JPS6296420A - 医薬製剤 - Google Patents

医薬製剤

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JPS6296420A
JPS6296420A JP61239424A JP23942486A JPS6296420A JP S6296420 A JPS6296420 A JP S6296420A JP 61239424 A JP61239424 A JP 61239424A JP 23942486 A JP23942486 A JP 23942486A JP S6296420 A JPS6296420 A JP S6296420A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、メトプロロール（ｍｅｚｏｐｒｏｌｏｌ　）
　　の放出が制御された新しい医薬製剤およびかかる製
剤の製造方法に関する。
発明の背景 ＣＨ２０Ｈ２００Ｈ３ を有するメトプロロールは例えば西独４１１２１［］６
２０９によシ知られている。この薬剤はβ−アドレルセ
プター拮抗剤であるが、好ましくは塩例えば酒石酸塩と
して用いられている。
メトプロロールは心臓のアドレナリン作働性刺激を遮断
しそれによって心組織の酸素要求を低下させる。明らか
に、このことは狭心症におけるその有益な効果および心
筋梗基症における心臓保護作用を裏付けるものである。
更に、メトプロロールは、動脈血圧充進症恵者の大部分
において血圧全正常化するが、これはおそらく対血流末
梢抵抗の制御に対する付加的作用によるものであろう。
心血管障害の患者にとり、投与薬剤の血中濃度を一定に
することは有利なことである。すなわち、長時間にわた
９薬剤放出を制御することが望ましい。最も普通に行わ
れている治療によれば、患者は１日に２回、速溶性錠剤
の服用を指示される。この結果、その日の薬物濃度には
、高い山と低い谷を伴う変動が生ずる。
１日１回の投与量とするために、メトプロロールは、不
溶性マ）　ＩＪラックスの放出の制御された錠剤に取込
まれている（例えばＤｕｒｕｌｅｓ■）。
しかしながら、マトリックス錠剤からの薬物放出は、投
与量の約５０チが投与の数時間内に放出されてしまうの
で十分とはいえない。そこで＝　６− 投薬の全時間帯にわたって円滑な血中濃度・作用プロフ
ィールが得られるよう約２０〜２４時間にわたって活性
成分の制御放出がよシ一定して行われる医薬製剤を得る
方法の発見が要望されている。
０ｒｏｓ■と称される薬剤放出系ヶ、１日１回の投与量
とするための、例えばメトプロロールの放出制御を達成
するために用いることができる。
この系は米国特許第４０３６２２７号明細書に、そして
Ｔｈｅｅｕｙｅｓ、　Ｆ−らにより　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ　（１９８５）　、　１９　、６９５〜７
６５の補遺に記載されている。Ｏｒ　ｏｓ■は一つの小
孔全穿設した半透膜によシ囲繞された薬剤物質から主と
して構成される浸透的に活性な芯体よす成る単一ユニッ
ト系である。その系からの薬剤放出は、定常浸透圧が膜
の前後で維持される限り一定に保たれる。薬剤の全含量
の５０〜６０チは一定速度で放出される。
８Ｅ−Ａ−８４０００８５Ｋは、例えばメトプロロール
を含みそして結腸接近時に活性化合物を徐放する腸溶コ
ーティングを施した製品の磨製が提案されている。この
ような製剤は、本発明の製剤が実現するような一定かつ
−に依存しないメトプロロールの徐放を実現するもので
はない。
数多のよシ小さなユニットよ構成るデポ−製剤も、例え
ばヨーロツ／ＩＰ特許１６２６５に知られている。この
特許は、活性化合物により覆われた薬学的に不活性な芯
体を記載している。その芯体は可溶性材料例えばラクト
ースから作られている。
各々が薬剤を制御された速度で放出する多数の小ユニッ
トよ構成るデポ−製剤には、単一ユニット、例えばマト
リックス錠剤または放出をｆｌｌ［ｌするコーティング
によシ囲繞された錠剤よ構成るデポ−製剤よりも有利な
点がある。例えば、使用粒子が１〜２罰よりも小さい場
合には胃からのユニットの消失（ｅｍｐｔ、ｙｉｎｇ　
）を再現性よく達成することができる（　Ｂｏｇｅｎｔ
ｏｆｔ、　Ｃ，ら、「腸溶１被、覆、投与量剤形からの
アセチルサリチル酸の吸収に対する食物の影響」、Ｅｕ
ｒｏｐ、　Ｊ、　Ｃ１１ｎ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１９７Ｂ　＋　１４　＋　３５
１〜３３５参照）。胃腸管内で広い領域にわたって分散
されるため全通過時間の再現性が高くなるが、このこと
は吸収にとって有利なことである。Ｅｄｇｅｒ　ｌ　Ｂ
−＋　ＢＯｇｅｎ’ｔｒＯｆ’Ｆｒ＋Ｃ０およびＬａｇ
ｅｒｓｔ、ｒ′６ｍ、　Ｐ、Ｏ−ｒ血漿および尿中（７
）？リチル酸およびその代謝物の定常状態レベルを監視
することによる２種類の腸溶アセチルサリチル酸製剤の
比較Ｊ　、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ　＆　Ｄ
ｒｕｇＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　１９８４　、５　、２
５１〜２６０参照）。更に、多ユニツト製剤は投与量が
腸内に広く広がるという点でも単一薬剤ユニットよりも
好ましい。
消化管における収縮によるいくつかの投与量の局所刺激
および蓄積の危険も相当に小さくなる。
多ユニツト製剤のもう一つの長所は、それをすべて同じ
吸収特性を有する小部分に分割できる点である。これに
よって投与量の大きさを選択する上での融通性を大きく
することができる。
本発明の概要 本発明は、メトプロロール會活性成分として含有し、そ
して少くとも１５時間の量制御された薬剤放出速度を有
する製剤に関する。すべてメトプロロールの塩χ可溶性
主成分として含みそして陽子移行可能（ｐｒｏｔｏｌｙ
ｓａｂｌｅ　）基をもたないセルロース誘導体を含むポ
リマー膜で被覆された多数の緻密小粒子を含む製剤を作
ることによシ、１６〜２４時間の間、実質的に−に依存
