CN100408044C - 红霉素衍生物的缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
公开在胃肠道环境中缓释的红霉素衍生物的药用组合物。该组合物含有红霉素衍生物和药学上可接受的聚合物，因此当口服给予时，与红霉素衍生物的速释组合物相比，该组合物在血浆中产生统计学上显著较低的Cmax，同时当多剂量给药时，保持与红霉素衍生物的速释组合物基本相同的生物利用度和最低浓度。与速释组合物相比，本发明组合物改善了味感并且降低了胃肠道副作用。
Description
本申请是申请日为1998年3月6日、申请号为98803943.5、发明名称为“红霉素衍生物的缓释制剂”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及在胃肠道环境中缓释活性化合物的红霉素衍生物的药用组合物。更具体地讲，它涉及每天单次口服给药的甲红霉素药用组合物。
本发明的背景
人们已知红霉素及其衍生物对许多微生物具有抗菌活性，或对许多适应症具有活性，它们一般以速释(IR)组合物给药，每天二或三次，一个疗程10-14天。这些化合物具有苦味。特别是，6-O-甲氧基红霉素A(甲红霉素)具有苦金属味，所以导致给药方案的依从性差，或者选择其它可能效果较差的治疗药。
改善给药方案可能的非依从性的一个方法是开发控释固体制剂，该制剂含有在藻酸盐基质中的上述红霉素衍生物，所述基质包括水溶性藻酸盐和藻酸的复合盐，该复合盐含有一个产生可溶性藻酸盐的阳离子和另一个可单独产生不溶性藻酸盐的阳离子。这类制剂描述于美国专利4,842,866(授权于1989年6月27日)。然而，动物体内研究表明，用藻酸盐或任何其它单个的(monolithic)水凝胶片剂都不可能获得重现性的生物可利用的控释制剂。
为了克服美国专利4,842,866中描述的与上述制剂有关的某些问题，已经开发了水溶性差的碱性药物如红霉素衍生物(包括甲红霉素)的改善的控释制剂，描述于共有的、同时待审的美国专利申请序列号第08/574,877(递交于1995年12月19日)。描述于上述专利申请中的制剂在藻酸盐基质中含有水溶性差的碱性药物和柠檬酸。这些制剂每天给药一次，其目的在于提高活性成分的生物利用度以便于与目前速释的、每天给药二次的组合物具有生物等效性。然而，这些控释组合物不能使与胃肠道(GI)不适有关的副作用(包括恶心和呕吐)以及被称为味觉反常的现象最小化。
减少(address)味觉反常的一个方法是开发可接受的可口的上述药物的口服液体制剂，如美国专利4,808,411(授权于1989年2月28日)所描述。然而，上述制剂每天给药二次，疗程为10-14天，并且不能减少给药方案的频率和周期，或与胃肠道不适有关的副作用。因此仍然需要开发这样的药用组合物，即它能够使上述副作用最小化，并且能够提供与目前使用的(IR)片剂或液体制剂相同的或较之更好的控制药物血浆浓度的程度。
本发明的概述
我们已经发现当每天给药一次时，含有药学上可接受的聚合物的本发明的缓释(ER)制剂能够在体内缓慢释放甲红霉素。甲红霉素在血浆中的最大浓度(Cmax)在统计学上显著低于每天给药二次的IR制剂，并且血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)和最小血浆浓度维持时间超过24小时。相反，对于描述于同时待审的美国申请序列号08/574,877(递交于1995年12月19日)的控释制剂，其Cmax值与IR制剂的Cmax值在统计学上无显著性差异。并且若同时维持AUC0-24时，则上述控释制剂的Cmin在统计学上显著地低于IR制剂。令人惊奇的是，本发明组合物的味觉反常发生率较IR制剂降低了2-3倍。
在一个方面，本发明涉及在胃肠道环境中缓释红霉素衍生物的药用组合物，它包括红霉素衍生物和药学上可接受的聚合物，因此当口服给药时，该组合物在血浆中产生较红霉素衍生物的速释组合物在统计学上显著较低的平均波动系数，同时保持与红霉素衍生物的速释组合物基本相同的生物利用度。
在另一个方面，本发明涉及在胃肠道环境中缓释红霉素衍生物的药用组合物，它包括红霉素衍生物和药学上可接受的聚合物，因此当口服给药时，上述红霉素衍生物的最大峰浓度在统计学上显著低于速释药用组合物所产生的最大峰浓度，并且浓度-时间曲线下的面积和最小血浆浓度与速释药用组合物的基本相同。
在再一个方面，本发明涉及应用含有红霉素衍生物和药学上可接受的聚合物的缓释药用组合物的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗细菌感染有效量的上述组合物，而且能够保持与该红霉素衍生物速释药用组合物相同的浓度-时间曲线下的面积。
在又一个方面，本发明为含有红霉素衍生物和药学上可接受的聚合物的缓释药用组合物，与速释制剂相比，该组合物改善了味觉。
附图简介
图1说明给予单次剂量的三种500mg的ER片剂和与之对比的参照500mg IR甲红霉素片剂后平均体内血浆浓度-时间模式，上述ER片剂含有甲红霉素和分别为10％、20％或30％(重量)的羟丙基甲基纤维素K 100 LV。
图2说明分别多剂量给予两种ER片剂和与之对比的参照IR片剂后平均体内血浆浓度-时间模式，上述ER片剂分别含有10％或20％(重量)的羟丙基甲基纤维素K 100 LV。上述剂型包括每天给药一次的两种500mg的ER片剂或每12小时给药的一种IR 500mg甲红霉素，与食物一起给药三天。
图3说明多剂量给予每天一次的甲红霉素1000mg(非本发明实施例)和每天二次的IR 500mg后平均体内血浆浓度-时间曲线。
本发明的详述
此处所用的“500mg或1000mg”是指分别含有500mg甲红霉素或给药剂量为2×500mg的甲红霉素的片剂组合物的浓度。
此处所用的“Cmax”是指给予本发明组合物或IR参照品所产生的红霉素衍生物最大血浆浓度。
