KR100493836B1 - 옥스카르바제핀을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

옥스카르바제핀을 포함하는 제약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100493836B1
KR100493836B1 KR10-2002-7005613A KR20027005613A KR100493836B1 KR 100493836 B1 KR100493836 B1 KR 100493836B1 KR 20027005613 A KR20027005613 A KR 20027005613A KR 100493836 B1 KR100493836 B1 KR 100493836B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxcarbazepine
oral dosage
dosage form
food
particle size
Prior art date
Application number
KR10-2002-7005613A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020049004A (ko
Inventor
스테펜 랑
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20020049004A publication Critical patent/KR20020049004A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100493836B1 publication Critical patent/KR100493836B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Abstract

본 발명은 환자에게 투여할 때 식품 효과를 나타내지 않는 옥스카르바제핀 포함 경구 투여 제형에 관한 것이다.

Description

옥스카르바제핀을 포함하는 제약 조성물{Pharmaceutical Compositions Comprising Oxcarbazepine}
<실시예 1>
제제
정제 코어 [mg] [mg]
특별 미분된 TRILEPTAL AS셀룰로즈 HPM 603미결정질 셀룰로즈콜로이드성 무수 실리카스테아르산마그네슘크로스포비돈 300.08.465.61.64.420.0 600.016.8131.23.28.840.0
코어 중량 400.0 800.0
코팅
셀룰로즈 HPM 603산화제2철 (옐로우) 17268폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 8000활석이산화티탄 7.3510.4991.3315.3231.497 11.9460.8112.1628.6492.432
코팅 중량 16.000 26.000
트리렙탈 (TRILEPTAL), 셀룰로즈 HPM 603 (결합제) 및 일부분 (대략 절반)의 미결정질 셀룰로즈 (결합제, 충전제, 붕괴 촉진제)를 혼합기, 바람직하게는 고속 혼합기, 예를 들어 디노사 (DIOSNA), 뢰디지 (LOEDIGE), 필더 (FIELDER) 또는 글랏트에서 혼합하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 바람직하게는 고속 혼합기에서 적절한 점조도가 달성될 때까지 혼련하였다. 별법으로, HPM 603을 미리 물에 용해시킬 수도 있다. 알렉산더 과립화기, 쿼드로-코밀 (QUADRO-COMILL)을 이용하여 습성 과립을 과립화하고, 유동층 (에어로마틱, 글랏트)에서 건조시켰다. 나머지 미결정질 셀룰로즈 에어로실 (AEROSIL) 200 (유동 조절제) 및 크로스포비돈 (붕괴제)를 건조 과립에 첨가하고, 분쇄기 (프레윗 (FREWITT), 쿼드로-코밀, 핏쯔밀 (FITZMILL))에서 혼합하였다. 마지막으로, 스테아르산마그네슘 (윤활제)를 첨가하고, (스퇴클린 (STOECKLIN) 용기 혼합기, 브리에코 (VRIECO) 혼합기에서) 혼합하였다. 별법으로, 윤활제를 분쇄된 재료에 직접 첨가할 수도 있다. 최종 혼합물을 압축하여 트리렙탈 정제 (편심 압력, 회전 압력: 킬리안 (KILIAN), 코쉬, 페테 (FETTE), 마니스티 (MANESTY))를 형성하였다.
회전 코팅 팬 (아셀라-코타, 글랏트, 드리아코터 (DRIACOATER), 두모울린 (DUMOULIN))에서 셀룰로즈 HPM 603 (막 형성제), 산화철 옐로우 17268 (안료), PEG 8000 (막 형성제를 위한 가소제), 활석 (항접착제, 피복제) 및 이산화티탄 (피복제)로 구성된 수성 제조물로 정제를 코팅하였다. 별법으로, 예를 들어 코팅 공정을 위해 유동층 또는 공기-현탁 장치 (에어로마틱, 글랏트, 프레운드 (FREUND), 휘틀린)를 이용할 수 있다.
<실시예 2: 식품 효과>
20명의 건강한 남성 지원자에게 1200 mg의 트리렙탈 (2X 600 mg)을 2가지 경우에 각각 투여하였다. 첫번째 경우에는 12시간 공복후 지원자에게 투여하였고, 두번째 경우에는 시리얼 2묶음(소) (50 g), 지방분을 일부 뺀 우유 150 g, 오렌지 쥬스 200 ml, 통밀분체 토스트 2 슬라이스, 저지방 스프레드 10 g 및 잼 20 g으로 구성된 고지방 조식을 섭취한 후 15분 이내에 지원자에게 투여하였다. 트리렙탈 정제를 물 200 ml과 함께 복용시켰다. 투여하기 전에, 및 적정 상태에서 1시간 간격으로, 및 단일 경구 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 56, 72 시간에 혈액 샘플을 취하였다. 활성제의 혈장 농도를 HPLC 분석을 이용하여 측정하였다. 각 투여 조건하에 각 지원자에 대해, 약물 혈장 농도 대 시간의 곡선하 면적 (AUC)을 측정하였다.
AUC(비공복)/AUC(공복)의 평균비는 0.98로서 계산되었고, 단일 투여 후 하한 및 상한의 90％ 신뢰도가 각각 0.94 및 1.02이었다. AUC(비공복)/AUC(공복)의 평균비는 0.99로 계산되었고, 단일 투여 후 하한 및 상한의 90％ 신뢰도가 각각 0.96 및 1.03이었다.
이러한 결과는 식품이 트리렙탈 제제의 생체이용률에 영향을 미치지 않음을 입증한다.
본 발명은 옥스카르바제핀을 포함하는 제제에 관한 것이다.
옥스카르바제핀 (10,11-디히드로-10-옥소-5H-디벤즈(b,f)아제핀-5-카르복스이미드)은 경련 치료에 첫번째로 선택되는 약제이다.
약물의 생체이용률 및 생물등가는 그의 물리화학적 특성, 예컨대 용해도 및 약동학적 특성, 예를 들어 흡수 부위, 속도 및 범위에 따라 달라진다. 또한, 식품이 위장관 (GI)의 생리기능을 변화시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 변화의 결과, 위 공복화의 지연, 담즙 유동의 자극 및 pH 변화가 일어난다. 식품은 또한 관강 대사를 변경시켜 약물과 물리적으로 또는 화학적으로 상호작용할 수 있다. 따라서, 식품이 약물의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다는 것은 놀라운 일이 아니다.
식품의 효과는 복합적이고 예측하기가 어려우며, 예를 들어 식사의 특성, 예컨대 영양소 함량, 유체 부피, 칼로리 함량 및 온도에 따라 달라질 것이다. 따라서, 해당 약물에 대한 식품 효과의 여부는 철저한 시험 후에만 측정될 수 있다.
