HU197839B

HU197839B - Process for producing metoprolol containing pharmaceutical compositions

Info

Publication number: HU197839B
Application number: HU864249A
Authority: HU
Inventors: Ulf E Jonsson; John A Sandberg; John A Sjoegren
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1985-10-11
Filing date: 1986-10-10
Publication date: 1989-06-28
Also published as: DK165939C; SE8504721D0; LTIP1680A; ZA869860B; FI88579B; DK478186A; SG95291G; KR870003778A; EP0220143B1; LV10914A; CN1023293C; IS1529B; DD259789A5; NO172276B; LV5751B4; DK478186D0; LV10913A; PL261802A1; AU588630B2; HUT42324A

Description

A találmány tárgya egy metoprololt [(A) képlet] tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású új gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozó eljárás.

Az (A) képletű metoprolol például a 2 106 209 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásból ismert. E béta-adrenerg receptor antagonista szert előnyösen valamilyen sója — például tartarát — formájában alkalmazzák.

A metoprolol bénítja a szív adrenergiás stimulációját, és ezáltal csökkenti a szív szöveteinek oxigénigényét. Nyilvánvalóan ez a magyarázata előnyös hatásainak angina pectorishál és cardioprotektív hatásának myocardiál.is infarctys ecetén. Ezen kívül a metoprolol normarizáljá a vérnyomást artériás hypertenzióban szenvedő betegek nagy részénél, ami valószínűleg a szernek a perifériás véráramlással szembeni ellenállás szabályozására gyakorolt további hatásának tulajdonítható.

A cardiovascularis rendellenességekben szenvedő betegek számára az az előnyös, ha az adagolt gyógyszer koncentrációja a vérben állandó. Ily módon a szabályozott hatóanyagleadás a kívánatos, hosszú időn keresztül. A leggyakoribb kezelés szerint a betegeknek naponta 2x1, gyorsan oldódó tablettát rendelnek. Ez váltakozó gyógyszerkoncentrációkat eredményez, magas csúcs- és közbenső értékekkel a nap folyamán.

A metoprolol napi egyszeri dózisát tartalmazzák az oldhatatlan mátrix típusú, szabályozott hatóan^agleadásű tabletták, mint például a Durules . Az ilyen mátrix tablettákból azonban nem kielégítő a hatóanyagleadás, mivel a dózisnak körülbelül 50%-a szabadul fel az adagolást követő néhány órán belül. Szükségessé vált tehát olyan gyógyszerkészítmény előállítása, melynél körülbelül 20—24 órán keresztül az előbbinél állandóbb az aktív összetevő szabályozott leadása, miáltal a teljes adagolási időszak során egyenletesebb vérko^centráció és hatásprofil alakul ki

Az Oros^R elnevezésű gyógyszeradagoló rendszer felhasználható arra a célra, hogy például szabályozott metoprolol-leadást biztosítsunk napi egyszeri adagolás esetén. A rendszert a 4 036 227 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a British Journal of Clinical Pharmacology 19:695—765, 1985 szuplementumában Theeuwes F. és munkatársai ismertetik. Az Oros^Rolyan, egyetlen egységből álló rendszer, melynek ozmotikusán aktív magját főként a gyógyszer alapanyaga alkotja, szemipermeábilis membránnal körülvéve, melyen keresztül egyetlen kis nyílást fúrnak. A rendszerből történő gyógyszerleadás mindaddig állandó marad, amíg állandó ozmotikus nyomást tartunk fenn a membránon keresztül. A szer összmennyiségének 50—60%-a állandó sebességgel szabadul fel.

Az SE-A-8400085 számú svéd szabadalmi leírásban olyan — például metoprololt tar2 ta'mazó — termék előállítását javasolják, mely enterosolvens bevonattal van ellátva, és az aktív hatóanyag lassú leadása a colon közelében történik. Az ilyen készítmény nem biztosítja a metoprolol állandó és lassú, pHtól független leadását, ellentétben a találmány szerinti készítménnyel.

Ismerünk sok kisebb egységet tartalmazó depókészítményeket is, például az EP .13263 számú európai szabadalmi leírásból. E szabadalom olyan, aktív hatóanyagokkal bevont, gyógyszérészetileg semleges magokat ismertet, melyek oldható anyagból, például laktózból készülnek.

