景技术

疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。世界上每天有数以千万计的人受到外伤、术后、癌症等疼痛的折磨。由于治疗中度以上疼痛的阿片类镇痛药使用的严格管制，部分有重度疼痛的病人处于无有效镇痛剂治疗的境况，而在疼痛中煎熬。

盐酸奈福泮为一种新型的非麻醉性镇痛药，兼有轻度的解热和肌松作用。化学结构属于环化邻甲基苯海拉明类，不具有非甾体抗炎药的特性，亦非阿片受体激动剂。对中、重度疼痛有效，肌注本品20mg相当12mg吗啡效应。对呼吸抑制作用轻轻；对循环系统无抑制作用；无耐受和依赖性。临床上常用于治疗术后急性疼痛、内科急性疼痛、慢性疼痛综合症、肿瘤疼痛等及其它慢性疼痛。萘普生钠为芳基乙酸类非甾体抗炎镇痛药物萘普生的钠盐。国内外药理及药动学研究表明，萘普生钠具有强抗炎镇痛效能，具有比萘普生吸收起效快、止痛作用强的特点，更有利临床急需。适用于缓解各种轻度至中等程度的疼痛，如拔牙及其它手术后的疼痛、原发性痛经及头痛等。也适用于类风湿性关节炎、骨关节炎等。将此二药组合在一起发挥协同作用，镇痛作用相加，并有强大双环节退热作用，无成瘾性及呼吸抑制作用，不良反应较轻。

在中国专利公报上曾公开了一种复方镇痛药物制剂“康乃潘”，其专利号为：94108418.3。该复方药物制剂由奈福泮和萘普生原料药直接按规定的比例混合配制成的复方制剂。由于奈福泮胃肠吸收迅速、代谢快、作用时间短，对长期性疼痛如癌症病痛者，需长期坚持服药才能达到治疗效果。并且，奈福泮口服后血药浓度峰值波动度大，易产生不良反应。而萘普生溶解度较大，口服后在胃中快速释药，导致胃局部浓度较高，引起灼烧等不良反应，而且萘普生代谢较快，镇痛作用时间较短。口服后在体内还存在血药浓度的峰谷现象，在峰浓度时会出现恶心、呕吐等不良反应。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂及其制备方法，它能够克服已有技术的不足，可有效地控制药物血药浓度，使血药浓度稳定，并具有较高的生物利用度，可提高临床疗效，减少服药次数，能达到持续稳定的镇痛效果，还能提高依从性，降低不良反应。

微丸是由药物和辅料组成的直径约为1mm的微小形实体。根据不同的治疗要求，微丸系将一次剂量的药物均匀分散在千百个微小圆形隔室内，个别微丸在制备上的失误或缺陷不至于对整体制剂的释药行为造成较大影响。由于药物与胃肠道表面有较大的接触面，吸收良好且对局部的刺激性小；同时，微丸与片剂不同，前者基本上不受胃排空因素影响，故药物的吸收速度均匀，个体生物利用度差异也小。微丸有粒径均匀、流动性好、不易压碎等优点，特别是微丸丸芯表面包衣、制成定位、缓释或控释制剂、工艺简单，可避免其他固体制剂如片剂等包衣不均匀，可能引起药物脉冲的风险。由不同药物的微丸组成的复方胶囊，可增加药物的稳定性、提高疗效、降低药物毒副作用等。

另外，由于盐酸奈福泮胃肠吸收迅速，代谢快，作用时间短，对长期性疼痛需长期坚持服药才能达到治疗效果；该药物口服后血药浓度峰值波动度大，易产生不良反应，而制成缓释微丸后可达到延长其作用时间，减少给药频率，降低毒副作用的目的。且萘普生钠溶解度较大，口服后在胃中快速释药，导致胃局部浓度较高，引起灼烧等不良反应，而且萘普生钠代谢较快，镇痛作用时间较短，口服合在体内还存在血药浓度的峰谷现家，在峰浓度时会出现恶心、口呕吐等不良反应。将萘普生钠制成肠溶缓释微丸也可减少给药频率，减少胃刺激。