此处所用的“Cmin”是指给予本发明组合物或IR参照品所产生的红霉素衍生物最小血浆浓度。
此处所用的“Cavg”是指24小时期间的平均浓度。
此处所用的“Tmax”是指达到观察到最大血浆浓度的时间。
此处所用的“AUC”是指对所有的制剂用梯形法计算的一个完整的24小时间隔的血浆浓度-时间曲线下的面积。
此处所用的“波动程度(DFL)”表示为：DFL＝(Cmax-Cmin)/Cavg。
此处所用的“红霉素衍生物”是指没有取代基的红霉素，或者含有在有机合成中替代了羟基的氢原子的常规取代基的红霉素，和/或含有根据常规方法制备的3’-二甲氨基基团的甲基的红霉素。
此处所用的“药学上可接受的”是指这样的化合物，即在正确的医学判断范围内，它们适用于与人和低级动物的组织接触而不会产生不当的毒性、刺激性、过敏反应等、并保持合理的利/弊比、有效的用于微生物(antimicrobial)感染的化学治疗和预防。
此处所用的“副作用”是指对机体各系统如心血管系统、神经系统、消化系统和整个机体的那些生理影响，这些影响可引起个体患者的疼痛和不适。
此处所用的“味觉反常”是指通常与红霉素衍生物，特别是甲红霉素有关的苦金属味的感觉。
本发明的药用组合物含有药用活性化合物和药学上可接受的聚合物。该药用活性化合物为红霉素衍生物。优选红霉素衍生物为6-O-甲氧基红霉素A，称为甲红霉素。红霉素衍生物的量为组合物重量的约45％-约60％(重量)。优选组合物含有约50％(重量)的红霉素衍生物。
药学上可接受的聚合物为选自下列物质的水溶性亲水聚合物：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。优选聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素。更优选所述聚合物为羟丙基甲基纤维素。最优选所述聚合物为低粘度羟丙基甲基纤维素，其粘度范围为约50cps至200cps。最优选的低粘度聚合物为粘度约100cps的羟丙基甲基纤维素，可由The Dow Chemical Company商业获得，商标名为MethocelTM K 100 LV。
组合物中聚合物的量通常为组合物重量的约5％-约50％(重量)。优选聚合物的量为组合物重量的约10％-约35％(重量)。最优选聚合物的量通常为组合物(polymer)重量的约10％-约30％(重量)。
本发明组合物还含有药学上可接受的赋形剂和/或填充剂和补充剂，如乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇和硅酸，润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。
润滑剂的量通常为组合物重量的约0.5％-约10％。优选使用的润滑剂为硬脂酸镁和滑石粉，其总量为组合物重量的约1.0％-约4.0％。填充剂和补充剂的量为组合物重量的约10％-约40％。
特别优选缓释的活性化合物的组合物含有：
约500mg的甲红霉素；和
100-300mg的Methocel K 100 LV。
本制剂通常如下制备：干法混合聚合物、填充剂、红霉素衍生物和其它赋形剂，然后用水将上述混合物制粒直到获得适当的颗粒。用本领域中已知的方法完成制粒过程。将湿颗粒在流化床干燥机中干燥，过筛并研磨成适当的大小。将润滑剂与干颗粒混合以得到最终的制剂。
本发明组合物可以以片剂、丸剂或悬浮剂的形式口服给药。通过本领域已知的技术制备片剂，该片剂含有治疗有效量的红霉素衍生物和应用此技术制备片剂所必须的赋形剂。为了光保护和吞咽性的目的，还可以用肠包衣物和其它控释包衣物制备片剂和丸剂。可以用药学上可接受的染料将包衣染色。可以改变在包衣液中染料和其它赋形剂的量，并且不影响缓释片剂的性能。包衣液通常含有薄膜成形聚合物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素酯或醚、丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。包衣溶液通常为还含有丙二醇、脱水山梨醇单油酸酯、山梨酸、填充剂如二氧化钛以及药学上可接受的染料的水溶液。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的含有本领域中通常用的惰性稀释剂如水的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。此类组合物也可以含有辅助剂如润湿剂；乳化和悬浮剂；及甜味剂、矫味剂和香味剂。
给予患者的本发明组合物单一剂量的日剂量可以为每天一次500mg-1000mg，共给药5-14天。
药代动力学研究
通过将片剂形式的ER制剂给予健康受试者，并在24小时的期间在不同的时间间隔测定血浆中红霉素衍生物的水平，可以进行本发明制剂的生物利用度研究。
用类似于文献中描述的经确认的高效液相层析方法于BASAnalytics(West Lafayette，Indiana)上，对血浆样品中的红霉素衍生物进行分析。例如见Chu S-Y等“用电化学检测的高效液相层析同时测定血浆和尿中的甲红霉素和14(R)-羟基甲红霉素”，J.Chromatog.，571，第199-208页(1991)。
副作用和味觉
每天分别给予受试者多剂量的1000mg的ER和IR片剂，检查包括与消化系统、神经系统、呼吸系统和特殊感官(包括味觉反常)有关的副作用。监测由受试者自发报告的副作用，并记录于研究数据库的案例报告表中。
通过下列实施例可以更好的理解本发明，下列实施例仅仅以描述的方法给出，并用于更清楚地理解本发明和说明不同的实施方案及其各种优势。
实施例
实施例1
制剂的制备
将得自The Dow Chemical Company的MethocelTM(K 100 LV)置于混合机中，并在干燥状态下与甲红霉素混合。用水将上述混合物制粒直到获得适当的颗粒。然后将该颗粒干燥、过筛并研磨为适当的大小。
