CN105007902A - 包含大量的两种丸粒的多颗粒药物组合物 - Google Patents

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Abstract

多颗粒药物组合物，其包含大量的两种丸粒A和B，各自包含美托洛尔或其可药用盐作为活性药物成分，其中丸粒A用包含至少30重量％的聚合物的包衣层包衣，所述聚合物由一种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物构成，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％甲基丙烯酸甲酯和0或低于5重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸聚合，其中包衣层的量足以导致根据USP在pH？6.8测试介质中的活性药物成分释放特性为在4小时之后释放率低于20％。其中丸粒B不包衣或用包衣层包衣，并显示根据USP在pH？6.8测试介质中的活性药物成分释放特性为在4小时之后活性药物成分释放率大于40％。其中在添加40％(v/v)乙醇的根据USP的pH？1.2测试介质中丸粒A的美托洛尔释放率为·在15分钟后不超过15％·在30分钟后大于15％直至40％，其中在添加40％(v/v)乙醇的根据USP的pH？1.2测试介质中丸粒B的美托洛尔释放率为·在15分钟后大于15％·在30分钟后大于40％且其中丸粒A和B以一定比例存在于所述多颗粒药物组合物中，导致根据USP在pH？6.8测试介质中，所述多颗粒药物组合物的组合活性药物成分释放特性具有释放率为·在1小时后不超过25％·在4小时后20至40％·在8小时后40至60％·在20小时后不低于80％。

Description

包含大量的两种丸粒的多颗粒药物组合物
发明领域
本发明涉及包含大量的两种丸粒的多颗粒药物组合物，其中丸粒包含美托洛尔作为活性药物成分。
技术背景
WO 02/058677A1描述了一种新膜包衣。该膜包衣组合物包含a)丙烯酸类聚合物分散液，例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物诸如NE30D，b)表面活性剂，c)硬脂酰醇富马酸钠和d)用于实现自药物制剂诸如片剂、丸粒等控释的含水液体。可根据实施例计算的包衣水平低于以丸芯计算的20重量％。
WO 03/051340A1描述了一种新膜包衣。该膜包衣组合物包含一种分散液，其包含a)丙烯酸类聚合物分散液，例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物诸如NE30D，b)乙酸乙烯酯聚合物诸如SR30D c)含水液体。该薄膜衣可用于实现自药物制剂诸如片剂、丸粒等的改进释放。可根据实施例计算的包衣水平在以丸芯计算约5至低于20重量％的范围内。
WO2004/012718A1描述一种新膜包衣。该膜包衣组合物包含一种分散液，其包含a)丙烯酸类聚合物，其为NE30D，b)抗粘剂，其为甘油单硬脂酸酯(GMS)，c)表面活性剂，其中表面活性剂以低于分散液的1.3重量％的量存在，和d)含水液体，其中分散液不含有乙酸乙烯酯聚合物。可根据实施例计算的包衣水平在以丸芯计算约17至25重量％的范围内。
WO 2008/012346A1描述了一种美托洛尔的延释药物制剂及其制备的方法。该延释药物制剂包含具有0.2至2mm的粒度、低于或等于1％脆度的延释包衣颗粒且包含以10-75重量％的量存在的美托洛尔琥珀酸盐和至少一种选自微晶纤维素和甲基纤维素的粘合剂，所述颗粒剂用成膜剂例如乙基纤维素包衣。
WO 2010/105672A1描述了具有抗乙醇影响的抗性的受控释放的药物组合物，其采用包含NE型的中性乙烯系共聚物的包衣。公开了美托洛尔琥珀酸盐丸粒的实施例，然而释放特性与本申请中公开的那些不同。
目的和技术方案
包含大量的一类包含美托洛尔的丸粒的多颗粒药物组合物是已知的。如果由机械影响或乙醇的影响导致这种延释药物组合物释放大剂量或全部剂量的美托洛尔，则可能导致对患者的严重问题。所谓的“剂量-倾泻(dose-dumping)”的危险不能完全避免但应当尽可能降低。因此提供一种具有降低的“剂量-倾泻”危险的美托洛尔的多颗粒药物组合物是本申请的目的。在WO 02/058677A1、WO 03/051340A1和WO2004/012718A1中可根据实施例计算的包衣水平在约5至25重量％的范围内，可评估为薄至中等的。本发明人从较厚的包衣通常比薄或中等的包衣更能抗“剂量-倾泻”的想法出发。然而增加包括将多颗粒药物组合物包括在内的丸粒包衣的厚度又会导致更平坦的释放曲线，这可能不再与期望的活性成分释放相符。然而当大部分厚包衣丸与少量低包衣或未包衣的丸混合时可再重建期望的释放特性。低包衣的或未包衣的丸就“剂量-倾泻”而言不相关，因为它们仅代表总剂量的少数而且无论如何其意图的是该剂量将迅速释放。然而大部分的剂量包含在具有增加的抗“剂量-倾泻”抗性的厚包衣丸中。这具有“剂量-倾泻”的危险总体降低而且能更好控制的优点。