약물의 생체이용률이 환자의 비공복 또는 공복 상태에 따라 달라지는 것은 바람직하지 않다. 이는 식사 섭취에 따라 약물 복용 시기를 정해야 하는 환자에게는 적어도 불편할 것이다. 그러나, 이는 옥스카르바제핀과 같은 항경련제의 경우에는 특히 중요할 수 있는데, 예를 들어 식품을 섭취하는 환자에게 불규칙하게 투여한다면, 결과적으로 예를 들어 발작과 같은 부작용을 초래할 수 있다.
수성 매질, 예를 들어 자극된 위 매질에 대해 용해도가 낮은 중성 분자이고, 일단 용해되면 거의 완전히 흡수되며, 비교적 다량 (예, 300 내지 600 mg의 옥스카르바제핀) 투여되는 옥스카르바제핀의 경우, 식품 섭취와 관련있는 위장관에서 옥스카르바제핀의 체류 시간 증가 및 위장관에서 담즙염의 농도 증가가 용해성을 돕는 작용을 하여 생체이용률에 영향을 미칠 것이라 예상된다.
상기한 고찰은 현재 판매되는 옥스카르바제핀 제제가, 식품 효과에 대한 주의 및 식사와 관련한 투여 지시를 명시한 라벨링, 예를 들어 정제를 식사 동안 또는 식사 후에 액체와 함께 복용하여야 한다고 명시한 라벨링과 함께 시판되고 있다는 점에 의해 지지된다.
따라서, 옥스카르바제핀의 경구 투여 제형을 환자의 상태와 상관없이, 즉 환자가 비공복 또는 공복 상태인지 여부에 상관없이 환자에게 투여할 수 있다는 발견은 놀라운 것이다.
따라서, 본 발명의 한 측면으로 환자에게 투여할 때 식품 효과를 나타내지 않는 옥스카르바제핀 포함 경구 투여 제형을 제공한다.
본 발명에 따른 경구 투여 제형은 현재 판매되는 제제들에 비해 환자에게 있어 보다 편리하고(하거나) 안전하게 사용된다는 점에서 상당히 유리하다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면으로, 상기 경구 투여 제형, 및 상기 경구 투여 제형을 비공복 또는 공복 상태에서 동등하게 복용할 수 있다는 지시가 적힌 지시서를 포함하는 포장제품을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 식품의 존재 또는 부재하에 동등하게 복용할 수 있다는 지시가 적힌 지시서와 함께 포장되는 옥스카르바제핀 포함 경구 투여 제형을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "식품 효과"는 비공복 상태에서의 옥스카르바제핀의 생체이용률이 공복 상태에서의 생체이용률과 다르다는 것을 의미한다. 식품 효과의 존재 또는 부재는 당업계에 널리 알려진 방법에 따라 곡선하 면적 (AUC; Area Under the Curve) 및(또는) Cmax를 측정함으로써 정량화할 수 있다. 전형적으로, AUC 및 Cmax는 생물학적 유체 샘플을 시간에 따라 재고, 시간과 옥스카르바제핀 (또는 그의 활성제)의 혈청 농도를 플롯하여 측정할 수 있다. 얻은 값은 환자군의 개체들로부터 얻은 수많은 값을 나타내고, 따라서 전체 환자군에 대한 평균 값으로서 표현된다. 평균 AUC 및(또는) Cmax 값을 비교함으로써, 옥스카르바제핀이 식품 효과를 나타내는지 여부를 결정할 수 있다.
식품 효과 연구는 적절한 수의 건강한 지원자에 대해 편리하게 수행할 수 있으며, 지원자의 수는 통계적 평가를 적절히 할 수 있는 충분한 데이타를 얻기에 충분한 수이어야 한다. 바람직하게는, 개체의 수는 12 이상이어야 한다.
옥스카르바제핀 제제의 생체이용률에 대한 식품 효과를 연구하기 위해, 당업계에 알려진 임의의 통상적인 연구 디자인, 예를 들어 랜덤, 균형잡힌 단일 투여, 이중 치료, 이중 기간, 이중 연속 교차 디자인을 이용할 수 있다. 노쓰캐롤라이나 캐리 소재의 SAS 인스티튜트의 소프트웨어인 SAS PROC GLM을 이용하여 분석할 수 있다.
정량적인 관점에서, 비공복 또는 공복 치료시 평균 (로그 변형 데이타를 기준으로 한 군의 기하 평균)의 비에 대한 90％ 신뢰 구간 (CI)이 AUC의 경우 0.8 내지 1.25 구간 또는 Cmax의 경우 0.7 내지 1.43 구간 내에 있다면, 옥스카르바제핀이 식품 효과를 나타내지 않는다고 말할 수 있다.
따라서, 본 발명은 옥스카르바제핀을 포함하는 경구 투여 제형이 단일 투여 후 AUC비공복/공복비가 0.8 내지 1.25이거나 단일 투여 후 Cmax비공복/공복비가 0.7 내지 1.43인 본 발명에 따른 경구 투여 제형의 용도를 제공한다.
본 발명의 기술을 적용함으로써, 경구 투여 제형은 옥스카르바제핀 치료를 받는 개별 환자에서 뿐만 아니라 개개인들 사이에서 재흡수률/생체이용률 수준의 변화를 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 측면으로 비공복 또는 공복 상태에 관계없이, 예를 들어 임의의 시간에 환자에게 투여할 때 식품 효과를 나타내지 않는 옥스카르바제핀 포함 경구 투여 제형을 경구 투여하는 것을 포함하는, 경구 옥스카르바제핀 치료 동안 환자에서 옥스카르바제핀 생체이용률 수준의 개체내 변화를 감소시키는 방법을 제공한다.
"비공복" 개체는 편리하게는 10시간 이상 동안 공복 후 표준 FDA 권장 고지방 식사를 섭취한 개체로 고려될 수 있다. 다음, 옥스카르바제핀을 식사 완료 직후, 예를 들어 식사 완료 5분 이내에 물과 함께 투여할 수 있다. 바람직하게는, 옥스카르바제핀을 복용한 지 예를 들어 2시간 후에는 소량의 물이 허용될 수 있지만, 옥스카르바제핀을 복용한 후 예를 들어 4시간 동안에는 식품을 섭취하지 않아야 한다.
"공복" 개체는 편리하게는 10시간 이상 공복 후에 물과 함께 옥스카르바제핀을 복용할 수 있다. 그 후, 옥스카르바제핀을 복용한 지 예를 들어 2시간 후에는 소량의 물이 허용될 수 있지만, 옥스카르바제핀을 복용한 후 예를 들어 4시간 동안에는 식품을 섭취할 수 없다.