将滑石粉和硬脂酸镁过筛并与干颗粒混合。然后将颗粒置于加料斗中并压制成片剂。然后将片剂用水溶性包衣液包衣。
根据上述通用方法制备三种不同的制剂A、B和C。三种不同片剂组合物见下表1。
表1
| 成分 | Amg/片 | Bmg/片 | Cmg/片 |
| 水(USP，纯化的) | 适量 | 适量 | 适量 |
| 甲红霉素 | 500.00 | 500.00 | 500.00 |
| Methocel K 100 LVPremium CR Grade<sup>*</sup> | 200.00 | 100.00 | 300.00 |
| 乳糖-水合物 | 260.00 | 360.00 | 160.00 |
| 滑石粉， USP | 30.00 | 30.00 | 30.00 |
| 硬脂酸镁 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
*得自The Dow Chemical Company
实施例2
缓释制剂的药代动力学研究
用健康受试者完成生物利用度研究，以测定浓度-时间血浆模式的。进行此研究作为Phase I、单剂量、开放式、随机的、4-阶段、平衡交叉研究，具体见下。
单剂量研究
24名健康成人受试者参加，并且有23人完成所有阶段的研究。对于完成所有阶段研究的23名受试者(12名男性，11名女性)，其平均年龄为29岁(范围：19-49岁)，其平均体重为69.0kg(范围：51.5-85kg)，其平均身高为172cm(范围：157-192cm)。
给予23名健康受试者实施例1中制剂A、B和C的甲红霉素500mg缓释片剂和500mg的IR甲红霉素片剂(参照制剂，目前AbbottLaboratories有售，商品名为BIAXINTM)。
根据单剂量、开放标签式(open-label)、随机四阶段交叉设计进行本研究，其中，每一受试者于开始早餐后每一30分钟内接受单次500mg剂量的甲红霉素。一周的清除期将上述给药分隔开。
于给药前(0小时)和于每次给药后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、24.0、36.0和48.0小时采集7ml血样。用经确认的高效液相层析方法于BAS Analytics(West Lafayette，Indiana)上对血浆样品中的红霉素衍生物进行分析。
药代动力学分析
用标准的非隔室方法计算甲红霉素药代动力学参数的值，包括观察的Cmax、Tmax和AUC0-∞。
单剂量研究的平均血浆浓度-时间曲线见图1。
图1表明本发明的所有三种制剂在24小时期间基本相同的缓慢释放甲红霉素。
表II总结了上述研究中单剂量给药后获得的药代动力学结果。
表II
| 制剂 | C<sub>max</sub>(μg/ml) | T<sub>max</sub>(h) | AUC<sub>0-</sub>(μg·h/ml) |
| A | 1.19±0.60<sup>*</sup> | 5.0±1.7<sup>*</sup> | 15.0±6.5<sup>*</sup> |
| B | 1.33±0.70<sup>*</sup># | 5.5±2.4<sup>*</sup> | 15.1±6.5<sup>*</sup> |
| C | 1.01±0.48<sup>*</sup> | 5.5±2.2<sup>*</sup> | 14.8±7.5<sup>*</sup> |
| 参照片剂 | 2.575±0.70 | 2.2±0.5 | 17.7±5.6 |
*与IR参照片剂在统计学上有显著性差异
#在对数分析中，与制剂A和C在统计学上有显著性差异
统计学分析
对于Cmax、AUC0-∞、Tmax和对数Cmax及AUC0-∞，以顺序、顺序中的受试者、周期和制剂为变异源，进行变异分析(ANOVA)。受试者的因素是随机的，所有其它因素是固定的。在ANOVA的结构中，对上述制剂进行成对比较，每一试验的显著水平为0.05。同样在对数AUC0-∞的ANOVA的组成中，用两次单边试验(one-sided test)方法以90％的置信区间评价ER制剂与IR参照制剂的生物等效性。对对数平均值的差的置信区间的端点取幂得到上述置信区间。
相对生物利用度的小数评价(point estimate)和通过对数转换AUC0-∞的两次单边试验方法的90％置信区间在下表III中列出。
表III
三种ER制剂的AUC0-∞中间值均低于参照IR片剂。较低的Cmax值和延迟的Tmax值表明，所有的具有不同重量百分比聚合物的ER制剂在体内都提供了甲红霉素的缓释。
ER刺剂的低的AUC0-∞值可以表明在非禁食条件下给予单个500mg剂量，相对于参照IR片剂甲红霉素的吸收度降低。
多剂量研究
24名健康成人受试者参加，并且23人完成所有阶段的研究。对于完成所有阶段研究的23名受试者(19名男性，4名女性)，其平均年龄为30岁(范围：20-47岁)，其平均体重为72kg(范围：51-87kg)，其平均身高为176cm(范围：159-189.5cm)。
甲红霉素制剂包括分别含有10％或20％(重量)的K 100 LV的实施例1的500mg的ER片剂以及参照500mg的IR片剂(BIAXIN)。
根据单-和多-剂量、开放标签、随机的三周期交叉设计进行本研究。
方案A
第一天早晨给予单次1000mg剂量的ER制剂A片剂(二片500mg片剂)。从第3天起，每天早晨给予多剂量方案的1000mg甲红霉素(二片500mg片剂)，连续三天(第3-5天)。
方案B
第一天早晨给予单次1000mg剂量的ER制剂B片剂(二片500mg片剂)。从第3天起，每天早晨给予多剂量方案的1000mg甲红霉素(二片500mg片剂)，连续三天(第3-5天)。
方案C
第一天早晨给予单次500mg剂量的IR片剂(BIAXIN)。从第3天起，每12小时给予多剂量方案的500mg参照片剂BIAXIN，连续三天。