することなく制御されたメトプロロール放出速度を有す
る適当な投与量剤形ｔｙｔ製することかできる。
メトプロロールを含有する小粒子、すなわちビーズは０
．２５〜２關、好１しくは［１，３５〜１．０闘の粒度
を有する。
ビーズはメトプロ口・−ルのみを含有してもよく、ある
いはメトプロロールで被覆された不溶性芯体から成って
いてもよい。ビーズは極めて高いメトプロロール含量含
有し、好ましくはビーズの可溶性部分の９５〜１０　Ｄ
　ｗ／ｗ％のメトプロロール含曾ヲ有する。不溶性芯体
の径は０．１〜１．０１１％好１しくはり、１５〜注３
關である。本発明の不溶性芯体の例は二酸化ケイ素、お
よびガラスの小粒子である。
本発明によるビーズは緻密である。すなわちそれらの有
孔度は１５チ以下である。
第１図から分かるように、この新しい製剤は、メｊ・プ
ロロールの少くとも７５係が２０時間以内に放出され、
そしてメトプロロールの投与量の少くとも５０チが３〜
７　Ｗ／Ｗ％／時の速度で放出されるという特徴を有す
る。
この製剤に用いられるメトプロロールは、ラセミ体また
はエナンチオマーのうちの１つ、すなわちＳ−異性体の
形であってもよい（好ましくは、Ｓ−異性体濃度はＲ一
体に対し少くとも９５チとすべきである）。
メトプロロールの適当な可溶性塩は、６Ｄ［３ｍ９７ｍ
の水溶性（２５℃）、好ましく＆ｉ３０〜６００℃包の
水溶性（２５℃）含有する。適当な塩の例は、有機カル
ボン酸、好ましくは低分子量の有機カルボン酸から形成
される塩であゐ。特に好ましいのはラセミ体メトプロロ
ールのコハク酸、フマール酸塩、または安息香酸塩およ
びメトプロロールのＳ−エナンチオマーの安息香酸塩、
またはソルビン酸塩でアル。
極めて可溶性の塩、例えば酒石酸塩、塩酸塩などは、本
発明においてはあまり適していない。
適当なポリマー材料の例は、エチルセルロース、マたは
エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシグロビルセＡ１０−ス、Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ　ＲＬまたはＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｒ８との混合物であ
る。
エチルセルロースは、異なるグレードの粘度を有する様
々な種類のものが入手可能である。
本発明によれば、１０〜５０ｃｐｓの粘度を有するエチ
ルセルロースを用いるのが適しているが、その他のタイ
プのエチルセルロースを用いてもよい。
Ｅｕｄｒ　ａ　ｇ　ｉ　ｔ■はＲｉ：ｉｈｍ　Ｐｈａｒ
ｍａ社により生産されるアクリル系樹脂に基づく多くの
フィルムコーテイング物質の曲榛名である。Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ　ＲＬおよびＲ８は第四級アンモニウム基含量の
低いアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルか
ら合成されるコポリマーである。これらアンモニウム基
の残留中性アクリル（メタクリル）酸エステルに対する
モル比はＥｕｄｒａｇｉｔ　ＲＬにあっては１：２０、
そしてＥｕｄｒａｇｉｔ　ＩＦ５にあっては１：４０で
あシ、その結果具なる透過性特性が得られる。
ポリマ一層の技術的特性全向上させあるいはコーティン
グの透過性を変えるために可塑剤および／または顔料を
ポリマ一層に添加してもよい。適当な可塑剤の例はクエ
ン酸エステル、アセチル化モノグリセライＰおよびグリ
セリントリアセテートであり、特に好ましいのはアセチ
ル）　ＩＪブチルシトレートである。
ポリマー膜は１ｆｆｉまたは２ｍ以上のポリマーから作
られ、そして１．０〜＆００声域内では実質的に−に依
存しない透過性特性含有する膜を与える。
本発明によるメトプロロールの各被覆ビーズは、薬剤を
所定の速度で放出する個々の制御放出ユニツ）（ｒ形成
する。従って、本発明による被覆ビーズは製剤を様々な
投与剤形として組成し投与することを可能にする。それ
らは、例えば硬ゼラチンカプセルまたは小袋（５ａｃｈ
ｅｔｓ　）に充填したりあるいは錠剤に圧縮することが
でき、それでもなお目的とする血漿濃度プロフィールお
よび作用持続時間を与える。
メトプロ口・−ルの被覆小粒子全錠剤化する場合には、
それらは、添加剤、例えば微結晶性セルロース例えばＡ
ｖｉｃｅｌ■と混合されるが、これによシ錠剤化特性が
向上しまた錠剤の崩壊が容易になるため個々のビーズが
放出される。
本発明によれば、１日１回の投与でよく、シかもなお、
次回投与量が投与されるまでの投与量間隔全体にわたり
ほぼ一定した薬剤血中濃度を与える薬剤投与量剤形を組
成することができる。
調　製 放出の制御された製剤の製造方法は、本発明のもう一つ
の側面である。まずメトプロロール含有ビーズ金形成後
、得られたビーズを実施例に記載のポリマ一層で被覆す
る。ポリマー混合物を有機溶媒例えばエタノール、イソ
プロピルアルコールおよび／または塩化メチレンに溶解
する。噴霧はコーティング・・にンにおいて行うことが
できるが、流動床で行うのが好ましい。
エチルセルロースはまた、水性分散液（ラテックス）か
ら塗布することもできる。
本発明による製剤は心血管障害の治療に特に有利である
。
本発明を以下の実施例で詳述する。
実施例 実施例　１ メトプロロールフマール酸塩　　　１／＋４［）　ｒ塩
化メチレン　　　　　　　　　　９６１８　ｆエタノー
ル９５チ　　　　　　　　５８８８　ｆＳｉ０２（０，
１５〜０．２５ａ＋ｔ）　　　　　　　５７５　ｆポリ
マ一層 エチルセルロース　１０ｃｐｓ　　　　　２６５．６ｆ
ヒＰロキシプロビルメチルセルロース　　　５Ｂ、４？
アセチルトリブチルシトレー１−　　　　　３６．Ｏｆ
塩化メチレン　　　　　　　　　　６１４１　　？イソ
グ。ビ７．アヤヨーヤ　　　　　　　１５４４　　ｒ流
動床顆粒製造装置でメトグロロールフマール酸塩をエタ
ノール９５％の浴液から二酸化ケイ素芯体に噴霧した。
４００ｖのそのように形成されたビーズ（顆粒）（０，