本申请的另一目的是由本发明的创始产品XL的释放特性呈现的、美托洛尔所需要的释放特性，必须与在pH 6.8下相称。在以40％乙醇v/v置换的pH 1.2的介质中，本发明的多颗粒药物组合物的释放特性根据文献“Establishing Bioequivalence of Modified-Release Products:OGD Perspective”，由Barbara M.Davit,Ph.D.,J.D.,Acting Director著，Division of Bioequivalence 2,Office of Generic Drugs Center for Drug Evaluation andResearch(CDER),United States Food and Drug Administration(US-FDA)(www.aaps.org/Meeting_and..../Past.../Thu_1330_202B_Davit/)中美国食品药品监督管理局(FDA)给出的定义应当较低或等同。
采用以上醇溶出介质产生创始产品(RLD)和所讨论产品(试验产品)的相当结果的要求由非专利药局(OGD)建议案(无约束力的推荐/对美托洛尔琥珀酸盐的草案指导，2008年1月、2008年4月推荐)推荐以满足普通产品的要求。
发明详述
多颗粒药物组合物
本发明公开了多颗粒药物组合物，其包含大量的两种丸粒A和B(A型和B型)，各自包含美托洛尔或其可药用盐作为活性药物成分。
丸粒A和B各自包含含美托洛尔的核心。丸粒A可包含包衣，其提供延释特性。丸粒B可不包衣，但优选地可包含提供比丸粒A更快的释放特性的包衣。
大部分的两种丸粒A和B将指多颗粒药物组合物的一个单一单位，例如一片，可含有大于100个、大于1000个的丸粒A和大于50个、大于80个、大于100个、大于200个、大于250个的丸粒B。多颗粒药物组合物的一个单位可例如含有100至5000个、700至4000个丸粒A和50至2000个、80至1500个丸粒B。
大部分的两种丸粒A和B将指多颗粒药物组合物的一个单一单位例如一个含有40-60、例如25mg美托洛尔琥珀酸盐的片剂，可含有大于100个、大于1000个的丸粒A和大于50个、大于80个、大于100个、大于200个、大于250个的丸粒B。多颗粒药物组合物的一个单位可例如含有100至2000个、700至1800个丸粒A和50至500个、80至400个丸粒B。
大部分的两种丸粒A和B将指多颗粒药物组合物的一个单一单位例如一个含有180-220mg、例如200mg美托洛尔琥珀酸盐的片剂，可含有大于1000个、大于2000个的丸粒A和大于100个、大于160个、大于200个、大于400个、大于500个的丸粒B。多颗粒药物组合物的一个单位可例如含有1000至5000个、1400至4000个丸粒A和100至2000个、150至1500个丸粒B。
包含两种丸粒A和B，指多颗粒药物组合物除型A和B的丸粒(其在在本申请中给出的定义的范围内)之外还可含有其它种类的活性成分。活性成分，例如氢氯噻嗪，其不以丸粒的形式存在，例如在片剂的情况下包含在压制物料中，或者作为替代其以丸粒的形式存在，如有必要可被包含或由于制药的原因是有用的。通常只有A型和B型的丸粒以多颗粒药物组合物的形式存在。在这种情况下多颗粒药物组合物含有两种丸粒A和B。在多颗粒药物组合物中包含大部分的不同单独类型的丸粒A和/或大部分的不同单独类型的丸粒B是可能的。优选地大部分的仅一种单独类型的丸粒A和大部分的一种单独类型的丸粒B以多颗粒药物组合物形式存在。
多颗粒药物组合物可包含、含有或包括量为至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80重量％的量的丸粒A和B。多颗粒药物组合物可包含、含有或包括量为10至90、优选20至60重量％量的丸粒A和B。
多颗粒药物组合物除丸粒A和B外可包含起加工助剂作用例如用于制备含有丸粒A和B的压制片的药物赋形剂例如纤维素。
丸粒A和丸粒B按重量计可彼此独立地包含20至80、30至70或35至65％美托洛尔。丸粒A和丸粒B可包含相同绝对量的美托洛尔。优选地丸粒A和丸粒B可具有相同的芯。优选地丸粒A和丸粒B可具有相同的包衣，但所涂覆的包衣的厚度不同。