每天早晨早餐后30分钟给药。每天晚上晚饭30分钟后给药。
清除期至少为一周，将本周期中最后一次给药与下一周期中第一次给药分隔开。
于第一天给药前(0小时)和于每次给药后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、24.0、36.0和48.0小时采集7ml血样。对于方案C，在第5天晚上给药前5分钟采集12小时血样。将得自每一血样的血浆分为二份：约5ml用于生物测定，其余的样品用于高效液相层析(HPLC)分析。用经确认的高效液相层析方法于BASAnalytics(West Lafayette，Indiana)上对血浆样品中的甲红霉素进行分析。
药代动力学分析
用非隔室方法计算药代动力学参数的推定值。对于第一天的数据，评价的参数包括包括Cmax、Tmax、AUC0-∞或AUC0-48和t1/2。对于第5天的数据，评价的参数包括包括Cmax、Tmax、Cmin、AUC0-24和DFL。
统计学分析
生物测定数据没有进行统计学分析。对于给药方案、周期、顺序和顺序中的受试者对第1天和第5天的药代动力学变量的影响进行变异分析(ANOVA)。给药方案C的Cmax和AUC0-∞值归一化为1000mg剂量。对于两种被分析物的第1天和第5天的AUC和Cmax值以及第5天的DFL值，应用对数转换。在显著性水平为0.05时，将方案A和B分别与参照方案C进行比较。对于第5天AUC值的ANOVAs组成中，用两次单边试验方法以90％的置信区间评价本发明的ER制剂与IR参照片剂的等效性。
多剂量研究的平均血浆浓度-时间曲线见图2。
表IV总结了ER和IR制剂中甲红霉素第5天药代动力学参数推定值(平均值±SD)。
表IV
| 制剂 | C<sub>max</sub>(μg/ml) | C<sub>min</sub>(μg/ml) | T<sub>max</sub>(h) | AUC<sub>0-24</sub>(μg·h/ml) | 波动系数 |
| A | 2.45±0.69<sup>*</sup> | 0.70±0.37 | 8.6±4.4<sup>*</sup> | 39.6±12.8 | 1.11±0.31<sup>*</sup>+ |
| B | 2.66±0.87<sup>*</sup> | 0.67±0.39 | 6.9±3.3<sup>*</sup> | 40.2±13.8 | 1.24±0.37<sup>*</sup> |
| IR参照 | 3.21±0.78 | 0.78±0.29 | 1.9±0.6 | 40.8±11.8 | 1.47±0.26 |
*与参照IR制剂比较在统计学上有显著性差异。
+与方案B比较在统计学上有显著性差异。
相对生物利用度的小数评价和两次单边试验方法的第5天的AUC0-24的90％置信区间在下表V中列出。所得结果为对数转换的甲红霉素AUC0-24值。
表V
对于非禁食状态下的此次多剂量研究，10％和20％聚合物的ER制剂两者都与参照IR片剂在AUC0-24方面具有生物等效性。显著较低的Cmax中间值和延迟的Tmax值表明，两种制剂在体内都提供了甲红霉素的缓释。显著较低的DFLs表明，ER片剂方案的血浆浓度波动低于IR片剂方案。另外，与方案B比较，方案A具有显著较低的DFLs，它表明20％聚合物片剂的血浆浓度波动低于10％聚合物片剂。
副作用
在上述多剂量方案中进行了副作用(包括味觉反常(味觉))的研究。
多剂量研究
在上述多剂量方案中，将实施例1的制剂A和B(500mg片剂)以及IR BIAXIN(参照)500mg片剂给予健康受试者。
本发明制剂
给予受试者单次剂量(2×500mg)的实施例1的制剂A和B，然后为48小时的清除期。每天一次，用2×500mg方案在早晨多剂量给药，然后为三天的清除期。
参照
给予受试者单次剂量的500mg的IR BIAXIN片剂，然后为48小时的清除期。多剂量给予500mg片剂，每天二次，然后为三天的清除期。
在定期的时间间隔监测受试者，测定其全身、心血管系统、消化系统、神经系统、呼吸系统、皮肤和附件以及特殊感官的副作用。报告相同COSTART术语超过一次的受试者只记数一次该COSTART术语。
副作用的结果列于下表VI。
表VI
从上表VI中明显可见，用ER片剂降低了一般与BLAXIN有关的对消化、神经和呼吸系统的副作用。本发明制剂的味觉反常明显下降。有理由相信降低的副作用(特别是味觉反常)会导致较好的依从性和处方治疗方案的较高的完成率。
对比实施例3
与IR(BIAXIN)比较，共同拥有待审的美国专利申请号08/574,877(递交于1995年12月19日)的控释制剂A的对比药代动力学研究结果列于下表VII。
表VII
a算术平均值
b标准差
c定义为试验与参照制剂几何平均值的比
从上表可见，控释制剂和IR制剂的平均DFL值基本上是等值的。参见：1.800±0.572(控释制剂)与1.900±0.616(IR)。
在体内模式中本发明组合物的平均DFL在统计学上低于IR。较低的DFL表明，与上述IR和缓释制剂相比，本发明的ER制剂全天提供波动性较小的甲红霉素浓度。
Claims (14)
1. 在胃肠道环境中缓释的甲红霉素的药用组合物，该组合物含有甲红霉素和羟丙基甲基纤维素，当口服给予时，与甲红霉素的速释组合物相比，该组合物在血浆中产生统计学上显著较低的平均波动系数，同时保持与甲红霉素的速释组合物基本相同的生物利用度。
2. 权利要求1的缓释药用组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素为低粘度纤维素，粘度范围为50-200cps。
3.权利要求2的缓释药用组合物，其中羟丙基甲基纤维素的粘度为100cps。
4. 权利要求1的缓释药用组合物，其中所述组合物含有5-50％重量的羟丙基甲基纤维素。
