DK165939B

DK165939B - Metropololpraeparat med styret, kontinuerlig afgivelse af det aktive stof, farmaceutisk praeparat indeholdende samme og fremgangsmaade til fremstilling af metropololpraeparatet samt anvendelse af metropololpraeparatet til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til behandling af kardiovaskulaere lidelser

Info

Publication number: DK165939B
Application number: DK478186A
Authority: DK
Inventors: Ulf Erik Jonsson; John Anders Sandberg; John Albert Sjoegren
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1985-10-11
Filing date: 1986-10-07
Publication date: 1993-02-15
Also published as: JPS6296420A; IS3151A7; LV5751B4; NO863997D0; JPH0759506B2; PL261802A1; ATE65391T1; LV5751A4; SE455836B; SE8504721D0; GB2181348B; FI864108A0; EP0220143A1; SE8504721L; LTIP1680A; IS1529B; DE220143T1; PH22277A; ES2003863B3; KR870003778A

Description

i

DK 165939B

Den foreliggende opfindelse angår et metoprololpræparat med styret, kontinuerlig frigivelse af det aktive stof over en tidsperiode på mindst 15 timer praktisk taget uafhængigt af pH i mave-tarmkanalen.

5 Præparatet kan bruges til behandling af kardiovaskulære lidelser.

Metoprolol, der har strukturformlen:

OH

i ________ 0CH_CH=CHoNHdH 0

10 I

Φ CH-CH-OCH-, 15 2 2 3 er kendt fra f.eks. tysk patentskrift nr. 2.106.209. Stoffet, der er en ^-adrenoceptor-antagonist, er fortrinsvis blevet anvendt i form af et salt deraf, f.eks. tartratet.

20

Metoprolol blokerer den adrenerge stimulering af hjertet og nedsætter dermed hjertevævets oxygenbehov. Dette forklarer umiddelbart stoffets gunstige virkninger mod angina pectoris og dets kardio-beskyttende virkning ved myokardieinfarkt. Desuden normaliserer 25 metoprolol blodtrykket hos en stor del af patienterne med arteriel hypertension, hvilket sandsynligvis skyldes en yderligere virkning på reguleringen af den perifere modstand mod blodstrømmen.

For patienter, der lider af kardiovaskulære lidelser, er det 30 fordelagtigt at have en konstant koncentration af det indgivne lægemiddel i blodet. En styret frigivelse af lægemidlet over en lang tidsperiode er derfor ønskelig. Ved den mest almindelige behandling ordineres patienterne én hurtigtopløsende tablet to gange dagligt.

Dette giver en varierende koncentration med høje top- og vedvarende 35 værdier af lægemidlet i løbet af dagen.

Til dosering én gang om dagen har man inkorporeret metoprolol i tabletter af den uopløselige matrixtype med styret frigivelse, f.eks. "Durules". Lægemiddel afgivel se fra matrix-tabletter er

DK 165939 B

2 imidlertid ikke helt tilfredsstillende, eftersom ca. 50% af dosis frigives inden for nogle få timer efter indgiften. Der har derfor været behov for at finde frem til en metode til opnåelse af et lægemiddelpræparat med en mere konstant styret afgivelse af det 5 virksomme stof i omkring 20-24 timer, hvorved der opnås en mere jævn koncentration i blodet og en jævnere virkningsprofil i hele tidsrummet mellem indgiften af doserne.

Et lægemiddel afgivelsessystem med betegnelsen Oros® kan bruges til 10 opnåelse af styret afgivelse af f.eks. metoprolol med dosering én gang dagligt. Systemet er beskrevet i US patentskrift nr. 4.036:227 og i et supplement til British Journal of Clinical Pharmacology (1985), 19, 695-765 af F. Theeuwes et al. Oros® er et singulært enhedssystem bestående af en osmotisk virksom kerne, der i hoved-15 sagen er sammensat af lægemidlet omgivet af en semipermeabel membran, igennem hvilken der er boret en enkelt lille åbning. Afgivelse af lægemidlet fra systemet holder sig konstant, så længe der opretholdes et stabilt osmotisk tryk tværs gennem membranen.

50-60% af det samlede indhold af lægemidlet afgives med konstant 20 hastighed.

I beskrivelsen til SE patentansøgning nr. A-8400085 er det foreslået at fremstille et tarmsaftresistent, overtrukket produkt, der indeholder f.eks. metoprolol, og som langsomt afgiver den virksomme 25 forbindelse i nærheden af tyktarmen. Dette præparat giver dog ikke den konstante og langsomme pH-uafhængige afgivelse af metoprolol, som opnås med præparatet ifølge den foreliggende opfindelse.