상기 언급된 표준 FDA 고지방 식사는 위장관에서 식품의 존재로 인해 최대 교란을 제공하는 것으로 예상되는 임의의 식사를 포함할 수 있다. 전형적으로, 상기 고지방 식사에서 지방이 칼로리의 50％를 차지할 수 있다. 대표예로는 버터로 프라이한 계란 2개, 베이컨 2줄, 버터바른 토스트 2 슬라이스, 프라이드 포테이토 4 온스 및 우유 8 온스를 들 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여 제형은 복용시 신속히 붕괴되어 옥스카르바제핀을 즉시 용해시킨다. 그 후, 옥스카르바제핀은 식품 효과를 나타내지 않게 하는 소정의 시간 내에 용해된다. 옥스카르바제핀을 함유하는 경구 투여 제형에 있어서 식품 효과의 부재는 부분적으로는 약물 고유의 특성에 기인할 수 있지만, 부분적으로는 제제의 측면, 예를 들어 약물의 질 (예, 약물의 입도, 입도 분포 등) 및(또는) 부형제의 특성 및 질, 및(또는) 가공 인자, 예를 들어 경구 투여 제형의 제조 방법에 기인할 수도 있다. 본 발명에 따른 경구 투여 제형의 각 제조 배치의 특성이 일정하도록 하기 위해서는, 측정이 용이한 변수를 갖는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 본 출원인은 옥스카르바제핀의 경구 투여 제형을 위한 시험관내/생체내 용해율 상관관계 수치 C를 발견하였다. 즉, 시험관내 용해도 데이타가 제조된 경구 투여 제형의 질의 중요한 조절인자일 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 바람직한 경구 투여 제형은 하기 언급한 용해율 시험에서 측정한 바와 같이 용해 30분 후 70％ 이상의 시험관내 용해율 및 용해 60분 후 80％ 이상의 시험관내 용해율을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면으로 용해 30분 후 옥스카르바제핀의 시험관내 용해율이 90％ 이상인 본 발명에 따른 경구 투여 제형의 용도를 제공한다.
옥스카르바제핀은 용해시 신속하게 거의 완전히 흡수된다. 또한, 생체내 용해도를 옥스카르바제핀의 흡수율 및 대사율과 신속 비교할 수 있다. 따라서, 시험관내 용해도 데이타는 질을 보장하는 신뢰가능한 측정치일 수 있을 뿐만 아니라, 옥스카르바제핀을 포함하는 제제의 생체이용률 특성을 예상할 수 있게 하며, 예를 들어 특정 시험관내 용해도 프로파일을 갖는 제제는 식품 효과를 나타내지 않고 복용될 수 있다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 제형은 30분 후 90％ 이상의 시험관내 용해율을 나타낸다.
시험관내 용해율은, 용해 매질이 소듐 도데실 술페이트 (SDS) 수용액, 바람직하게는 물 900 ml 중 0.3 내지 1.0％ 농도의 소듐 도데실 술페이트이도록 적당히 변형한, US 약전 [The National Formulary 18 (1995), page 1791-1792]에 기재된 패들 시험 방법에 기초한 용해도 시험 방법에 따라 측정할 수 있다. SDS의 농도는 용해도 시험에 사용되는 정제의 크기에 의해 결정되는데, 즉 150 mg의 정제의 경우에는 0.3％의 SDS를 사용하고, 투여량이 300 mg인 경우에는 0.6％의 SDS를 사용하고, 투여량이 600 mg인 경우에는 1.0％의 SDS를 사용한다. 바람직하게는, 패들 속도를 60 rpm으로 설정하고, 온도를 37℃로 설정한다.
본 발명에 따른 경구 투여 제형은 항경련 작용에 유용하며, 발작, 예를 들어 간질 발병, 간질지속 상태, 뇌혈관 질환, 두부 손상 및 알콜 금단으로 인한, 예를 들어 2차 전신성을 갖는 또는 2차 전신성이 없는, 1차 전신성 강직-간대 발작 및 부분 발작의 조절, 예방 또는 치료에서 단일 치료제 또는 보조 치료제로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면으로 비공복 또는 공복 상태의 환자에게 투여되는, 2차 전신성을 갖는 또는 2차 전신성이 없는 1차 전신성 강직-간대 발작 및 부분 발작 치료용 경구 투여 제형 약제를 제조하는데 있어서 옥스카르바제핀의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면으로 공복 상태의 환자에게 투여되는, 2차 전신성을 갖는 또는 2차 전신성이 없는 1차 전신성 강직-간대 발작 및 부분 발작 치료용 경구 투여 제형 약제를 제조하는데 있어서 옥스카르바제핀의 용도를 제공한다.
옥스카르바제핀의 정확한 투여량 및 투여될 특정 제제는 수많은 인자, 예를 들어 처치될 증상, 바람직한 치료 기간 및 옥스카르바제핀의 방출 속도에 따라 달라진다. 예를 들어, 필요한 옥스카르바제핀의 양 및 그의 방출 속도는, 혈장 중에서 특정 활성제의 농도가 치료 효과를 달성하는 허용가능한 수준으로 유지되는 시간을 측정하는 시험관내 또는 생체내 기술에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 섭생은 단일 치료의 경우 150 내지 600 mg, 예를 들어 300 mg을 1일 2회 포함한다. 1200 내지 2400 mg/일의 투여량이 허용된다. 보조 치료에 바람직한 섭생은 300 mg/일의 출발 투여량을 포함한다. 600 내지 2400 mg/일의 투여량이 허용된다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면으로 옥스카르바제핀 300 내지 600 mg을 포함하는 본 발명에 따른 경구 투여 제형의 용도를 제공한다.
본 발명의 경구 투여 제형은 고체 경구 투여 제형, 예를 들어 캡슐제, 분말제, 또는 현탁제일 수 있으나, 경구 투여 제형이 정제 형태인 것이 바람직하다.
통상적으로, 정제는 정제용 표준 부형제와 혼합되고 압축된 옥스카르바제핀 코어를 포함할 수 있다.
옥스카르바제핀 및 그의 제조 방법은 당업계에 널리 알려져 있다. 그의 제조 방법 및 치료 용도는 본원의 참고문헌으로 포함된 독일 출원 제2 011 087호에 기재되어 있다. 상업적으로 유리한 옥스카르바제핀의 제조 방법은 본원의 참고문헌으로 포함된 유럽 특허 출원 제0 028 028호에 개시되어 있다.
