ES2231717T3 - Forma de dosificacion farmaceutica del mesilato de melfinavir amorfo. - Google Patents

Forma de dosificacion farmaceutica del mesilato de melfinavir amorfo.

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ES2231717T3 ES02748680T ES02748680T ES2231717T3 ES 2231717 T3 ES2231717 T3 ES 2231717T3 ES 02748680 T ES02748680 T ES 02748680T ES 02748680 T ES02748680 T ES 02748680T ES 2231717 T3 ES2231717 T3 ES 2231717T3
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Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica oral unitaria sólida granulada de fusión del mesilato de nelfinavir amorfo que comprende mesilato de nelfinavir amorfo, y un copolímero de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno, sintético, no iónico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, dicho copolímero tiene un punto de fusión de al menos 40°C.

Description

Forma de dosificación farmacéutica del mesilato de nelfinavir amorfo.
El mesilato de nelfinavir es uno de los muchos inhibidores de proteasas usados para limitar la replicación viral y mejorar la función inmunitaria en individuos infectados por el VIH. La información referida al mesilato de nelfinavir se encuentra en "Viracept (Nelfinavir Mesylate, AG1343): A Potent, Orally Bioavailable Inhibitor of HIV-1 Protease", Kaldor et al., J. Med. Chem., 40, 3979-85 (1997), y su uso en el tratamiento del VIH se encuentra en "Nelfinavir: An Update on its Use in HIV Infection", Bardsley-Elliot et al., Drugs, 59(3), 581-620 (2000).
El mesilato de nelfinavir es un polvo amorfo de color blanco a blanco apagado que es ligeramente soluble en agua a pH inferior o igual a 4. El mesilato de nelfinavir posee un peso molecular de 663,90 (567,79 como base libre).
El mesilato de nelfinavir está disponible comercialmente como un comprimido de 250 mg (como base libre de nelfinavir). Se vende bajo el nombre de Viracept® por Agouron Pharmaceuticals, Inc., una compañía de Pfizer. Los comprimidos de Viracept® son conocidos por contener además silicato de calcio, crospovidona, estearato magnésico, polvo #2 de azul de FD&C, hidroxipropil metilcelulosa y triacetina. La patente Estadounidense No. 6,001,851 de Albizati et al., asignada a Agouron Pharmaceuticals, Inc., describe una composición de comprimidos (formulación 9) que contiene 292 mg de un inhibidor de VIH que puede ser mesilato de nelfinavir. La patente no especifica la formulación de mercado, Viracept®, aunque la composición descrita contiene silicato de calcio, crospovidona y estearato magnésico. Silicato de calcio y crospovidona constituyen cada uno el 25% de la composición descrita en la patente.
Para pacientes adultos, la dosis oral recomendada de mesilato de nelfinavir (calculada como base libre de nelfinavir) es de 750 mg (3 comprimidos x 250 mg) 3 veces al día o en un régimen alternativo de 1250 mg (5 comprimidos x 250 mg) dos veces al día. Tanto si se sigue el programa de dosis de dos o tres veces al día, la carga de comprimidos permanece significativa durante el curso del día. El cumplimiento del paciente es por tanto un aspecto principal.
Los copolímeros de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno que están listados como poloxámeros en la Monógrafía NF "Poloxámero", están disponibles en un amplio rango de pesos moleculares y puntos de fusión. Están comercializados bajo el nombre de Lutrol® o Pluronic® por BASF Corporation. Los poloxámeros han sido usados de forma extensa como agentes solubilizantes y humectantes farmacéuticos, normalmente en cantidades pequeñas.
También debe decirse que los poloxámeros pueden usarse en formulaciones farmacéuticas para potenciar la biodisponibilidad del fármaco. La patente Estadounidense No. 5,834,472 de Sangekar et al., por ejemplo, describe que incluyendo un surfactante no iónico, que es un copolímero de de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno, en una composición de un compuesto antifúngico que posee una solubilidad en agua extremadamente baja, se puede potenciar la biodisponibilidad del compuesto. La patente Estadounidense No. 5,281,420 de Kelm et al. se dirige a la formulación del fármaco tebufelona, un anti-inflamatorio, analgésico y/o agente antipirético que es esencialmente insoluble en agua. La absorción de tebufelona es bastante baja en el tracto gastrointestinal. Kelm et al. describen una dispersión sólida de tebufelona, producida por fusión conjunta de poloxámero y tebufelona (punto de fusión de 70ºC) para formar una mezcla homogénea de fusión. Las dispersiones sólidas de la mezcla homogénea de fusión resultan del enfriamiento de la muestra y permitiendo así su solidificación. El surfactante de poloxámero se incluye para proporcionar la solubilización necesaria del fármaco altamente insoluble al formar la mezcla de fusión.