４〜０．６６朋画分）を、エチルセルロース１０ｃｐｓ
、　　ヒドロキシグロビルメチルセルロースおよびアセ
チルトリブチルシトレートを含むポリマ一層で、それら
の物質の塩化メチレンおよびイソプロピルアルコール中
の溶液を噴霧することに工り被覆した。
被覆されたビーズを次いで硬ゼラチンカプセルに充填し
た。
実施例　２ メトプロロールコノ〜り酸塩　　　１４４０　ｆ塩化メ
チレン　　　　　　　　　　９６１Ｂ　Ｆエタノール９
５％　　　　　　　　！１８８０９ＳｉＯ２（０，１５
〜０．２５ｍｍ）　　　　　　　３７５　ｔポリマ一層 エチｘセにロース５０ｃｐｓ　　　　　１６ａ１Ｆヒド
ロキシグロビルメチルセルロース　　　３６．９ｆアセ
チルトリブチルシトレート　　　　　２２．８Ｆ塩化メ
チレノ　　　　　　　　　４１６７　ｆイソプロピルア
ルコール　　　　　　　８１５　ノ＝１８− 錠剤添加剤 微結晶性セルロース　　　　　　４７０．３Ｆトウモロ
コシデンゾン　　　　　１１７．６ｆノヤガイモｒンプ
ン　　　　　　　１０．６を精製水　　　　　３４２．
２Ｆ ステアリン酸マグネシウム　　　　１．２１実施例１に
記載の方法に従ってメトプロロールコハク酸塩を二酸化
ケイ素芯体に噴霧した。
そのように形成された４００ｆの顆粒全エチルセルロー
ス　５Ｄｃｐｓ、ヒＰロキシノロビルメチルセルロース
およびアセチルトリブチルシトレートを含むポリマーフ
ィルムで被覆した。プラネタリ−・ミキサーで、ジャガ
イモデンプン水浴液ヲ用いて微結晶性セルロースとトウ
モロコシデンプンの乾燥混合物全湿式顆粒することによ
り付加的な仙；剤塊ゲ製造した。最後に等量（６０（１
）の活性なおよび付加的な顆粒をステアリン酸マグネシ
ウＪ、　０．１　％と混合しそして錠剤に圧縮した。
実施例　６ 緻密球状顆粒の形態をなしｏ、４２朋の平均粒度を有す
るメトプロロールコハク酸塩１００ｑｂ４００？の前記
メトプロロールコハク酸塩（１１６５ｍｍ以下の粒子）
を、 エチルセルロース　１０ｃｐｓ　　　　　１７７．１？
ヒドロキシグロビルメチルセルロース　　　３ａ９Ｆア
セチルトリブチルシトレート　　　　　２４．０？塩化
メデレン　　　　　　　　　４０９４　　ｒイソプロピ
ルアルコール　　　　　　１０２９　　ｆｔ用いて被覆
した。
得られたビーズを前述の如く医薬製剤に成形した。
実施例　４ メトプロロールコハク酸塩１４４０　　ｙ塩化メチレン
　　　　　　　　　　９６１８ｒ工タノール９５％　　
　　　　　　３８８８ｙＳｉｎ２（０，１５〜０．２５
＋＋＋＋ｘ）　　　　　　　３７５９ポリマ一層 エチルセルロースＮ−１０１６６，２ｒヒｒ口キシプロ
ビルメチルセルロース　　　５９．０　ｆＩアセチルト
リブチルシトレー）　　　　　　２２．１１塩化メチレ
ン　　　　　　　　　　３８８９　ｆイソプロピルアル
コール　　　　　　　９７８　？錠剤添加剤 微結晶性セルロース　　　　　　　４２９．３　Ｐトウ
モロコシデンプン　　　　　　　６７．１　ｆラクトー
ス粉末　　　　　　　　　　４０．ｉボリビドン　　　
　　　　　　　　　３５．５？Ｎ　　　製　　水　　　
　　　　　　　　　　　　　　３１４．７　ｒステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　１．２１錠錠剤コーティン
グ錠剤１２５００個〕ヒドロキシプロビルメチルセルロ
ース　　　１５９．６９ポリエチレングリコール　６０
００　　　　　３９．１カラー二酸化チタン　　　　　
　　　３９．９　ｆ精製水　　　　　１３５６　Ｓ’ ノｆラフイン・スペシャ＃　　　　　　　　　　１．６
９前記実施例１および２に記載の方法によりメトプロロ
ール・コハク酸塩を二酸化ケイ素芯体に噴霧した。４０
０１のそのようにして得られたビーズ（０．４〜［１，
６３１１１）をやはり前記のポリマー混合物で被覆した
。得られたノドゾロロールごハク酸塩の被覆ビーズに前
記添加剤を等量ずつ混合し、そしてステアリン酸マグネ
シウム（］、１％添加後、乾燥混合物を錠剤に圧縮した
。最後に錠剤全コーティング・・！ン中、前記錠剤コー
ティングで被覆した。
実施例　５ 緻密球状顆粒（０，４〜０．６５ｍｍの画分）の形態を
な＝２２＝ すＳ−エナンチオマーメトプロロールノルビン酸塩 ４０７の前記メトプロロールソルビン酸塩顆粒（０，６
３ｍｍ以下の粒子）を３６０２のノンパレイユ顆粒（０
，７５〜’ＬＯｍｍの粒子）と共にエチルセルロース　
１０ｃｐｓ　　　　　　　５１．７ｆヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース　　　　　１１．３ｒアセチルトリ
ブチルシトレート７、　Ｏｒ塩化メチレン　　　　　　
　　　１１９４　ｒイソゾロビルアルコール　　　　　
　　６００　を得られたビーズ全前述の如く医薬製剤に
成形した。
生物薬学的試験 メトプロロールコー・り酸塩１９０Ｔｎｇ’に含有する
実施例４による制御放出製剤を１回投与した後のメトプ
ロロールの血漿中濃度およびメトプロロール酒石酸塩２
００Ｔｎ９を含有するＤｕｒｕｌｅｓ■全１回投与した
後の血漿中濃度ケ添付第２図圧示す。１９０■のコハク
酸塩は２００りのメトプロロール酒石酸塩と等価である
。比較は１０名に対して行われた。各点は１０名からの
平均データを示している。本発明による製剤は２０時間
以上もの間ｔ１ぽ一定したメトプロロール濃度を与える
のに対し、不溶性マトリックス製剤は投与後最初の数時
間の間、望才しくない高血漿濃度を与えることがわかる
。
運動６搏度数の減少 １２名に対して１００ｍ９０メ（・ゾロロール（Ｑ石酸
塩を含有する通常の錠剤を１日１回投与し、そして治療
５口重の運動６搏度数の減少を測足し、そして９５■の
メトプロロールコハク酸塩（１００１ｎ９のメトプロロ
ール酒石酸塩ど等価である）を含有する本発明の実施例
による制御放出製剤全投与した患者の５日日の運動６搏
度数の減少と比較しｌこ。６搏度数の減少を第３図に示
す。本発明による製剤は薬力学的効果さえも２４時間与
えることがわかる。
本発明を実施するための最良の様式は目下のところ冥施
例４であると考えられる。
第１表は、実施例１〜４による組成物からのメトプロロ
ールの試験管内放出を示している。
この表かられかるように、メトプロロール投与量の少く
とも５０チは、３〜７　ｗ／ｗ　％　７時の間で変動す
る速度が放出される。
【図面の簡単な説明】
第１図は試験管内におけるメトプロロールの時間当りの
放出％ｆｆｉ示す。 ＠２図はメトプロロール酒石酸塩２００ηを１回投与し
た後のメトプロロールの平均（ｎ＝１０）血漿中濃度金
示す。 第６図はメトプロロール酒石酸塩１００＋＋ｖ（ｉ−１
日１回投与し、５８目の平均（ｎ−１２）運動心得度数
減少を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）可溶性生成分としてメトプロロールの塩を含む多数
    のビーズからなり、そして該ビーズが陽子移行可能な基
    を持たないセルロースの誘導体を含むポリマー膜で被覆
    されており、そしてそれによつてメトプロロールの投与
    量の少くとも７５％が１〜８の範囲のｐＨに実質的に依
    存することなく２０時間内に放出されるようにして成る
    メトプロロールの塩を含有する放出の制御された製剤。 ２）ビーズの径が０．２５〜２ｍｍの範囲にある特許請
    求の範囲第１項記載の製剤。 ３）ビーズの径が０．３５〜１．０ｍｍの範囲にある特
    許請求の範囲第２項記載の製剤。 ４）メトプロロールの投与量の少くとも５０％が３〜７
    ｗ／ｗ％／時の速度で放出される特許請求の範囲第１項
    記載の製剤。 ５）メトプロロールの塩が６００ｍｇ／ｍｌ以下、好ま
    しくは３０〜６００ｍｇ／ｍｌの水溶性（２５℃）を有
    する特許請求の範囲第１項記載の製剤。 ６）塩が有機カルボン酸から形成される特許請求の範囲
    第５項記載の製剤。 ７）メトプロロールの塩がラセミ体メトプロロールのコ
    ハク酸またはフマール酸塩である特許請求の範囲第６項
    記載の製剤。 ８）メトプロロールの塩がメトプロロールのＳ−エナン
    チオマーの安息香酸塩またはソルビン酸塩である特許請
    求の範囲第６項記載の製剤。 ９）未被覆ビーズが少くとも９５ｗ／ｗ％のメトプロロ
    ールから成る特許請求の範囲第１項記載の製剤。 １０）未被覆ビーズが不溶性芯体に塗布されたメトプロ
    ロールの塩より成る特許請求の範囲第１項記載の製剤。 １１）不溶性芯体が０．１〜１．０ｍｍ、好ましくは０
    ．１５〜０．３ｍｍの径を有する特許請求の範囲第１０
    項記載の製剤。 １２）不溶性芯体が０．１５〜０．３ｍｍの径を有しそ
    してメトプロロールの塩で被覆されて、ポリマー膜で被
    覆される０．３５〜１．０ｍｍの径を有するビーズを与
    える特許請求の範囲第１０項記載の製剤。 １３）０．３５〜１．０ｍｍの径を有する未被覆ビーズ
    がメトプロロールの塩それ自体より成り、そしてポリマ
    ー膜で被覆される特許請求の範囲第９項記載の製剤。 １４）ポリマー膜がエチルセルロースを含有する特許請
    求の範囲第１項記載の製剤。 １５）ポリマー膜がエチルセルロースをヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロースと共に含有する特許請求の範囲第
    １項記載の製剤。 １６）被覆ビーズが硬ゼラチンカプセルに充填されてい
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の制御放
    出製剤を含有する医薬製剤。 １７）被覆ビーズを製薬用添加剤と共に圧縮して、胃腸
    液と接触した際にもとの成形被覆ビーズに崩壊する錠剤
    として成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
    の制御放出製剤を含有する医薬製剤。 １８）可溶性主成分としてメトプロロールの塩を含むビ
    ーズを、セルロース誘導体を含有する膜形成溶液で噴霧
    被覆することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
    製剤の製造方法。
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ZA (1) ZA869860B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009019056A (ja) * 1998-10-01 2009-01-29 Elan Pharma Internatl Ltd 徐放性ナノ粒子組成物

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4892739A (en) * 1988-04-25 1990-01-09 Ciba-Geigy Corporation Osmotic continuous dispensing oral delivery system containing a pharmaceutically acceptable active agent having a improved core membrane adhesion properties
US5268182A (en) * 1988-06-24 1993-12-07 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units of terazosin
US5612059A (en) * 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
US5084287A (en) * 1990-03-15 1992-01-28 Warner-Lambert Company Pharmaceutically useful micropellets with a drug-coated core and controlled-release polymeric coat
US5876752A (en) * 1990-08-07 1999-03-02 Pfizer Inc. Use of interfacially-polymerized membranes in delivery devices
WO1992016197A1 (en) * 1991-03-18 1992-10-01 Sepracor Inc. Composition and method containing optically pure (s) metoprolol
ATE120089T1 (de) * 1991-05-20 1995-04-15 Marion Laboratories Inc Mehrschichtige zubereitung mit kontrollierter freisetzung.
IT1252185B (it) * 1991-12-11 1995-06-05 Therapicon Srl Preparazioni farmaceutiche a liberazione programmata
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
US5399358A (en) * 1993-11-12 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
SE9702338D0 (sv) * 1997-06-18 1997-06-18 Astra Ab An analytical method and industrial process including the same
SE9802537D0 (sv) * 1998-07-13 1998-07-13 Astra Ab Method for controlling a coating process
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
DE19848651C1 (de) * 1998-10-22 2000-01-27 Porsche Ag Tülle für ein Kabelbündel
JP2002535353A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 ロザン ファルマ ゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツンク 医薬品組成物
FR2802424B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
GB0025208D0 (en) 2000-10-13 2000-11-29 Euro Celtique Sa Delayed release pharmaceutical formulations
SE0100200D0 (sv) * 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
US6610326B2 (en) 2001-02-16 2003-08-26 Andrx Corporation Divalproex sodium tablets
US20040105886A1 (en) * 2001-02-16 2004-06-03 Chih-Ming Chen Divalproex sodium tablets
SE0100824D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method III to obtain microparticles
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
DE20220902U1 (de) * 2001-12-19 2004-06-09 Astrazeneca Ab Neuer Filmüberzug
ATE464880T1 (de) 2002-02-04 2010-05-15 Elan Pharma Int Ltd Arzneistoffnanopartikel mit lysozym- oberflächenstabilisator
AU2003230805A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release metoprolol formulations
SE0201110D0 (sv) * 2002-04-12 2002-04-12 Astrazeneca Ab New film coating
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US7217300B2 (en) 2003-06-27 2007-05-15 Delphi Technologies, Inc. Method and apparatus for gasketing a fuel cell
US7314640B2 (en) * 2003-07-11 2008-01-01 Mongkol Sriwongjanya Formulation and process for drug loaded cores
US20050032879A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-10 Temple Okarter Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases
WO2005077331A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Athpharma Limited Chronotherapeutic compositions and methods of their use
US20060105044A1 (en) 2004-05-20 2006-05-18 Singh Bramah N Sustained release formulations of sotalol
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
EP2417969A1 (en) 2004-10-21 2012-02-15 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
WO2007036952A2 (en) 2005-07-01 2007-04-05 Rubicon Research Pvt Ltd. Novel sustained release dosage form
US20070009589A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Kandarapu Raghupathi Extended release compositions
WO2007010501A2 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Ranbaxy Laboratories Limited A pharmaceutical composition comprising a combination of beta blocker and an ace inhibitor
US20070053983A1 (en) * 2005-09-06 2007-03-08 Girish Jain Extended release compositions of metoprolol succinate
US20070092573A1 (en) * 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
DE102005060393A1 (de) 2005-12-16 2007-06-21 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Orales Präparat mit kontrollierter Freisetzung
US8691272B2 (en) * 2005-12-30 2014-04-08 Intelgenx Corp. Multilayer tablet
US20090068260A1 (en) * 2006-02-24 2009-03-12 Tomer Gold Beta-1-selective adrenoceptor blocking agent compositions and methods for their preparation
US20070202172A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Tomer Gold Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation
CA2657202A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Farmaprojects, S.A. Extended release pharmaceutical formulation of metoprolol and process for its preparation
US20080107726A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Pramod Kharwade Compositions comprising beta-adrenergic receptor antagonists and diuretics
US20080187579A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Pavan Bhat Extended-release dosage form
EP2120881B1 (en) * 2007-02-23 2019-08-07 Glatt Air Techniques, Inc. Method of determining the weight of the coating to be applied to form a controlled release dosage form
DK2255791T3 (da) * 2009-04-03 2012-03-05 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Forlænget-frigivelse-farmaceutisk sammensætning omfattende metoprololsuccinat
NZ600256A (en) 2009-12-02 2014-05-30 Aptalis Pharma Ltd Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
CN102670539A (zh) * 2011-03-14 2012-09-19 北京天衡药物研究院 琥珀酸美托洛尔渗透泵控释片
JP2016507576A (ja) 2013-02-13 2016-03-10 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ 多数の２種類のペレットを含む多粒子医薬組成物
WO2014140867A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Cape Spear Pharmaceuticals, Ltd. Compositions and methods for administration to subjects with dysphagia

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH532038A (de) * 1970-05-25 1972-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloheptenderivaten
US3951821A (en) * 1972-07-14 1976-04-20 The Dow Chemical Company Disintegrating agent for tablets
US4036227A (en) 1973-04-25 1977-07-19 Alza Corporation Osmotic releasing device having a plurality of release rate patterns
US4123382A (en) * 1973-05-25 1978-10-31 Merck & Co., Inc. Method of microencapsulation
DE2336218C3 (de) * 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
SE418247B (sv) * 1975-11-17 1981-05-18 Haessle Ab Sett att framstella kroppar med reglerad frigoring av en aktiv komponent
US4291016A (en) * 1976-07-27 1981-09-22 Sandoz Ltd. Enteric coated mixture of 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole and sodium lauryl sulphate
GB1542414A (en) * 1976-08-19 1979-03-21 Standard Telephones Cables Ltd Arrangements for the controlled release of biologically active materials
DE2642032C2 (de) * 1976-09-18 1987-04-30 Rupprecht, Herbert, Prof. Dr., 8400 Regensburg Verfahren zur Inkorporierung von Wirkstoffen in siliciumdioxidhaltige Trägermaterialien und eine siliciumdioxidhaltige Zubereitung
GB1576376A (en) * 1977-03-30 1980-10-08 Benzon As Alfred Multiple-unit drug dose
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
SE426548B (sv) * 1978-12-05 1983-01-31 Haessle Ab Fast farmaceutisk beredning innehallande en terapeutiskt effektiv hjertglykosid och en polymer
US4309406A (en) * 1979-07-10 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
CH655658B (ja) * 1980-09-18 1986-05-15
US4439195A (en) * 1980-10-14 1984-03-27 Alza Corporation Theophylline therapy
US4326525A (en) * 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
IT1144911B (it) * 1981-03-19 1986-10-29 Pharmatec Spa Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen
GB2098867B (en) * 1981-05-21 1984-10-24 Wyeth John & Brother Ltd Sustained release pharmaceutical composition
US4484921A (en) * 1982-02-01 1984-11-27 Alza Corporation Theophylline therapy utilizing osmotic delivery
US4649043A (en) * 1982-03-22 1987-03-10 Alza Corporation Drug delivery system for delivering a plurality of tiny pills in the gastrointestinal tract
US4642233A (en) * 1982-03-22 1987-02-10 Alza Corporation Gastrointestinal drug delivery system comprising a hydrogel reservoir containing a plurality of tiny pills
US4449983A (en) * 1982-03-22 1984-05-22 Alza Corporation Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device
US4434153A (en) * 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4415547A (en) * 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
AU1873783A (en) * 1982-10-08 1984-04-12 Verex Laboratories Inc. Constant release formulation
US4681583A (en) * 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
US4578075A (en) * 1982-12-20 1986-03-25 Alza Corporation Delivery system housing a plurality of delivery devices