Depotpræparater indeholdende et stort antal mindre enheder kendes 30 også, f.eks. fra beskrivelsen til EP patent nr. 13.263. I dette patentskrift beskrives der farmaceutisk inaktive kerner, der er belagt med den virksomme forbindelse. Kernerne er fremstillet af et opløseligt materiale, som f.eks. lactose.

35 Der er fordele ved et depotpræparat indeholdende et stort antal små enheder, som hver afgiver lægemidlet med styret hastighed, frem for et depotpræparat, der består af en enkelt enhed, f.eks. en matrix-tablet eller en tablet omgivet med et overtræk, som styrer frigivelsen. Det er f.eks. muligt at opnå en reproducerbar tømning af

DK 165939 B

3 enheder fra maven, når de anvendte partikler er mindre end 1-2 mm, jvf. C. Bogentoft et al: Influence of food on the absorption of acetyl salicyl ic acid from enteric-coated dosage forms, Europ. J.

Cl in. Pharmacol., 1978, 14, 351-355. Fordeling over et stort areal i 5 mave-tarmkanalen giver en mere reproducerbar samlet passagetid, der er fordelagtig for absorptionen, jvf. B. Edgar, C. Bogentoft og P.

0. Lagerstrom: Comparison of two enteric-coated acetyl salicyl ic acid preparations by monitoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and. urine, Biopharmaceutics & Drug 10 Disposition, 1984, 5, 251-260. Desuden er et præparat bestående af mange enheder at foretrække frem for en enkelt lægemiddelenhed, fordi dosis bliver spredt i tarmen. Risikoen for lokal irritation og akkumulering af flere doser på grund af forsnævringer i mavetarmkanalen bliver også herved væsentligt lavere end ellers.

15

En yderligere fordel ved et præparat bestående af mange enheder er, at det kan opdeles i mindre portioner, der alle har samme absorptionsegenskaber. Dette gør det muligt at opnå større fleksibilitet ved valg af dosisstørrelse.

20

Den foreliggende opfindelse angår derfor et metoprolopræparat med styret, kontinuerlig frigivelse af det aktive stof over en tidsperiode på mindst 15 timer praktisk taget uafhængigt af pH i mavetarmkanalen, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det inde-25 holder en flerhed af perler, der som opløselig hovedkomponent omfatter mindst 95% vægt/vægt af et metoprololsalt med en opløselighed på mindre end 600 mg/ml i vand ved 25*C, og som hver er belagt med en polymermembran, der indeholder cellulosederivater uden protolyserbare grupper, således at hovedparten af det aktive stof 30 frigives med en hastighed på 3-7% vægt/vægt pr. time.

De små partikler eller perler (beads), der indeholder metoprolol, har fortrinsvis en størrelse på 0,25-2mm, mere fortrinsvis 0,35-1,0 mm.

35

Perlerne kan indeholde metoprolol alene eller kan bestå af uopløselige kerner overtrukket med metoprolol.

Perlerne har et meget højt indhold af metoprolol, nemlig mindst 95

DK 165939 B

. 4 vægt% af perlernes opløselige del. De uopløselige kerner har fortrinsvis en størrelse på 0,1-1,0 mm, mere fortrinsvis 0,15-0,3 mm. Eksempler på uopløselige kerner indeholdt i præparatet ifølge opfindelsen er siliciumdioxid og partikler af glas.

5

Perlerne indeholdt i præparatet ifølge opfindelsen er kompakte, hvilket betyder, at deres porøsitet er under 15%

Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, som indeholder 10 metoprololderivatet med styret frigivelse ifølge opfindelsen som angivet i krav 15 og 16.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af metoprololpræparatet med styret frigivelse ifølge opfindelsen som 15 angivet i krav 17.

Endelig angår opfindelsen også en anvendelse af metoprololpræparatet med styret frigivelse ifølge opfindelsen til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af kardiovaskulære lidelser.

20

Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst under henvisning til tegningen og ved de efterfølgende eksempler.