丸粒A/聚合物
丸粒A包含含美托洛尔的芯和涂覆于芯的包衣优选延释包衣，基本上由其构成或由其构成。
丸粒A可用包含至少30、至少40、至少50、至少60至少70至少80、至少90重量％或最高100％的聚合物的包衣层包衣，所述聚合物由一种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物构成，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0或低于5重量％甲基丙烯酸或丙烯酸(聚合物类型NE或NM)聚合。包衣可以一定的量涂覆，其量足以导致根据USP在pH 6.8测试介质中的活性药物成分释放特性为在4小时之后释放率低于20％、低于15％低于10％低于5％。释放率可为2至低于20％。
丸粒A可装备包含30至100、35至90优选40至80重量％的聚合物的包衣层，所述聚合物由一种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物构成，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0或低于5重量％甲基丙烯酸或丙烯酸(聚合物类型NE或NM)聚合。
丸粒A可包含包衣层，基于丸芯的重量所述包衣层包含至少28、至少30、至少35、至少40重量％的量的聚合物。丸粒A可用包衣层包衣，基于丸芯的重量所述包衣层包含至少28至50、30至45、35至44重量％的量的聚合物。
丸粒B
丸粒B包含含美托洛尔的芯和涂覆于芯上的包衣优选延释包衣，基本上由其构成或由其构成。
丸粒B可不包衣或用包衣层包衣，并显示根据USP在pH 6.8测试介质中的活性药物成分释放特性为在4小时之后活性药物成分释放率大于40％、大于50％大于60％大于70％。在4小时之后pH 6.8的释放率可为大于40％直至100％。
丸粒B可用包含至少30、至少40、至少50、至少60至少70至少80、至少90重量％或最高100％的聚合物的包衣层包衣，所述聚合物由一种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物构成，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0或低于5重量％甲基丙烯酸或丙烯酸(聚合物类型NE或NM)聚合。包衣可以一定的量涂覆，其量足以导致根据USP在pH 6.8测试介质中的活性药物成分释放特性为在4小时之后释放率为大于40％、大于50％、大于60％。释放率可为40至60％。
丸粒B可包含包衣层，以丸芯的重量计算所述包衣层包含低于28、不超过25、不超过20、不超过15、不超过12重量％的量的聚合物。丸粒B可包含包衣层，基于丸芯的重量所述包衣层包含5至低于28、5至25、或5至15、优选8至12重量％的量的聚合物。
在pH 6.8测试介质中的美托洛尔释放率
丸粒A和B可以一定比例的多颗粒药物组合物的形式存在，导致根据USP在pH 6.8测试介质中(USP＝美国药典，例如USP32)的多颗粒药物组合物的合并的活性药物成分释放特性，释放率为
■在1小时后不超过25％
■在4小时后20至40％
■在8小时后40至60％
■在20小时后不低于80％。
丸粒A和B可以一定比例混合，该比例依赖于它们的单独组成例如美托洛尔含量和包衣厚度、各自它们的单独释放特性。
丸粒A的单独释放特性依赖于芯的组成和一定种类的包衣和所涂覆的包衣水平(厚度)。
如果丸粒B未包衣，则丸粒B的单独释放特性依赖于单独的芯的组成。如果丸粒B被包衣，则丸粒B的单独释放特性依赖于芯的组成和一定种类的包衣和所涂覆的包衣水平(厚度)。
最后丸粒A和B可以一定的比例混合，该比例还依赖于多颗粒药物组合物的整体配方。
所有这些影响必须结合最后达到如上所示的pH 6.8美托洛尔释放特性。
丸粒A和丸粒B的混合物
优选地当多颗粒药物可包含至少65、至少80、至少90、至少95重量％的量的丸粒A形式的(以丸粒A的形式)活性成分和不超过35、不超过20不超过10、不超过5重量％的量的丸粒B形式(以丸粒B的形式)的活性成分时，可获得如上所示的pH 6.8美托洛尔释放特性。丸粒A和丸粒B形式的活性成分总共合计可达100％。
存在于多颗粒药物组合物中的丸粒A和B可显示25至50、35-45重量％的以丸粒的总重计算的包衣层的算术平均值。
在某些情况下纯丸粒A和B混合物的释放特性可与最终的多颗粒药物组合物的释放特性略有不同。例如4h pH 6.8释放值对于纯丸粒A和B混合物可能比对于含有一定丸粒混合物的最终多颗粒药物组合物例如压制片低。这可归因于所包含的其它药物赋形剂的影响或所运用的加工条件。