本发明的具体解决方案是：盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂由盐酸奈福泮缓释微丸和萘普生钠肠溶缓释微丸组成。

所述的盐酸奈福泮缓释微丸由含药丸芯及缓释层两部分组成，而萘普生钠肠溶缓释微丸由含药丸芯、缓释层及肠溶层三部分组成。

所述的盐酸奈福泮微释微丸的组成及重量百分比如下：其中，

含药丸芯的组成重量百分比为：盐酸奈福泮27.0—46.2％，填充剂16.2—33.0％，粘合剂0.5—2.6％；

缓释层的组成重量百分比为：缓释材料32.3—44.1％，致孔剂0.16—0.42％。

以上各组分的百分比均以该种微丸的总重量计。

所述的萘普生钠肠溶缓释微丸组成及重量百分比如下：其中，

含药丸芯组成重量百分比为：萘普生钠13.2-26.3％，填充剂17.5-19.8％，粘合剂0.3-1.7％；

缓释层组成重量百分比为：缓释材料21.6-33.6％，增塑剂1.1-5.6％，抗粘剂3.3-8.7％；

肠溶层组成重量百分比为：肠溶材料17.7-28.2％，增塑剂0.9-4.6％。

以上各组份百分比均以该种微丸的总重量计。

上述配方中两种药物微丸制剂的药物释放度约为：盐酸奈福泮缓释微丸制剂：2小时15-30％；4小时30-60％；6小时50-70％；8小时70-90％；10小时大于80％。

而萘普生钠肠溶缓释微丸制剂：2小时小于10％；4小时10-40％；6小时40-70％；8小时60-85％；10小时大于80％。

并且，盐酸奈福泮缓释微丸的含药丸芯优选组成重量百分比是：

盐酸奈福泮33.8-41.8％，填充剂16.5-23.9％，粘合剂0.8-1.7％；

缓释层优选组成重量百分比是：缓释材料38.8-42.9％，致孔剂0.35-0.38％。

萘普生钠肠溶缓释微丸的含药丸芯优选组成重量百分比是：萘普生钠15.7-20.7％，填充剂16.4-19.1％，粘合剂0.6-1.3％；

缓释层优选组成重量百分比是：缓释材料25.3-30.1％，增塑剂1.9-3.7％，抗粘剂3.4-5.8％；

肠溶层优选组成重量百分比是：肠溶材料22.5-26.6％，增塑剂1.7-3.2％。

以上各组份百分比均以该种微丸的总重量计。

所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉中的一种或几种；优选微晶纤维素或淀粉。

所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素中的一种或几种。优选羟丙甲纤维素(粘度3caps)。

所述的缓释材料为丙烯酸类高分子、乙基纤维素、醋酸纤维素和脂质材料中的一种或几种；优选丙烯酸类高分子和乙基纤维素中的一种或几种；丙烯酸类高分子包括Eudragit水分散体产品，包括Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit NE30D；乙基纤维素优选其水分散体产品苏丽丝(Surelease)。

所述的致孔剂为羟丙甲纤维素(HPMC)，聚乙烯醇(PEG)、聚维酮(PVP)、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸钠中的一种或几种，优选羟丙甲纤维素(粘度5或6caps)。

所述的肠溶材料选Eudragit L30D-55。

所述的增塑剂为丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二甲酯，邻苯二甲酸二乙酯：柠檬酸三乙酯中的一种或几种，优选柠檬酸三乙酯(TEC)。

所述的抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。

在本发明中，用乙基纤维素水分散体产品苏丽丝(Surelease)作为盐酸奈福泮的缓释层包衣材料，单独使用时，形成的膜层渗透性能差，导致药物的释放较缓慢；而没有足够厚度又易导致突释和药物释放过快，因此本发明在缓释层包衣液中加入一定量的水溶性聚合物，优选羟丙甲纤维素(HPMC E5)，使其在衣膜中形成水化通道从而提高衣膜的渗透性，使盐酸奈福泮缓释微丸达到理想的释药速度。