På tegningen viser: 25 fig. 1 afgivelse in vitro af metoprolol som funktion af tidsforløbet (%/time), idet den med kvadrater markerede kurve viser afgivelsen fra tabletter med overtrukne perler indeholdt i præparatet ifølge opfindelsen og kurven markeret med cirkler 30 viser afgivelsen fra tabletter med en inert matrix, fig. 2 gennemsnittet (n=10) af plamakoncentrationer af metoprolol efter indgift af en enkelt dosis svarende til 200 mg metoprolol-tartratsalt, idet den med trekanter markerede kurve 35 viser plasmakoncentrationen efter indgivelse af en tablet med overtrukne perler, og kurven med cirkler viser plasmakoncentrationen efter indgift af en tablet med en inert matrix, og

DK 165939B

5 fig. 3 den gennemsnitlige (n=12) reduktion + SEM af hjertefrekvensen ved fysisk motionsudøvelse på dag 5 efter indgift én gang dagligt af metoprolol i en mængde svarende til 100 mg tartratsalt, idet den med cirkler markerede kurve refererer 5 til traditionelle tabletter, og den med kvadrater markerede kurve refererer til tabletter med overtrukne perler indeholdt i præparatet ifølge opfindelsen.

Som det ses af fig. 1, er det nye præparat kendetegnet ved, at 10 mindst 75% af metoprololet frigives inden for 20 timer og mindst 50% af dosis af metoprolol frigøres med en hastighed på 3-7 vægt%/time.

Metoprolol anvendt i præparatet kan foreligge i form af racematet eller som én af enantiomererne, navnlig S-isomeren (fortrinsvis bør 15 koncentrationen af S-isomeren være mindst 95% i relation til R-formen).

Anvendelige opløselige salte af metoprolol har en opløselighed på under 600 mg/ml i vand ved 25eC, fortrinsvis 30-600 mg/ml i vand ved 20 25*C. Eksempler på egnede salte er salte dannet med organiske carboxylsyrer, fortrinsvis med lav molekylvægt. Særligt foretrukne er succinatet, fumaratet eller benzoatet af racemisk metoprolol og benzoatet eller sorbatet af S-enantiomeren af metoprolol.

25 Meget opløselige salte, f.eks. tartratet og hydrochloridet, er mindre velegnede til anvendelse ved den foreliggende opfindelse.

Eksempler på egnede polymere materialer er ethyl cellul ose eller en blanding af ethyl cellulose med hydroxypropylmethyl cellul ose, 30 hydroxypropylcellulose, Eudragit® RL eller Eudragit® RS.

Ethyl cellul ose leveres i varianter med forskellige viskositetsgrader. Ifølge opfindelsen er det hensigtmæssigt at bruge ethyl-cellulose med en viskositet på mellem 10 og 50 cps, men der kan også 35 bruges andre typer ethyl cellul ose.

Eudragit® er et registreret varemærke for et antal filmovertræks-stoffer på acrylharpiksbasis og fremstilles af Rohm Pharma. Eudragit® RL og Eudragit® RS er copolymerer syntetiseret ud fra

DK 165939B

6 acrylsyre- og metacrylsyreestere med lavt indhold af kvaternære ammoniumgrupper. Mol forhol det mellem disse ammoniumgrupper på den ene side og tilbageværende neutrale acryl- eller metacrylsyreestere på den anden side er 1:20 for Eudragit® RL og 1:40 for Eudragit® RS, 5 hvilket medfører forskellig permeabilitetsegenskaber.

Der kan sættes blødgøringsmidler og/eller pigmenter til det polymere lag for at forbedre lagets tekniske egenskaber eller ændre ovetrækkets permeabilitet. Eksempler på egnede blødgøringsmidler er 10 citratestere, acetylerede monoglycerider og glycerintriacetat, og særligt foretrækkes acetyltributyl citrat.

Den polymere membran er fremstillet af én eller flere polymerer og giver en membran med praktisk taget pH-uafhængige permeabilitets-15 egenskaber inden for pH-området 1,0-8,0.

Hver overtrukket perle af metoprolol indeholdt i præparatet ifølge den foreliggende opfindelse danner en enkelt enhed med styret afgivelse og frigiver lægemidlet med en forudbestemt hastighed. De 20 overtrukne perler indeholdt i præparatet ifølge den foreliggende opfindelse gør det derfor muligt at oparbejde og indgive præparatet i forskellig dosisform. De kan f.eks. fyldes i hårde gelatinekapsler eller sachetter, eller de kan presses til tabletter og stadig give den ønskede plasmakoncentrationsprofil og virkningsvarighed.

25 Når de små overtrukne partikler af metoprolol tabletteres, blandes de med additiver som f.eks. mi krokrystalli nsk cellulose, såsom Avicel®, der forbedrer tabletteringsegenskaberne og letter disintegrationen af tabletten, hvorved de enkelte perler frigives.