芯
丸粒A和B各自包含含美托洛尔的芯。美托洛尔可以50至95、优选55至90％重量的量存在于芯中。
芯优选通过挤出球化(spheronization)产生和可进一步包含5至50、优选10至45重量％的量的药学上可接受的赋形剂，优选但不限于纤维素，例如微晶纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素钠或羟基丙基甲基纤维素。
包衣
丸粒A和/或任选的丸粒B可用包含一种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物的包衣层包衣，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0或低于5％、优选不超过2重量％、更优选不超过1或0.05至1重量％％的甲基丙烯酸或丙烯酸(NE或NM聚合物类型)聚合。
由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合的单元构成的共聚物NE和NM是适宜的。
优选中性或基本上中性的甲基丙烯酸聚合物，按照WO 01/68767的描述，使用1-10％重量的HLB值为15.2至17.3的非离子乳化剂，制成分散液的形式。后者提供如下的优点：在由乳化剂(NM型)形成晶体结构时不存在相分离。
不过，按照EP 1 571 164 A2，相应的或相似的、几乎中性的含小比例的0.05至1重量％的单烯烃不饱和C3-C8-羧酸的(甲基)丙烯酸酯共聚物可在相对少量的阴离子乳化剂例如0.001至1重量％的存在下通过乳液聚合来制备。
由于对于丸粒B必须实现相对快速释放类型，丸粒B不必包衣或可同样通过速溶包衣进行包衣。然而，优选地丸粒B的包衣与丸粒A的类型相同，但以较低的厚度或包衣增量涂覆。
除聚合物外用于丸粒A和任选地用于丸粒B的包衣可进一步包含药学上可接受的赋形剂，优选但不限于纤维素，例如微晶纤维素、羟基丙基纤维素或羟甲基丙基纤维素、助流剂如滑石粉。基于包衣的总重适宜的量可以是最高70％、10至65、优选20至60重量％。纤维素例如微晶纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素钠或羟基丙基甲基纤维素可以5至25重量％的量包含。助流剂如滑石粉可以20至50重量％的量包含。
丸粒A可包含包衣层，基于丸芯的重量所述包衣层包含至少28、至少30、至少35、至少40重量％的量的上文中公开的聚合物。丸粒A可用包衣层包衣，基于丸芯的重量所述包衣层包含至少28至50、30至45、35至44重量％的量的聚合物。
丸粒B可包含包衣层，以丸芯的重量计算所述包衣层包含低于28、不超过25、不超过20、不超过15、不超过12重量％的量的上文公开的聚合物。丸粒B可包含包衣层，基于丸芯的重量所述包衣层包含5至低于28、5至25、或5至15、优选8至12重量％的量的聚合物。
在含40％(v/v)乙醇的pH 1.2测试介质中的美托洛尔释放率
本申请的另一目的是由本发明的创始产品XL的释放特性呈现的、美托洛尔所需要的释放特性，必须与在pH 6.8下相称。在以40％乙醇v/v置换的pH 1.2的介质中，本发明的多颗粒药物组合物的释放特性根据文献“Establishing Bioequivalence of Modified-Release Products:OGD Perspective”，由Barbara M.Davi t,Ph.D.,J.D.,Acting Director著，Division of Bioequivalence 2,Office of Generic Drugs Center for Drug Evaluation andResearch(CDER),United States Food and Drug Administration(US-FDA)(www.aaps.org/Meeting_and..../Past.../Thu_1330_202B_Davit/)中美国食品药品监督管理局(FDA)给出的定义应当较低或同等。
采用以上含醇溶出介质产生创始产品(RLD)和所讨论产品(试验产品)的相当结果的要求由非专利药局(OGD)建议案(无约束力的推荐/对美托洛尔琥珀酸盐的草案指导，2008年1月、2008年4月推荐)推荐以满足普通产品的要求。
在含有40％(v/v)乙醇的根据USP(例如USP 32)的pH 1.2测试介质中丸粒A的美托洛尔释放率可为
·在15分钟后不超过15％或2至12％
·在30分钟后大于15直至40％或25至40％，