PH18946A (en) * 1983-04-21 1985-11-14 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
AU581177B2 (en) * 1983-05-31 1989-02-16 Choong-Gook Jang Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms
GB2146531B (en) * 1983-09-15 1987-04-29 Stc Plc Controlled release system
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
IE59287B1 (en) * 1984-02-10 1994-02-09 Benzon Pharma As Diffusion coated multiple-units dosage form
IT1206166B (it) * 1984-07-26 1989-04-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione
GB2159715B (en) * 1984-06-04 1988-05-05 Sterwin Ag Pharmaceutical composition in sustained release unit dose form and process for its preparation
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009019056A (ja) * 1998-10-01 2009-01-29 Elan Pharma Internatl Ltd 徐放性ナノ粒子組成物
JP2013100359A (ja) * 1998-10-01 2013-05-23 Elan Pharma Internatl Ltd 徐放性ナノ粒子組成物

Also Published As

Publication number Publication date
FI88579C (fi) 1993-06-10
NZ217696A (en) 1989-05-29
CN1023293C (zh) 1993-12-29
UA26211A (uk) 1999-07-19
DD259789A5 (de) 1988-09-07
ES2003863B3 (es) 1992-01-16
LV5751A4 (lv) 1996-12-20
FI864108A (fi) 1987-04-12
IS3151A7 (is) 1987-04-12
LV10914A (lv) 1995-12-20
ES2003863A4 (es) 1988-12-01
PH22277A (en) 1988-07-14
IS1529B (is) 1993-02-23
ATE65391T1 (de) 1991-08-15
PT83509B (pt) 1989-05-31
SE455836B (sv) 1988-08-15
DE220143T1 (de) 1989-01-26
NO863997L (no) 1987-04-13
IE862492L (en) 1987-04-11
DK478186A (da) 1987-04-12
CN86106588A (zh) 1987-04-08
SE8504721D0 (sv) 1985-10-11
SE8504721L (sv) 1987-04-12
FI864108A0 (fi) 1986-10-10
CY1616A (en) 1992-07-10
DK478186D0 (da) 1986-10-07
NO172276B (no) 1993-03-22
AU588630B2 (en) 1989-09-21
LTIP1679A (en) 1995-07-25
DZ994A1 (fr) 2004-09-13
KR870003778A (ko) 1987-05-04
GB2181348A (en) 1987-04-23
KR940000100B1 (ko) 1994-01-05
PL261802A1 (en) 1987-08-10
FI88579B (fi) 1993-02-26
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JPH0759506B2 (ja) 1995-06-28
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DK165939C (da) 1993-07-05
SG95291G (en) 1992-01-17
GR890300059T1 (en) 1989-06-22
US4957745A (en) 1990-09-18
EP0220143A1 (en) 1987-04-29
SU1760969A3 (ru) 1992-09-07
GB2181348B (en) 1989-09-13
HU197839B (en) 1989-06-28
UA39162C2 (uk) 2001-06-15
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LV10913B (en) 1996-08-20
ZA869860B (en) 1987-05-27
NO172276C (no) 1993-06-30
PT83509A (en) 1986-11-01
DE3680450D1 (de) 1991-08-29
AU6317186A (en) 1987-04-16
LTIP1680A (en) 1995-07-25
HK101791A (en) 1991-12-20
IE59053B1 (en) 1993-12-15
DK165939B (da) 1993-02-15
LV10913A (lv) 1995-12-20
LV5751B4 (lv) 1997-06-20
RU2072840C1 (ru) 1997-02-10
LT3951B (en) 1996-05-27

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