No se ha desarrollado antes de esta invención ninguna forma de dosificación oral unitaria sólida que soporte una dosis elevada con éxito, pej., un comprimido, de mesilato de nelfinavir que posea una disolución y biodisponibilidad satisfactorias. Esto es debido en parte a la naturaleza hidrofóbica del fármaco, que cuenta con una baja solubilidad en agua. Además, el mesilato de nelfinavir en formas de dosificación unitarias sólidas de elevada dosis gelifica hasta que no se expone a los fluidos fisiológicos. El gel retarda la disolución y la biodisponibilidad del fármaco. El problema de la gelificación empeora con el aumento de la carga del fármaco.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica unitaria sólida oral del mesilato de nelfinavir amorfo, que comprende el mesilato de nelfinavir amorfo y un copolímero sintético no iónico de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno farmacéuticamente aceptable soluble en agua, poseyendo un punto de fusión de al menos 40ºC. La forma de dosificación farmacéutica de elevada dosis de mesilato de nelfinavir de la invención presenta una disolución y biodisponibilidad satisfactorias.
La presente invención también proporciona un proceso para preparar una forma de dosificación farmacéutica unitaria oral sólida de mesilato de nelfinavir amorfo, comprendiendo:
(a) calentar una mezcla de mesilato de nelfinavir amorfo y un copolímero sintético no iónico de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno farmacéuticamente aceptable soluble en agua, poseyendo un punto de fusión de al menos 40ºC a una temperatura a partir del punto de fusión del copolímero hasta por debajo de la temperatura de descomposición del mesilato de nelfinavir,
(b) mezclar la amalgama para formar un granulado de fusión, y
(c) procesar el granulado de fusión en una forma de dosificación oral unitaria sólida de mesilato de nelfinavir amorfo.
Breve descripción de las figuras
Figura 1 presenta los perfiles de disolución de los comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir (Ejemplos II y III) comparados con los comprimidos de 250 mg de la formulación del mercado (Ejemplo I).
Figura 2 presenta los perfiles de disolución de los comprimidos de 625 mg del mesilato de nelfinavir de acuerdo con la invención (Ejemplos IV y V) comparándolos con otros comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir (Ejemplos II y III).
Figura 3 muestra el efecto de la concentración de Poloxámero 188 en los perfiles de disolución de los comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir (Ejemplos VI, VII, VIII y IX).
Figura 4 muestra los perfiles de la concentración media en plasma versus tiempo tras la administración de 2 x comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir de la invención (Ejemplo IV) comparándolos con la administración de 5 x comprimidos de 250 mg de la formulación del mercado (Ejemplo I).
Descripción detallada de la invención
Se ha descubierto sorprendentemente que cuando el mesilato de nelfinavir amorfo se fusiona granulado con un copolímero sintético no iónico de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno, soluble en agua y farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la invención, el fármaco muestra una mejora significante en la tasa de disolución, resultando en una biodisponibilidad satisfactoria. El mesilato de nelfinavir usado para la forma de dosificación unitaria sólida de la invención es amorfo. Las cantidades de la dosis se calcularon en forma de la base libre de nelfinavir, a menos que se especifique de otro modo. La forma de dosificación farmacéutica de la invención de mesilato de nelfinavir es mayor por dosis unitaria cuando se compara con la formulación que está en mercado de 250 mg, y está disponible para administración oral. Según la conformidad y aceptabilidad del paciente, el peso máximo de una forma de dosificación farmacéutica oral unitaria sólida es normalmente de 1,0 g a 1,5 g. La presente invención abarca las formas de dosis oral unitaria sólida que tienen mesilato de nelfinavir en una dosis de 400 mg, la dosis a la que el potencial gelificante del mesilato de nelfinavir empieza a ser problemático cuando se formula usando excipientes y procesos farmacéuticamente convencionales, hasta 700 mg. La forma de dosificación comprende el mesilato de nelfinavir en una cantidad desde 400 mg a 700 mg, preferiblemente desde 500 mg a 700 mg. Una cantidad de dosis preferida es, por ejemplo, 625 mg.
Los copolímeros sintéticos no iónicos de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno, solubles en agua, farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención, tienen como norma un peso molecular desde 6.000 D hasta 18.000 D, preferiblemente desde 6800 D a 17500 D y un punto de fusión de preferiblemente de 40ºC a 60ºC, más preferiblemente desde 49ºC a 57ºC. El valor del balance hidrófilo/lipófilo ("HLB") a 25ºC expedientemente es de al menos 14, preferiblemente de 14 a 29, más preferiblemente de 22 a 29. El copolímero es fácilmente soluble en agua. Normalmente, el copolímero de la presente invención tiene un contenido en óxido de etileno (porcentaje de grupos oxietileno) de al menos un 70% en peso, preferiblemente de 70% a 85% en peso. Los copolímeros sintéticos, no iónicos de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno, solubles en agua, farmacéuticamente aceptables, se listan en la monografía NF "Poloxámero". Los copolímeros preferidos de acuerdo con la invención incluyen Lutrol® o Pluronic® F68, F87, F108 y F127 (BASF Corporation). Se obtuvieron muy buenos resultados con Pluronic® F68. Los copolímeros tienen las siguientes características:
1
La forma de dosificación farmacéutica de la invención expedientemente contiene el copolímero de bloqueo en una cantidad desde 40% a 65% en peso del mesilato de nelfinavir, preferiblemente desde 45% a 60%, y más preferiblemente desde 50% a 55% en peso del mesilato de nelfinavir.
La forma de dosificación del mesilato de nelfinavir de la presente invención se produce de forma ventajosa mediante un proceso de granulación de fusión caliente. El proceso de granulación de fusión caliente de la presente invención comprende mezclar el mesilato de nelfinavir y el copolímero, y calentar la mezcla a una temperatura desde la temperatura del punto de fusión del copolímero hasta por debajo de la temperatura de descomposición del mesilato de nelfinavir. El proceso de granulación de fusión caliente resulta en una granulación de una mezcla que comprende gránulos del fármaco incrustados en el copolímero. La mezcla calentada se mezcla hasta que se obtengan la fusión de tales gránulos. Preferiblemente, la mezcla se calienta hasta una temperatura en la que el mesilato de nelfinavir permanezca en forma sólida en la mezcla de mesilato de nelfinavir-copolímero. Se puede usar una mezcladora cubierta o una extrusora de fusión caliente para preparar una granulado de fusión.
Se pueden incluir uno o más excipientes en la mezcla del mesilato de nelfinavir y copolímero. El excipiente se puede seleccionar del grupo de estabilizantes, agentes humectantes, aglutinantes, disgregantes, diluyentes y solubilizantes. Ejemplos de aditivos para incluirlos en la mezcla de mesilato de nelfinavir-copolímero son povidona, polietilenglicol, y ésteres de polioxietileno sorbitano de ácidos grasos de C_{8}-C_{18}, (por ejemplo, Tween® 20, Tween® 60, y Tween® 80), etc. La amalgama calentada se mezcla y se forman los gránulos de fusión, resultando así en un granulado de fusión que incluye uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El granulado de fusión puede entonces ser molturado y mezclado con uno o más excipientes farmacéuticos. El excipiente añadido a la mezcla de molturación se puede seleccionar del grupo de lubricantes, disgregantes y diluyentes. El excipiente farmacéutico puede ser, por ejemplo, celulosa microcristalina, almidón de maíz, estearato magnésico, etc.
El proceso de granulación de fusión caliente de la presente invención comprende la granulación de fusión caliente de nelfinavir con un copolímero sintético, no iónico, de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno soluble en agua y farmacéuticamente aceptable, el copolímero tiene un punto de fusión de al menos 40ºC, a una temperatura desde la temperatura del punto de fusión del copolímero hasta por debajo de la temperatura de descomposición del mesilato de nelfinavir. Preferiblemente, la temperatura es desde 50ºC a 85ºC, con la condición que la temperatura se encuentre al menos en la temperatura del punto de fusión del copolímero. La granulación de fusión, preparada con o sin cualquier excipiente farmacéutico adicional, es entonces procesada dentro de una forma de dosificación oral unitaria sólida.
Para la preparación de comprimidos, la granulación de fusión se puede procesar en una forma de dosificación oral unitaria sólida mediante molturación, lubricación, compresión (formación de comprimidos), y, normalmente, recubrimiento con capa acuosa.
En una realización de la presente invención,los comprimidos se preparan tal como sigue:
a)
mezcla del mesilato de nelfinavir amorfo en una cantidad desde 400 mg a 700 mg (calculado en forma de base libre) por dosis unitaria con el copolímero de la invención en una cantidad desde el 40% a 65% en peso del mesilato de nelfinavir;
b)
mezcla de la amalgama de polvos del paso (a) en una granuladora de elevada cizalla recubierta a 60º\pm10ºC con la condición que la temperatura sea al menos la temperatura del punto de fusión del copolímero, o en una extrusora de fusión caliente recubierta a 80º\pm5ºC, hasta que se obtienen los gránulos de fusión;
enfriar el granulado de fusión a temperatura ambiente;
c)
molturar el granulado del paso (b) en un polvo fino;
d)
mezclar el granulado del paso (c) con otros diluyentes de comprimidos adecuados, tales como almidón de maíz y celulosa microcristalina;
e)
lubricar el granulado del paso (d) con un lubricante adecuado, tal como estearato magnésico;
f)
comprimir la mezcla final del paso (e) en una máquina de comprimidos;
g)
recubrir con una capa acuosa el comprimido del paso (f).
Una forma de dosificación farmacéutica de la invención, se puede preparar alternativamente mediante extrusión de fusión caliente. La extrusión de fusión caliente se puede usar para elaborar comprimidos moldeados.
Las formas de dosis unitarias orales sólidas pueden ser un comprimido, cápsula o comprimido oblongo. La composición farmacéutica puede incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo de estabilizantes, agentes humectantes, aglutinantes, disgregantes, diluyentes, solubilizantes y lubricantes. Por ejemplo, el excipiente puede ser celulosa microcristalina, almidón de maíz, estearato magnésico, povidona, polietilenglicol, y ésteres de polioxietileno sorbitano de ácidos grasos de C_{8}-C_{18} (por ejemplo, Tween® 20, Tween® 60 y Tween® 80), etc.
Ejemplos Ejemplo I Comprimidos de 250 mg de mesilato de nelfinavir (formulación comercializada)
Los comprimidos comerciales Viracept® se usaron en el presente Ejemplo.
Ejemplo II Comprimido de 625 mg del mesilato de nelfinavir
Composición mg/comprimido
Mesilato de nelfinavir 730,625*
Crospovidona 240,000
Silicato de calcio 217,375
Agua purificada c.s.**
Estearato magnésico 12,000
Peso de comprimido 1200,000
*Equivalente a 625 mg de la base libre de Nelfinavir
**Eliminado durante el proceso
La formulación del comprimido del Ejemplo II se elaboró mediante un proceso convencional de granulación húmeda acuoso.
Ejemplo III Comprimido de 625 mg de mesilato de nelfinavir
Composición mg/comprimido
Mesilato de nelfinavir 730,625*
Crospovidona 100,000
Fosfato cálcico dibásico, Anhidro 169,375
Agua purificada c.s.**
Estearato magnésico 10,000
Peso del comprimido 1010,000
*Equivalente a 625 mg de la base libre de Nelfinavir
**Eliminado durante el proceso
La formulación del comprimido del Ejemplo III se elaboró mediante un proceso de granulación húmeda acuoso convencional.
Ejemplo IV Comprimido de 625 mg de mesilato de nelfinavir de la invención
Composición mg/comprimido
Núcleo:
Mesilato de Nelfinavir 730,625*
Poloxámero 188 (Lutrol® F68) 394,375**
Almidón de maíz 60,000
Estearato magnésico 7,000
Peso del núcleo 1192,000
Capa de recubrimiento:
HPMC 2910 - 6 cps 7,341
Pharmacoat 603 10,500
Talco 5,969
Dióxido de Titanio 5,682
Óxido de hierro rojo 0,048
Óxido de hierro amarillo 0,048
Aquacoat ECD-30 5,987***
Triacetina 2,425
Agua purificada 138,030****
Peso total 1230,000
*Equivalente a 625 mg de la base libre de Nelfinavir
**Aproximadamente 54% p/p del mesilato de Nelfinavir
***Basado en el contenido sólido-base seco de una suspensión del 30%
\begin{minipage}[t]{155mm}****Eliminado durante el proceso; esta cantidad de agua no incluye la cantidad de agua presente en Aquacoat ECD-30. \end{minipage}
La formulación del comprimido del Ejemplo IV se elabora usando un proceso de granulación de fusión caliente, tal como sigue:
Paso 1)
El mesilato de nelfinavir y Lutrol® F68 se mezclaron en una granuladora de elevada cizalla recubierta, con una temperatura establecida a 25º+5ºC durante 5 minutos usando un impulsor a baja velocidad y una picadora a baja velocidad.
Paso 2)
La temperatura de dentro de la camisa se subió a 60º\pm10ºC con la salvedad que la temperatura fue al menos la temperatura del punto de fusión del Lutrol® F68, mientras que la mezcla del polvo de mezcla (paso 1) en la granuladora de elevada cizalla fue continua usando un impulsor a baja velocidad y una picadora a baja velocidad hasta que se obtuvo una granulación adecuada, en ese momento el impulsor y la picadora se apagaron.
Paso 3)
El calor de la camisa se apagó. El producto se enfrió a temperatura ambiente pasando agua corriente (25º\pm5ºC) por el recipiente de la camisa, con encendidos intermitentes a baja velocidad del impulsor y de la picadora.
Paso 4)
La granulación del paso 3 se pasó a través de un molturador.
Paso 5)
Aproximadamente el 50% de la granulación molida del Paso 4 se puso en una mezcladora en V. Se añadieron estearato magnésico y almidón de maíz (pasados a través de una pantalla tamizadora de acero inoxidable #30) en el mezclador. El remanente del granulado molido del paso 4 se añadió al mezclador y se mezcló durante 8 minutos.
Paso 6)
El granulado del paso 5 se comprimió en un comprimido que contenía mesilato de nelfinavir, 625 mg (como base libre).
Paso 7)
La suspensión de recubrimiento se preparó como sigue: en un contenedor de acero inoxidable, se dispersaron triacetina y Aquacoat ECD-30 en agua pura usando un mezclador impulsor, mezclando durante 45 minutos. Se añadieron y se dispersaron lentamente HPMC 2910-6 cps, Pharmacoat 603, talco, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo, mientras se mezclaban vigorosamente para evitar la intrusión de aire. La mezcla fue continua durante otros 60 minutos o hasta que una suspensión uniforme se obtuvo.
Paso 8)
Los núcleos del paso 6 se situaron en una cazuela cubierta perforada. Se calentaron con aire calentado a 50º\pm3ºC con encendidos intermitentes hasta que la temperatura de salida del aire alcanzó los 38º\pm3ºC.
Paso 9)
La temperatura del aire de entrada se incrementó a 60º\pm3ºC. Los núcleos del paso 8 se rociaron con la suspensión de recubrimiento del paso 7, se agitaron continuamente, usando un sistema de rociado de aire y manteniendo la temperatura de salida a 38º\pm3ºC. Se aplicó la película de recubrimiento, de 38 mg por comprimido (rango 35-41 mg en una base seca).
Paso 10)
La temperatura del aire de entrada se redujo a 40º\pm3ºC y los comprimidos recubiertos se secaron hasta que la pérdida de sequedad en los comprimidos a 90ºC fue inferior a 1,8%. El calor se paró y los comprimidos se enfriaron a temperatura ambiente por corrimiento lento ocasional.
Ejemplo V Comprimido de 625 mg de mesilato de nelfinavir de la invención
Composición mg/comprimido
Núcleo:
Mesilato de nelfinavir 730,625*
Poloxámero 188 (Lutrol® F68) 394,375**
Celulosa Microcristalina 40,000
Almidón de Maíz 20,000
Estearato magnésico 7,000
Peso del núcleo 1192,000
(Continuación)
Composición mg/comprimido
Capa de recubrimiento:
HPMC 2910 - 6 cps 13,140
Talco 4,085
Dióxido de titanio 4,084
Azul de FD \textamp C #2 0,591
Aquacoat ECD-30 4,400***
Triacetina 1,700
Agua Purificada 117,290****
Peso Total 1220,000
*Equivalente a 625 mg de base libre de Nelfinavir
**Aproximadamente 54% p/p de mesilato de nelfinavir
***Basado en el contenido sólido-base seco de una suspensión del 30%
\begin{minipage}[t]{155mm}****Eliminado durante el proceso; esta cantidad de agua no incluye la cantidad de agua presente en Aquacoat ECD-30. \end{minipage}
El método de granulación por fusión descrito en el Ejemplo IV se utilizó para las cantidades de composición mostradas en la tabla anterior al presente ejemplo. Las diferencias en el recubrimiento del comprimido está reflejado en los siguientes pasos numerados de 7 a 9 que reemplazan los pasos 7 y 9 del Ejemplo IV.
La suspensión de recubrimiento se preparó como sigue: en un contenedor de acero inoxidable, se dispersaron triacetina y Aquacoat ECD-30 en agua pura usando un mezclador impulsor, mezclando durante 45 minutos. Se añadieron y se dispersaron lentamente HPMC 2910-6 cps, talco, dióxido de titanio, y azul de FD&C #2, mientras se mezclaban vigorosamente para evitar la intrusión de aire. La mezcla fue continua durante otros 60 minutos o hasta que se obtuvo una suspensión uniforme.
La temperatura del aire de entrada se incrementó a 60º\pm3ºC. Los núcleos del paso 8 se rociaron con la suspensión de recubrimiento del paso 7, se agitaron continuamente, usando un sistema de rociado de aire y manteniendo la temperatura de salida a 38º\pm3ºC. Se aplicó la película de recubrimiento, de 28 mg por comprimido (rango 25-31 mg en una base seca).
Ejemplo VI Comprimido de 625 mg de mesilato de nelfinavir
Composición mg/comprimido
Mesilato de Nelfinavir 730,625*
Poloxámero 188 (Lutrol® F68) 182,656**
Almidón de maíz 102,616
Estearato magnésico 10,262
Peso del Comprimido 1026,159
*Equivalente a 625 mg de base libre de Nelfinavir
**Aproximadamente 25% p/p de Mesilato de Nelfinavir 
\newpage
La formulación del comprimido del Ejemplo VI se produjo por granulación de fusión caliente, como sigue:
El mesilato de nelfinavir y el Lutrol® F68 se mezclaron en un mezclador durante 10 minutos.
El polvo de mezcla del paso 1 se añadió a una extrusora de fusión caliente recubierta ajustada a 80º+5ºC mientras se mezcla vigorosamente hasta que se obtuvo una mezcla uniforme.
Los pasos 3 a 6 del Ejemplo IV se siguieron como los pasos 3 a 6 del siguiente ejemplo.
Ejemplo VII Comprimido de 625 mg de mesilato de nelfinavir 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición mg/comprimido
Mesilato de Nelfinavir 730,625*
Poloxámero 188 (Lutrol® F68) 243,542**
Almidón de maíz 109,457
Estearato magnésico 10,946
Peso de Comprimido 1094,570
*Equivalente a 625 mg de base libre de Nelfinavir
**Aproximadamente 33% p/p de Mesilato de Nelfinavir
El mismo procedimiento de granulación de fusión caliente se siguió como se describe en el Ejemplo VI.
Ejemplo VIII Comprimido de 625 mg de mesilato de nelfinavir de la invención 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición mg/comprimido
Mesilato de Nelfinavir 730,625*
Poloxámero 188 (Lutrol® F68) 343,824**
Almidón de maíz 120,725
Estearato magnésico 12,073
Peso del Comprimido 1207,247
*Equivalente a 625 mg de base libre de Nelfinavir
**Aproximadamente 47% p/p de Mesilato de Nelfinavir
El mismo procedimiento de granulación de fusión caliente se siguió como se describe en el Ejemplo VI.
Ejemplo IX Comprimido de 625 mg de mesilato de nelfinavir de la invención 
\vskip1.000000\baselineskip
Composición mg/comprimido
Mesilato de Nelfinavir 730,625*
Poloxámero 188 (Lutrol® F68) 443,215**
Almidón de maíz 131,892
Estearato magnésico 13,189
Peso del Comprimido 1318,921
*Equivalente a 625 mg de base libre de Nelfinavir
**Aproximadamente 61% p/p de Mesilato de Nelfinavir
El mismo procedimiento de granulación de fusión caliente se siguió como se describe en el Ejemplo VI.
Ejemplo X Prueba de disolución
Los comprimidos con mesilato de nelfinavir (Ejemplos I-IX) se evaluaron para disolución en 900 mL de 0,1N de una solución de ácido clorhídrico equilibrada a 37º\pm0,5ºC usando un método de paleta (USP Aparato 2) a 50 rpm. Se tomaron alícuotas de la muestra a diferentes intervalos de tiempo y analizados por espectrofotometría UV.
La Figura 1 presenta datos de disolución de formulaciones de comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir que no contienen el copolímero de bloqueo de la presente invención (Ejemplos II y III) comparados con las formulaciones de los comprimidos en mercado de 250 mg (Ejemplo I). Los datos de disolución de los comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir sin copolímero de bloqueo (Ejemplos II y III) fueron significativamente más bajos y menos completos que para las formulaciones de los comprimidos de 250 mg del mercado (Ejemplo I). Las formulaciones de comprimidos de los Ejemplos II y III contienen excipientes convencionales y se produjeron mediante un proceso de granulación húmeda acuoso convencional.
Tal como se muestra en la Figura 2, los resultados de la evaluación de la disolución indican que los datos de disolución de los comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir de acuerdo con la invención (Ejemplos IV y V) fueron significativamente más rápidos y totalmente completos comparados con los datos de disolución de los comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir que se prepararon usando excipientes farmacéuticamente convencionales y un proceso de granulación húmeda acuoso convencional (Ejemplos II y III).
Los datos de disolución de los comprimidos de los Ejemplos VI a IX se muestran en la Figura 3. Los resultados indican que la concentración del copolímero de bloqueo desarrolla un papel significante respecto a la tasa y totalidad de la disolución del mesilato de Nelfinavir. Los ejemplos VI y VII contienen Poloxámero 188 en una cantidad de 25% y 33% en peso de mesilato de Nelfinavir, respectivamente. Los Ejemplos VIII y IX, que contienen Poloxámero 188 en una cantidad de 47%, y 61% en peso de mesilato de Nelfinavir, respectivamente, mostraron una liberación más rápida y más completa.
Ejemplo XI Ensayo farmacocinético
Las formulaciones del mercado de comprimidos de 250 mg de mesilato de nelfinavir (Ejemplo I) y los comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir 625 de la invención (Ejemplo IV) se les evaluó su biodisponibilidad en el hombre. A cada sujeto se le administró un número de comprimidos de la formulación dada con un total de 1250 mg de mesilato de nelfinavir (calculado en forma de base libre). En este estudio, se tomaron 13 muestras de sangre para cada dato farmacocinético, esto es antes de la dosis, y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 18, y 24 horas después de la administración del fármaco. Las muestras de sangre venosa de aproximadamente 5 ml se recogieron en tubos heparinizados. El plasma se separó por centrifugación a 1500 g y 4ºC durante 10 minutos, en 60 minutos tras la toma de sangre. Las muestras de plasma a continuación se guardaron a -20ºC hasta su análisis. El contenido en Nelfinavir de las muestras de plasma se determinó por cromatografía líquida- espectrometría de masas tándem (LC-MS/MS). El límite de la cuantificación fue de 4 ng/ml.
Los datos de concentración en plasma versus tiempo se usaron para la estimación de parámetros farmacocinéticos. Los métodos estándar no compartimentales se aplicaron usando el programa WinNonlin 3.1. El tiempo de la muestra de antes de la dosis se fijó como el dato a tiempo cero y los tiempos de las muestras tras la dosis se usaron como tiempos reales. Se estimaron los siguientes parámetros:
C_{max}, concentración máxima en plasma observada.
t_{max}, tiempo de la concentración máxima en plasma observada.
AUC_{0-24h}, calculada usando los modelos computacionales de WinNonlin para las AUCs parciales y el modelo trapezoidal lineal.
AUC_{0-inf}, calculado por AUC_{ult} + ((C_{ult})/k), donde fue posible una valoración de k (constante de la tasa de eliminación terminal).
t_{1/2}, tiempo de vida media terminal, calculado por Ln(2)/k, donde fue posible una valoración de k.
Los resultados de esta evaluación de la biodisponibilidad se muestran en la Tabla I posterior.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I Resumen de los parámetros farmacocinéticos tras la administración de 1250 mg de mesilato de nelfinavir (en forma de base libre)*: 2 x comprimidos de 625 mg de la invención (Ejemplo IV) comparado con 5 comprimidos de 250 mg de la formulación del mercado (Ejemplo I)
2
3
Los datos mostrados en la Tabla I y representados en la Figura 4 indican que la biodisponibilidad en el hombre de 2 comprimidos de 625 mg de mesilato de nelfinavir de la invención (Ejemplo IV), era comparable a la de 5 comprimidos de 250 mg de la formulación del mercado (Ejemplo I), cuando se administraba con comida. La presente invención proporciona de forma ventajosa composiciones farmacéuticas orales unitarias sólidas de mayor dosis de mesilato de nelfinavir con una disolución y biodisponibilidad satisfactorias.

Claims (12)

1. Una forma de dosificación farmacéutica oral unitaria sólida granulada de fusión del mesilato de nelfinavir amorfo que comprende mesilato de nelfinavir amorfo, y un copolímero de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno, sintético, no iónico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, dicho copolímero tiene un punto de fusión de al menos 40ºC.
2. La forma de dosificación granulada de fusión, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho copolímero está presente desde un 40% a un 65% en peso del Mesilato de Nelfinavir.
3. La forma de dosificación granulada de fusión, de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde dicho copolímero tiene un punto de fusión de 40ºC a 60ºC.
4. La forma de dosificación granulada de fusión, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho copolímero tiene un valor de HLB a 25ºC de al menos 14.
5. La forma de dosificación granulada de fusión, de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho copolímero tiene un valor de HLB a 25ºC de 14 a 29.
6. La forma de dosificación granulada de fusión, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho copolímero tiene un contenido en óxido de etileno de al menos un 70% en peso.
7. La forma de dosificación granulada de fusión, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, con un contenido de mesilato de Nelfinavir, calculado como base de nelfinavir de 400 mg a 700 mg.
8. La forma de dosificación granulada de fusión, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, que además comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistente en estabilizantes, agentes humectantes, aglutinantes, disgregantes, diluyentes, solubilizantes, y lubricantes.
9. La forma de dosificación granulada de fusión, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, que es un comprimido, una cápsula o un comprimido oblongo.
10. Un proceso para la elaboración de una forma de dosificación farmacéutica oral unitaria sólida granulada de fusión, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, comprendiendo los pasos de:
(a)
calentar una mezcla que comprenda el mesilato de nelfinavir amorfo y el polímero de bloqueo de óxido de etileno y óxido de propileno, sintético, no iónico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, teniendo dicho copolímero un punto de fusión de al menos 40ºC, a una temperatura desde alrededor del punto de fusión del copolímero hasta por debajo de la temperatura de descomposición del mesilato de Nelfinavir,
(b)
mezclar la amalgama para formar un granulado de fusión, y
(c)
procesar el granulado de fusión en dicha forma de dosificación de Mesilato de Nelfinavir amorfo.
11. Una forma de dosificación farmacéutica oral unitaria sólida granulada de fusión,de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en terapia.
12. Una forma de dosificación oral unitaria sólida granulada de fusión, de acuerdo con la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el VIH.
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