在含有40％(v/v)乙醇的根据USP(例如USP 32)的pH 1.2测试介质中丸粒B的美托洛尔释放率可为
·在15分钟后大于15％或大于15直至100％
·在30分钟后大于40％或大于40直至100％
美国食品药品监督管理局(FDA)建议延释药物制剂例如用于美托洛尔的那些对抗乙醇的影响应是稳固的，尤其在pH 1.2根据USP的试验条件下2小时，该试验条件在加入乙醇至40％(v/v)的终浓度改变。
普通产品产品与创始产品或创新产品比较应具有至少较低的或同等的释放曲线。如果普通产品的释放曲线低于创始产品的释放曲线，则由在15分钟时间间隔内自15min至2小时的释放值的配对比较产生的相似系数(f2-值)可低于50。如果释放曲线相当，则相似系数(f2-值)可为50或大于50。
相似系数f2的计算为药学或盖伦制剂领域的技术人员熟知。相似系数f2可按照“Guidance for Industry:Dissolution Testing ofImmediate Release Solid Oral Dosage Forms.美国卫生和人类服务部(U.S Department of Health and Human Services),食品药品监督管理局，药物评价和研究中心(CDER),August 1997”中的描述来计算。
相似系数(f2)为方差总和2的平方根转化倒数的对数并且是对两条曲线之间溶出百分率(％)相似性的测量。
优选地与已知的仅含一种类型的所包含的丸粒的和具有与上面显示的相同的美托洛尔释放特性的多颗粒美托洛尔组合物比较，在40％(v/v)乙醇的情况下在根据USP(例如USP 32)的pH 1.2测试介质中2小时多颗粒药物组合物的美托洛尔释放率具有大于50的相似系数(f2-值)。
已知的多颗粒美托洛尔组合物
从例如欧洲专利公约(1973或2000)的条款54(2)的意义上说已知的多颗粒美托洛尔组合物为属于现有技术状态的组合物。已知的多颗粒美托洛尔组合物与本发明的多颗粒药物组合物不同。
已知的多颗粒美托洛尔组合物与本发明的多颗粒药物组合物不同例如在于它仅具有一种类型的所包含的丸粒。
已知的多颗粒美托洛尔组合物可以是压制美托洛尔琥珀酸盐片剂形式。
已知的多颗粒美托洛尔组合物可以是创始医药产品。
已知的多颗粒美托洛尔组合物至少在美国领土可能已被批准用于医药应用。
XL是由公司Astra Zeneca在该商品名下在美国销售的美托洛尔琥珀酸盐延释片产品。已知的多颗粒美托洛尔组合物可以是XL或在不同的商品名下销售的同等产品。
创始和普通产品
本发明的多颗粒药物组合物可以是普通医药产品而已知的多颗粒美托洛尔组合物可以是创始或创新医药产品。
多颗粒药物组合物
多颗粒药物组合物可为压制片、囊剂或胶囊。
美托洛尔
美托洛尔为用于治疗几种心血管系统疾病、尤其是高血压的选择性β1受体阻断剂。美托洛尔琥珀酸盐用于延长释放制剂。美托洛尔琥珀酸盐目前在商标名称例如XL、ZOK或ZOK下销售。
美托洛尔可以5至75、10至60或15至50重量％的量存在于本发明的多颗粒药物组合物中。
按重量计丸粒A和丸粒B可彼此独立地包含20至80、30至70或40至60％美托洛尔。丸粒A和丸粒B可包含相同绝对量的美托洛尔。优选地丸粒A和丸粒B可具有相同的芯并可只在包衣厚度上不同。
本申请中所使用的术语美托洛尔将包括美托洛尔盐。美托洛尔盐可为苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或酒石酸盐。优选美托洛尔琥珀酸盐。
药学上可接受的赋形剂
药学上可接受的赋形剂可用于丸粒的芯，用于丸粒的包衣和用于最终的多颗粒药物组合物的制剂。
丸粒A可包含最高90、最高70、最高50、最高30、最高20、最高10重量％的药学上可接受的赋形剂。丸粒A可包含1至70、1至50、5至40或10至30％药学上可接受的赋形剂。
丸粒B可包含最高90、最高70、最高50、最高30、最高20、最高10重量％的药学上可接受的赋形剂。丸粒B可包含1至70、1至50、5至40或10至30％药学上可接受的赋形剂。
除了含有美托洛尔的丸粒外，以多颗粒药物组合物的总重计算多颗粒药物组合物可包含最高90、最高75或最高30重量％的药学上可接受的赋形剂。除了含有美托洛尔的丸粒外，以多颗粒药物组合物的总重计算多颗粒药物组合物可包含10至90、40至80或50至80重量％的药学上可接受的赋形剂。
由于实践的理由例如避免粘性或添加颜色可含有药学上可接受的赋形剂。它们可用作加工助剂和意图确保可靠的和可重现的制备方法以及良好的长期储藏稳定性，或者它们实现药物形式中的其它有利性质。它们在加工前被加入到聚合物制剂中，能影响包衣的渗透性。此性质如有必要可用作其它控制参数。当然所用的各种赋形剂当然必须是毒理学安全的并可用于化妆品、营养制品或药物中而对消费者或患者没有危险。