바람직하게는, 중앙값 입도가 대략 2 내지 12 미크론, 보다 바람직하게는 4 내지 12 미크론, 보다 더 바람직하게는 4 내지 10 미크론이며 40 미크론 체 상에서 최대 잔류량이 5％까지, 예를 들어 2％까지인 미분 형태의 옥스카르바제핀을 사용한다.
따라서, 본 발명은 경구 투여 제형이 중앙값 입도가 대략 4 내지 10 미크론이며 40 미크론 체 상에서 최대 잔류량이 5％까지인 미분 형태의 옥스카르바제핀을 포함하거나, 또는 경구 투여 제형이 중앙값 입도가 대략 4 내지 10 미크론이며 40 미크론 체 상에서 최대 잔류량이 5％까지인 미분 형태의 옥스카르바제핀을 포함하는 경구 투여 제형 이외의 것인, 본 발명에 따른 경구 투여 제형의 용도를 제공한다.
공지된 입도 분석 방법, 예를 들어 빛을 이용한 입도 측정 방법, 예를 들어 광산란법 또는 탁도법, 침강법, 예를 들어 안드레아쓴 (Andreassen) 피펫을 이용한 피펫 분석법, 침강 스케일, 광침강법 또는 원심 자장에서의 침강법, 펄스법, 예를 들어 코울터 (Coulter) 계수기를 이용한 펄스법, 또는 중력 또는 원심력을 이용한 분류법이 평균 입도의 측정에 적합하다. 이들 방법은 특히 문헌[Voigt, loc. cit., pages 64-79]에 기재되어 있다.
바람직한 입도를 갖는 옥스카르바제핀을 제조하기 위해서는, 통상적인 분쇄 및 탈응집 기술, 예를 들어 에어젯 밀 또는 충격 밀, 볼 밀, 진동 밀, 모터 밀 또는 핀 밀에서의 분쇄를 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여 제형은 옥스카르바제핀 이외에도 제제의 정확한 특성에 따라 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 부류의 부형제로는 결합제, 향미제, 희석제, 윤활제, 증점제 및 활강제가 포함된다.
본 발명에 따른 정제 제제의 경우에는, 적합한 부형제를 코어에 사용할 수 있다. 적합한 부형제로는 유동 조절 특성을 가진 분체 충전제, 예를 들어 활석, 이산화규소 (예, Syloid(등록상표) 유형 (Grace)의 합성 무정형 무수 규산, 예를 들어 SYLOID 244 FP), 미결정질 셀룰로즈 (예, Avicel(등록상표) 유형 (FMC Corp.), 예를 들어 AVICEL PH101, 102, 105, RC581 또는 RC591 유형, Emcocel(등록상표) 유형 (Mendell Corp.) 또는 Elcema(등록상표) 유형 (Degussa)), 탄수화물 (예, 당, 당 알콜, 전분 또는 전분 유도체, 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 글루코스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분, 밀 전분 또는 아밀로펙틴), 인산삼칼슘, 인산수소칼슘 또는 삼규산마그네슘; 결합제, 예를 들어, 젤라틴, 트래거캔쓰, 아가, 알긴산, 셀룰로즈 에테르 (예, 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로즈), 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 옥시드 단독중합체, 특히 중합도가 대략 2.0 ×103 내지 1.0 ×105이고 분자량이 약 1.0 ×105 내지 5.0 ×106인 단독중합체 (예, 상표명 Polyox(등록상표) (Union Carbide)로 알려진 부형제), 폴리비닐피롤리돈 또는 포비돈, 특히 평균 분자량이 대략 1000이고 중합도가 대략 500 내지 2500인 것, 및 아가 또는 젤라틴; 표면 활성 물질, 예를 들어 알킬 술페이트 유형의 음이온성 계면활성제 (예, 소듐, 포타슘 또는 마그네슘 n-도데실 술페이트, n-테트라데실 술페이트, n-헥사데실 술페이트 또는 n-옥타데실 술페이트), 알킬 에테르 술페이트 유형의 음이온성 계면활성제 (예, 소듐, 포타슘 또는 마그네슘 n-도데실옥시에틸 술페이트, n-테트라데실옥시에틸 술페이트, n-헥사데실옥시에틸 술페이트 또는 n-옥타데실옥시에틸 술페이트), 또는 알칸술포네이트 유형의 음이온성 계면활성제 (예, 소듐, 포타슘 또는 마그네슘 n-도데칸술포네이트, n-테트라데칸술포네이트, n-헥사데칸술포네이트 또는 옥타데칸술포네이트), 지방산 폴리히드록시 알콜 에스테르 유형의 비이온성 계면활성제 (예, 소르비탄 모노라우레이트, 모노올레에이트, 모노스테아레이트 또는 모노팔미테이트, 소르비탄 트리스테아레이트 또는 트리올레에이트), 지방산 폴리히드록시 알콜 에스테르의 폴리옥시에틸렌 부가물 (예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 모노올레에이트, 모노스테아레이트, 모노팔미테이트, 트리스테아레이트 또는 트리올레에이트), 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 2000 스테아레이트, 특히 Pluronics(등록상표) (BWC) 또는 Synperonic(등록상표) (ICI) 유형의 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 블록 중합체)가 포함된다.
바람직하게는 정제는 코팅된다.
따라서, 본 발명의 한 측면으로 코팅된 정제인 본 발명에 따른 경구 투여 제형의 용도를 제공한다.
옥스카르바제핀은 저장 및 코팅시 변색되는 경향이 있는데, 예를 들어 단일 또는 이중 코팅은 임의의 변색을 차단하는데 유익할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면으로 변색에 안정한 상기 기재된 고체 경구 투여 제형을 제공한다. 바람직하게는, 변색에 안정한 경구 투여 제형은 25℃의 온도 및 60％의 상대 습도에서 3년 이상 동안 저장하여도 안정하게 유지된다.
본 발명에 따른 경구 투여 제형에 착색제, 예를 들어 안료를 사용하면 변색을 차단하는데 유익할 수 있다. 정제의 경우, 착색제를 코어에 있는 옥스카르바제핀 및 정제용 부형제와 혼합하거나, 또는 별법으로 착색제를 코팅 조성물에 단독으로 또는 코어 및 코팅 조성물 둘다에 넣을 수 있다.
그러나, 제약학적 제제에서 고농도의 특정 착색제를 이용하는 것과 관련된 규제 기관의 요건을 고려하면, 착색제의 농도를 가능한 한 낮게, 어떤 경우에는 규제 기관이 허용하는 수준보다 낮게 유지시키는 것이 바람직하다. 예를 들어, FDA는 환자가 섭취할 수 있는 산화철 (산화제2철 또는 산화제1철)의 양을 보통 5 mg/일의 철 원소로 제한하고 있다.