在本发明中，由于萘普生钠水溶性极好，使用乙基纤维素水分散体产品苏丽丝(Surelease)作为萘普生钠缓释层包衣材料，不论包衣层的厚度如何，一直都存在着突释和药物释放过快的现象，经大量试验研究结果发现只有选用丙烯酸类高分子水分散体产品的混合物作为萘普生钠的缓释层包衣液才能达到很好的缓释效果。

另外，包衣液中加入抗粘剂，如滑石粉、微粉硅胶，有利于包衣时减少微丸之间的粘连，减少静电荷的产生，易于包衣操作。

将上述盐酸奈福泮缓释微丸及萘普生钠肠溶缓释微丸两种药物微丸混合后，采用药学上惯用的方法，可以直接装入硬胶囊中，还可以添加其它药用辅料压制成片剂。

上述优选的配方中两种药物微丸制剂的药物释放度约为：盐酸奈福泮缓释微丸的药物释放度：2小时20-28％；4小时40-48％；6小时60-73％；8小时75-87％；10小时80-92％.

萘普生钠肠溶缓释微丸的药物释放度：2小时2-7％；4小时25-35％；6小时45-60％；8小时65-77％；10小时80-90％.

盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

<1>、将盐酸奈福泮与填充剂和粘合剂混合均匀，制成软材，采用离心造粒法或挤出滚圆法或流化床制粒法或空白丸芯上药法制备成盐酸奈福泮含药丸芯，备用。将备用含药丸芯预热后，并将缓释层包衣液喷到该含药丸芯上，即得盐酸奈福泮缓释微丸；

<2>、将萘普生钠与填充剂和粘合剂混合均匀，制成软材，通过离心造粒法或挤出滚圆法或流化床制粒法或空白丸芯上药法制备成萘普生钠含药丸芯，备用。将备用含药丸芯预热后，在该含药丸芯上喷缓释层包衣液，即得萘普生钠缓释微丸，再将该缓释微丸预热后，喷上肠溶层包衣液，即得萘普生钠肠溶缓释微丸；

<3>、将上述<1>步骤和<2>步骤制得到盐酸奈福泮缓释微丸和萘普生钠肠溶缓释微丸按规定剂量比例混合，即得到盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂。

本发明复方缓释制剂由盐酸奈福泮缓释微丸和萘普生钠肠溶缓释微丸，按规定剂量的比例经混合制成。它是将盐酸奈福泮和萘普生钠两种镇痛作用不同的药物联合应用制成的复方缓释制剂，能发挥其协同作用，使镇痛效果大大加强，可降低药物的毒副作用，减少每日服药次数，每日服药两次后，在人体内能达到持续稳定的镇痛效果，有利于提高患者的依从性。并且该复方缓释制剂还具有较高的生物利用度及稳定的血药浓度，能有效地提高临床疗效。

具体实施方式

下面结合实施例详细描述本发明的具体实施方式。

实施例1

本发明盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂采用如下的配比配方制备而成。

一、盐酸奈福泮缓释微丸

含药丸芯的配方：盐酸奈福泮70g、淀粉30g、羟丙甲纤维素(HPMC E3)1.8g；

缓释层的配方：乙基纤维素水分散体产品苏丽丝(Surelease)75g、羟丙甲纤维素(HPMC E3)0.7g。上述原料市场上有售，易购。

二、萘普生钠肠溶缓释微丸。

含药丸芯的配方：萘普生钠50g、微晶纤维素50g、羟丙甲纤维素(HPMC E3)2.7g；

缓释层配方：丙烯酸类高分子水分散体Eudragit RS30D 60g，丙烯酸类高分子EudragitRL30D 20g、柠檬酸三乙酯(TEC)8ml、滑石粉10g；

肠溶层配方：丙烯酸类高分子水分散体Eudragit L30D-55 70g，柠檬酸三乙酯(TEC)7ml。上述原料市场上有售，易购。

盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂制备方法，包括如下工艺步骤：

<一>、盐酸奈福泮缓释微丸的制备工艺是：

<1>、按配方规定量取盐酸奈福泮原料药，研磨并过120目筛，加入配方规定量的淀粉，过80目筛充分混匀；将混匀的物料加入6％(g/mL)羟丙甲纤维素(HPMC E3)溶液制成软材，采用挤压机挤压成条状物，把条状物迅速加到滚圆机内滚圆后，取出于45℃条件下烘8小时后即得到干燥的盐酸奈福泮含药丸芯，筛分出粒径为0.6—0.9mm的含药丸芯，备用。

<2>、按配方规定量将羟丙甲纤维素(HPMC E5)用蒸馏水溶解后加乙基纤维素水分散体苏丽丝(Surelease)，加蒸馏水稀释成固含量约10％的溶液，高速匀化，作为缓释层包衣液。取备用含药丸芯于流化床中预热后，按下列参数设置流化床进行包衣：进风温度33-38摄氏度，雾化压力2-4bar、鼓风频率21.55-22.61赫兹、喷液速度0.7-0.8mL/min，包衣增重约8-12％，即得盐酸奈福泮缓释微丸。

<二>、萘普生钠肠溶缓释微丸的制备工艺是：

<1>、按配方规定量取萘普生钠原料药，研磨并过120目筛，加入配方规定量的微晶纤维素，过80目筛充分混匀；将混匀的物料加入6％(g/mL)羟丙甲纤维素(HPMC E3)溶液制成软材，采用挤压机挤压成条状物，把该条状物迅速分次加到滚圆机内滚圆后，取出于45℃条件下烘8小时后即得到干燥的萘普生钠含药丸芯，筛分出粒径为0.6-0.9mm的含药丸芯，备用。

<2>、按配方规定量将丙烯酸类高分子水分散体Eudragit RS30D和Eudragit RL30D按照3∶1比例混合，加入柠檬酸三乙酯(TEC)和滑石粉，用蒸馏水稀释至高分子聚合物含量约20％，高速匀化，过80目筛后作为缓释层包衣液。取备用含药丸芯于流化床中预热后，按下列参数设置流化床进行包衣：进风温度25-30摄氏度，雾化压力2-4bar、鼓风频率22.77-23.44赫兹、喷液速度0.6-0.7mL/min，包衣增重约12-16％，即得萘普生钠缓释微丸。

<3>、将配方规定量的丙烯酸类高分子水分散体Eudragit L30D-55与柠檬酸三乙酯(TEC)混合后，用蒸馏水稀释至高分子聚合物含量约20％，高速匀化，作为肠溶层包衣液。取上述制得的萘普生钠缓释微丸，于流化床中预热后，按照上述<2>步骤中的相同参数设置流化床进行肠溶层包衣，包衣增重约8-10％，得成品微丸，将成品微丸置于干燥箱内常温下放置12h固化，得到萘普生钠肠溶缓释微丸。

<三>、将上述制得的盐酸奈福泮缓释微丸和萘普生钠肠溶缓释微丸，按规定剂量比例装入硬胶囊，即得复方缓释胶囊。

释放度试验，采用如下的试验条件：

将所制得的复方缓释制剂，参照中国药典2005版二部释放度测定法<中国药典2005版附录XD>，释放介质体积为900mL，选用前2h为人工胃液，后改为人工肠液为释放介质，照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录VD)测定，按外标法以峰面积计算，计算每个时间点累积释放百分数

试验结果：盐酸奈福泮缓释微丸的药物释放度：2小时23.3％；4小时47.2％；6小时68.3％；8小时84.1％；10小时91.5％；

萘普生钠肠溶缓释微丸的药物释放度：2小时5.2％；4小时32.9％；6小时54.3％；8小时73.0％；10小时84.5％；

实施例2

本发明盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂采用如下的配比配方制备而成。

一、盐酸奈福泮缓释微丸：

含药丸芯配方：盐酸奈福泮60g，蔗糖或乳糖15g，淀粉25g，羟丙甲纤维素(HPMC E3)1.8g；

缓释层配方：乙基纤维素水分散体苏丽丝(Surelease)75g，聚维酮(PVP-K30)0.7g；

二、萘普生钠肠溶缓释微丸

含药丸芯配方：萘普生钠50g，蔗糖或乳糖20g，淀粉30g，羟丙甲纤维素(HPMC E3)2.7g；

缓释层配方：丙烯酸类高分子水分散体Eudragit RS30D 50g，丙烯酸类高分子水分散体Eudragit NE30D 25g，柠檬酸三乙酯(TEC)7.5mL、滑石粉10g；

肠溶层配方：丙烯酸类高分子水分散体Eudragit L30D-55 70g，柠檬酸三乙酯(TEC)7mL。

盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂的制备方法，包括如下工艺步骤：

<一>、盐酸奈福泮缓释微丸的制备工艺：

<1>、按配方规定量取盐酸奈福泮原料药，研磨并过120目筛，加入配方规定量的蔗糖或乳糖和淀粉，其它同实施例1。

<2>、按配方规定量将聚维酮(PVP-K30)用蒸馏水溶解后，加入配方规定量的乙基纤维素水分散体苏丽丝(Surelease)，其它同实施例1。

<二>、萘普生钠肠溶缓释微丸的制备工艺：

<1>、按配方规定量取萘普生钠原料药，研磨并过120目筛，加入配方规定量的蔗糖或乳糖和淀粉，其它同实施例1。

<2>、按配方规定量将丙烯酸类高分子Eudragit RS30D和Eudragit NE30D水分散体按照2:1比例混合，其它同实施例1。

<3>、按配方规定量的将丙烯酸类高分子Eudragit L30D-55与柠檬酸三乙酯(TEC)混合后，其它同实施例1。

<三>、将上述制得的盐酸奈福泮缓释微丸和萘普生钠肠溶缓释微丸，按规定剂量比例装入硬胶囊，即得本复方缓释胶囊。

但是，本实施例中，采用蔗糖或乳糖和淀粉做填充剂时，挤出滚圆法制备的两种含药丸芯均无法成型。

实施例3

本发明盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂采用如下的配比配方制备而成。

一、盐酸奈福泮缓释微丸

含药丸芯的配方：盐酸奈福泮70g、微晶纤维素20g、淀粉10g，聚维酮(PVP-K30)2g；

缓释层配方：乙基纤维素水分散体苏丽丝(Surelease)75g，聚乙醇(PEG4000)0.7g。

二、萘普生钠肠溶缓释微丸

含药丸芯配方：萘普生钠50g、微晶纤维素30g、蔗糖或乳糖20g，聚维酮(PVP-K30)3.2g；

缓释层配方：丙烯酸类高分子水分散体Eudragit NE30D 64g，丙烯酸类高分子水分散体Eudragit RL30D 16g，柠檬酸三乙酯(TEC)8mL，滑石粉10g；

肠溶层配方：丙烯酸类高分子水分散体Eudragit L30D-55 70g，柠檬酸三乙酯(TEC)7mL。

盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂的制备方法，包括如下工艺步骤：

<一>、盐酸奈福泮缓释微丸的制备工艺：

<1>、按配方规定量取盐酸奈福泮原料药，研磨并过120目筛，加入配方规定量的微晶纤维素和淀粉，过80目筛充分混匀，将混匀后的物料加入8％(g/ml)配方规定量的聚维酮(PVP-K30)溶液制成软材，其它同实施例1。

<2>、按配方规定量将聚乙二醇(PEG4000)用蒸馏水溶解后，加入配方规定量的乙基纤维素水分散体苏丽丝(Surelease)，加蒸馏水稀释至10％(w/w)溶液，其它均同实施例1。

<二>、萘普生钠肠溶缓释微丸的制备工艺：

<1>、按配方规定量取萘普生钠原料药，研磨并过120目筛，加入配方规定量的微晶纤维素和蔗糖或乳糖，过80目筛充分混匀，将混匀后的物料加入8％(g/ml)聚维酮(PVP-K30)溶液制成软材，其它同实施例1。

<2>、按配方规定量将丙烯酸类高分子水分散体Eudragit NE30D和Eudragit RL30D按照4:1比例混合，加入配方规定量的柠檬酸三乙酯(TEC)和滑石粉，以蒸馏水稀释至高分子聚合物含量约10％，高速匀化，其它均同实施例1。

<3>、按配方规定量的将丙烯酸类高分子Eudragit L30D-55与柠檬酸三乙酯(TEC)混合后，其它同实施例1。

<三>、将上述制得的盐酸奈福泮缓释微丸和萘普生钠肠溶缓释微丸按规定剂量比例装入硬胶囊，即得本复方缓释胶囊。

采用与实施例1相同的释放度试验，其结果是：

盐酸奈福泮缓释微丸的药物释放度为：2小时21.2％；4小时41.7％；6小时61.3％；8小时71.7％；10小时80.9％。

萘普生钠含药丸芯采用微晶纤维素和蔗糖或乳糖做填充剂时，挤出滚圆法制备的萘普生钠含药丸芯无法成型。

实施例4

本发明盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂采用如下的配比配方制备而成。

一、盐酸奈福泮缓释微丸

含药丸芯的配方：盐酸奈福泮70g、微晶纤维素30g、聚维酮(PVP-K30)2.4g；

缓释层配方：乙基纤维素水分散体苏丽丝(Surelease)75g，羟丙甲纤维素(HPMC E5)0.7g。

二、萘普生钠肠溶缓释微丸

含药丸芯配方：萘普生钠50g、微晶纤维素50g、聚维酮(PVP-K30)3.2g；

缓释层配方：乙基纤维素水分散体苏丽丝(Surelease)85g；

肠溶层配方：丙烯酸类高分子水分散体Eudragit L30D-55 70g，柠檬酸三乙酯(TEC)7mL。

本发明盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂的制备方法，包括如下工艺步骤：

<一>、盐酸奈福泮缓释微丸的制备工艺：

<1>、按配方规定量取盐酸奈福泮原料药，研磨并过120目筛，加入配方规定量的微晶纤维素，过80目筛充分混匀，将混匀后的物料加入配方规定量8％(g/ml)聚维酮(PVP-K30)溶液制成软材，其它同实施例1。

<2>、按配方规定量将羟丙甲纤维素(HPMC E5)用蒸馏水溶解后，加入配方规定量的乙基纤维素水分散体苏丽丝(Surelease)，其它同实施例1。

<二>、萘普生钠肠溶缓释微丸的制备工艺：

<1>、按配方规定量取萘普生钠原料药，研磨并过120目筛，加入配方规定量的微晶纤维素，过80目筛充分混匀，将混匀后的物料加入8％(g/ml)聚维酮(PVP-K30)溶液制成软材，其它同实施例1。

<2>、按配方规定量取乙基纤维素水分散体苏丽丝(Surelease)，加蒸馏水稀释成固含量约10％的溶液，高速匀化，作为缓释层包衣液。取备用含药丸芯于流化床中预热后，按下列参数设置流化床进行包衣：进风温度33-38摄氏度，雾化压力2-4bar、鼓风频率21.55-22.61赫兹、喷液速度0.7-0.8mL/min，包衣增重约15-20％，即得萘普生钠缓释微丸。

<3>、按配方规定量的将丙烯酸类高分子Eudragit L30D-55与柠檬酸三乙酯(TEC)混合后，其它同实施例1。

<三>、将上述制得的盐酸奈福泮缓释微丸和萘普生钠肠溶缓释微丸按规定剂量比例装入胶囊，即得本复方缓释胶囊。

采用与实施例1相同的释放度试验，其试验结果是：

盐酸奈福泮缓释微丸的药物释放度为：2小时23.9％；4小时46.6％；6小时63.7％；8小时81.5％；10小时91.1％。

萘普生钠肠溶缓释微丸的药物释放度为：2小时4.63％；4小时51.9％；6小时95.5％。

Claims (6)

1、一种盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂，由盐酸奈福泮缓释微丸和萘普生钠肠溶缓释微丸组成。

2、如权利要求1所述的盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂，其特征在于所述的盐酸奈福泮缓释微丸由含药丸芯及缓释层两部分组成，而萘普生钠肠溶缓释微丸由含药丸芯及缓释层和肠溶层组成。

3、如权利要求1所述的盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂，其特征在于盐酸奈福泮缓释微丸的组成重量百分比如下，其中，