药学上可接受的赋形剂可包括抗氧化剂、增亮剂、粘合剂、矫味剂、流动助剂、香料、助流剂、促渗剂、颜料、增塑剂、聚合物、致孔剂或稳定剂。该多颗粒药物组合物可包含20至80或30至65重量％的量的药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂为纤维素，例如微晶纤维素、羟基丙基纤维素或羟基甲基丙基纤维素。除纤维素外多颗粒药物组合物可包含不超过20或不超过10重量％的量的药学上可接受的赋形剂，例如抗氧化剂、增亮剂、粘合剂、矫味剂、流动助剂、香料、助流剂、促渗剂、颜料、增塑剂、致孔剂或稳定剂。
方法
本申请进一步公开了制备根据前述任何权利要求的多颗粒药物组合物的方法，通过如下步骤制备：将含有活性药物成分的丸粒A和B的未包衣的预制丸粒挤出和球化，通过喷雾包衣对至少未包衣的预制丸粒A和任选的预制丸粒B包衣，通过压制成片剂、通过囊剂的配制或通过填充到胶囊中配制最终多颗粒药物组合物形式的丸粒A和丸粒B。
可被排除在外的实施方式
优选地丸粒A和/或B的包衣不含有硬脂酰醇富马酸钠。
优选地多颗粒药物组合物不含有甘油单硬脂酸酯。优选地丸粒A和/或B的包衣不含有甘油单硬脂酸酯
优选地丸粒A和/或B的丸芯不含有SiO2。
优选地丸粒A和/或B的包衣不含有乙基纤维素
实施例
丸剂和片剂的制备
丸剂和片剂：含有美托洛尔琥珀酸盐的丸芯(预制丸粒)通过挤出球化制备。丸芯通过喷雾包衣进行包衣成为最终的丸粒A(按芯的重量计43％基于NE内容物的包衣)或丸粒B(按芯的重量计10％基于NE内容物的包衣)。按照下文中的定量的配方将丸粒以给定的比例与如下所示的药物赋形剂一起混合并压制成为延释片剂(ER片剂)。据此制备具有15、20、25、30和40％包衣的丸粒。
实施例-5C：用于200mg美托洛尔琥珀酸盐ER片剂的定量配方：
丸粒中活性之比(A:B)＝93％:7％
丸粒A中的赋形剂＝55.8％
丸粒B中的赋形剂＝35.4％
丸粒A&B之外的赋形剂＝46.6％
聚合物
NE和NM为由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合的单元构成的共聚物。NE 30D为30％NE的含水分散液。NM 30D为30％NM的含水分散液。NM 30D、NM分别按照WO 01/68767制备且包含具有15.2至17.3的HLB值的非离子型乳化剂。在实施例1至5中NE用作包衣聚合物。
创新产品
将丸粒A和B和由其制备的压制片与所谓的“创新”产品比较，其中创新产品为XL，是一种含有200mg美托洛尔琥珀酸盐的压制片形式的美托洛尔琥珀酸盐的创始产品。XL片剂包含大部分的一种类型的美托洛尔琥珀酸盐丸粒，其包含含美托洛尔琥珀酸盐的芯和基于聚合物乙基纤维素的延释包衣。
如早期列在Orange Book‘OB_Rx’中的创新产品美国专利4,957,745和4,927,640解释的，该片剂为具有一类含有不溶性惰性硅酸芯的丸粒的多颗粒系统。在该芯上，将美托洛尔药物通过wurster法包衣、最后用乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素包上外包衣。
介质
1.依照USP 32的pH 6.8磷酸盐缓冲液介质
2.含40％乙醇的pH 1.2 HCl美国食品药品监督管理局(FDA)和非专利药局(OGD)推荐(关于美托洛尔琥珀酸盐的无约束力的推荐/草案指导，2008年1月、2008年4月推荐)
美托洛尔释放值的测定
边界值：
1.对于USP测试条件，pH 6.8：
时间
时间(小时) 溶出药物％
1 不超过25
4 20-40
8 40-80
20 不低于80
2.对于在40％含醇的0.1N HCl中释放的OGD测试条件
释放应在所述的含醇介质中与创始产品(RLD)同等或低于创始产品。在同等释放的情况下，f2应大于50。
相似系数f2的计算
相似系数f2的计算为药学或盖伦制剂领域的技术人员熟知。相似系数f2可按照“Guidance for Industry:Dissolution Testing of Immediate ReleaseSolid Oral Dosage Forms.美国卫生和人类服务部，食品药品监督管理局，药物评价和研究中心(CDER),August 1997”中的描述来计算。
简易独立方法模式采用差别因子(f1)和相似因子1(f2)来比较溶出特性(Moore 1996)。差别因子(f1)计算在各个时间点两条曲线之间差别的21百分比(％)，是两条曲线之间相对误差的测量，其中n为时间点的数目，R为参比t的溶出值(变化前(prechange))。