또한, 변색은 농축 현상, 즉 경구 투여 제형 중 옥스카르바제핀의 농도가 보다 명백하게 증가하는 현상이다. 따라서, 변색을 차단하는데 필요한 안료의 양은 단위 투여 형태 중 활성 물질의 농도에 따라 달라질 것이다. 본 발명에 따른 경구 투여 제형이 비교적 고농도의 옥스카르바제핀을 함유할 수 있으므로, 안료를 정제의 코어에 첨가하고 해당 착색제에 대한 조절 제한 범위 내로 유지시키는 것만으로 항상 변색을 차단할 수 있는 것은 아니다.
놀랍게도, 본 출원인은 비교적 소량의 착색제를 정제 코어 주변의 코팅에 가함으로써 허용가능한 제한 범위 내에서 착색제 농도를 감소시키며 바람직한 차단 효과를 제공한다는 것을 발견하였다.
제약학적 제제에 이용하기 위한 공지된 임의의 착색제는 본 발명에 사용하기에 적합하다 (참조: 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition (1994), Eds. Wade and Weller", pages 130-134]). 적합한 착색제로는 이산화티탄, 산화철 (산화제1철 및 산화제2철 둘다), 바람직하게는 임의로 수화된 형태의 Fe2O3이 포함된다.
착색제를 사용하는 경우, 코팅에 사용하는 양은 특정 투여 형태의 크기 및 옥스카르바제핀의 농도에 따라 달라질 것이다. 사용되는 착색제, 예를 들어 산화철의 양은 바람직하게는 단위 투여 형태 당 약 0.1 내지 1.6 mg, 보다 바람직하게는 단위 투여 형태 당 0.3 내지 0.9 mg이다. 착색제를 코팅 조성물에 단독으로 사용할 경우에는, 특히 양호한 차단 효과가 나타난다.
적합한 코팅 재료에는 정제, 과립제 등의 코팅에 통상적으로 사용되는 재료가 포함된다. 바람직한 코팅 재료는 친수성이고, 물 및 장액에 투과성 및(또는) 적어도 어느 정도 가용성이다. 임의의 코팅 재료, 특히 본원의 참고문헌으로 포함된 유럽 특허 출원 공보 제PCT/EP9800794호에 기재된 탄성 코팅 재료가 본 발명의 목적에 적합하다.
상기 정의된 코팅 재료는 코팅 제제에 통상적인 다른 부형제, 예를 들어 활석 또는 이산화규소 (예, Syloid(등록상표) 유형 (Grace)의 합성 무정형 규산, 예를 들어 SYLOID 244 FP), 또는 습윤제, 예를 들어 상기 언급한 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르베이트와 혼합하여 사용할 수 있다.
코팅 재료는 추가의 부형제, 예를 들어 가소제, 예컨대 트리에틸 시트레이트 (예, Citroflex(등록상표) (Pfizer)), 트리아세틴, 다양한 프탈레이트 (예, 디에틸 또는 디부틸 프탈레이트), Myvacet(등록상표) 유형 (Eastman)의 혼합 모노- 또는 디-글리세리드 (예, MYVACET 9-40), 분자량이 대략 6000 내지 8000인 상기 언급한 폴리에틸렌 글리콜, 및 Pluronic(등록상표) (BASF) 또는 Synperonic(등록상표) (ICI) 유형의 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 블록 공중합체, 분체 이형제, 예를 들어 삼규산마그네슘, 전분 또는 SYLOID 유형의 합성 무정형 규산 (예, SYLOID 244 FP)을 포함할 수 있다.
코팅 정제 형태의 본 발명에 따른 경구 투여 제형은 해당 단위 투여 형태를 위해 고함량의 옥스카르바제핀을 함유한다. 본 발명에 따른 코팅 정제는 바람직하게는 75 중량％까지, 보다 바람직하게는 65 내지 75 중량％, 예를 들어 65 내지 73 중량％의 옥스카르바제핀을 함유한다.
시판되는 옥스카르바제핀 제형은 75 중량％까지의 옥스카르바제핀을 함유한다. 그러나, 이들 제형은 비코팅 정제이다. 또한, 시판되는 제형 중 고농도의 옥스카르바제핀은 저전단 에탄올성 과립화 공정에 의해 달성된다. 그러나, 산업 공정에서는 유리하게는 유기 용매를 이용하지 않아야 한다. 또한, 본 발명의 정제를 추가의 코팅 단계로 제조하는 경우, 습식 과립화 기술은 후속 코팅 단계를 수행하기 전에 정제 코어를 건조시키거나 거의 건조시켜야 하기 때문에 제조 공정이 상당히 느려진다는 명백한 단점을 갖는다. 반면, 코팅 전에 정제 코어를 충분히 건조시키지 않는다면, 정제 코어를 추가 건조시킴으로써 코팅의 일체성을 보완할 수 있다.
불행하게도, 본 출원인은 고농도의 정제를 통상적인 건식 과립화 및 압축 기술을 이용하여 제조하는 것이 실제로는 매우 어렵다는 것을 발견하였는데, 정제 물질의 압축은 (부분적으로는 옥스카르바제핀, 특히 분쇄된 물질의 고유 특성으로 인해, 부분적으로는 다량 투여 제형을 제조하는데 필요한 다량의 부형제로 인해) 산업적 목적상 비현실적인 고압축력에 의지하지 않고서는 불가능하였기 때문이다.
철저한 시험후에, 본 출원인은 제조 목적상 허용가능한 시간 이내에 코팅과의 일체성이 완전히 유지된 정제를 형성할 수 있는 습식 과립화 기술을 이용하여 고농도 (옥스카르바제핀)의 코팅 정제를 형성할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 그의 또다른 측면을 형성하며 옥스카르바제핀 및 통상적인 정제용 부형제의 수성 고전단 과립화 단계를 포함하는 방법에 의해 형성될 수 있는, 코팅 정제 형태의 옥스카르바제핀의 경구 투여 제형을 제공한다.
수성 "고전단" 과립화는 물의 존재하에 일반적으로 현재 유용한 임의의 고전단 과립화 장치, 예를 들어 하기 실시예 1에 기재된 임의의 고전단 혼합기에서 전형적으로 발생되는 전단력하에 수행하는 임의의 과립화 단계를 의미한다.
과립은 특히 공지된 방법, 예를 들어 "축적 (built-up)" 과립 또는 "파쇄 (broken-down)" 과립의 제조에 대해 공지된 수성 과립화 방법을 이용하여 제조한다.