A sok kis egységet tartalmazó depókészítményeknek — melyeknél az egységek mindegyike szabályozott ütemben adja le a gyógyszert — vannak előnyei az egyetlen egységből álló depókészitményekkeí szemben, amí*yen például a mátrix tabletta vagy a hatóanyagleadást szabályozó bevonattal körülvett tabletta. Lehetséges például elérni az egységek reprodukálható kiürülését a gyomorból, amennyiben az alkalmazott részecskék 1—2 mm-néi kisebbek. LiBogentoft, C. és munkatársai: „A táplálék hatása az acetil-szalicilsav felszívódására az enterosolvens adagolási formákból. European Journal of Clinical Pharmacology 14:351—355, 1978. A gyomor-bélcsatornában nagy területen történő eloszlás reprodukálhatóbbá teszi a szer teljes áthaladási idejét, ami előnyös a felszívódás szempontjából. L: Edgár, B., Bogentoft, C. és Lagerstróm, P. O.: „Két enterosolvens bevonatú acetil-szalicilsav készítmény összehasonlítása a szalicilsav és metabolitjaí állandósult p!azma-és vizeletszintjeinek követése révén. Biopharmaceutics & Drug Disposition 5:251—260, 1984. A több egységből álló készítmény azért is előnyösebb az egyetlen egységből állóhoz képest, mivel a dózis egyenletesen oszlik el a bélben. Jelentősen alacsonyabb annak a kockázata is, hogy lokális irritáció lépjen fel, illetve, hogy néhány dózis a tápcsatorna szűkülete miatt felhalmozódjon,

Atöbb egységből álló készítmény további előnye, hogy olyan kisebb részekre osztható, melyek mindegyikének azonosak a felszívódási tulajdonságai. Ez nagyobb rugalmasság elérését teszi lehetővé a dózis nagyságának kiválasztásában.

A találmány tárgya olyan, aktív alkotórészként metoprololt tartalmazó készítmény előállítása, melynél legalább 15 ór.án keresztül szabályozott a gyógyszerleadás sebessége. Sok kis, tömör részecskét tartalmazó készítmény előállításával — mely részecskék mindegyike a metoprolol valamilyen sóját tartalmazza fő oldékony összetevőként, és olyan polimer membránnal van bevonva, mely prötolizálható csoportok nélküli cellulóz-származékokból áll —, lehetségessé vált olyan előnyös adagolási forrná előállítása, melynél a metoprolol leadása szabályozott sebességű,

-2197839 és 16—24 órán keresztül gyakorlatilag független a pH-tól.

A kis, metoprolol tartalmú részecskék — — szemcsék — nagysága 0,25—2 mm, előnyösen 0,35—1,0 mm.

A szemcsék tartalmazhatnak csak metoprololt, de állhatnak metoprolollal bevont oldhatatlan magokból is. A szemcsék meto+ prolol tartalma igen magas, előnyösen a szemcsék oldékony részének 95—100 sú|y%-L Az oldhatatlan magok nagysága 0,1+--1,0 mm, előnyösen 0,15—0,3 mm. A találmány szerinti oldhatatlan magokra példaként említhetjük a szilícium-dioxidot és a kis üvegrészecskéket.

A találmány szerinti szemcsék tömörek, ami azt jelenti, hogy porozitásúk alacsonyabb 15%-nál.

Amint az az 1. ábrán látható, az új készítmény azzal jellemezhető, hogy a metoprololnak legalább 75%-a 20 órán belül szabadul fel, és a metoprolol dózisának legalább 50%-a 3—7 súly% óránkénti sebességgel szabadul fel.

A készítményben alkalmazott metoprolol lehet racemát, vagy pedig az egyik enantiomer, nevezetesen az S-izomer formájában. (Előnyösen az S-izomer koncentrációjának legalább 95%-nak kell lennie az R-formához képest.)

Megfelelő, oldható metoprolol-sók oldékonysága 25°C-on, vízben kisebb 600 mg/mlnél, előnyösen — vízben, 25°C-on — 30— 600 mg/ml. Megfelelő sók, előnyösen a kis molekulasúlyúak. Különösen előnyös a racem metoprolol szukcinátja, fumarátja vagy benzoátja és a metoprolol S-enantiomer benzoátja vagy szorbátja.

Az igen oldékony sók, például a tartarát vagy hidroklorid kevésbé alkalmasak a találmány szempontjából.

Előnyös polimer anyagok például az etil-cellulóz vagy az etil-cellulóz és a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz, az Eudragit RL vagy az Eudragit RS keveréke.

Az etil-cellulóz különböző viszkozitási fokú változatokban szerezhető be. A találmány szerint a 10—50 cps viszkozitású etil-cellulóz használata az előnyös, de más típusú etil-cellulóz is használható.