5. 权利要求4的缓释药用组合物，其中所述组合物含有10-30％重量的羟丙基甲基纤维素。
6. 权利要求5的缓释药用组合物，其中所述组合物含有45-60％重量的甲红霉素。
7. 权利要求6的缓释药用组合物，其中所述组合物含有50％重量的甲红霉素。
8. 含有甲红霉素和羟丙基甲基纤维素的缓释药用组合物在制备治疗细菌感染的药物中的用途。
9. 权利要求8的用途，其中所述羟丙基甲基纤维素为低粘度纤维素，粘度范围为50-200cps。
10. 权利要求9的用途，其中羟丙基甲基纤维素的粘度为100cps。
11. 权利要求8的用途，其中所述组合物含有5-50％重量的羟丙基甲基纤维素。
12. 权利要求11的用途，其中所述组合物含有10-30％重量的羟丙基甲基纤维素。
13. 权利要求12的用途，其中所述组合物含有45-60％重量的甲红霉素。
14. 权利要求13的用途，其中所述组合物含有50％重量的甲红霉素。
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|---|---|---|---|---|
| AU773863B2 (en) * | 1997-04-11 | 2004-06-10 | Bgp Products Operations Gmbh | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
| US6551616B1 (en) * | 1997-04-11 | 2003-04-22 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
| US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| TR200000054A2 (tr) * | 2000-01-05 | 2001-08-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Klaritromisin içeren sürekli salım sağlayan tablet formülasyonları. |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6617436B2 (en) * | 2000-02-29 | 2003-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2001072284A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Granulated particles with masked taste |
| IN192748B (zh) * | 2000-08-29 | 2004-05-15 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| CA2425688A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-05-16 | Donald J. Treacy Jr. | Extended release erythromycin derivatives |
| US20060034922A1 (en) * | 2000-11-03 | 2006-02-16 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
| US6790459B1 (en) | 2000-11-03 | 2004-09-14 | Andrx Labs, Llc | Methods for treating diabetes via administration of controlled release metformin |
| US6866866B1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-03-15 | Andrx Labs, Llc | Controlled release metformin compositions |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| PL368306A1 (en) * | 2001-08-29 | 2005-03-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release formulation of clarithromycin or tinidazol |
| US6673369B2 (en) | 2001-08-29 | 2004-01-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release formulation |
| US20050191359A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-09-01 | Solubest Ltd. | Water soluble nanoparticles and method for their production |
| US20050249786A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-11-10 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of amorphous compounds |
| US20050227911A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-10-13 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules |
| US6878693B2 (en) * | 2001-09-28 | 2005-04-12 | Solubest Ltd. | Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production |
| US20050233003A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-10-20 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid |
| US7037523B2 (en) * | 2001-11-02 | 2006-05-02 | Wockhardt Limited | Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents |
| US7700851B2 (en) * | 2001-11-13 | 2010-04-20 | U.S. Smokeless Tobacco Company | Tobacco nicotine demethylase genomic clone and uses thereof |
| CA2479350A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Cypress Bioscience, Inc. | Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes |
| AU2003241537A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-12 | Andrx Corporation | Biguanide formulations |
| US20040043073A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-03-04 | Chih-Ming Chen | Pharmaceutical compositions for drugs having pH-dependent solubility |
| US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20040132826A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-07-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| US20040131662A1 (en) | 2003-11-12 | 2004-07-08 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
| US9561182B2 (en) * | 2003-08-22 | 2017-02-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals |
| US20040191302A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-09-30 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
| US8999372B2 (en) * | 2002-11-14 | 2015-04-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use |
| US20040228830A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-11-18 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration |
| US20040185097A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-09-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof |
| US8507000B2 (en) * | 2003-05-06 | 2013-08-13 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation of erythromycin derivatives |
| US7063862B2 (en) * | 2003-06-03 | 2006-06-20 | Biokey, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating |
| PL1638529T3 (pl) * | 2003-06-16 | 2017-03-31 | Andrx Pharmaceuticals, Llc. | Kompozycja doustna o przedłużonym uwalnianiu |
| US20050053658A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Venkatesh Gopi M. | Extended release systems for macrolide antibiotics |
| JP2006528185A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| EP1648407A4 (en) * | 2003-07-21 | 2011-08-31 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, CORRESPONDING USE AND FORMULATION |
| WO2005009365A2 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004264939A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. | Robust pellet |
| JP2007502294A (ja) | 2003-08-12 | 2007-02-08 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| CA2535780A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005023221A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clarithromycin formulations having improved biovailability |
| AU2004273830B2 (en) * | 2003-09-15 | 2011-03-24 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8168228B2 (en) * | 2003-10-17 | 2012-05-01 | Sandoz Ag | Antibiotic clarithromycin micropellet compositions |
| US20050084540A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-21 | Indranil Nandi | Taste masking antibiotic composition |
| PA8616201A1 (es) | 2003-10-29 | 2005-05-24 | Wyeth Corp | Composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida |
| US20050101547A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Sadatrezaei Mohsen | Stabilized azithromycin composition |
| CA2547773A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride |
| KR20060092281A (ko) * | 2003-12-04 | 2006-08-22 | 화이자 프로덕츠 인크. | 액체 기초 방법에 의한 아지트로마이신 복합입자 투여형 |
| US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| WO2005053651A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| CA2549225A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
| ATE399536T1 (de) * | 2003-12-04 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten |
| US7943585B2 (en) | 2003-12-22 | 2011-05-17 | Sandoz, Inc. | Extended release antibiotic composition |
| EP1701705A4 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-08 | Advancis Pharmaceutical Corp | IMPROVED ABSORPTION OF MODIFIED RELEASE DOSAGE FORMS |
| BRPI0508743A (pt) * | 2004-03-24 | 2008-01-22 | Lupin Ltd | composição farmacêutica com uma liberação estendida de eritromicina ou um derivado da mesma, método para o uso de uma composição farmacêutica e processo para a preparação de uma composição farmacêutica |
| US20050260263A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-11-24 | Panion & Bf Biotech Inc. | Sustained release formulation for sparingly soluble main drugs |
| KR101122096B1 (ko) * | 2004-05-20 | 2012-03-15 | 주식회사종근당 | 쓴맛을 차폐하면서 우수한 용출률을 보이는클라리스로마이신의 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR100621342B1 (ko) * | 2004-06-22 | 2006-09-18 | (주)다산메디켐 | 클래리스로마이신-함유 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 |