30

Opfindelsen gør det muligt at oparbejde farmaceutiske dosisformer, der kan indgives én gang dagligt, og som dog tilvejebringer næsten konstante koncentrationer af lægemidlet i blodet gennem hele tidsrummet fra indgift af den ene dosis til indgift af den næste.

35

Ved fremgangsmåden til fremstilling af det foreliggende præparat med styret frigivelse ifølge opfindelsen overtrækkes de oprindeligt dannede og indvundne perler indeholdende metoprolol f.eks. med det polymere lag, som er beskrevet i nedenstående eksempler.

DK 165939B

7

Polymerblandingen blev opløst i et organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol, isopropyl al kohol og/eller methylenchlorid. Sprøjtningen kan udføres i en overtrækningsbeholder, men udføres fortrinsvis i et fluidiseret leje. Der kan også påføres ethyl cel lul ose fra en vandig 5 dispersion (latex).

Præparatet ifølge opfindelsen er særlig fordelagtig til behandling af kardiovaskulære lidelser.

10 Opfindelsen skal herefter beskrives mere udførligt i de følgende eksempler.

Eksempel 1 15

Metoprololfumarat 1440 g

Methylenchlorid 9618 g 95% ethanol 3888 g

Si02 (0.15-0,25 mm) 375 g 20

Polymert laa

Ethyl cellul ose, 10 cps 265,6 g

Hydroxypropylmethylcellulose 58,4 g 25 Acetyl tri butyl citrat 36,0 g

Methylenchlorid 6141 g

Isopropyl al kohol 1544 g I en granulator med fluidiseret leje blev metoprololfumarat sprøjtet 30 på kernerne af siliciumdioxid fra en opløsning i 95% ethanol. 400 g af de således dannede perler (granula) (fraktionen 0,4-0,63 mm) blev belagt med det polymere lag indeholdende ethyl cel lul ose 10 cps, hydroxypropylmethylcellulose og acetyl tri butyl citrat ved udsprøjtning af en opløsning af disse stoffer i methylenchlorid og isobutyl-35 alkohol. De overtrukne perler blev derefter fyldt i hårde gelatinekapsler.

DK 165939B

8

Eksempel 2

Hetoprololsuccinat 1440 g

Methylenchlorid 9618 g 5 95% ethanol 3888 g

Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g

Polymert lag 10 Ethyl cel lul ose, 50 cps 168,1 g

Hydroxypropylmethyl cellulose 36,9 g

Acetyl tri butyl citrat 22,8 g

Methylenchlorid 4167 g

Isopropyl al kohol 815 g 15

Tabletadditiv

Mikrokrystallinsk cellulose 470,3 g

Majsstivelse 117,6 g 20 Kartoffelstivelse 10,6 g

Renset vand 342,2 g

Magnesiumstearat 1,2 g

Metoprololsuccinat udsprøjtedes på kernerne af siliciumdioxid ifølge 25 den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. 400 g af de således dannede granula blev overtrukket med en polymerfilm indeholdende ethylcellul ose 50 cps, hydroxypropylmethyl cellul ose og acetyltribu-tylcitrat. Der fremstilledes en yderligere tabletmasse ved vådgranulering af den tørre blanding af mikrokrystallinsk cellulose og 30 majsstivelse med kartoffel stivelses-vandopløsning i en planetblander. Ens mængder (600 g) af de aktive granula og de yderligere granula blev til sidst blandet med 0,1% magnesiumstearat og presset til tabletter.

35

Eksempel 3 5

DK 165939B

9 100% metoprololsuccinat i form af kompakte kugleformede granula og med en gennemsnitlig parti kel størrelse på 0.42 mm._ 400 g af ovenstående metoprololsuccinat-granula med partikler på under 0,63 mm blev overtrukket med 10 Ethylcellulose, 10 cps 177,1 g

Hydroxypropylmethyl cellul ose 38,9 g

Acetyl tri butyl citrat 24,0 g

Methylenchlorid 4094 g

Isopropyl al kohol 1029 g 15

De således dannede perler oparbejdedes til farmaceutiske præparater som ovenfor beskrevet.