相似系数(f2)为误差平方总和2的平方根转化倒数的对数并且是对两条曲线之间溶出百分率(％)相似性的测量。
f 2 = 50 log { [ 1 + 1 n Σ t = 1 n ( R t - T t ) 2 ] · 0.5 x 100 }
确定差别和相似因子的具体方法如下：
1.测定试验(变化后(postchange))产品和参比(变化前)产品两种产品(各12单位)的溶出特性。
2.采用在各时间间隔两条曲线的平均溶出值，运用上面的12公式计算差别因子(f1)和相似因子(f2)。
3.对于被认为相似的曲线，f值应接近0，且f12值应接近100。通常，最高15的f1值(0-15)和高于50的f2值(＞50-100)确保两条曲线的同一性或等效性，因此确保试验(变化后)和参比(变化前)产品的性能的同一性或等效性。当三个至四个或更多溶出时间点可获得时这种模型独立方法最适于溶出特性比较。作为对一般方法的其它建议，还应当考虑以下推荐：
-试验批次和参比批次的溶出测量应在完全相同的条件下进行。这两个特性的溶出时间点应相同(例如15、30、45、60分钟)。所用的参比批次应当是最近制造的变化前产品。
-在两种产品85％溶出之后只有一次测量应当被考虑。
-为了允许使用平均数据，在早期时间点(例如，15分钟)的百分偏差系数不应超过20％，且在其它时间点不应超过10％。
-R的平均溶出值可由或者(1)最后的变化前(参比)批次或者(2)最后两个或更多连续制造的变化前批次推导。
实施例的结果的概述
实施例1A：具有30或40％包衣(NE含量包衣/芯)的丸剂满足本申请中公开的15和30min释放标准。
实施例1B：具有15或25％包衣(NE含量包衣/芯)的丸剂显示与创新产品同等的释放率。
实施例1C：具有20或25％包衣(NE含量包衣/芯)的丸剂满足美托洛尔的1和20h pH6.8释放标准。具有30、40或43％包衣(NE含量包衣/芯)的丸剂显示对于A型丸剂在4h后低于40％的期望的释放率。
实施例2：丸粒B(10％包衣)显示在4h之后大于40％的期望的释放率。
实施例3A-C：根据本发明的片剂显示在限制范围下所定义的与创新产品同等的或比创新产品低的释放特性。实施例3A和3B中的片剂显示比创新产品低的释放特性。在实施例3C中相似因子f2为大于50。
实施例4A-C：丸粒A和B满足本申请中公开的在4h之后低于20％/高于40％的期望的释放率。
在实施例4C中混合型丸剂A和B满足美托洛尔的1、4、8和20hpH 6.8释放标准。
实施例5A-C：具有不同丸粒A/B比例的所有三种片剂满足美托洛尔的1、4、8和20h pH 6.8释放标准。
实施例1A-C
实施例2
在ph 6.8缓冲液介质中丸粒B(10％包衣)的美托洛尔释放[％]
批次1 批次2 批次3
时间(小时) 释放的药物％ 释放的药物％ 释放的药物％
0 0.00 0.00 0.00
1 18.70 14.21 23.68
2 40.69 32.50 47.57
4 70.12 63.11 76.54
8 92.74 92.28 96.01
12 97.99 99.35 100.95
16 99.88 101.55 102.39
20 100.60 102.89 103.08
24 101.75 103.65 103.36
实施例3A-C：与“创新”产品相比在0.1N HCl pH 1.2+40％乙醇中具有不同丸粒A:B美托洛尔琥珀酸盐重量比的片剂的美托洛尔释放[％]。
实施例3A
时间(分钟) 片剂(15丸粒B:85丸粒A) 创新产品
药物释放％ 药物释放％
0 0.00 0.00
15 6.53 6.36
30 17.93 30.10
45 32.89 58.26
60 46.93 72.86
75 58.13 80.73
90 66.30 85.38
105 72.76 88.36
120 77.52 90.58
F2值    36.55
             (与创新产品相比较曲线较低)
实施例3B
时间(分钟) 片剂(30丸粒B:70丸粒A) 创新产品
药物释放％ 药物释放％
0.00 0.00 0.00
15.0 10.65 6.36
30.0 24.12 30.10
45.0 38.25 58.26
60.0 50.22 72.86
75.0 59.58 80.73
90.0 66.61 85.38
105.0 72.13 88.36
120.0 76.51 90.58
F2值   38.84
           (与创新产品相比较释放曲线较低)
实施例3C
时间(分钟) 片剂(7丸粒B:93丸粒A) 创新产品