축적 과립의 제조 방법은, 예를 들어 과립화 물질에 과립화 용액을 분무하고 건조시키는 것을, 예를 들어 드럼 과립화기, 팬 과립화기, 디스크 과립화기, 유동층에서 분무 건조 또는 분무 고화에 의해 동시에 연속 작동하는 방법, 또는 예를 들어 유동층, 배치 혼합기 또는 분무 건조 드럼에서 불연속 작동하는 방법을 포함한다.
파쇄 과립의 바람직한 제조 방법은 불연속적으로 수행할 수 있는데, 먼저 과립화 용액을 이용하여 과립화 물질을 습성 집합체로 형성한 다음, 공지된 과립화 방법을 이용하여 집합체를 분쇄하거나 목적하는 입도를 갖는 과립으로 형성한 다음, 과립을 건조시킨다. 적합한 과립화기로는 예를 들어 실시예 1에 기재된 알렉산더 (Alexander) 과립화기가 포함된다.
과립화 물질은 분쇄, 바람직하게는 제분된 활성 성분 및 상기 언급한 부형제, 예컨대 분체 충전제 (예, AVICEL 유형의 미결정질 셀룰로즈, AVICEL PH 102가 특히 적합)로 구성된다. 이용되는 방법에 따라, 과립화 물질은 예비혼합물 형태일 수 있거나, 또는 활성 성분을 1종 이상의 부형제에 혼합하거나 또는 부형제를 활성 성분에 혼합하여 얻을 수 있다. 습성 과립은 예를 들어 분무 건조에 의해 또는 유동층에서 상기 기재된 방식으로 건조시키는 것이 바람직하다.
정제 코어를 형성하기 위한 압축법은 통상적인 정제 기계, 예를 들어 EK-0 코쉬 (Korsch) 편심 정제 기계에서 수행할 수 있다. 정제 코어는 사용되는 활성 성분의 양에 따라 다양한 형태, 예를 들어 원형, 타원형, 직사각형, 원통형 등, 및 다양한 크기를 가질 것이다.
평균 입도가 대략 4 내지 12 ㎛, 예를 들어 6 내지 8 ㎛이고 40 ㎛ 체 상에서 최대 잔류량이 2％인 옥스카르바제핀이 상기 기재한 방법에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 방법에 의해 형성된 정제 코어는 코팅될 수 있다.
바람직하게는, 코팅 조성물을 바람직한 정량비로 물에 용해 또는 현탁시킨다. 경우에 따라, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 첨가할 수 있다. 용액 또는 분산액을 다른 부형제, 예를 들어 활석 또는 이산화규소 (예, SYL0ID 244 FP)와 함께 유동층에서의 분무 코팅과 같은 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 에어로마틱 (Aeromatic), 글랏트 (Glatt), 워스터 (Wurster) 또는 휘틀린 (Huettlin) (볼 코팅기) 시스템을 이용하여, 또는 알려진 아셀라 코타 (Accela Cota, 상표명)에 의한 방법 또는 함침 코팅법에 따라 코팅 팬 상에서, 정제 코어 상에 분무할 수 있다.
바람직하게는, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 (셀룰로즈 HPMC) 및 안료를 포함하는 수성 분산액을 통상적인 분무 코팅 기술을 이용하여 정제의 코어 상에 분무한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.

Claims (11)

  1. 식품의 존재 또는 부재하에 동등하게 복용할 수 있다는 지시가 적힌 지시서와 함께 포장되는, 중앙값 입도가 대략 4 내지 10 미크론이고 40 미크론 체 상에서 최대 잔류량이 5％까지인 옥스카르바제핀 포함 경구 투여 제형.
  2. 비공복 또는 공복 상태에 관계없이 환자에게 투여할 때 식품 효과를 나타내지 않는, 경구 옥스카르바제핀 치료 동안 환자에서 옥스카르바제핀 생체이용률 수준의 개체내 변화를 감소시키기 위한, 중앙값 입도가 대략 4 내지 10 미크론이고 40 미크론 체 상에서 최대 잔류량이 5％까지인 옥스카르바제핀 포함 경구 투여 제형.
  3. 삭제
  4. 공복 상태에서 환자에게 투여되는, 중앙값 입도가 대략 4 내지 10 미크론이고 40 미크론 체 상에서 최대 잔류량이 5％까지인 옥스카르바제핀 포함 경구 투여 제형.
  5. 제4항에 있어서, 300 내지 600 mg의 옥스카르바제핀을 포함하는 경구 투여 제형.
  6. 제4항에 있어서, 옥스카르바제핀 시험관내 용해율이 용해 30분 후 70％ 이상을 나타내는 경구 투여 제형.
  7. 제4항에 있어서, 코팅된 정제인 경구 투여 제형.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제4항에 있어서, 단일 투여 후 옥스카르바제핀의 AUC비공복/공복비가 0.8 내지 1.25인 경구 투여 제형.
  11. 제4항에 있어서, 단일 투여 후 옥스카르바제핀의 Cmax비공복/공복비가 0.7 내지 1.43인 경구 투여 제형.
KR10-2002-7005613A 1999-11-02 2000-10-31 옥스카르바제핀을 포함하는 제약 조성물 KR100493836B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9925962.4A GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-11-02 Organic compounds
GB9925962.4 1999-11-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020049004A KR20020049004A (ko) 2002-06-24
KR100493836B1 true KR100493836B1 (ko) 2005-06-08

Family

ID=10863836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2002-7005613A KR100493836B1 (ko) 1999-11-02 2000-10-31 옥스카르바제핀을 포함하는 제약 조성물

Country Status (25)

Country Link
US (3) US20060079502A1 (ko)
EP (1) EP1242091B1 (ko)
JP (3) JP2003514780A (ko)
KR (1) KR100493836B1 (ko)
CN (1) CN1407894A (ko)
AT (1) ATE401892T1 (ko)
AU (1) AU777705B2 (ko)
BR (1) BR0015188A (ko)
CA (1) CA2388609C (ko)
CZ (1) CZ302847B6 (ko)
DE (1) DE60039629D1 (ko)
ES (1) ES2311001T3 (ko)
GB (1) GB9925962D0 (ko)
HK (1) HK1050839B (ko)
HU (1) HU227685B1 (ko)
IL (3) IL149147A0 (ko)
MX (1) MXPA02004389A (ko)
NO (1) NO330947B1 (ko)
NZ (1) NZ518378A (ko)
PL (1) PL200273B1 (ko)
RU (1) RU2330666C2 (ko)
SK (1) SK287479B6 (ko)
TR (1) TR200200951T2 (ko)
WO (1) WO2001032183A2 (ko)
ZA (1) ZA200203394B (ko)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020022056A1 (en) 1997-02-14 2002-02-21 Burkhard Schlutermann Oxacarbazepine film-coated tablets
MXPA04011801A (es) * 2002-05-31 2005-09-12 Desitin Arzneimittel Gmbh Composicion farmaceutica que contiene oxcarbazepina con liberacion controlada de la substancia activa.