Eksempel 4 20

Metoprololsuccinat 1400 g

Methylenchlorid 9618 g 95% ethanol 3888 g

SiOg (0,15-0,25 mm) 375 g 25

Polymert lag

Ethylcellulose N-10 166,2 g

Hydroxypropylmethyl cellulose 39,0 g 30 Acetyl tributylcitrat 22,8 g

Methylenchlorid 3889 g

Isopropyl al kohol 978 g

Tabletadditiv 35

Mi krokrystal linsk cellulose 429,3 g

Majsstivelse 67,1 g

Lactosepulver 40,3 g

Polyvidon 55,5 g

DK 165939 B

10

Renset vand 314,7 g

Magnesiumstearat 1,2 g

Tabletovertræk (12.500 tabletter) 5

Hydroxy propyl met hyl cel lul ose 159,6 g

Polyethylenglycol 6000 39,9 g

Titandi oxid (farvestof) 39,9 g

Renset vand 1356 g 10 Special paraffin 1,6 g

Metoprololsuccinat sprøjtedes på kernerne af siliciumdioxid ifølge den i eksempel 1 og 2 beskrevne fremgangsmåde. 400 g af de således dannede perler (fraktionen 0,4-0,63 mm) blev overtrukket med den 15 ovenfor beskrevne polymerblanding. De vundne overtrukne perler af metoprololsuccinat blandedes med additiverne i lige store portioner, og efter tilsætning af 0,1% magnesiumstearet blev den tørre blanding presset til tabletter. Til slut blev tabletterne overtrukket i en overtrækningsbeholder med det ovenfor beskrevne tabletovertræk.

20

Eksempel 5 S-Enantiomert metoprololsorbat i form af kompakte kugleformede qranula i fraktionen 0.4-0.63 mm_ 25 40 g af ovennævnte metoprololsorbatgranula med en partikelstørrelse på under 0,63 mm blev sammen med 360 g non-pareil granula med en parti kel større! se mellem 0,75-0,1 mm overtrukket med: 30 Ethyl cel lul ose, 10 cps 51,7 g

Hydroxypropyl methyl cel lul ose 11,3 g

Acetyl tri butyl citrat 7,0 g

Methylenchlorid 1194 g

Isopropyl al kohol 300 g

De dannede perler oparbejdedes til farmaceutiske præparater som ovenfor beskrevet.

35

DK 165939 B

11

Biofarmaceutiske undersøgelser

Plasmakoncentrationerne af metoprolol efter en enkelt dosis af et præparat med styret frigivelse og indeholdende 190 mg metoprolol-5 succinat ifølge eksempel 4 i nærværende beskrivelse og plasmakoncentrationerne efter en enkelt dosis "Durules” indeholdende 200 mg metoprololtartrat er vist i fig. 2. 190 mg af succinatsaltet er ækvivalent med 200 mg metoprololtartrat. Sammenligningen blev udført på 10 personer. Hvert punkt repræsenterer gennemsnitsdata for de 10 10 personer. Som det ses, giver præparatet ifølge opfindelsen en næsten konstant koncentration af metoprolol i mere end 20 timer, mens præparatet med uopløselig matrix giver en uønsket høj plasmakoncentration i de første timer efter indgiften.

15 Nedsættelse af hjertefrekvensen under motion 12 Personer fik hver en almindelig tablet indeholdende 100 mg metoprololtartrat én gang dagligt, og nedsættelsen af hjertefrekvensen under motion (exercise heart rate) på behandlingsdag nr. 5 20 måltes og sammenlignedes med nedsættelsen af hjertefrekvensen under motion på dag nr. 5 hos personer, der fik et præparat med styret frigivelse ifølge eksempel 4 i nærværende beskrivelse og indeholdende 95 mg metoprololsuccinat (ækvivalent med 100 mg metoprolol-tartrat). Nedsættelsen af hjertefrekvensen fremgår af fig. 3. Som 25 det ses, giver præparatet ifølge opfindelsen en jævn farmakodynamisk virkning i 24 timer.

Den bedste udførelsesform til udøvelse af opfindelsen anses for tiden at være den i eksempel 4 beskrevne.

30

Tabel 1 belyser afgivelse in vitro af metoprolol fra præparaterne ifølge eksemplerne 1-4. Som det ses af tabellen, frigives mindst 50% af metoprololdosen med en hastighed på mellem 3 og 7 vægt% i timen.