药物释放％ 药物释放％
0.00 0.00 0.00
15.0 6.86 6.36
30.0 24.99 30.10
45.0 45.52 58.26
60.0 59.55 72.86
75.0 72.09 80.73
90.0 78.92 85.38
105.0 83.99 88.36
120.0 87.64 90.58
F2值   54.72
            (与创新产品相比较释放曲线较低)
实施例4A-C：
在pH 6.8缓冲液介质中与单独的丸剂A和B相比丸粒的混合物(按美托洛尔重量的比例7丸粒B：93丸粒A)的溶出曲线
实施例5A-C：
具有给定的美托洛尔重量比的含有不同丸粒A：B混合物的压制片在pH 6.8缓冲液介质中的溶出曲线

Claims (11)

1.多颗粒药物组合物，其包含大量的两种丸粒A和B，各自包含美托洛尔或其可药用盐作为活性药物成分，
其中丸粒A用包含至少30重量％的聚合物的包衣层包衣，所述聚合物由一种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物构成，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％甲基丙烯酸甲酯和0或低于5重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸聚合，其中包衣层的量足以导致根据USP在pH 6.8测试介质中的活性药物成分释放特性为在4小时之后释放率低于20％，
其中丸粒B不包衣或用包衣层包衣，并显示根据USP在pH 6.8测试介质中的活性药物成分释放特性为在4小时之后活性药物成分释放率大于40％，
其中在添加40％(v/v)乙醇的根据USP的pH 1.2测试介质中丸粒A的美托洛尔释放率为
·在15分钟后不超过15％
·在30分钟后大于15％直至40％，
其中在添加40％(v/v)乙醇的根据USP的pH 1.2测试介质中丸粒B的美托洛尔释放率为
·在15分钟后大于15％
·在30分钟后大于40％
且其中丸粒A和B以一定比例存在于所述多颗粒药物组合物中，导致根据USP在pH 6.8测试介质中，所述多颗粒药物组合物的组合活性药物成分释放特性具有释放率为
·在1小时后不超过25％
·在4小时后20至40％
·在8小时后40至60％
·在20小时后不低于80％。
2.根据权利要求1的多颗粒药物组合物，其中丸粒A用包衣层包衣，基于丸芯的重量所述包衣层包含至少28重量％的量的聚合物。
3.根据权利要求1或2的多颗粒药物组合物，其包含丸粒A形式的至少65重量％的活性成分和丸粒B形式的不超过35重量％的活性成分。
4.根据权利要求1至3中一项或多项的多颗粒药物组合物，其中美托洛尔盐为苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或酒石酸盐。
5.根据权利要求1至4中一项或多项的多颗粒药物组合物，其中美托洛尔以5至75重量％的量存在。
6.根据权利要求1至5中一项或多项的多颗粒药物组合物，其中丸粒A包含最高70重量％的药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求1至6中一项或多项的多颗粒药物组合物，其中丸粒B用包含至少30重量％的一种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物的包衣层包衣，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0或低于5重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸聚合。
8.根据权利要求1至7中一项或多项的多颗粒药物组合物，其中丸粒B包含最高50重量％的药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1至8中一项或多项的多颗粒药物组合物，其中它为压制片剂、囊剂或胶囊。
10.根据权利要求1至9中一项或多项的多颗粒药物组合物，其中所包含的丸粒的量为至少30重量％。
11.制备根据权利要求1至10中一项或多项的多颗粒药物组合物的方法，通过如下步骤制备：将含有活性药物成分的用于丸粒A和B的未包衣的预制丸粒挤出和球化，通过喷雾包衣对至少未包衣的预制丸粒A和任选的预制丸粒B包衣，通过压制成片剂、通过囊剂的配制或通过填充到胶囊中配制最终多颗粒药物组合物形式的丸粒A和丸粒B。
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