WO2004014391A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Novartis Ag Use of carboxamides for the treatment of tinnitus
GB0221956D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Novartis Ag Organic compounds
CA2537060A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Novartis Ag Use of oxcarbazepine for the treatment of diabetic neuropathic pain and the improvement of sleep
PE20060124A1 (es) * 2004-03-22 2006-03-07 Novartis Ag Tabletas de desintegracion que comprenden licarbazepina
WO2006046105A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Ranbaxy Laboratories Limited Oxcarbazepine dosage forms
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
US20090143360A1 (en) * 2005-07-08 2009-06-04 Muhammed Safadi Oxcarbazepine Formulation
WO2007029093A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical dosage forms of oxcarbazepine
AU2006337141A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Oxcarbazepine pharmaceutical formulation and its method of preparation, wherein oxcarbazepine has a broad and multi-modal particle size distribution
AU2007211210A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Oxcarbazepine pharmaceutical formulation and its method of preparation, wherein oxcarbazepine has a broad and multi-modal particle size distribution
DE602007012236D1 (de) 2006-04-26 2011-03-10 Supernus Pharmaceuticals Inc Oxcarbazepin-zubereitungen für kontrollierte freisetzung mit sigmoidalem freisetzungsprofil
US20080138403A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical dosage forms of oxcarbazepine
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
CA2681628C (en) 2007-03-16 2016-10-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cholesterol ester transfer protein
US8198305B2 (en) * 2007-04-13 2012-06-12 Concert Pharmaceuticals Inc. 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds
EP2148867B1 (en) * 2007-04-19 2014-09-10 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
WO2008133949A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Analogues of cilostazol
WO2008137461A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-13 Concert Pharmaceuticals Inc. Naphthyl(ethyl) acetamides
HUE063526T2 (hu) 2007-05-01 2024-01-28 Concert Pharmaceuticals Ind Inc Morfinvegyületek
CN102964302B (zh) 2007-05-01 2015-10-21 康塞特医药品公司 吗啡烷化合物
MX341177B (es) 2007-05-01 2016-08-10 Concert Pharmaceuticals Inc Compuestos de morfina.
ES2394952T3 (es) 2007-06-12 2013-02-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivados de axapéptido como inhibidores de la proteasa VIH
EP2212298B1 (en) * 2007-10-18 2013-03-27 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
EP2265334A2 (en) 2008-02-29 2010-12-29 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
US20110160253A1 (en) * 2008-05-28 2011-06-30 Harbeson Scott L Deuterated tizanidine
WO2010019557A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Concert Pharmaceuticals Inc. N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives
PL3248978T3 (pl) 2008-09-19 2019-12-31 Concert Pharmaceuticals Inc. Zdeuterowane związki morfinanu
EP2397159A3 (en) 2008-10-30 2012-02-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of intractable and chronic pain
US20120083487A1 (en) 2008-10-30 2012-04-05 Amanda Thomas Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect, neurolgical diseases, intractable and chronic pain and brain injury
CA2742509A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Anchor Therapeutics, Inc. Cxcr4 receptor compounds
US20110313004A1 (en) 2008-12-04 2011-12-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pyridinones
US20110053961A1 (en) 2009-02-27 2011-03-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
EP2408771B1 (en) 2009-03-17 2016-11-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinoisoquinoline compounds
US20120244122A1 (en) 2009-05-28 2012-09-27 Masse Craig E Peptides for the Treatment of HCV Infections
US8501738B2 (en) 2009-06-23 2013-08-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted triazolo-pyridazine derivatives
US20110015154A1 (en) * 2009-07-20 2011-01-20 Kellermann Gottfried H Supporting acetylcholine function
US8278460B2 (en) 2009-10-15 2012-10-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazoles
US20110098265A1 (en) * 2009-10-28 2011-04-28 Neuroscience, Inc. Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
EP2536696A1 (en) 2010-02-18 2012-12-26 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives
EP2566494B1 (en) 2010-02-26 2017-11-29 Acer Therapeutics, Inc. Cxcr4 receptor compounds
WO2011109464A1 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated tetrahydronaphthalene derivatives
US8575361B2 (en) 2010-03-02 2013-11-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives
EP2616467A1 (en) 2010-09-13 2013-07-24 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
WO2012065028A2 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted tetracyclines
WO2012079075A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phthalimide derivatives
US8447329B2 (en) 2011-02-08 2013-05-21 Longsand Limited Method for spatially-accurate location of a device using audio-visual information
JP2014506603A (ja) 2011-02-25 2014-03-17 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ２−アミノ−ナフチリジン誘導体
WO2012129381A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated preladenant
US20140213553A1 (en) 2011-05-03 2014-07-31 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
WO2012154728A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated n-butyl bumetanide
WO2012158885A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of ivacaftor
WO2013013052A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
US20150011466A1 (en) 2012-01-09 2015-01-08 Anchor Therapeutics, Inc. APJ Receptor Compounds
WO2013130849A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
WO2013155465A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
US9249093B2 (en) 2012-04-20 2016-02-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated rigosertib
IN2014DN10670A (ko) 2012-06-15 2015-08-28 Concert Pharmaceuticals Inc
ES2694202T3 (es) 2012-07-12 2018-12-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Idebenona deuterada
CA2880083A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated baricitinib
WO2014078842A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated cftr potentiators
EP2935251A1 (en) 2012-12-20 2015-10-28 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated alk inhibitors
ES2700989T3 (es) 2012-12-21 2019-02-20 Mayo Found Medical Education & Res Métodos y materiales para tratar estenosis de la válvula aórtica calcificada
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
AU2014237569B2 (en) 2013-03-15 2019-03-14 Concert Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of the enzyme UDP-glucose: N-acyl-sphingosine glucosyltransferase
AU2014235462C1 (en) 2013-03-15 2018-11-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated palbociclib
HU231191B1 (hu) 2013-04-15 2021-08-30 Szegedi Tudományegyetem Izotóp tartalmú morfin molekulák
WO2015009889A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
WO2015010045A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Anchor Therapeutics, Inc. Apj receptor compounds
WO2015031741A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of a thienotriazolodiazapine bromodomain-containing protein inhibitor
WO2015063670A1 (en) * 2013-10-30 2015-05-07 Wockhardt Limited Solid oral modified-release composition comprising oxcarbazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2015120393A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted triazolobenzodiazepines
CA2981791A1 (en) 2014-04-18 2015-10-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hyperglycemia
WO2015179772A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phenylquinazolinone and phenylisoquinolinone compounds
JP6767878B2 (ja) 2014-06-06 2020-10-14 リサーチ トライアングル インスティテュート アペリン受容体（ａｐｊ）アゴニストおよびそれらの使用
EP3808349B1 (en) 2014-08-07 2022-10-05 Mayo Foundation for Medical Education and Research Compounds and methods for treating cancer
WO2016061488A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Amine reuptake inhibitors
WO2016073545A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Concert Pharmaceuticals, Inc. Phenyloxadiazole benzoic acids
WO2016089814A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated analogues of daclatasvir
WO2016105547A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated dasabuvir
WO2016109795A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated funapide and difluorofunapide
US20180044375A1 (en) 2015-03-06 2018-02-15 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated emricasan
WO2016160945A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
US10683305B2 (en) 2015-04-27 2020-06-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated OTX-015
WO2017020005A1 (en) 2015-07-30 2017-02-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Morphinan compounds for use in treating agitation
WO2017020002A1 (en) 2015-07-30 2017-02-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated morphinan compounds for use in treating agitation
MX2018003331A (es) 2015-09-21 2018-08-16 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Administracion de potenciadores de regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quistica (cftr) deuterados.
