SK14572003A3 - Farmaceutická lieková forma amorfného nelfinavir mesylatu - Google Patents

Farmaceutická lieková forma amorfného nelfinavir mesylatu Download PDF

Info

Publication number
SK14572003A3
SK14572003A3 SK1457-2003A SK14572003A SK14572003A3 SK 14572003 A3 SK14572003 A3 SK 14572003A3 SK 14572003 A SK14572003 A SK 14572003A SK 14572003 A3 SK14572003 A3 SK 14572003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dosage form
nelfinavir mesylate
copolymer
nelfinavir
mesylate
Prior art date
Application number
SK1457-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Howard Infeld
Wantanee Phuapradit
Navnit Hargovindas Shah
Lin Zhang
Original Assignee
F.Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F.Hoffmann-La Roche Ag
Publication of SK14572003A3 publication Critical patent/SK14572003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka pevnej jednotkovej perorálnej farmaceutickej liekovej formy amorfného nelfinavir mesylatu, obsahujícej amorfný nelfinavir mesylat a farmaceutický prijatelný, rozpustný vo vode neióntový syntetický blokový kopolymér etylénoxidu a propylénoxidu, pričom kopolymér má teplotu topenia najmenej 40 °C. Ďalej sa vynález týka spôsobu výroby liekovej formy, ktorý zahŕňa postup granulácie horúcej taveniny.
Doterajší stav techniky
Nelfinavir mesylat je jeden z niekoľkých inhibítorov proteázy, používaných na obmedzenie replikácie vírusov a zlepšenie imunitných funkcií u jednotlivcov infikovaných HIV. Informácie, týkajúce sa nelfinavir mesylatu boli publikované v článku Viracept® (Nelfinavir Mesylate, AG1343): A Potent, Orally Bioavailable Inhibitor of HIV -1 Protease, Kaldor et. al., J. Med. Chem., 40,3979 -85 (1997), a jeho použitie v liečbe HIV bolo publikované v článku Nelfinavir: An Update on its Use in H IV Infection, Bardsley -Elliot et. al., Drugs, 59 (3), 581-620 (2000).
Nelfinavir mesylat je biely až špinavo biely amorfný prášok, ktorý je slabo rozpustný vo vode pri pH nižšom ako 4 alebo rovnajúcom sa 4. Nelfinavir mesylat má molekulovú hmotnosť 663,90 (567,79 ako voľná báza).
Nelfinavir mesylat je komerčne dostupný ako 250 mg tablety (ako voľná báza nelfinaviru). Agouron Pharmaceuticals, Inc., že tablety Viracept® ďalej
Predáva sa pod názvom Viracept® spoločnosti Pfizer. Je známe, obsahujú kremičitan vápenatý, krospovidon, stearát horečnatý, modrý prášok FD&C č. 2, hydroxypropylmetylcelulózu a triacetín. Patent Spojených štátov č. 6 001 851, autori Albizati et al., udelený Agouron Pharmaceuticals, Inc., popisuje kompozíciu na tablety (formulácie 9) obsahujúce 292 mg inhibítora HIV, ktorý môže byť nelfinavir mesylat. Patent nešpecifikuje predávanú formuláciu, Viracept®, hoci publikovaný prípravok obsahuje kremičitan vápenatý, krospovidon a stearát horečnatý. Každý z kremičitanu vápenatého a krospovidonu predstavuje 25 % prípravku uvedeného v patente.
Čo sa týka dospelých pacientov, doporučená perorálna dávka nelfinavir mesylatu (vypočítaná ako voľná báza nelfinaviru), je 750 mg (3 x 250 mg tablety) trikrát denne alebo alternatívny režim 1 250 mg (5 x 250 mg tablety) dvakrát denne. Hoci sa uskutočňuje program dávkovania dvakrát alebo trikrát denne, záťaž tabletami je v priebehu dňa významná. Komplikácie pacienta sú teda rozhodne oblasťou, do ktorej sa sústreďuje záujem.
Blokové kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu, ktoré sú uvedené ako poloxamery v NF Monografii Poloxamer, sú dostupné v širokom rozsahu molekulových hmotností a teplôt topenia. Predávajú sa pod názvom Lutrol® alebo Pluronic® firmou BASF Corporation. Poloxamery sú široko používané ako farmaceutické zmáčadlá a solubilizačné činidlá, typicky v malom množstve.
Je taktiež známe, že poloxamery môžu byť použité vo farmaceutických formuláciách dostupnosti lieku. Napríklad na zosilnenie patent Spojených biologickej štátov č.
834 472, autori San gekar et al., popisujú, že zahrnutie neióntového surfaktantu, ktorý je blokový kopolymér etylénoxidu a propylénoxidu, v prípravku protiplesňovej zlúčeniny majúcej extrémne nízku rozpustnosť vo vode, môže zosilniť biologickú dostupnosť zlúčeniny. Patent Spojených Štátov č. 5 281 420, autori Kelmu et al., popisujú formuláciu liečiva tebufelónu, protizápalového, analgetického a/lebo tebufelónu, antipyretického prípravku, ktorý je nerozpustný. Absorpcia tebufelónu traktu je pomerne nízka. Kelm et. Al. popísali pevnú disperziu tebufelónu, zhotovenú spoločným topením poloxameru a tebufelónu (teplota topenia 70 ’C) za vzniku homogénnej roztavenej zmesi. Pevné disperzie homogénnej roztavenej zmesi sú výsledkom ochladenia a stuhnutia zmesi. Poloxamerový surfaktant je zahrnutý preto, aby poskytol nevyhnutnú solubilizáciu vysoko nerozpustného liečiva za tvorenia roztavenej zmesi.
v podstate vo vode z gastrointestinálneho
Pevná jednotková perorálna lieková forma s vysokou silou dávky, napr. tableta, nelfinavir mesylatu, ktorá sa uspokojivo rozpúšťa a má prijatelnú biologickú dostupnosť, očividne nebola úspešne vyvinutá skôr, ako bol popísaný predkladaný vynález. To môže byť čiastočne spôsobené hydrofóbnou povahou liečiva, ktorá zodpovedá za jeho nízku rozpustnosť vo vode. Okrem toho , nelfinavir mesylat v pevných jednotkových liekových formách s vysokou dávkou gélovatie pri expozícii fyziologickej tekutiny. Gél spomaľuje rozpúšťanie a biologickú dostupnosť liečiva. Problém gélovatenia sa zhoršuje so zvyšujúcou sa dávkou liečiva.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje pevnú jednotkovú perorálnu farmaceutickú liekovú formu amorfného nelfinavir mesylatu obsahujúcu amorfný nelfinavir mesylat a farmaceutický prijatelný, vo vode rozpustný neióntový syntetický blokový kopolymér etylénoxidu a propylénoxidu, pričom kopolymér má teplotu topenia najmenej 40 °C. Farmaceutická lieková forma s vysokou dávkou nelfinavir mesylatu podlá vynálezu vykazuje uspokojivé rozpúšťanie a biologickú dostupnosť.
Predkladaný vynález taktiež poskytuje spôsob prípravy pevnej jednotkovej perorálnej farmaceutickej liekovej formy amorfného nelfinavir mesylatu obsahujúcej: (a) zahrievanie zmesi amorfného nelfinavir mesylatu a farmaceutický prijateľného, vo vode rozpustného neióntového syntetického blokového kopolyméru etylénoxidu a propylénoxidu, pričom kopolymér má teplotu topenia najmenej 40 ’C, pri teplote od teploty topenia kopolyméru po teplotu pod teplotou rozkladu nelfinavir mesylátu, (b) miešanie zmesi za vzniku roztaveného
granulátu a jednotkovej mesylatu. (c) spracovanie roztaveného granulátu imorfného do pevnej nelfinavir
perorálnej liekovej formy e
Popis obrázkov
Obrázok 1 uvádza disolučné profily tabliet so 625 mg
nelfinavir mesylatu ( príklady II a III) v porovnaní
s predávanou formuláciou (tablety) s 250 mg (príklad I) ·
Obrázok 2 uvádza disolučné profily tabliet s 625 mg nelfinavir mesylatu podlá vynálezu (príklady IV a V) v porovnaní s inými tabletami so 625 mg nelfinavir mesylatu (príklady II a III).
