JPH0759506B2 - 医薬製剤 - Google Patents

医薬製剤

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JPH0759506B2 JP61239424A JP23942486A JPH0759506B2 JP H0759506 B2 JPH0759506 B2 JP H0759506B2 JP 61239424 A JP61239424 A JP 61239424A JP 23942486 A JP23942486 A JP 23942486A JP H0759506 B2 JPH0759506 B2 JP H0759506B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、メトプロロール（metoprolol）の放出が制御
された新しい医薬製剤およびかかる製剤の製造方法に関
する。
発明の背景 構造式 を有するメトプロロールは例えば西独特許2106209によ
り知られている。この薬剤はβ−アドレノレセプター拮
抗剤であるが、好ましくは塩例えば酒石酸塩として用い
られている。
メトプロロールは心臓のアドレナリン作働性刺激を遮断
しそれによつて心組織の酸素要求を低下させる。明らか
に、このことは挟心症におけるその有益な効果および心
筋梗塞症における心臓保護作用を裏付けるものである。
更に、メトプロロールは、動脈血圧亢進症患者の大部分
において血圧を正常化するが、これはおそらく対血流末
梢抵抗の制御に対する付加的作用によるものであろう。
心血管障害の患者にとり、投与薬剤の血中濃度を一定に
することは有利なことである。すなわち、長時間にわた
り薬剤放出を制御することが望ましい。最も普通に行わ
れている治療によれば、患者は１日に２回、速溶性錠剤
の服用を指示される。この結果、その日の薬物濃度に
は、高い山と低い谷を伴う変動が生ずる。
１日１回の投与量とするために、メトプロロールは、不
溶性マトリツクス型の放出の制御された錠剤に取込まれ
ている（例えばDurules ）。しかしながら、マトリツ
クスの錠剤からの薬物放出は、投与量の約50％が投与の
数時間内に放出されてしまうので十分とはいえない。そ
こで投薬の全時間帯にわたつて円滑な血中濃度・作用プ
ロフイールが得られるよう約20〜24時間にわたつて活性
成分の制御放出がより一定して行われる医薬製剤を得る
方法の発見が要望されている。
Oros と称される薬剤放出系を、１日１回の投与量とす
るための、例えばメトプロロールの放出制御を達成する
ために用いることができる。この系は米国特許第403622
7号明細書に、そしてTheeuwes,F.らによりBritish Jour
nal of Clinical Pharmacology（1985）,19,695〜765の
補遺に記載されている。Oros は一つの小孔を突設した
半透膜により囲繞された薬剤物質から主として構成され
る浸透的に活性な芯体より成る単一ユニツト系である。
その系からの薬剤放出は、定常浸透圧が膜の前後で維持
される限り一定に保たれる。薬剤の全含量の50〜60％は
一定速度で放出される。
SE−Ａ−8400085には、例えばメトプロロールを含むそ
して結腸接近時に活性化合物を徐放する腸溶コーテイン
グを施した製品の調製が提案されている。このような製
剤は、本発明の製剤が実現するような一定かつpHに依存
しないメトプロロールの徐放を実現するものではない。
数多のより小さなユニツトより成るデポー製剤も、例え
ばヨーロツパ特許13263に知られている。この特許は、
活性化合物により覆われた薬学的に不活性な芯体を記載
している。その芯体は可溶性材料例えばラクトースから
作られている。
各々が薬剤を制御された速度で放出する多数の小ユニツ
トより成るデポー製剤には、単一ユニツト、例えばマト
リツクス錠剤または放出を制御するコーテイングにより
囲繞された錠剤より成るデポー製剤よりも有利な点があ
る。例えば、使用粒子が１〜2mmよりも小さい場合には
胃からのユニツトの消失（emptying）を再現性よく達成
することができる（Bogentoft,C.ら、「腸溶被覆投与量
剤形からのアセチルサリチル酸の吸収に対する食物の影
響」、Europ.J.Clin.Pharmacol.1978,14,351〜355参