US11267777B2 (en) 2015-11-19 2022-03-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated EPI-743
MA43417A (fr) 2015-12-09 2018-10-17 Res Triangle Inst Agonistes améliorés du récepteur de l'apéline (apj) et leurs utilisations
WO2017147003A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Novobiotic Pharmaceuticals, Llc Novel macrocyclic antibiotics and uses thereof
CA3022519A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors
KR20240013845A (ko) 2016-07-04 2024-01-30 아바니르 파마슈티컬스, 인코포레이티드 중수소화 덱스트로메토르판의 합성 방법
CN109789103A (zh) 2016-08-01 2019-05-21 布里格姆妇女医院 用于递送蛋白质和肽的颗粒
WO2018160717A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds and methods for treating cancer
US11278025B2 (en) 2017-05-17 2022-03-22 The General Hospital Corporation Antibiotic compounds
KR102650538B1 (ko) 2017-05-19 2024-03-21 수퍼브 위즈덤 리미티드 레시퀴모드의 유도체
CN111491629A (zh) 2017-11-22 2020-08-04 康塞特医药品公司 D-丝氨酸的氘化类似物及其用途
US11243207B2 (en) 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer
WO2021236139A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof
CA3196551A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Regimens for the treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors
AU2022328272A1 (en) 2021-08-11 2024-02-22 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors
CA3228509A1 (en) 2021-08-12 2023-02-16 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Treatment of jak-inhibition-responsive disorders with prodrugs of jak inhibitors
WO2023215520A1 (en) 2022-05-04 2023-11-09 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Dosage regimens for treatment with deuterated jak inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH649080A5 (de) * 1981-04-16 1985-04-30 Ciba Geigy Ag 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz.
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
FR2702148B1 (fr) * 1993-03-05 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
US5472714A (en) * 1993-09-08 1995-12-05 Ciba-Geigy Corporation Double-layered oxcarbazepine tablets
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
US20020022056A1 (en) * 1997-02-14 2002-02-21 Burkhard Schlutermann Oxacarbazepine film-coated tablets
CO4920215A1 (es) * 1997-02-14 2000-05-29 Novartis Ag Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones

Also Published As

Publication number Publication date
RU2330666C2 (ru) 2008-08-10
GB9925962D0 (en) 1999-12-29
TR200200951T2 (tr) 2003-01-21
SK5842002A3 (en) 2002-08-06
JP2012211202A (ja) 2012-11-01
JP2003514780A (ja) 2003-04-22
RU2002113752A (ru) 2004-01-10
MXPA02004389A (es) 2002-09-02
AU777705B2 (en) 2004-10-28
CZ20021529A3 (cs) 2002-08-14
CA2388609C (en) 2011-01-04
SK287479B6 (sk) 2010-11-08
DE60039629D1 (de) 2008-09-04
HUP0203556A2 (hu) 2003-02-28
WO2001032183A2 (en) 2001-05-10
EP1242091A2 (en) 2002-09-25
KR20020049004A (ko) 2002-06-24
ES2311001T3 (es) 2009-02-01
ZA200203394B (en) 2003-07-29
NO20022058D0 (no) 2002-04-30
BR0015188A (pt) 2002-11-05
EP1242091B1 (en) 2008-07-23
US20070037792A1 (en) 2007-02-15
NZ518378A (en) 2004-10-29
JP2007224041A (ja) 2007-09-06
US20090252793A1 (en) 2009-10-08
PL366314A1 (en) 2005-01-24
HK1050839A1 (en) 2003-07-11
IL149147A0 (en) 2003-01-12
IL205504A0 (en) 2011-07-31
NO20022058L (no) 2002-06-27
ATE401892T1 (de) 2008-08-15
HU227685B1 (en) 2011-11-28
CA2388609A1 (en) 2001-05-10
AU1997801A (en) 2001-05-14
CN1407894A (zh) 2003-04-02
HK1050839B (zh) 2009-01-30
IL149147A (en) 2010-11-30
WO2001032183A3 (en) 2002-07-04
CZ302847B6 (cs) 2011-12-14
PL200273B1 (pl) 2008-12-31
US20060079502A1 (en) 2006-04-13
NO330947B1 (no) 2011-08-22
HUP0203556A3 (en) 2004-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100493836B1 (ko) 옥스카르바제핀을 포함하는 제약 조성물
KR101405545B1 (ko) ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ 제형, 이의 제조방법 및 용도
AU709328B2 (en) Method of administering azithromycin
NZ201008A (en) Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient
CN102316861A (zh) 包含利拉列汀和任选的sglt2抑制剂的药物组合物及其用途
AU2019280026B2 (en) Galenic formulations of organic compounds
JP2000511935A (ja) オキサカルバゼピンフィルム被覆錠剤
US8460702B2 (en) Pharmaceutical compositions
CN104382882B (zh) 一种非pH依赖性的扎来普隆双脉冲释放胶囊及其制备方法
EP3251661B1 (en) Raloxifene sprinkle composition
RU2773029C2 (ru) Галеновые композиции органических соединений
US20130017254A1 (en) Pharmaceutical formulation containing phenytoin sodium and magnesium stearate

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120503

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee