KR102650538B1 - 레시퀴모드의 유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 I:
[화학식 I]
을 갖는 중수소화 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에 개시된다.
화학식 I에서의 변수의 값 및 예시적 값이 본원에 개시된다. 암, 자가면역 질환, 및 감염성 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법, 및 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 개시된다.
[화학식 I]
을 갖는 중수소화 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에 개시된다.
화학식 I에서의 변수의 값 및 예시적 값이 본원에 개시된다. 암, 자가면역 질환, 및 감염성 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법, 및 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 개시된다.
Description
관련 출원
본 출원은 2017년 5월 19일자로 출원된 미국 가출원 제62/508,722호의 이익을 청구한다. 상기 출원의 전체 교시는 본원에 참고로 포함된다.
레시퀴모드(R-848)는 면역 반응 조절제로서 작용하는 약물이며, 항바이러스 및 항종양 활성을 갖는다. 이것은 피부 T-세포 림프종 및 단순 포진 바이러스에 의해 야기되는 피부 병변과 같은 피부 병변의 치료에서 국소 겔로서, 그리고 백신의 유효성을 증가시키는 아쥬반트로서 사용된다.
많은 현재 기술 상태의 약으로서, 레시퀴모드는 그의 더 광범위한 사용을 제한하는 불량한 대사 특성에 시달리고 있다. 하나의 이러한 문제로는 레시퀴모드가 신체로부터 너무 빠르게 제거되게 하는 빠른 대사가 있다. 더 많은 투약은 이 약물의 더 높은 혈장중 수준을 달성할 수 있지만, 이것은 종종 불량한 환자 순응성, 바람직하지 못한 부작용, 및 치료비 증가를 또한 야기한다. 빠르게 대사되는 약물은 또한 환자를 바람직하지 못한 독성 또는 반응성 대사 산물에 노출시킬 수 있다. 레시퀴모드의 유익한 활성에도 불구하고, 레시퀴모드가 효과적인 것으로 밝혀진 질환 및 병태를 치료하기 위한 새로운 화합물이 계속 필요하다.
본 발명은 이미다조퀴놀리닐 화합물 레시퀴모드 (1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올),
의 신규한 유도체,
이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 및 수화물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 toll-유사 수용체 7 및 8(TLR7/TLR8) MyD88-의존성 신호전달 경로의 작용제, 및/또는 오피오이드 성장 인자 수용체의 상향조절자를 투여함으로써 유익하게 치료되는 질환 및 병태의 치료 방법에서의 이러한 조성물의 용도를 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
여기서, 각각의 R1, R2 및 R3은 -CH3, -CH2D, -CHD2, 및 -CD3으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 R1, R2 및 R3이 -CH3인 경우, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d 중 적어도 하나는 중수소이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 암, 자가면역 질환, 및 감염성 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법이며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법이며, 본 방법은 대상체에게 항원 및 화학식 I의 화합물을 유효량으로 공동 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법이며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물의 유효량과, 면역요법제 및 치료용 항체로부터 선택되는 제2 치료제를 공동 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 암, 자가면역 질환, 및 감염성 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하는 데 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 암, 자가면역 질환, 및 감염성 질환으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
도 1a~1c는 조합적으로, 신호 강도(세로축) 대 화학적 이동(가로축, ppm)으로 도시된 화합물 107의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 신호의 적분이 또한 예시되어 있다.
도 2a~2c는 조합적으로, 신호 강도(세로축) 대 화학적 이동(가로축, ppm)으로 도시된 화합물 104의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 신호의 적분이 또한 예시되어 있다.
도3a~3c는 조합적으로, 신호 강도(세로축) 대 화학적 이동(가로축, ppm)으로 도시된 화합물 113의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 신호의 적분이 또한 예시되어 있다.
도 4는 표시된 화합물이 투여된 래트에 있어서 평균 혈장중 농도 대 시간의 그래프이다.
도 2a~2c는 조합적으로, 신호 강도(세로축) 대 화학적 이동(가로축, ppm)으로 도시된 화합물 104의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 신호의 적분이 또한 예시되어 있다.
도3a~3c는 조합적으로, 신호 강도(세로축) 대 화학적 이동(가로축, ppm)으로 도시된 화합물 113의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 신호의 적분이 또한 예시되어 있다.
도 4는 표시된 화합물이 투여된 래트에 있어서 평균 혈장중 농도 대 시간의 그래프이다.
정의
용어 "치료하다" 또는 개선하다는 질환(예를 들어, 본원에 열거된 질환 또는 장애)의 발생 또는 진행을 감소시키거나, 억제하거나, 약화시키거나, 저하시키거나, 저지하거나, 안정화시키거나, 질환의 중증도를 완화시키거나, 또는 질환과 관련된 증상을 호전시킴을 의미한다.
"질환"은 세포, 조직, 또는 기관의 정상적인 기능을 손상시키거나 방해하는 임의의 병태 또는 장애를 의미한다.
천연 동위원소 존재비의 약간의 변동이 합성에 사용된 화학 물질의 기원에 따라 합성 화합물에서 발생함이 인지된다. 따라서, 레시퀴모드의 제제는 소량의 중수소화 동위이성질체를 내재적으로 함유한다. 천연적으로 풍부한 안정한 수소 및 탄소 동위원소의 농도는, 이러한 변동에도 불구하고, 본 발명의 화합물의 안정한 동위원소의 치환도와 비교하여 작고 경미하다. 예를 들어, 문헌[Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15]; 문헌[Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725]을 참조한다.
본 발명의 화합물에서, 특정 동위원소로서 구체적으로 표기되지 않은 임의의 원소는 그 원소의 임의의 안정한 동위원소를 나타냄을 의미한다. 달리 진술되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"로 표기되는 경우, 그 위치는 천연적으로 풍부한 동위원소 조성의 수소를 갖는 것으로 이해된다. 또한 달리 진술되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "D" 또는 "중수소"로 표기되는 경우, 그 위치는 중수소의 천연 존재비보다 적어도 3340배 더 큰 존재비의 중수소를 갖는 것으로 이해되는데, 이는 0.015%(즉, 적어도 50.1%의 중수소 혼입률)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동위원소 농축 계수"는 그 동위원소의 존재비와 특정 동위원소의 천연 존재비 사이의 비를 의미한다.
다양한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 각각의 표기된 중수소 원자에 있어서 적어도 3500(각각의 표기된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입률), 적어도 4000(60% 중수소 혼입률), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입률), 적어도 5000(75% 중수소), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입률), 적어도 6000(90% 중수소 혼입률), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입률), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입률), 적어도 6600(99% 중수소 혼입률), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입률)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
용어 "동위이성질체"는 동위원소 조성만이 본 발명의 특정 화합물과 다른 화학종을 지칭한다.
본 발명의 화합물을 지칭할 때의 용어 "화합물"은 분자의 구성 원자들 사이에서 동위원소 변동이 있을 수 있다는 것을 제외하고는 동일한 화학 구조를 갖는 분자 컬렉션(collection)을 지칭한다. 따라서, 표시된 중수소 원자를 포함하는 특정 화학 구조로 표시되는 화합물은 또한 구조에서 표기된 중수소 위치들 중 하나 이상에서 수소 원자를 갖는 동위이성질체를 더 적은 양으로 포함할 것임이 당업자에게 명백하다. 본 발명의 화합물 중 이러한 동위이성질체의 상대적인 양은 이 화합물을 만드는 데 사용되는 중수소화 시약의 동위원소 순도 및 이 화합물을 제조하는 데 사용되는 다양한 합성 단계에서의 중수소 혼입의 효율을 비롯한 다수의 요인에 따라 달라진다. 그러나, 상기에 나타낸 바와 같이, 이러한 동위이성질체 전부의 상대적인 양은 화합물의 49.9% 미만이다. 다른 실시 형태에서, 이러한 동위이성질체 전부의 상대적인 양은 화합물의 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 본 화합물의 염기성 기, 예컨대 아미노 작용기 사이에 형성될 수 있다. 또 다른 실시 형태에 따르면, 화합물은 제약상 허용가능한 산 부가염이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한"은 정당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이, 합리적인 유익성/위험성 비에 상응하여 인간 및 다른 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 성분을 지칭한다. "제약상 허용가능한 염"은, 수용자에게 투여시에 본 발명의 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비독성 염을 의미한다. "제약상 허용가능한 반대이온"은 수용자에게 투여시에 염으로부터 방출되는 경우 독성을 갖지 않는 염의 이온 부분이다.
제약상 허용가능한 염을 형성하는 데 일반적으로 이용되는 산은 무기 산, 예컨대 이황화수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산과, 유기 산, 예컨대 파라-톨루엔술폰산, 살리실산, 타르타르산, 비타르타르산(bitartaric acid), 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과, 관련 무기 및 유기 산을 포함한다. 따라서 이러한 제약상 허용가능한 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-l,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 술포네이트, 자일렌 술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2- 술포네이트, 만델레이트 및 기타 염을 포함한다. 일 실시 형태에서, 제약상 허용가능한 산 부가염은 광산, 예컨대 염산 및 브롬화수소산에 의해 형성된 것, 및 특히 유기 산, 예컨대 말레산에 의해 형성된 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "수화물"은 비-공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 비-공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 용매, 예컨대 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 2-프로판올 등을 추가로 포함하는 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물(예를 들어, 중수소화 레시퀴모드)은 예를 들어 중수소 치환의 결과로서 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있거나, 또는 그 반대이다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 개별 거울상 이성질체로서, 또는 2가지 거울상 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물 또는 스케일믹(scalemic) 혼합물 중 어느 하나로서, 또는 또 다른 가능한 입체이성질체가 사실상 없는 개별적인 각각의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "다른 입체이성질체가 사실상 없는"은 25% 미만의 다른 입체이성질체, 바람직하게는 10% 미만의 다른 입체이성질체, 더 바람직하게는 5% 미만의 다른 입체이성질체, 가장 바람직하게는 2% 미만의 다른 입체이성질체가 존재함을 의미한다. 주어진 화합물의 개별 거울상 이성질체의 수득 또는 합성 방법은 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 실행가능한 경우 최종 화합물에 또는 출발 물질 또는 중간체에 적용될 수 있다.
달리 표시되지 않는 한, 개시된 화합물은 입체화학의 특정 없이 구조에 의해 명명되거나 묘사되고 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타낸다는 것이 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안정한 화합물"은 그의 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고 본원에 상술된 목적(예를 들어, 치료용 생성물로의 제형화, 치료용 화합물의 생성에서 사용하기 위한 중간체, 단리가능하거나 보관가능한 중간체 화합물, 치료제에 반응성인 질환 또는 병태의 치료)에 유용하게 되기에 충분한 시간 기간 동안 화합물의 온전성(integrity)을 유지하는 화합물을 지칭한다.
"D" 및 "d" 둘 다는 중수소를 지칭한다. "입체이성질체"는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 둘 다를 지칭한다. "Tert", " t ", 및 "t-" 각각은 3차를 지칭한다. "Us"는 미국을 지칭한다.
"중수소로 치환된"은 하나 이상의 수소 원자를 상응하는 수의 중수소 원자로 대체함을 지칭한다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 변수가 일반적으로 언급될 수 있거나(예를 들어, "각각의 R") 또는 구체적으로 언급될 수 있다(예를 들어, R1, R2, R3 등). 달리 표시되지 않는 한, 변수가 일반적으로 언급될 경우, 이것은 그 특정 변수의 모든 특정한 실시 형태를 포함함을 의미한다.
치료용 화합물
제1 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다. 화학식 I에서, 각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 -CH3, -CH2D, -CHD2, 및 -CD3으로부터 선택되며; 각각의 Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d는 독립적으로 수소 및 중수소로부터 선택되며; 각각의 R1, R2 및 R3이 -CH3인 경우, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d 중 적어도 하나는 중수소이다.
제1 실시 형태의 제1 양태에서, 각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택된다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제2 양태에서, Y1a 및 Y1b는 동일하며; Y2a 및 Y2b는 동일하며; Y3a 및 Y3b는 동일하며; Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d는 동일하다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제3 양태에서, 각각의 Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d는 수소이다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제4 양태에서, 각각의 Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d는 중수소이다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제5 양태에서, 각각의 Y1a 및 Y1b는 중수소이다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제6 양태에서, 각각의 Y1a 및 Y1b는 수소이다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제7 양태에서, 각각의 Y2a 및 Y2b는 중수소이다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제8 양태에서, 각각의 Y2a 및 Y2b는 수소이다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제9 양태에서, 각각의 Y3a 및 Y3b는 중수소이다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제10 양태에서, 각각의 Y3a 및 Y3b는 수소이다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제11 양태에서, R1은 -CD3이다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제12 양태에서, R1은 -CH3이다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제13 양태에서, 각각의 R2 및 R3은 -CD3이다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제14 양태에서, 각각의 R2 및 R3은 -CH3이다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제15 양태에서, 화학식 I에서 중수소 또는 D로 표기되지 않은 임의의 원자가 그의 천연 동위원소 존재비로 존재한다.
제1 실시 형태의 제16 양태에서, 각각의 Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d는 수소이며; Y1a 및 Y1b는 동일하며; Y2a 및 Y2b는 동일하며; Y3a 및 Y3b는 동일하며; R2 및 R3은 동일하다. 화학식 I에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제17 양태에서, 각각의 Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d는 수소이며; Y1a 및 Y1b는 동일하며; Y2a 및 Y2b는 동일하며; Y3a 및 Y3b는 동일하며; R2 및 R3은 동일하며; Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, R1, R2 및 R3의 값은 하기 표 1에 열거된 값으로부터 선택된다:
[표 1]
표 1에 열거된 화학식 I의 변수의 값에 의해 정의되는 화합물에 있어서, 중수소 또는 D로 표기되지 않은 임의의 원자는 그의 천연 동위원소 존재비로 존재한다.
제1 실시 형태의 제18 양태에서, 각각의 Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d는 중수소이며; Y1a 및 Y1b는 동일하며; Y2a 및 Y2b는 동일하며; Y3a 및 Y3b는 동일하며; R2 및 R3은 동일하다. 화학식 1의 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제1 실시 형태의 제19 양태에서, 각각의 Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d는 중수소이며; Y1a and Y1b는 동일하며; Y2a 및 Y2b는 동일하며; Y3a 및 Y3b는 동일하며; R2 및 R3은 동일하며; Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, R1, R2 및 R3의 값은 하기 표 2에 열거된 값으로부터 선택된다:
[표 2]
표 2에 열거된 화학식 I의 변수의 값에 의해 정의되는 화합물에 있어서, 중수소 또는 D로 표기되지 않은 임의의 원소는 그의 천연 동위원소 존재비로 존재한다.
제1 실시 형태의 제20 양태에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
또는 이의 제약상 허용가능한 염.
제1 실시 형태의 제21 양태에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
.
제1 실시 형태의 제22 양태에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
및 , 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
제2 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 1a로 표시되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ia]
여기서, R1은 -CH3, 및 -CD3으로부터 선택되며; Y1a 및 Y1b는 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되며; Y2a 및 Y2b는 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택된다.
제2 실시 형태의 제1 양태에서, Y2a 및 Y2b는 수소이다. 화학식 Ia에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제2 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제2 실시 형태의 제2 양태에서, R1은 -CD3이며, 각각의 Y1a 및 Y1b는 중수소이다. 화학식 Ia에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제2 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제2 실시 형태의 제3 양태에서, R1은 -CH3이며, 각각의 Y1a 및 Y1b는 수소이다. 화학식 Ia에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제2 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제2 실시 형태의 제4 양태에서, 화합물은 하기 구조식:
으로 표시되거나 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
제3 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 1b로 표시되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1b]
여기서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택되며; Y2a 및 Y2b는 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택되며; Y3a 및 Y3b는 동일하고 수소 및 중수소로부터 선택된다.
제3 실시 형태의 제1 양태에서, Y2a 및 Y2b는 수소이다. 화학식 Ib에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제3 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제3 실시 형태의 제2 양태에서, Y3a 및 Y3b는 수소이다. 화학식 Ib에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제3 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제3 실시 형태의 제3 양태에서, R2 및 R3은 동일하다. 화학식 Ib에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제3 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제3 실시 형태의 제4 양태에서, R2 및 R3은 -CH3이다. 화학식 Ib에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제3 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제3 실시 형태의 제5 양태에서, R2 및 R3은 -CD3이다. 화학식 Ib에서 변수의 나머지 값 및 예시적인 값은 제3 실시 형태의 다양한 양태와 관련하여 상기 및 하기에 기술된 바와 같다.
제3 실시 형태의 제6 양태에서, 화합물은 하기 구조식:
으로 표시되거나 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
제1, 제2 및 제3 실시 형태의 다양한 양태에서, 나열된 양태들 중 임의의 것에서 중수소로 표기되지 않은 임의의 원자는 그의 천연 동위원소 존재비로 존재한다.
제1, 제2 및 제3 실시 형태의 다양한 양태에서, 나열된 양태들 중 임의의 것에서 중수소로 표기된 임의의 원자는 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%의 동위원소 존재비로 존재한다.
제4 실시 형태에서, 본 발명은 상기에 나타낸 제1, 제2 및 제3 실시 형태의 양태들 중 어느 하나의 화합물, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
제5 실시 형태에서, 본 발명은 암, 자가면역 질환, 및 감염성 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법이며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의, 제1, 제2 및 제3 실시 형태의 양태들 중 어느 하나의 화합물, 또는 제4 실시 형태의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
암의 예는 흑색종(재발성 흑색종, 전이성 흑색종, 및 점막 흑색종을 포함함), 피부 T-세포 림프종, 결절성 기저 세포 암종, 신경교종, 역형성 성상세포종, 역형성 성상핍지교종, 교모세포종, 및 방광암을 포함한다.
자가면역 질환의 예는 류마티스 관절염, 루푸스, 셀리악병, 쇼그렌 증후군, 류마티스성 다발근육통, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 제1형 당뇨병, 원형 탈모증, 혈관염, 및 측두 동맥염을 포함한다.
감염성 질환의 예는 사마귀, 인플루엔자 감염, 결핵, B형 간염, 보통 감기, 연쇄구균 감염, 요로 감염, 폐렴, 성 매개 질환, HIV, 및 말라리아를 포함한다.
제5 실시 형태의 제1 양태에서, 질환은 피부 T-세포 림프종이다.
제6 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법이며, 본 방법은 대상체에게 항원 및 제1, 제2 및 제3 실시 형태의 양태들 중 어느 하나의 화합물, 또는 제4 실시 형태의 제약 조성물을 유효량으로 공동 투여하는 단계를 포함한다.
제6 실시 형태의 제1 양태에서, 항원은 암 항원, 인플루엔자 항원, B형 간염 바이러스 항원으로부터 선택된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암 항원"은 암성 세포에 의해 발현되지만 건강한 세포에 의해서는 발현되지 않거나, 암성 세포에 의해 건강한 세포보다 훨씬 더 큰 농도로 발현되는 단백질 또는 탄수화물을 지칭한다. 종양 항원의 예는 비정상 피종성 생식 세포 종양의 알파-태아단백질(AFP), 유방암의 CA 15-3, 췌장암의 CA 19-9, 위장관 종양의 CA 50, 난소암/복막암의 CA 125, 위장관 종양 및 고형 내부 장기 종양의 암종배아 항원(CEA), 비정상 피종성 생식 세포 종양 및 융모막암종의 인간 융모성 생식선 자극호르몬(HCG), 다발성 골수종의 마이크로글로불린-베타 2 서브유닛(b2-M), 폐 소세포 암종의 뉴런-특이적 엔올라아제(NSE), 유방암의 NY-BR-40, 전립선암의 전립선 특이 항원(PSA), 흑색종의 비뇨기계 종양 관련 항원 (UTAA), 암의 NY-ESO-1 패밀리/고환 패밀리, 흑색종의 당단백질 100(gp100), 흑색종-관련 항원 3(MAGE-A3), CDX-1401(NY-ESO-1 종양 항원에 연결된 수지상 세포 수용체 DEC-205에 대하여 특이성을 갖는 완전 인간 단클론 항체), 긴 펩티드 백신 7(LPV7, 7가지의 긴 합성 펩티드(synthetic long peptide; SLP)(이들 각각은 크기가 약 30개 아미노산이며, 암-고환 항원(CTA) 및 멜라닌세포 분화 단백질(melanocytic differentiation protein; MDP)로부터 유래됨)의 조합으로 이루어진 펩티드 백신), 자가 종양 용해물, 및 기타의 것을 포함한다.
제6 실시 형태의 제2 양태에서, 암 항원은 NY-ESO-1 단백질, NY-ESO-1b 펩티드, gp100, MAGE-3, CDX-1401, LPV7, 및 자가 종양 용해물로부터 선택된다.
제7 실시 형태에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법이며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1, 제2 및 제3 실시 형태의 양태들 중 어느 하나의 화합물, 또는 제4 실시 형태의 제약 조성물; 및 면역요법제 및 치료용 항체로부터 선택되는 하나 이상의 제2 치료제를 공동 투여하는 단계를 포함한다.
면역요법제의 예는 인터류킨(IL-2, IL-7, IL-12), 사이토카인(인터페론, G-CSF, 이미퀴모드), 케모카인(CCL3, CCL26, CXCL7), 면역조절 이미드 약물(IMiD, 예컨대 탈리도미드 및 그의 유사체인 레날리도미드, 포말리도미드, 및 암프레밀라스트), 시토신 포스페이트-구아노신, 올리고데옥시뉴클레오티드, 및 글루칸을 포함한다. 면역요법제는 또한 체크포인트 억제제를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "체크포인트 억제제"는 일부 유형의 면역계 세포, 예컨대 T 세포, 및 일부 암세포에 의해 만들어진 특정 단백질을 차단하는 에이전트(agent)를 지칭한다. 이러한 단백질들은 면역 반응을 저지하는 것을 도우며, T 세포가 암세포를 사멸시키지 못하게 할 수 있다. 이러한 단백질들이 차단되는 경우, 면역계에서의 "브레이크"가 해제되며, T 세포는 암세포를 더 잘 사멸시킬 수 있다. T 세포 또는 암세포 상에서 발견되는 체크포인트 단백질의 예는 PD-1/PD-L1 및 CTLA-4/B7-1/B7-2를 포함한다.
체크포인트 억제제의 예는 PD-1 억제제인 펨브롤리주맙(Pembrolizumab)(키트루다(Keytruda)), 니볼루맙(Nivolumab)(옵디보(Opdivo)); PD-L1 억제제인 아테졸리주맙(Atezolizumab)(테센트리크(Tecentriq)), 아벨루맙(Avelumab)(바벤시오(Bavencio)); 및 CTLA-4 억제제: 이필리무맙(Ipilimumab)(예르보이(Yervoy))을 포함한다.
제7 실시 형태의 제1 양태에서, 면역요법제는 체크포인트 억제제이다.
제7 실시 형태의 제2 양태에서, 면역요법제는 항암 면역력을 촉진하는 에이전트이다. 이러한 에이전트는 CD40 작용제 및 OX40 작용제를 포함한다. CD40 작용제의 예는 CD40 작용 항체(agonist antibody)(예를 들어, 단클론 항체)를 포함한다. 특정한 CD40 작용제는 APX005M, CP-870,893(화이자(Pfizer)), 다세투즈무맙(Dacetuzmumab)(시애틀 제네틱스(Seattle Genetics)) 및 카이 롭(Chi Lob) 7/4(유니버시티 오브 사우샘프턴(Univ. of Southampton))를 포함한다. OX40 작용제의 예는 OX40 작용성 항체(예를 들어, 단클론 항체)를 포함한다. 특정한 OX40 작용제는 MED16469(메드이뮨(MedImmune)), MED16383(메드이뮨), MED10562(메드이뮨), PF-04518600(화이자), MOXR0916(제넨테크(Genentech)), GSK3174998(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)) 및 INCAGN01949(아게눅스(Agenux)/인사이트(Incyte))를 포함한다.
제7 실시 형태의 제3 양태에서, 암을 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1, 제2 및 제3 실시 형태의 양태들 중 어느 하나의 화합물, 또는 제4 실시 형태의 제약 조성물; 및 체크포인트 억제제, CD-40 작용성 항체, OX-40 작용성 항체 또는 이들의 조합을 공동 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 유효량의 제1, 제2 및 제3 실시 형태의 양태들 중 어느 하나의 화합물, 또는 제4 실시 형태의 제약 조성물은 체크포인트 억제제 및 CD-40 작용성 항체와 조합되어 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 유효량의 제1, 제2 및 제3 실시 형태의 양태들 중 어느 하나의 화합물, 또는 제4 실시 형태의 제약 조성물은 체크포인트 억제제 및 OX-40 작용 항체와 조합되어 투여될 수 있다.
제7 실시 형태의 제4 양태에서, 치료용 항체는 EGFR에 대하여 선택성인 항체 및 Her 2에 대하여 선택성인 항체로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "EGFR"은 세포외 단백질 리간드의 표피 성장 인자 패밀리(EGF 패밀리)의 구성원에 대한 수용체인 막관통 단백질인 표피 성장 인자 수용체(EGFR; ErbB-1; 인간에 있어서 HER1)를 지칭한다. EGFR에 대하여 선택성인 항체의 예는 세툭시맙(Cetuximab)(에르비툭스(Erbitux)), 데파툭시주맙 마포도틴(Depatuxizumab mafodotin), 푸툭시맙포르(Futuximabfor), 임가투주맙, 라프리툭시맙 엠탄신(Laprituximab emtansine), 마투주맙(Matuzumab), 네시투무맙(Necitumumab), 니모투주맙(Nimotuzumab)(테라심(Theracim), 테랄록(Theraloc)), 파니투무맙(Panitumumab)(벡티빅스(Vectibix)), 및 잘루투무맙(Zalutumumab)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "Her 2"는 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-2, CD340(cluster of differentiation 340), 원발암유전자 Neu, Erbb2(설치류), 또는 ERBB2(인간)로도 공지된 인간 표피 성장 인자 수용체 2를 지칭한다. 이것은 인간에 있어서 ERBB2 유전자에 의해 코딩되는 단백질이며, 인간 표피 성장 인자 수용체(HER/EGFR/ERBB) 패밀리의 구성원이다. Her 2에 대하여 선택성인 항체의 예는 트라스투주맙(Trastuzumab)(허셉틴(Herceptin)), 퍼투주맙(Pertuzumab)(퍼제타(Perjeta)), 및 아도(Ado)-트라스투주맙 엠탄신(emtansine)(캐싸일라(Kadcyla), TDM-1로도 공지됨)을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 합성은 통상의 지식의 합성 화학자에 의해 쉽게 달성될 수 있다. 관련 절차 및 중간체는 예를 들어 미국 특허 제5,389,640호; 미국 특허 제6,200,592호; 미국 특허 제6,245,776호; 미국 특허 제6,348,462호; 및 미국 특허 제6,486,168호에 개시되어 있으며, 이들의 관련 교시는 본원에 참고로 포함된다.
이러한 방법은 본원에 열거된 화합물을 합성하기 위하여 해당하는 중수소화된, 그리고 선택적으로, 다른 동위원소를 함유하는 시약 및/또는 중간체를 이용하여, 또는 화학 구조에 동위원소 원자를 도입하기 위한 본 기술 분야에 공지된 표준 합성 프로토콜을 적용하여 실시될 수 있다.
조성물
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I(예를 들어, 본원의 화학식 중 임의의 것을 포함함)의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용성이고, 제약상 허용가능한 담체의 경우, 의약에서 사용되는 양에서 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하다.
본 발명의 제약 조성물에서 사용될 수 있는 제약상 허용가능한 담체, 아쥬반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
필요할 경우, 제약 조성물 중 본 발명의 화합물의 용해도 및 생체이용률은 본 기술 분야에 잘 알려진 방법에 의해 향상될 수 있다. 하나의 방법은 제형 중 지질 부형제의 사용을 포함한다. 문헌["Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)", David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007]; 및 문헌["Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples", Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006]을 참조한다.
생체이용률을 향상시키는 또 다른 공지된 방법으로는 선택적으로 폴록사머, 예컨대 루트롤(LUTROL)TM 및 플루로닉(PLURONIC)TM(바스프 코포레이션), 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체를 이용하여 제형화된 비정질 형태의 본 발명의 화합물의 사용이 있다. 미국 특허 제7,014,866호; 및 미국 특허 공개 공보 제20060094744호 및 미국 특허 공개 공보 제20060079502호를 참조한다.
본 발명의 제약 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하를 포함함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함함) 투여에 적합한 것을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본원에 개시된 화학식의 화합물은 구내 투여된다. 특정 실시 형태에서, 본원에 개시된 화학식의 화합물은 경피 투여된다(예를 들어, 경피 패치 또는 이온토포레시스 기술을 이용함). 다른 제형은 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제, 서방형 캡슐로, 그리고 리포좀 내의 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985)]을 참조한다.
이러한 제조 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 같은 성분을 투여될 분자와 결부되게 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체, 리포좀 또는 미분화 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 결부시키고, 그 후, 필요할 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
특정 실시 형태에서, 화합물은 경구 투여된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 개별 단위, 예컨대 캡슐, 사세제, 또는 정제(각각은 소정량의 활성 성분을 포함함); 산제 또는 과립; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 수중유 액체 에멀젼; 유중수 액체 에멀젼으로 제공되거나; 리포좀 내에 패킹되어 제공되거나; 또는 볼루스 등으로 제공될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 이러한 현탁액을 포함하기에 유용할 수 있는데, 이는 화합물 흡수율을 유익하게 증가시킬 수 있다.
경구 사용용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 전형적으로 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위하여, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원할 경우, 특정한 감미제 및/또는 착향제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 착향 기제, 대개 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중 성분을 포함하는 로젠지; 및 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중 활성 성분을 포함하는 향정을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 산화방지제, 완충제, 정균제 및 용질(제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 함)을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰풀 및 바이알 내에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 살균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 살균 산제, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
이러한 주사 용액은 예를 들어 살균 주사가능 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, 트윈(Tween) 80) 및 현탁제를 사용하여 본 기술 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 살균 주사가능 제제는 또한 비-독성의 비경구용으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 살균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서의 것일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 살균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완하성 고정유가 이용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사액의 제조에서 유용하며, 이는 제약상 허용가능한 천연 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유(특히 그의 폴리옥시에틸화 버전)가 그러한 바와 같다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 직장 투여용 좌약제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출할 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제형 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 본 기술 분야에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 이용하여 염수 중 용액으로 제조될 수 있다. 예를 들어 알렉자 몰레큘러 딜리버리 코포레이션(Alexza Molecular Delivery Corporation)에게 허여된 라비노비츠 제이디(Rabinowitz JD) 및 자파로니 에이씨(Zaffaroni Ac)의 미국 특허 제6,803,031호를 참조한다.
본 발명의 제약 조성물은 리포솜 제형으로 투여될 수 있다.
원하는 치료가 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 본 발명의 제약 조성물의 국소 투여가 특히 유용하다. 국소적으로 피부에 국소 적용하는 것을 위하여, 제약 조성물은 활성 성분이 담체에 현탁되거나 용해된 것을 포함하는 적합한 연고를 이용하여 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 바셀린(liquid petroleum), 화이트 바셀린(white petroleum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스, 및 물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 대안적으로, 본 제약 조성물은 활성 화합물이 담체에 현탁되거나 용해된 것을 포함하는 적합한 로션 또는 크림을 이용하여 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올, 및 물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 제약 조성물은 또한 직장 좌약제 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형의 형태로 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다. 국소용 경피 패치 및 이온토포레시스 투여가 본 발명에 또한 포함된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함한다. 제2 치료제는 화학식 I의 화합물과 동일한 작용 기작을 갖는 화합물과 함께 투여되는 경우 유리한 특성을 갖는 것으로 공지되거나 유리한 특성을 보여주는 임의의 화합물 또는 치료제로부터 선택될 수 있다. 이러한 에이전트는 레시퀴모드와 조합되면 유용한 것으로 나타나는 것을 포함하며, 이것은 NY-ESO-1 단백질, 몬타니드(Montanide) ISA®-51 VG, CDX-1401, 폴리-ICLC(카르복시메틸셀룰로오스, 폴리이노시닉-폴리시티딜릭 산, 및 폴리-L-라이신 이중 가닥 RNA의 복합체), LPV7, 테타누스(Tetanus) 펩티드(테타누스 톡소이드 헬퍼 펩티드 QYIKANSKFIGITEL), 자가 종양 용해물, CDX-1307(방광암을 포함하는 상피암에 의해 빈번하게 발현되는 종양 항원인 인간 융모성 생식선 자극호르몬-β 사슬(hCG-β)에 융합된, 만노스 수용체를 표적화하는 인간 단클론 항체), 및 기타 화학요법제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 별개의 투여 형태 및 하나 이상의 임의의 상기 제2 치료제를 제공하며, 여기서, 본 화합물 및 제2 치료제는 서로 결부된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "서로 결부된"은 별개의 투여 형태들이 함께 패키지되거나 또는 달리 서로 부착되어서, 별개의 투여 형태들을 함께 판매하고 (서로 24시간 미만의 시간 내에, 연속적으로 또는 동시에) 투여하고자 하는 것이 쉽게 분명해짐을 의미한다.
본 발명의 제약 조성물에서, 본 발명의 화합물은 유효량으로 존재한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 적당한 투약 요법에서 투여되는 경우 표적 장애를 (치료적으로 또는 예방적으로) 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, 치료 중인 장애의 중증도, 지속 기간 또는 진행을 감소 또는 개선시키거나, 치료 중인 장애의 진전을 예방하거나, 치료 중인 장애의 관해를 야기하거나, 또는 또 다른 치료법의 예방 또는 치료 효과(들)를 증진시키거나 향상시키기에 충분한 양.
(체표면 1 m2당 밀리그램을 기준으로) 동물 및 인간을 위한 투여량들의 상관성은 문헌[Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219]에 기술되어 있다. 체표면적은 환자의 키 및 체중으로부터 대략적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537]을 참조한다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 일일 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 범위일 수 있다. 이 실시 형태의 더 구체적인 양태에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 일일 약 1.0 mg ~ 400 mg, 일일 약 5 mg ~ 300 mg, 일일 약 10 mg ~ 250 mg, 일일 약 20 mg ~ 200 mg, 일일 약 50 mg ~ 200 mg 및 일일 약 100 mg ~ 200 mg의 범위이다. 유효 투여량은 일일 1회 단회 용량으로, 또는 일일 2회, 3회 또는 4회 투여되는 분할 용량으로, 예를 들어 일일 1회 50 mg, 또는 일일 2회 25 mg; 일일 1회 100 mg, 또는 일일 2회 50 mg; 또는 일일 1회 200 mg, 또는 일일 2회 100 mg으로 투여될 수 있다.
또한 유효 용량은, 당업자가 인지하고 있듯이, 치료되는 질환, 질환의 중증도, 투여 경로, 환자의 성별, 연령 및 종합 건강 상태, 부형제 사용, 다른 치료적 치료와 함께 공동 사용할 가능성, 예컨대 다른 에이전트들의 사용 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라진다. 예를 들어, 유효 용량의 선택에 대한 지침은 화학식 I의 화합물에 대한 처방 정보를 참고하여 결정될 수 있다.
제2 치료제를 포함하는 제약 조성물에 있어서, 제2 치료제의 유효량은 그 제2 치료제만을 사용하는 단일요법제 섭생법에서 보통 이용되는 투여량의 약 20% 내지 100%이다. 바람직하게는, 유효량은 보통의 단일요법제 용량의 약 70% 내지 100%이다. 이러한 제2 치료제의 보통의 단일요법제 투여량은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)]을 참조하는데, 상기 참고 문헌 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
상기에 언급된 제2 치료제 중 일부는 본 발명의 화합물과 상승 작용식으로 작용할 것으로 예상된다. 이것이 일어나는 경우, 이것은 제2 치료제 및/또는 본 발명의 화합물의 유효 투여량이 단일요법제에서 요구되는 유효 용량으로부터 감소되게 한다. 이것은 제2 치료제 또는 본 발명의 화합물 중 어느 하나의 독성 부작용을 최소화하는 장점, 효능의 상승 작용적 향상이라는 장점, 투여 또는 사용의 향상된 용이성이라는 장점 및/또는 화합물 제제 또는 제형의 전체 비용의 감소라는 장점을 갖는다.
치료 방법
본 발명은 레시퀴모드에 의해 유익하게 치료되는 질환을 치료하는 방법(이를 필요로 하는 환자에서)을 제공하며, 본 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 질환은 종양, 예컨대 흑색종(재발성, 전이성 또는 점막), 피부 T-세포 림프종, 결절성 기저 세포 암종, 신경교종, 역형성 성상세포종, 역형성 성상핍지교종, 교모세포종, 방광암, 및 균상 식육종; 광선 각화증; 사마귀; 알러지(알러지성 비염 및 천식을 포함함); 결핵(잠복성을 포함함); B형 간염; 인플루엔자 및 기타 진행성 악성 종양을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
또한 본원에 개시된 화합물은 인플루엔자 백신 접종 동안 증강제 또는 아쥬반트로서 투여될 수 있다.
이러한 치료를 필요로 하는 환자의 확인은 환자 또는 건강 관리 전문가의 판단 내에 있을 수 있으며, 주관적이거나(예를 들어, 의견) 또는 객관적(예를 들어, 검사 또는 진단 방법에 의해 측정가능)일 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 상기 치료 방법들 중 임의의 것은 이를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 제2 치료제를 공동 투여하는 추가 단계를 포함한다. 제2 치료제의 선택은 본 발명의 화합물과 함께 공동 투여하기에 유용한 것으로 알려진 임의의 제2 치료제로부터 이루어질 수 있다. 또한 제2 치료제의 선택은 치료될 특정 질환 또는 병태에 따라 달라진다. 본 발명의 방법에 이용될 수 있는 제2 치료제의 예로는 본 발명의 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 조합 조성물에서 사용하기 위한 상기에 나타낸 것이 있다.
구체적으로, 본 발명의 병용 요법은 하기 병태의 치료를 위하여 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제를 필요로 하는 환자에게 공동 투여하는 것을 포함한다(이때 특정한 제2 치료제는 징후 뒤에 괄호 안에 표시됨): 종양(NY-ESO-1 단백질; 몬타니드 ISA 51 VG); 재발성 흑색종; IIA기 흑색종; IIB기 흑색종; IIC기 흑색종; IIIA기 흑색종; IIIB기 흑색종; IIIC기 흑색종; IV기 흑색종(몬타니드 ISA 51 VG); 흑색종(gp100); 진행성 악성 종양(CDX-1401 및/또는 Poly-ICLC); 흑색종; 전이성 흑색종; 점막 흑색종(테타누스 펩티드 및/또는 PolyICLC와 조합된 펩티드 백신(LPV7)); 신경교종; 역형성 성상세포종; 역형성 성상핍지교종; 교모세포종(자가 종양 용해물-펄스된 DC 백신 접종); 방광암(CDX-1307); 알러지(프탈레이트).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "공동 투여되는"은 제2 치료제가 단일 투여 형태(예컨대 본 발명의 화합물 및 제2 치료제(상기에 기술된 바와 같음)를 포함하는 본 발명의 조성물)의 일부로서 또는 별개의 다중 투여 형태들로서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있음을 의미한다. 대안적으로, 추가 에이전트는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 이것에 연이어서 또는 이것 후에 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법 치료에서, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제(들) 둘 다는 통상적인 방법에 의해 투여된다. 본 발명의 화합물 및 제2 치료제 둘 다를 포함하는 본 발명의 조성물을 환자에게 투여하는 것은 상기 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 임의의 본 발명의 화합물을 치료 과정 동안 또 다른 시점에 상기 환자에게 개별적으로 투여하는 것을 배제하지 않는다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 제2 치료제를 대상체에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않는 경우의 그의 유효량보다 더 적다. 또 다른 실시 형태에서, 제2 치료제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 경우의 그의 유효량보다 더 적다. 이러한 방식으로, 어느 하나의 에이전트의 고용량과 관련된 원하지 않는 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적인 장점(제한 없이, 개선된 투약 요법 및/또는 감소된 약값을 포함함)이 당업자에게 자명할 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기에 나타낸 질환, 장애 또는 증상의 환자에서 치료 또는 예방을 위한, 단일 조성물로서의 또는 별개의 투여 형태들로서의 의약의 제조에 있어서의 상기 제2 치료제들 중 하나 이상과 함께인 화학식 I의 화합물 또는 단독의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 본원에 나열된 질환, 장애 또는 이의 증상의 환자에서 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
예시
예시적 합성
하기 약어를 아래에 기술된 실시예에서 사용한다:
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EA 에틸 아세테이트
FCC 플래시 컬럼 크로마토그래피
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광법
mCPBA 3-클로로퍼벤조산
MeOH 메탄올
NMR 핵 자기 공명
PE 석유 에테르
rt 실온
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
본 발명의 화합물을 유기 합성 분야의 숙련자에게 잘 알려진 다수의 방법으로 제조할 수 있다. 예로서, 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자가 알고 있는 바와 같은 이에 대한 변형과 함께, 하기에 설명한 방법을 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다. 중간체 I-a, I-b, I-c, I-d, 및 I-e를 어셈블리하는 상이한 시퀀스들을 포함하는 일반 반응식 1에 약술된 단계에 따라 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다. 출발 물질은 구매가능하거나, 또는 문헌에 보고된 공지된 절차에 의해 또는 예시된 바와 같이 제조한다. 예를 들어, 시약 및 중수소화 시약을 구매하거나, 또는 공지된 방법으로 쉽게 제조하여, D로 표기된 각각의 위치에서 90% 초과, 예컨대 95% 초과의 중수소 혼입률을 갖는 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물과 같은 본원에 개시된 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 중수소화 시약은 99.5 원자%의 D 동위원소 순도로 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 입수가능한 d5-에탄올, 99.9 원자%의 D 동위원소 순도로 시그마 알드리치로부터 입수가능한 아세톤-d6 및 중수소화 수소화리튬알루미늄(LiAlD4)을 포함한다.
중간체 I-a, I-b, I-c, I-d, 및 I-e를 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 일반 반응식 1에 약술되어 있다.
일반 반응식 1
여기서, Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y4c, Y4d, R1, R2, 및 R3은 상기 화학식 I에서와 같이 정의된다.
일반 반응식 1에서, p-톨루엔술폰산의 존재 하에, 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트에서 1-a 및 1-b의 환화에 의해 삼환식 중간체 I-c를 제공한다. 용매, 예를 들어, 디클로로메탄에서 산화제(예를 들어, 3-클로로퍼벤조산(mCPBA))를 사용하여 I-c를 산화시켜 I-d를 제공한다. 용매에서의 트리클로로아세틸 이소시아네이트를 이용한 I-d의 처리, 이어서 용매, 예를 들어, 메탄올에서의 염기, 예를 들어 소듐 메톡시드를 이용한 처리에 의해 원하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일반 반응식 1에서, p-톨루엔술폰산의 존재 하에, 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트에서 1-a 및 1-b의 환화에 의해 삼환식 중간체 I-c를 제공한다. 용매, 예를 들어, 디클로로메탄에서 산화제(예를 들어, 3-클로로퍼벤조산(mCPBA))를 사용하여 I-c를 산화시켜 I-d를 제공한다. 용매에서의 트리클로로아세틸 이소시아네이트를 이용한 I-d의 처리, 이어서 용매, 예를 들어, 메탄올에서의 염기, 예를 들어 소듐 메톡시드를 이용한 처리에 의해 원하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
실시예
1: 화합물 107, 1-(4-아미노-2-((
에톡시
-
d
5
)
메틸
)-1H-
이미다조[4,5-c]퀴놀린
-1-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 1. 2- 클로로 -N-(4- 클로로퀴놀린 -3-일)아세트아미드 (화합물 3)
0℃에서 DCM (40 mL) 중 화합물1 (2.0 g, 11.2 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (3.4 g, 33.6 mmol, 3 당량)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (2.52 g, 22.4 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 N HCl, 물 및 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 FCC (1/1의 PE/EA로 용출시킴)를 통하여 정제하여 화합물3(1.2 g, 39.5%)을 제공하였다. TLC: 1/1의 PE/EA를 이용한 용출; 화합물 1 Rf = 0.4; 화합물 3 Rf = 0.6.
단계 2. N-(4- 클로로퀴놀린 -3-일)-2-( 에톡시 - d 5 )아세트아미드 (화합물 5)
0℃에서 THF 중 수소화나트륨 (0.42 g, 오일 중 60%, 10.6 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에 THF (10 mL) 중 에탄올-d 5 (4, 0.54 g, 10.6 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 그 후 트리부틸암모늄 요오다이드 (TBAI, 0.27 g) 및 THF (10 mL) 중 화합물 3 (0.9 g, 3.52 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 FCC (1/1의 PE/EA로 용출시킴)를 통하여 정제하여 화합물 5(0.5 g, 53%)를 제공하였다. TLC: 1/1의 PE/EA를 이용한 용출; 화합물 3 Rf = 0.6; 화합물 5 Rf = 0.5.
단계 3. 1-(2-(( 에톡시 - d 5 ) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)-2- 메틸프로판 -2-올 (화합물 7)
화합물5(0.5 g, 1.86 mmol, 1 당량), 화합물 아민 6(0.25 g, 2.79 mmol, 1.5 당량) 및 p-톨루엔술폰산(50 mg, 당량)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 125℃에서 15시간 동안 가열하고, 그 후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 및 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 순차적으로 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, K2CO3으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 FCC (15/1의 DCM/MeOH로 용출시킴)를 통하여 정제하여 화합물 7(0.6 g, 94%)을 제공하였다. TLC: 10/1의 DCM/MeOH를 이용한 용출; 화합물 5 Rf = 0.9; 화합물 7 Rf = 0.4.
단계 4. 2-(( 에톡시 - d 5 ) 메틸 )-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 5- 옥시드 (화합물 8)
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 7(0.6 g, 1.96 mmol, 1 당량)의 용액에 mCPBA (0.68 g, 3.92 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 및 그 후 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (25 mL)으로 희석시키고, 그 후 15분 동안 교반시켰다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하고, 합한 유기 분획을 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔사를 FCC (15/1의 DCM/MeOH로 용출시킴)를 통하여 정제하여 화합물8(0.5 g,79%)을 제공하였다. TLC: 10/1의 DCM/MeOH를 이용한 용출; 화합물 7 Rf = 0.4; 화합물 8 Rf = 0.3.
단계 5. 1-(4-아미노-2-(( 에톡시 - d 5 ) 메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)-2-메틸프로판-2-올 (화합물 107)
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 8(0.3 g, 0.94 mmol, 1 당량)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트 9 (0.29 g, 1.55 mmol, 1.66 당량)를 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 15분 동안, 및 그 후 55℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 소듐 메톡시드 (0.46 g, 8.43 mmol, 9.0 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 FCC (15/1의 DCM/MeOH로 용출시킴)에 의해 정제하여 화합물 I-1 (0.15 g, 50%)을 제공하였다. TLC: 10/1의 DCM/MeOH를 이용한 용출; 화합물 8 Rf = 0.3; 화합물 107 Rf = 0.4. CDCl3에서의 1H NMR이 도 1a~도 1c에 예시되어 있다. LCMS: m/z 320.25 [M+H]+.
실시예
2: 화합물 104, 2-((4-아미노-2-(
에톡시메틸
)-1H-
이미다조[4,5-c]퀴놀린
-1-일)메틸)프로판-1,1,1,3,3,3-
d
6
-2-올
단계 1. 2-히드록시-2-( 메틸 - d 3 ) 프로판니트릴 -3,3,3- d 3 (10)
DCM (100 mL) 중 아세톤-d 6 (10 g, 249 mmol, 1 당량)의 용액에 TMS-CN (29.7 g, 299 mmol, 1.2 당량) 및 염화아연 (7.9 g, 24.9 mmol, 0.1 당량)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 화합물 10 (9.1 g 55 %)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 2-( 아미노메틸 )프로판-1,1,1,3,3,3- d 6 -2-올 (6a)
THF (30 mL) 중 화합물 10 (3.0 g, 44.7 mmol, 1 당량)의 용액에 LiAlH4 (3.4 g, 89.4 mmol, 2 당량)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 화합물 6a (0.9 g, 28 %)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. N-(4- 클로로퀴놀린 -3-일)-2- 에톡시아세트아미드 (5a)
화합물 1 (1.0 g, 5.6 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (1.7 g, 16.8 mmol, 3 당량)을 DCM (20 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 화합물 2a (1.37 g, 11.2 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 1 N HCl로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 FCC (1/1의 PE/EA로 용출시킴)를 통하여 정제하여 화합물 5a (0.6 g, 40%)를 생성하였다. TLC: 1/1의 PE/EA를 이용한 용출; 화합물 1 Rf = 0.4; 화합물 5a Rf = 0.5.
단계 4. 2-((2-( 에톡시메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 메틸 )프로판-1,1,1,3,3,3- d 6 -2-올 (7a)
테플론(TEFLON)-라이닝된 가압 용기에서 화합물 5a (0.5 g, 1.78 mmol, 1 당량), 화합물6a(0.25 g, 3.5 mmol, 2 당량) 및 p-톨루엔술폰산 (0.05 g)의 혼합물을 125℃에서 15시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 순차적으로 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, K2CO3으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 FCC (15/1의 DCM/MeOH로 용출시킴)를 통하여 정제하여 화합물7a(0.6 g, 99 %)를 제공하였다. TLC: 10/1의 DCM/MeOH를 이용한 용출; 화합물 5a Rf = 0.9; 화합물 7a Rf = 0.4.
단계 5. 2-( 에톡시메틸 )-1-(2-히드록시-2-( 메틸 - d 3 )프로필-3,3,3- d 3 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 5- 옥시드 (8a)
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 7a(0.4 g, 1.42 mmol, 1 당량)의 용액에 mCPBA (0.49 g, 2.84 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 그 후 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (25 mL)으로 희석시키고, 그 후 15분 동안 교반시켰다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 FCC (15/1의 DCM/MeOH로 용출시킴)를 통하여 정제하여 화합물 8a(0.2 g, 47 %)를 제공하였다. TLC: 10/1의 DCM/MeOH를 이용한 용출; 화합물 7a Rf = 0.4; 화합물 8a Rf = 0.3.
단계 6. 2-((4-아미노-2-( 에톡시메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일) 메틸 )프로판-1,1,1,3,3,3- d 6 -2-올 (104)
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 8a(0.25 g, 0.84 mmol, 1 당량)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트 9 (0.26 g, 1.4 mmol, 1.66 당량)를 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 15분 동안 및 그 후 55℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 메탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 소듐 메톡시드 (0.41 g, 7.56 mmol, 9 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔사를 FCC (15/1의 DCM/MeOH로 용출시킴)를 통하여 정제하여 104 (110 mg, 44%)를 제공하였다. TLC: 10/1의 DCM/MeOH를 이용한 용출; 화합물 8a Rf= 0.4; I-2 Rf = 0.4. MeOD에서의 1H NMR이 도 2a~도 2c에 예시되어 있다. LCMS: m/z 321.3 [M+H]+.
실시예
3: 화합물 113, 1-(4-아미노-2-(
에톡시메틸
)-1H-
이미다조[4,5-c]퀴놀린
-1-일)-2-(메틸-d3)프로판-1,1,3,3,3-
d
5
-2-올
단계 1. 1-아미노-2-( 메틸 - d 3 )프로판-1,1,3,3,3- d 5 -2-올 (6b)
THF (30 mL) 중 화합물 10 (3.0 g, 44.7 mmol, 1 당량)의 용액에 LiAlD4 (3.4 g, 89.4 mmol, 2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 6b(1.0 g, 30%)를 제공하였다.
단계 2. 1-(2-( 에톡시메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)-2-( 메틸 - d 3 )프로판-1,1,3,3,3- d 5 -2-올 (7b)
화합물 5a(0.5 g, 1.78 mmol, 1 당량), 화합물 6b(0.26 g, 3.56 mmol, 2 당량) 및 p-톨루엔술폰산 (50 mg)의 혼합물을 밀봉 용기에서 125℃에서 15시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 디클로로메탄 및 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 순차적으로 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, K2CO3으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 FCC (15/1의 DCM/MeOH로 용출시킴)를 통하여 정제하여 화합물 7b(0.5 g, 93%)를 제공하였다. TLC: 10/1의 DCM/MeOH를 이용한 용출; 화합물 5a Rf = 0.9; 화합물 7b Rf = 0.4.
단계 3. 2-( 에톡시메틸 )-1-(2-히드록시-2-( 메틸 - d 3 )프로필-1,1,3,3,3- d 5 )-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 5- 옥시드 (8b)
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 7b(0.5 g, 1.76 mmol, 1 당량)의 용액에 mCPBA (0.43 g, 2.52 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄 (20 mL), 및 포화 수성 중탄산나트륨 (25 mL)으로 희석시키고, 15분 동안 교반시켰다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔사를 FCC (15/1의 DCM/MeOH로 용출시킴)를 통하여 정제하여 화합물 8b(0.18 g, 34%)를 제공하였다. TLC: 10/1의 DCM/MeOH를 이용한 용출; 화합물 7b Rf = 0.4; 화합물 8b Rf = 0.3.
단계 4. 1-(4-아미노-2-( 에톡시메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)-2-(메틸- d 3 )프로판-1,1,3,3,3- d 5 -2-올 (113)
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물8b(0.18 g, 0.6 mmol, 1 당량)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트 (0.19 g, 1.0 mmol, 1.66 당량)를 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 소듐 메톡시드 (0.29 g, 5.4 mmol, 9 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔사를 FCC (15/1의 DCM/MeOH로 용출시킴)를 통하여 정제하여 113 (0.12 g, 67%)을 제공하였다. TLC: 10/1의 DCM/MeOH를 이용한 용출; 화합물 8b Rf = 0.4. MeOD에서의 1H NMR이 도 3에 예시되어 있다. LCMS: m/z 323.3 [M+H]+.
실시예
4: 화합물 116의 제조
실시예 1의 단계 1에서 사용한 클로로아세틸 클로라이드를 2-클로로아세틸 클로라이드-d2로 치환한 것을 제외하고는 실시예 1에서 사용한 합성 절차에 따라 화합물 116을 제조한다.
실시예
5: 화합물 101의 제조
실시예 1의 단계 1에서 사용한 클로로아세틸 클로라이드를 2-클로로아세틸 클로라이드-d2로 치환하고 실시예 1의 단계 2에서 사용한 에탄올-d5를 에탄올로 치환한 것을 제외하고는 실시예 1에서 사용한 합성 절차에 따라 화합물 101을 제조한다.
실시예
6: 화합물 105의 제조
실시예 1의 단계 1에서 사용한 클로로아세틸 클로라이드를 2-클로로아세틸 클로라이드-d2로 치환하고 실시예 1의 단계 2에서 사용한 에탄올-d5를 에탄올-d2 (CH3CD2OH)로 치환한 것을 제외하고는 실시예 1에서 사용한 합성 절차에 따라 화합물 105를 제조한다.
상기에 나타낸 특정한 접근법 및 화합물은 한정하고자 하는 것이 아니다. 본원에서의 반응식에서의 화학 구조는, 동일 변수 명칭(즉, R1, R2, R3 등)에 의해 확인되든지 아니든지 간에, 본원에서 화합물 화학식에서 상응하는 위치의 화학기 정의(모이어티, 원자 등)에 어울리게 본원에서 정의되는 변수를 도시한다. 또 다른 화합물의 합성에 사용하기 위한 화합물 구조에서의 화학기의 적합성은 당업자의 지식 내에 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 합성 전구체(본원에서 반응식에서 명백하게 예시되지 않은 경로 내의 것을 포함함)의 추가 합성 방법은 본 기술 분야의 통상적인 기술의 화학자의 수단 내에 있다. 적용가능한 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변환 및 보호기에 대한 방법(보호 및 탈보호)은 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; 문헌[Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)]; 문헌[Fieser L et al., Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 문헌[Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이들의 후속판에 기술된 것을 포함한다.
본 발명에 의해 구상된 치환체들 및 변수들의 조합은 단지 안정한 화합물을 형성하는 것이다.
실시예
7: 약동학적 분석
화합물 107, 113 및 104와 레시퀴모드(비-중수소화)를 수컷 SD 래트에 투여하고, 약동학적 분석을 수행하였다. 각각의 테스트한 화합물을 0.04 mg/kg의 용량으로 IV 볼루스로서 투여하였다(군당 3마리의 래트). 래트는 테스트 화합물을 투여하기 전 적어도 12시간 금식시켰다. 모든 래트는 투약한지 4시간 후에 서티파이드 로던트 차우(Certified Rodent Chow)에 무제한 접근하였다. 투약 후 하기 시점에 혈액 샘플을 수집하였다: 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간. 혈액 샘플을 혈장에 대하여 프로세싱하고, 하기 약동학적 파라미터에 대하여 LC-MS/MS에 의해 분석하였다: Cmax, T½, CL, Vdss, AUC0 -last, AUC0 -∞, MRT0-last, and MRT0 -∞. T½의 비교를 표 1에 나타내며, 혈장중 농도 대 시간의 그래프를 도 4에 나타낸다.
측정한 다른 약동학적 파라미터는 CL(혈장으로부터의 약물의 겉보기 총 체내 제거율(mL/min/kg)); Vdss(정맥내 투여 후 결정한 평형에서의 겉보기 분포 부피((L/kg)); AUC0 -last(0의 시점으로부터 최종 측정가능 농도의 시점까지의 혈장중 농도-시간 곡선 하의 면적(ng .hr/mL)); AUC0 - inf(0으로부터 ∞까지의 농도-시간 곡선 하의 면적(ng . hr/mL)); MRT0 -last(평균 약물 체류 시간(시간)); 및 MRT0 - inf(평균 약물 체류 시간(시간))을 포함하였으며, 데이터는 하기에 개시되어 있다.
추가 설명 없이, 당업자라면 이전의 설명 및 예시적 실시예를 이용하여 본 발명의 화합물을 제조하여 이용하고 청구된 방법을 실시할 수 있다고 생각된다. 전술한 논의 및 실시예는 단지 특정한 바람직한 실시 형태의 상세한 설명을 제공함이 이해되어야 한다. 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고서 다양한 변형 및 동등한 것이 이루어질 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 상기에 논의되거나 인용된 모든 특허, 학회지 논문 및 기타 문서는 본원에 참고로 포함된다.
Claims (41)
- 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 I]
(여기서,
각각의 R1, R2 및 R3은 -CH3 및 -CD3으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Y1a, Y1b, Y2a, Y2b, Y3a, Y3b, Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되며;
중수소를 함유하는 것으로 표기된 각 위치는 그 위치에서 적어도 50.1% 중수소 혼입률을 가지며 적어도 R1 또는 R2 및 R3 둘 다는 CD3임). - 삭제
- 제1항에 있어서,
Y1a 및 Y1b는 동일하며;
Y2a 및 Y2b는 동일하며;
Y3a 및 Y3b는 동일하며;
Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d는 동일한 화합물. - 제1항에 있어서, 각각의 Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d는 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 Y1a 및 Y1b는 중수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 Y1a 및 Y1b는 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 Y2a 및 Y2b는 중수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 Y2a 및 Y2b는 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 Y3a 및 Y3b는 중수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 Y3a 및 Y3b는 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 -CD3인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 -CH3인 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 R2 및 R3은 -CD3인 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 R2 및 R3은 -CH3인 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각의 Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d는 중수소이며, Y1a 및 Y1b는 동일하며; Y2a 및 Y2b는 동일하며; Y3a 및 Y3b는 동일하며; R2 및 R3은 동일한 화합물.
- 제15항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
, 및 또는 이의 제약상 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 각각의 Y4a, Y4b, Y4c, 및 Y4d는 수소이며; Y1a 및 Y1b는 동일하며; Y2a 및 Y2b는 동일하며; Y3a 및 Y3b는 동일하며; R2 및 R3은 동일하며, 화합물은 하기 표의 임의의 화합물로부터 선택되는 화합물:
(여기서, 중수소 또는 D로 표기되지 않은 임의의 원자는 그의 천연 동위원소 존재비로 존재함). - 제17항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
또는 이의 제약상 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ia]
(여기서,
R1은 -CH3, 및 -CD3으로부터 선택되며;
Y1a 및 Y1b는 동일하며;
Y2a 및 Y2b는 동일함). - 제19항에 있어서, Y2a 및 Y2b는 수소인 화합물.
- 제19항에 있어서, R1은 -CD3이며, 각각의 Y1a 및 Y1b는 중수소인 화합물.
- 제19항에 있어서, R1은 -CH3이며, 각각의 Y1a 및 Y1b는 수소인 화합물.
- 제19항에 있어서, 하기 구조식:
을 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ib]
(여기서,
각각의 R2 및 R3은 -CH3 및 -CD3으로부터 독립적으로 선택되며;
Y2a 및 Y2b는 동일하며;
Y3a 및 Y3b는 동일함). - 제24항에 있어서, Y2a 및 Y2b는 수소인 화합물.
- 제24항에 있어서, Y3a 및 Y3b는 수소인 화합물.
- 제24항에 있어서, R2 및 R3은 동일한 화합물.
- 제27항에 있어서, R2 및 R3은 -CH3인 화합물.
- 제27항에 있어서, R2 및 R3은 -CD3인 화합물.
- 제24항에 있어서, 하기 구조식:
을 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 중수소 또는 D로 표기되지 않은 임의의 원자는 그의 천연 동위원소 존재비로 존재하는 화합물.
- 제1항에 있어서, D로 표기된 각각의 위치는 90% 초과의 중수소 혼입률를 갖는 화합물.
- 제1항, 제3항 내지 제16항 및 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물; 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하고, 암, 자가면역 질환, 및 감염성 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제1항, 제3항 내지 제16항 및 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하고, 암, 자가면역 질환, 및 감염성 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물로서, 방법이 이를 필요로 하는 대상체에게 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 제약 조성물.
- 제34항에 있어서, 질환은 피부 T-세포 림프종인, 제약 조성물.
- 제1항, 제3항 내지 제16항 및 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항원 및 상기 화합물을 공동 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법에 사용하기 위한, 화합물.
- 제36항에 있어서, 항원은 암 항원, 인플루엔자 항원 및 B형 간염 바이러스 항원으로부터 선택되는, 화합물.
- 제37항에 있어서, 암 항원은 NY-ESO-1 단백질, NY-ESO-1b 펩티드, gp100, MAGE-3, CDX-1401, LPV7, 및 자가 종양 용해물로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항, 제3항 내지 제16항 및 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하고, 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물로서, 방법이 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 상기 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 및 면역요법제 및 치료용 항체로부터 선택되는 제2 치료제를 공동 투여하는 단계를 포함하는, 제약 조성물.
- 제39항에 있어서, 면역요법제는 체크포인트(checkpoint) 억제제인, 제약 조성물.
- 제39항에 있어서, 치료용 항체는 EGFR에 대하여 선택성인 항체 및 Her 2에 대하여 선택성인 항체로부터 선택되는, 제약 조성물.
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