照）。胃腸管内で広い領域にわたつて分散されるため全
通過時間の再現性が高くなるが、このことは吸収にとつ
て有利なことである。Edger,B.,Bogentoft,C.およびLag
erstrm,P.O.「血漿および尿中のサリチル酸およびそ
の代謝物の定常状態レベルを監視することによる２種類
の腸溶アセチルサリチル酸製剤の比較」、Biopharmaceu
tics＆Drug Disposition 1984,5,251〜260参照）。更
に、多ユニツト製剤は投与量が腸内に広く広がるという
点でも単一薬剤ユニツトよりも好ましい。消化管におけ
る収縮によるいくつかの投与量の局所刺激および蓄積の
危険も相当に小さくなる。
多ユニツト製剤のもう一つの長所は、それをすべて同じ
吸収特性を有する小部分に分割できる点である。これに
よつて投与量の大きさを選択する上での融通性を大きく
することができる。
本発明の概要 本発明は、メトプロロールを活性成分として含有し、そ
して少くとも15時間の間制御された薬剤放出速度を有す
る製剤に関する。すべてメトプロロールの塩を可溶性主
成分として含みそして本質的にエチルセルロースからな
るポリマー膜で被覆された多数の緻密小粒子を含む製剤
を作ることにより、16〜24時間の間、実質的にpHに依存
することなく制御されたメトプロロール放出速度を有す
る適当な投与量剤形を調製することができる。
メトプロロールを含有する小粒子、すなわちビーズは0.
25〜2mm、好ましくは0.35〜1.0mmの粒度を有する。
ビーズはメトプロロールのみを含有してもよく、あるい
はメトプロロールで被覆された不溶性芯対から成つてい
てもよい。ビーズは極めて高いメトプロロール含量を有
し、好ましくはビーズの可溶性部分の95〜100w/w％のメ
トプロロール含量を有する。不溶性芯体の径は0.1〜1.0
mm、好ましくは0.15〜0.3mmである。本発明の不溶性芯
体の例は二酸化ケイ素、およびガラスの小粒子である。
本発明によるビーズは緻密である。すなわちそれらの有
孔度は15％以下である。
第１図から分かるように、この新しい製剤は、メトプロ
ロールの少くとも75％が20時間以内に放出され、そして
メトプロロールの投与量の少くとも50％が３〜7w/w％／
時の速度で放出されるという特徴を有する。
この製剤に用いられるメトプロロールは、ラセミ体また
はエナンチオマーのうち１つ、すなわちｓ−異性体の形
であつてもよい（好ましくは、ｓ−異性体濃度はＲ−体
に対し少くとも95％とすべきである）。
メトプロロールの適当な可溶性塩は、600mg/mlの水溶性
（25℃）、好ましくは30〜600mg/mlの水溶性（25℃）を
有する。適当な塩の例は、有機カルボン酸、好ましくは
低分子量の有機カルボン酸から形成される塩である。特
に好ましいのはラセミ体メトプロロールのコハク酸、フ
マール酸塩、または安息香酸塩およびメトプロロールの
Ｓ−エナンチオマーの安息香酸塩、またはソルビン酸塩
である。
極めて可溶性の塩、例えば酒石酸塩、塩酸塩などは、本
発明においてはあまり適していない。
適当なポリマー材料の例は、エチルセルロース、または
エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、Eudragit RLまた
はEudragit RSとの混合物である。
エチルセルロースは、異なるグレードの粘度を有する様
々な種類のものが入手可能である。本発明によれば、10
〜50cpsの粘度を有するエチルセルロースを用いるのが
適しているが、その他のタイプのエチルセルロースを用
いてもよい。
Eudragit はＲhm Pharma社により生産されるアクリ
ル系樹脂に基づく多くのフイルムコーテイング物質の商
標名である。Eudragit RLおよびRSは第４級アンモニウ
ム基含量の低いアクリル酸エステルおよびメタクリル酸
エステルから合成されるコポリマーである。これらアン
モニウム基の残留中性アクリル（メタクリル）酸エステ
ルに対するモル比はEudragit RLにあつては1:20、そし
てEudragit RSにあつては1:40であり、その結果異なる
透過性特性が得られる。
ポリマー層の技術的特性を向上させあるいはコーテイン
グの透過性を変えるために可塑剤および／または顔料を