Eudragit a márkaneve a Rohm Pharma cég által gyártott, akrilgyanta alapú, számos filmbevonó anyagnak. Az Eudragit RL és RS akril- és metakrilsav észterekből szintetizált kopolimerek, alacsony kvaterner ammóniumcsoport tartalommal. Ezen ammóniumcsoportok moláris aránya a fennmaradó semleges (met)akrilsav észterekhez 1:20 az Eudragit RÍ és 1:40 az Eudragit RS esetében, ami különböző permeabilitási tulajdonságokat eredményez.

A polimer réteghez lágyítószereket és/vagy festékeket adhatunk hozzá abból a célból, hogy javítsuk a réteg műszaki tulajdonságait, vagy megváltoztassuk a bevonat per4 meabilitását. Megfelelő lágyítószerek például a citrát-észterek, az acetilált monogliceridek és a glicerin-triacetát. Különösen előnyös az acetil-tributil-citrát.

A polimer membrán egy vagy több polimerből készül, és permeabilitási tulajdonságai az 1,0—8,0-ig terjedő pH-tartományban gyakorlatilag függetlenek a pH-tól.

Minden egyes, találmány szerinti, bevont metoprolol szemcse önálló, szabályozott hatóanyagleadású egységet képez, melyből a gyógyszer előre meghatározott sebességgel szabadul fel. így a találmány szerinti bevont szemcsék lehetővé teszik a készítmény külön15 böző adagolási formákban történő előállítását és alkalmazását. A szemcsék betölthetők például kemény zselatinkapszulákba vagy tasakokba, vagy pedig tablettákká sajtolhatok anélkül, hogy a kívánt plazma-koncent20 rációs profil és a hatástartam megváltozna. A kis, bevont metoprolol részecskék tablettázásakor adalékanyagokat — például mikrokristályos cellulózt, amilyen például az Avicel^K — keverünk hozzájuk, ami javítja a tab25 lettázási tulajdonságokat, és megkönnyíti a tabletták szétesését, miáltal az egyes szemcsék felszabadulnak.

A találmány lehetővé teszi olyan gyógyszeradagolási formák létrehozását, melyek napi egyszeri alkalommal adva is szinte állandó vérkoncentrációkat eredményeznek az egész adagolási időszak alatt, a következő dózis beadásáig.

A találmány tárgyát képezi a szabályo35 zott hatóanyagleadású készítmény előállítására vonatkozó eljárás. Először metoprololt tartalmazó szemcséket állítjuk elő, majd az így kapott szemcséket a példákban leírt polimer réteggel vonjuk be. A polimer keveré4q két szerves oldószerben — például etanolban, izopropilalkoholban és/vagy metilén-kloridban — oldjuk fel. A porlasztást bevonó üstben (drazsírozóüstben), előnyösen azonban fluidizált katalizátorágyban végezzük. Az etil-cellulózt alkalmazhatjuk vizes diszperzió

4$ (latex) formájában is.

A találmány szerinti készítmény különösen előnyös cardiovascularis betegségek kezelésé-

re. A találmányt a továbbiakban az alábbi pél dák keretéhen ismertetjük részletesebber
1. példa
Metoprolol-fumarát	1440
Metilén-klorid	9618
Etanol, 95%-os	3888
SiO₂ (0,15—0,25 mm)	375
Polimer réteg
Etil-cellulóz, 10 cps	265,6 í
Hidroxi-propil-metil-cellulóz	58,4 \|
Acetil-tributil-citrát	36,0 \|
Metilén-klorid	6141 \|
Izopropil-alkohol	1544 !

A fluidizált katalizátorágyban a metopro65 lol-fumarátot 95%-os etanol oldatból perme3

-3197839 teztük rá a szilicium-dioxid magokra. 400 g így előállított szemcsét — granulát — (0,4— 0,63 mm-es frakció) 10 cps viszkozitású etil-celiulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt és acetil-tributil-citrátot tartalmazó polimer réteggel vontunk be, a fent említett anyagok metilén-kloridban és izopropil-alkoholban képzett oldatának rápermetezésével. A bevont szemcséket kemény zselatinkapszulákba töltöttük.

2. példa

Metoprolol-szukcinát 1440 g

Metilén-klorid 9618 g

Etanol, 95%-os 3888 g

SiO₂ (0,15—0,25 mm) 375 g

Polimer réteg

Etil-cellulóz, 50 cps 168,1 g

Hidroxi-propil-metil-cellulóz 36,9 g

Acetil-tributil-citrát 22,8 g

Metilén-klorid 4167 g

Izopropil-alkohol 815 g

Tabletta adalékanyagok

Mikrokristályos cellulóz 470,3 g

Kukorica-keményítő 117,6 g

Burgonya-keményítő 10,6 g

Tisztított víz 342,2 g

Magnézium-sztearát 1,2 g

Metoprolol-szukcinátot permeteztünk a sziíícium-dioxid magokra, az 1. példában leírt eljárás szerint. 400 g így előállított granulát ezután 50 cps viszkozitású etil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt és acetil-tributil-citrátot tartalmazó polimer filmmel vontuftk be. A tabletta adalékanyag masszát a mikrokristályos cellulóz és a kukorica-keményítő száraz keverékének á burgonya-keményítő vizes oldatával történő nedves granulálásával állítottuk elő, bolygórendszerű keverőben. Végül azonos mennyiségű (600 g) aktív- és adalékanyag granulát összekevertünk 0,1% Mg-sztearáttal és ezt tablettákká sajtoltuk.

3. példa

100%-os metoprolol szűkein át, tömör, gömbalakú szemcsék formájában, melyek átlagos részecske-nagysága 0,42 mm.

A fent említett, 0,63 mm-nél kisebb részecskékből álló metoprolol-szukcinát granulák 400 g-ját a következő anyagokkal vontuk be:

Etil-cellulóz, 10 cps 177,1 g

Hidroxi-propil-metil-celliulóz 38,9 g

Acetil-tributil-citrát 24,0 g

Metilén-klorid 4094 g

Izopropil-alkohol 1029 g

Az így nyert szemcséket a fent leírtak szerint alakítottuk gyógyszerkészítményekké.

4. példa

Metoprolol-szukcinát > 1440 g

Metilén-klorid 9618 g

Etanol, 95%-os 3888 g

SiO₂ (0,15—0,25 mm) 375 g

Polimer réteg

Etil-cellulóz N—10 166,2 g

Hidroxi-propil-metil-cellulóz 39,0 g

Acetil-tributil-citrát 22,8 g

Metilén-klorid 3889 g

Izopropil-alkohol 978 g

Tabletta adalékanyagok

Mikrokristályos cellulóz 429,3 g

Kukorica-keményítő 67,1 g

Laktóz por 40,3 g

Poiividon 55,5 g

Tisztított víz 314,7 g

Magnézium-sztearát 1,2 g

Tabletta bevonat (12.500 tabletta) Hidroxi-propil-metil-cellulóz 159,6 g

Polietilén-glikol 39,9 g

Titán-dioxid festék 39,9 g

Tisztított víz 1356 g

Speciális paraffin 1,6 g

Metoprolol-szukcinátot permeteztünk a szilícium-dioxid magokra, az 1. és 2? példákban fent leírt eljárás szerint. Az így nyert szemcsék 400 g-ját (0,4—0,63 mm-es frakció) a fent szintén ismertetett polimer keverékkel vontuk be. Az így előállított, bevont metoprolol-szukcinát szemcséket egyenlő arányban összekevertük az adalékanyagokkal, majd 0,1 %-os Mg-sztearát hozzáadása után a száraz keveréket tablettákká sajtoltuk. Végül a tablettákat bevonó üstben (drazsírozóüstben a fent ismertetett tabletta bevonattal láttuk el.

5. példa

S-enantiomer metoprolol-szorbát, tömör, gömbalakú granulák formájában, 0,4— 0,63 mm-es frakcióban.

g — 0,63 mm-nél kisebb részecskékből áll.ó —, fent említett metoprolol-szorbát granulát 360 g, 0,75—1,0 mm-es részecskéket tartalmazó, úgynevezett ποη-pareille granulával együtt a következő anyagokkal vontuk be:

Etil-cellulóz, 10 cps 51,7 g

Hidroxi-propil-metil-cellulóz 11,3 g

Acetil-tributil-citrát 7,0 g

Metilén-klorid 1194 g

Izopropil-alkohol 300 g

Az így nyert szemcséket a fent leírtak szerint alakítottuk gyógyszerkészítményekké. Farmakokinetikai vizsgálatok

A mellékelt 2. ábrán láthatók a leírás 4. példája szerinti, 190 mg metoprolol-szukcinátot tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású készítmény egyszeri dózisa utáni plazma metoprolol koncentrációk, valamint a 200 tpg metoprolol-tartarátot tartalmazó Durules^K egyszeri dózisa utáni plazma koncentrációk. 190 mg szukcinát só egyenértékű 200 mg metoprolol-tartaráttal. Az összehasonlítást 10 vizsgált személyen végeztük el. Minden egyes pont 10 személy adatainak átlagát képviseli. Amint látható, a találmány szerinti készítmény szinte állandó metoprolol koncentrációt biztosít több mint 20 órán keresztül, míg az oldhatatlan mátrix készítmény nemkívánatosán magas plazma koncentrációt eredményez az adagolás utáni első órák során.