35

DK 165939B

12

. o I i—l ΙΟ O CO CO

CO ^ N I 03 OD CO 00 00 - -C i to '— i i 33 C CO · tt) W «t CM i CL O) f-4 i (V 00 rs 03

• T3 I

*« £ “i— i

S- 4-3 I

ω S- CO I tf (O N CO o

t»-Q. S N O IN OO

4- CB I

3 O i

Q. +J I

4-3 o cd «d- i σι oo o σι i

cO o .O t—i i to to to tD

-c: i—i -s i

Q. r— I

CO "O I

0(1) -I- CM I CvJ ttl W H |n jce ·—i i to w n to to

o. 4-3 I

0) 0) I

-r- -O > I

C -I- O I CM O »d- CM I

i— ω Or-ti in in <* in o s- ti- i

i— O) CO I

0 4-> i σι o in- co r-< 5- o I— 00 I (O *0" CO Ό- Ό-

CL S- O I

_J O i— I

LO 4-1 S- O I in Ol N CO I

03 0)0) S- to I CM CM CVI CO

<C SS- Q 1

1— Bl O I

4- S- 4-3 1

CO s 0)«d-l 14 σι N CO H

O £ I r-4 i-4 T-4 CM CM

O

%- 4-3 i -M 1-4 C CO I LO to CM 03 1

•r— 1—4 0) I t—4 i—I i—I

> (J <

• O I

ES- S- CM I CM Η Ν (O I

•r— E £3- I <-4 1-4

Dl 4-> I

ECO 1-4 I 4 N (O N tf

•n— S- I

E CO i 00 OL i

Bl CL I

i— cd I

CL I I I

O CL 4-> I

c/i cd i >Z3 S- I r— 4-3 i— 4-> r— -r- ta i ω o) ω o) o> 4-> O. E oo i— oo i— in cd tu ftj s- i α η α η α i— O S- O i ce cd cd cd cd 3 O O- (4— I ^4-3^44^

S 4-3 I

3 0) i ^ Σ

i— I

ω i

CL I

ε ·

0) I

in · i 4«i S- i η cm co tf in

UJ Ε I

Claims

1. Metoprololpræparat med styret, kontinuerlig frigivelse af det aktive stof over en tidsperiode på mindst 15 timer praktisk taget 5 uafhængigt af pH i mave-tarmkanalen, kendetegnet ved, at præparatet indeholder en flerhed af perler, der som opløselig hovedkomponent omfatter mindst 95% vægt/vægt af et metoprololsalt med en opløselighed på mindre end 600 mg/ml i vand ved 25*C, og som hver er belagt med en polymermembran, der indeholder cellulose-jq derivater uden protolyserbare grupper, således at hovedparten af det aktive stof frigives med en hastighed på 3-7% vægt/vægt per time.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at størrelsen af perlerne ligger i området 0,25-2 mm. 15

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at størrelsen af perlerne ligger i området 0,35-1,0 mm.

4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at perlerne 2q har en porøsitet på mindre end 15%.

5. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at metopro-lolsaltet har en opløselighed på 30-600 mg/ml. 25

6· Præparat ifølge krav 5, k e n d e t e g n e t ved, at saltet er dannet af en organisk carboxylsyre.

7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at metopro-lolsaltet er succinatet eller furmaratet af racemisk metoprolol. 30

8. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at metoprolol saltet er benzoatet eller sorbatet af S-enantiomeren af metoprolol.

9. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de 35 ubelagte perler omfatter et metoprololsalt, som er påført på en uopløselig kerne.

10. Præparat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at de DK 165939B 14 uopløselige kerner har en størrelse på 0,1-1,0 mm, fortrinsvis 0,15-0,3 mm.

11. Præparat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at de 5 uopløselige kerner har en størrelse på 0,15-0,3 mm, og er belagt med et metoprololsalt, således at perlerne opnår en størrelse på 0,35-1,0 mm, som er belagt med den polymere membran.

12. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de jq ubelagte perler, der omfatter et metoprololsalt, som sådanne har en størrelse på 0,35-1,0 mm og er belagt med den polymere membran. -

13. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den polymere membran består af ethyl cellulose.

13 DK 16S939B

14. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den polymere membran består af ethyl cellulose sammen med hydroxypropyl-methyl cellulose. 2Q

15. Farmaceutisk præparat, som indeholder præparatet med styret frigivelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de belagte perler er fyldt i hårde gelatinekapsler.

16. Farmaceutisk præparat, der indeholder præparatet med styret frigivelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de belagte Z5 perler sammen med farmaceutiske additiver er sammenpresset til tabletter, som disintegrerer i de primært dannede belagte perler, når tabletterne bringes i kontakt med mave-tarmkanalsafter.

17. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at perler, der omfatter et metoprololsalt som opløselig hovedkomponent, sprøjtebelægges med en membrandannende opløsning, der indeholder cellulosederivater uden proto-lyserbare grupper. 35

18. Anvendelse af et præparat ifølge krav 1 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af kardiovaskulære lidelser.