ポリマー層に添加してもよい。適当な可塑剤の例はクエ
ン酸エステル、アセチル化モノグリセライドおよびグリ
セリントリアセテートであり、特に好ましいのはアセチ
ルトリブチルシトレートである。
ポリマー膜は１種または２種以上のポリマーから作ら
れ、そして1.0〜8.0のpH域内では実質的にpHに依存しな
い透過性特性を有する膜を与える。
本発明によるメトプロロールの各被覆ビーズは、薬剤を
所定の速度で放出する個々の制御放出ユニツトを形成す
る。従つて、本発明による被覆ビーズは製剤を様々な投
与剤形として組成し投与することを可能にする。それら
は、例えば硬ゼラチンカプセルまたは小袋（sachets）
に充填したりあるいは錠剤に圧縮することができ、それ
もなお目的とする血漿濃度プロフイールおよび作用持続
時間を与える。
メトプロロールの被覆小粒子を錠剤化する場合には、そ
れらは、添加剤、例えば微結晶性セルロース例えばAvic
el と混合されるが、これにより錠剤化特性が向上しま
た錠剤の崩壊が容易になるため個々のビーズが放出され
る。
本発明によれば、１日１回の投与でよく、しかもなお、
次回投与量が投与されるまでの投与量間隔全体にわたり
ほぼ一定した薬剤血中濃度を与える薬剤投与量剤形を組
成することができる。
調 製 放出の制御された製剤の製造方法は、本発明のもう一つ
の側面である。まずメトプロロール含有ビーズを形成
後、得られたビーズを実施例に記載のポリマー層で被覆
する。ポリマー混合物を有機溶媒例えばエタノール、イ
ソプロピルアルコールおよび／または塩化メチレンに溶
解する。噴射はコーテイング・パンにおいて行うことが
できるが、流動床で行うのが好ましい。エチルセルロー
スはまた、水性分散液（ラテツクス）から塗布すること
もできる。
本発明による製剤は心血管障害の治療に特に有利であ
る。
本発明を以下の実施例で詳述する。
実施例 実施例 １ メトプロロールフマール酸塩 1440g 塩化メチレン 9618g エタノール95％ 3888g SiO2（0.15〜0.25mm） 375g ポリマー層 エチルセルロース 10cps 265.6g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 58.4g アセチルトリブチルシトレート 36.0g 塩化メチレン 6141 ｇ イソプロピルアルコール 1544 ｇ 流動床顆粒製造装置でメトプロロールフマール酸塩をエ
タノール95％の溶液から二酸化ケイ素芯体に噴霧した。
400gのそのように形成されたビーズ（顆粒）（0.4〜0.6
3mm画分）を、エチルセルロース10cps、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースおよびアセチルトリブチルシトレ
ートを含むポリマー層で、それらの物質の塩化メチレン
およびイソプロピルアルコール中の溶液を噴霧すること
により被覆した。被覆されたビーズを次いで硬ゼラチン
カプセルに充填した。
実施例 ２ メトプロロールコハク酸塩 1440g 塩化メチレン 9618g エタノール95％ 3880g SiO2（0.15〜0.25mm） 375g ポリマー層 エチルセルロース 50cps 168.1g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 36.9g アセチルトリブチルシトレート 22.8g 塩化メチレン 4167 ｇ イソプロピルアルコール 815 ｇ 錠剤添加剤 微結晶性セルロース 470.3g トウモロコシデンプン 117.6g ジヤガイモデンプン 10.6g 精製水 342.2g ステアリン酸マグネシウム 1.2g 実施例１に記載の方法に従つてメトプロロールコハク酸
塩を二酸化ケイ素芯体に噴霧した。そのように形成され
た400gの顆粒をエチルセルロース50cps、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよびアセチルトリブチルシト
レートを含むポリマーフイルムで被覆した。プラネタリ
ー・ミキサーで、ジヤガイモデンプン水溶液を用いて微
結晶性セルロースとトウモロコシデンプンの乾燥混合物
を湿式顆粒することにより付加的な錠剤塊を製造した。
最後に等量（600g）の活性なおよび付加的な顆粒をステ
アリン酸マグネシウム0.1％と混合しそして錠剤に圧縮
した。
実施例 ３ 緻密球状顆粒の形態をなし0.42mmの平均粒度を有するメ
トプロロールコハク酸塩100％ 400gの前記メトプロロールコハク酸塩（0.63mm以下の粒
子）を、 エチルセルロース 10cps 177.1g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 38.9g アセチルトリブチルシトレート 24.0g 塩化メチレン 4094 ｇ イソプロピルアルコール 1029 ｇ を用いて被覆した。
得られたビーズを前述の如く医薬製剤に成形した。
実施例 ４ メトプロロールコハク酸塩 1440g 塩化メチレン 9618g エタノール95％ 3888g SiO2（0.15〜0.25mm） 375g ポリマー層 エチルセルロース Ｎ−10 166.2g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 39.0g アセチルトリブチルシトレート 22.8g 塩化メチレン 3889 ｇ イソプロピルアルコール 978 ｇ 錠剤添加剤 微結晶性セルロース 429.3g トウモロコシデンプン 67.1g ラクトース粉末 40.3g ポリビドン 55.5g 精製水 314.7g ステアリン酸アグネシウム 1.2g 錠剤コーテイング（錠剤12500個） ヒドロキシプロピルメチルセルロース 159.6g ポリエチレングリコール6000 39.9g カラー二酸化チタン 39.9g 精製水 1356 ｇ パラフイン・スペシヤル 1.6g 前記実施例１および２に記載の方法によりメトプロロー
ル・コハク酸塩を二酸化ケイ素芯体に噴霧した。400gの
そのようにして得られたビーズ（0.4〜0.63mm）をやは
り前記のポリマー混合物で被覆した。得られたメトプロ
ロールコハク酸塩の被覆ビーズに前記添加物を等量ずつ
混合し、そしてステアリン酸マグネシウム0.1％添加
後、乾燥混合物を錠剤に圧縮した。最後に錠剤をコーテ
イング・パン中、前記錠剤コーテイングで被覆した。
実施例 ５ 緻密球状顆粒（0.4〜0.63mmの画分）の形態をなすＳ−
エナンチオマーメトプロロールソルビン酸塩 40gの前記メトプロロールソルビン酸塩顆粒（0.63mm以
下の粒子）を360gのノンパレイユ顆粒（0.75〜1.0mmの
粒子）と共に エチルセルロース 10cps 51.7g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 11.3g アセチルトリブチルシトレート 7.0g 塩化メチレン 1194 ｇ イソプロピルアルコール 300 ｇ 得られたビーズを前述の如く医薬製剤に成形した。
生物薬学的試験 メトプロロールコハク酸塩190mgを含有する実施例４に
よる制御放出製剤を１回投与した後のメトプロロールの
血漿中濃度およびメトプロロール酒石酸塩200mgを含有
するDurules を１回投与した後の血漿中濃度を添付第
２図に示す。190mgのコハク酸塩は200mgのメトプロロー
ル酒石酸塩と等価である。比較は10名に対して行われ
た。各点は10名からの平均データを示している。本発明
による製剤は20時間以上もの間ほぼ一定したメトプロロ
ール濃度を与えるのに対し、不溶性マトリツクス製剤は
投与後最初の数時間の間、望ましくない高血漿中濃度を
与えることがわかる。
運動心搏度数の減少 12名に対して100mgのメトプロロール酒石酸塩を含有す
る通常の錠剤を１日１回投与し、そして治療５日目の運
動心搏度数の減少を測定し、そして95mgのメトプロロー
ルコハク酸塩（100mgのメトプロロール酒石酸塩と等価
である）を含有する本発明の実施例による制御放出製剤
を投与した患者の５日目の運動心搏度数の減少と比較し
た。心搏度数の減少を第３図に示す。本発明による製剤
は薬力学的効果さえも24時間与えることがわかる。
本発明を実施するための最良の様式は目下のところ実施
例４であると考えられる。
第１表は、実施例１〜４による組成物からのメトプロロ
ールの試験管内放出を示している。この表からわかるよ
うに、メトプロロール投与量の少くとも50％は、３〜7w
/w％／時の間で変動する速度が放出される。
【図面の簡単な説明】
第１図は試験管内におけるメトプロロールの時間当りの