-4197839

A terheléses pulzusszám csökkenése vizsgált személynek 100 mg metoprolol-tartarátot tartalmazó hagyományos tablettát adtunk naponta egyszer, majd a kezelés 5. napján mértük a terheléses pulzusszám csökkenését, és összehasonlítottuk a terheléses pulzusszám csökkenésével olyan vizsgált személyeknél, akik a találmány 4. példája szerinti, 95 mg metoprolol-szukcinátot — ami egyenértékű 100 mg metoprolol-tartaráttal — tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítményt kaptak. A pulzusszám csökkenését a 3. ábra szemlélteti. Amint látható, a találmány szerinti készítmény egyenletes íarmakodinamikus hatást biztosít 24 órán keresztül.

A találmány legjobb kiviteli eljárásának jelenleg a 4. példában leírtat tekintjük.

Az 1. táblázatban a metoprolol in vitro release-ét szemlélteti, az 1—4. példák szerinti keverékekből. Amint a táblázatból látható, a metoprolol dózisának legalább 50%-a 3— 7 súly%/óra között változó sebességgel szabadul fel.

^,0 1. táblázat: A metoprolol kumulatív in vitro oldódása pH=6,8-as foszfát pufferben.

Módszer: II. számú USP készülék, forgó keverőlapát, 100 ford/perc

1® sebesség.

Példa készicmény	Az idó(óra) függvényében leadott hatóanyag %-a
	1	2	3	4	6	9	10	12	14	16	18	20
1	kapszula	1	2	5	11	25	39	52	62	69	74	78	81
2	tabletta	7	Π	16	19	29	40	50	59	68	76	82	86
3	kapszula	3	7	12	17	27	37	44	52	60	67	74	80
4	tabletta	7	13	18	23	33	43	52	ól	69	76	82	86
5	kapszula	4	-	-	21	-	47	-	67	-	80	-	88

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás az (A) képletű metoprolol gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó, a hatóanyag legalább 75%-át 20 órán belül, 1 és 8 pH-érték között gyakorlatilag a pHtól· függetlenül leadó, szabályozott hatóanyag-leadású készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a metoprolol 25°C-on, vízben 600 mg/ml-nél kisebb oldékonyságú sóját tartalrrrazó, 0,25—2 mm átmérőjű szemcséket protolizálható csoportoktól mentes cellulózszármazékot tartalmazó membránképző oldattal permetezve polimer membránnal bevonjuk, majd kívánt esetben a szemcséket szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy-0,35—1,0 mm átmérőjű szemcséket vonunk be.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a metoprololnak 25°C-on vízben 30—600 mg/ml oldékonyságú sóját alkalmazzuk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves karbonsavval alkotott sót alkalmazunk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racém metoprolol szukcínátját vagy fumarátját alkalmazzuk.

6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy S-enantiomer metoprolol benzoátját vagy szorbátját alkalmazzuk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal 40 jellemezve, hogy legalább 95 tömeg% metopro'olt tartalmazó szemcséket vonunk be.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldhatatlan magon lévő metop-ololt tartalmazó szemcséket vonunk be. ₄g 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1 —1,0 mm, előnyösen 0,15—0,3 mm átmérőjű oldhatatlan magot alkalmazunk.

10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal 50 jellemezve, hogy 0,15—0,3 mm átmérőjű oldhatatlan magon lévő 0,35—1,0 mm átmérőjű metoprololt tartalmazó szemcséket vonunk ,be.

11. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal 55 jellemezve, hogy csak metoproiolbói áiló,

0,35—1,0 mm átmérőjű szemcséket vonunk be.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevonást etil-cetjulózt tartalmazó oldattal végezzük.

θθ

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy etil-cellulózt és hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmazó membránképző oldatot alkalmazunk.

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 —13. igénypontok bármelyike

-5197839 szerinti eljárással előállított bevont szemcséket kemény zselatinkapszulákba töltjük.

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás az emésztőrendszerben a bevont szemcsékké széteső tabletták előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 —13- igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított bevont szemcséket szokásos segédanyagokkal együtt tablettákká préseljük.