| AU2005269981A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Bonck, John A | Tablet for pulsed delivery |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| JPWO2007126039A1 (ja) * | 2006-04-28 | 2009-09-10 | 塩野義製薬株式会社 | マクロライド系抗生物質の被覆製剤 |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| CA2654450A1 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted erythromycin analogs |
| EP2283824B1 (en) | 2009-07-30 | 2017-04-19 | Special Products Line S.p.A. | Compositions and formulations based on swellable matrices for sustained release of poorly soluble drugs such as clarithromycin |
| EP2671571A1 (en) | 2012-06-05 | 2013-12-11 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Controlled-release formulations of clarithromycin |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1110135A (zh) * | 1993-12-13 | 1995-10-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 控制释放的药物组合物 |
| WO1995030422A1 (en) * | 1994-05-06 | 1995-11-16 | Pfizer Inc. | Controlled-release dosage forms of azithromycin |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
| US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| DE3583799D1 (de) * | 1985-01-11 | 1991-09-19 | Abbott Lab Ltd | Feste zubereitung mit langsamer freisetzung. |
| FR2585948B1 (fr) * | 1985-08-06 | 1988-12-16 | Pf Medicament | Procede de fabrication de comprimes d'indometacine |
| US4808411A (en) * | 1987-06-05 | 1989-02-28 | Abbott Laboratories | Antibiotic-polymer compositions |
| US4925675A (en) | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Erythromycin microencapsulated granules |
| JP3265680B2 (ja) * | 1992-03-12 | 2002-03-11 | 大正製薬株式会社 | 経口製剤用組成物 |
| JPH0995440A (ja) * | 1995-09-29 | 1997-04-08 | Roussel Morishita Kk | 徐放性製剤およびその製造方法 |
| US5919489A (en) * | 1995-11-01 | 1999-07-06 | Abbott Laboratories | Process for aqueous granulation of clarithromycin |
| US5705190A (en) * | 1995-12-19 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
| US5972389A (en) * | 1996-09-19 | 1999-10-26 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter |
-
1997
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2012
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1110135A (zh) * | 1993-12-13 | 1995-10-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 控制释放的药物组合物 |
| WO1995030422A1 (en) * | 1994-05-06 | 1995-11-16 | Pfizer Inc. | Controlled-release dosage forms of azithromycin |
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