含药丸芯组成重量百分比为：盐酸奈福泮 27.0—46.2％，填充剂 16.2—33.0％，粘合剂0.5—2.6％；

缓释层的组成重量百分比为：缓释材料 32.3—44.1％，致孔剂 0.16—0.42％。

以上各组份百分比均以该种微丸的总重量计；

而萘普生钠肠溶缓释微丸组成及重量百分比如下：其中，

含药丸芯组成重量百分比为：萘普生钠 13.2—26.3％，填充剂 17.5—19.8％，粘合剂0.3—1.7％；

缓释层组成重量百分比为：缓释材料 21.6—33.6％，增塑剂 1.1—5.6％，抗粘剂 3.3—8.7％；

肠溶层组成重量百分比为：肠溶材料 17.7—28.2％，增塑剂 0.9—4.6％，

以上各组份百分比均以该种微丸的总重量计。

4、如权利要求1或3所述的盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂，其特征在于盐酸奈福泮缓释微丸的优选组成重量百分比如下，其中，

含药丸芯优选组成重量百分比为：盐酸奈福泮 33.8—41.8％，填充剂 16.5—23.9％，粘合剂 0.8—1.7％；

缓释层优选组成重量百分比是：缓释材料 38.8—42.9％，致孔剂 0.35—0.39％，

以上各组份百分比均以该种微丸的总重量计，

而萘普生钠肠溶缓释微丸优选组成重量百分比如下：其中，

含药丸芯优选组成重量百分比是：萘普生钠 15.7—20.7％，填充剂 16.4—19.1％，粘合剂0.6—1.3％；

缓释层优选组成重量百分比是：缓释材料 25.3—30.1％，增塑剂 1.9—3.7％，抗粘剂3.4—5.8％；

肠溶层优选组成重量百分比是：肠溶材料 22.5—26.6％，增塑剂 1.7—3.2％。

以上各组份百分比均以该种微丸的总重量计。

5、如权利要求1或3所述的盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂，其特征在于所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉中的一种或几种；优选微晶纤维素或淀粉。

所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素中的一种或几种。优选羟丙甲纤维素(粘度3caps)。

所述的缓释材料为丙烯酸类高分子、乙基纤维素、醋酸纤维素和脂质材料中的一种或几种，优选丙烯酸类高分子和乙基纤维素中的一种或几种，丙烯酸类高分子包括Eudragit水分散体，包括Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit NE30D，乙基纤维素优选其水分散体苏丽丝(Surelease)。

所述的致孔剂为羟丙甲纤维素(HPMC)，聚乙烯醇(PEG)、聚维酮(PVP)、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸钠中的一种或几种，优选羟丙甲纤维素(粘度5或6caps)。

所述的肠溶材料优选Eudragit L30D-55。

所述的增塑剂为丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二甲酯，邻苯二甲酸二乙酯：柠檬酸三乙酯中的一种或几种，优选柠檬酸三乙酯(TEC)。

所述的抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。

6、如权利要求1所述的盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂的制备方法，包括如下工艺步骤：

<1>、将盐酸奈福泮与填充剂和粘合剂混合均匀，制成软材，采用离心造粒法或挤出滚固法或流化床制粒法或空白丸芯上药法制备成盐酸奈福泮含药丸芯，备用。将备用含药丸芯预热后，并将缓释层包衣液喷到该含药丸芯上，即得盐酸奈福泮缓释微丸；

<2>、将萘普生钠与填充剂和粘合剂混合均匀，制成软材，通过离心造粒法或挤出滚圆法或流化床制粒法或空白丸芯上药法制备成萘普生钠含药丸芯，备用。将备用含药丸芯预热后，在该含药丸芯上喷缓释层包衣液，即得萘普生钠缓释微丸，再将该缓释微丸预热后，喷上肠溶层包衣液，即得萘普生钠肠溶缓释微丸；

<3>、将上述<1>步骤和<2>步骤制得到盐酸奈福泮缓释微丸和萘普生钠肠溶缓释微丸按规定剂量比例混合，即得到盐酸奈福泮萘普生钠复方缓释制剂。