放出％を示す。 第２図はメトプロロール酒石酸塩200mgを１回投与した
後のメトプロロールの平均（ｎ＝10）血漿中濃度を示
す。 第３図はメトプロロール酒石酸塩100mgを１日１回投与
し、５日目の平均（ｎ＝12）運動心搏度数減少を示す。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】可溶性主成分としてメトプロロールの塩を
    含む多数のビーズからなり、そして該ビーズが本質的に
    エチルセルロースからなるポリマー膜で被覆されてお
    り、そしてそれによってメトプロロールの投与量の少な
    くとも75％が１〜８の範囲にpHに実質的に依存すること
    なく20時間内に放出されるようにしてなるメトプロロー
    ルの塩を含有する放出の制限された製剤。
  2. 【請求項２】ビーズの径が0.25〜2mmの範囲にある特許
    請求の範囲第１項記載の製剤。
  3. 【請求項３】ビーズの径が0.35〜1.0mmの範囲にある特
    許請求の範囲第２項記載の製剤。
  4. 【請求項４】メトプロロールの投与量の少なくとも50％
    が３〜7w/w％／時の速度で放出される特許請求の範囲第
    １項記載の製剤。
  5. 【請求項５】メトプロロールの塩が600mg/ml以下、好ま
    しくは30〜600mg/mlの水溶性（25℃）を有する特許請求
    の範囲第１項記載の製剤。
  6. 【請求項６】塩が有機カルボン酸から形成される特許請
    求の範囲第５項記載の製剤。
  7. 【請求項７】メトプロロールの塩がラセミ体メトプロロ
    ールのコハク酸またはフマール酸塩である特許請求の範
    囲第６項記載の製剤。
  8. 【請求項８】メトプロロールの塩がメトプロロールのＳ
    −エナンチオマーの安息香酸塩またはソルビン酸塩であ
    る特許請求の範囲第６項記載の製剤。
  9. 【請求項９】未被覆ビーズが少なくとも95w/w％のメト
    プロロールからなる特許請求の範囲第１項記載の製剤。
  10. 【請求項１０】未被覆ビーズが不溶性芯体に塗布された
    メトプロロールの塩よりなる特許請求の範囲第１項記載
    の製剤。
  11. 【請求項１１】不溶性芯体が0.1〜1.0mm、好ましくは0.
    15〜0.3mmの径を有する特許請求の範囲第10項記載の製
    剤。
  12. 【請求項１２】不溶性芯体が0.15〜0.3mmの径を有しそ
    してメトプロロールの塩で被覆されて、ポリマー膜で被
    覆される0.35〜1.0mmの径を有するビーズを与える特許
    請求の範囲第10項記載の製剤。
  13. 【請求項１３】0.35〜1.0mmの径を有する未被覆ビーズ
    がメトプロロールの塩それ自体よりなり、そしてポリマ
    ー膜で被覆される特許請求の範囲第９項記載の製剤。
  14. 【請求項１４】ポリマー膜がエチルセルロースをヒドロ
    キシプロピルメチルセルロースと共に含有する特許請求
    の範囲第１項記載の製剤。
  15. 【請求項１５】被覆ビーズが硬ゼラチンカプセルに充填
    されていることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
    の製剤。
  16. 【請求項１６】被覆ビーズを製剤用添加剤と共に圧縮し
    て、胃腸液と接触した際にもとの成形被覆ビーズに崩壊
    する錠剤としてなることを特徴とする特許請求の範囲第
    １項記載の製剤。
  17. 【請求項１７】可溶性主成分としてメトプロロールの塩
    を含むビーズをセルロース誘導体を含有する膜形成溶液
    で噴射被覆することを特徴とする、可溶性主成分として
    メトプロロールの塩を含む多数のビーズからなり、そし
    て該ビーズが本質的にエチルセルロースからなるポリマ
    ー膜で被覆されており、そしてそれによってメトプロロ
    ールの投与量の少なくとも75％が１〜８の範囲のpHに実
    質的に依存することなく20時間内に放出されるようにし
    てなるメトプロロールの塩を含有する放出の制御された
    製剤の製造方法。
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