Obrázok 3 ukazuje účinok koncentrácie Poloxameru 188 na disolučné profily tabliet so 625 mg nelfinavir mesylatu (príklady VI, VII, VIII a IX).
Obrázok 4 ukazuje priemerné plazmatické koncentrácie proti časovým profilom po podávaní 2 x denne tabliet so 625 mg nelfinavir mesylatu podlá vynálezu (príkladový IV) v porovnaní s podávaním 5 x denne tabliet predávanej formulácie s 250 mg (príklad I).
Podrobný popis vynálezu
Prekvapivo bolo zistené, že ak je amorfný nelfinavir mesylát granulovaný v zmesi s farmaceutický prijateľným vo vode rozpustným neióntovým syntetickým blokovým kopolymérom etylénoxidu a propylénoxidu podlá vynálezu, vykazuje významné zlepšenie rýchlosti rozpúšťania liečiva s následnou uspokojivou biologickou dostupnosťou. Nelfinavir mesylát používaný na pevnú jednotkovú liekovú formu podľa vynálezu, je amorfný. Dávkové množstvá sú vypočítané ako volná báza nelfinaviru, ak to nie je uvedené inak. Farmaceutická lieková forma podía vynálezu je vysoká jednotková dávka nelfinavir mesylatu v porovnaní s predávanou formuláciou s 250 mg a je vhodná na perorálne podávanie. Čo sa týka pacientovej komplikácie a prijateľnosti pre pacienta, maximálna hmotnosť pevnej jednotkovej perorálnej farmaceutickej liekovej formy je typicky 1,0 g až 1,5 g. Predkladaný vynález zahŕňa pevné jednotkové perorálne liekové formy, ktoré majú nelfinavir mesylat v dávke od 400 mg, dávke, pri ktorej schopnosť nelfinavir mesylatu gélovatieť začína predstavovať značný problém, keď je formulovaný s použitím obvyklých farmaceutických excipientov a spôsobov, do 700 mg. Lieková forma obsahuje nelfinavir mesylat v množstve 400 mg až 700 mg, výhodne 500 mg až 700 mg. Výhodné dávkové množstvo je napríklad 625 mg.
Farmaceutický prijateľný vo vode rozpustný neióntový syntetický blokový kopolymér etylénoxidu a propylénoxidu podľa predkladaného vynálezu má spravidla molekulovú hmotnosť 6 000 D až 18 000 D, výhodne od 6 800 D do 17 500 E a teplotu topenia výhodne 40 °C až 60 °C, výhodnejšie od 49 °C do 57 °C. Hodnota hydrofilný/lipofilný rovnováhy (HLB) v 25 °C je výhodne aspoň 14, výhodne 14 až 29, výhodnejšie 22 až 29. Kopolymér je vo vode ľahko rozpustný. Typicky má kopolymér podľa predkladaného vynálezu obsah etylénoxidu (percento oxyetylénových skupín) aspoň 70 % (hmotnosti) , výhodne 70 % až 85 % (hmotnosti). Vhodné farmaceutický prijateľné vo vode rozpustné neióntové syntetické blokové kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu sú uvedené v NF Monografii Poloxamer. Výhodné kopolyméry podľa vynálezu zahŕňajú Lutrol® alebo Pluronic® F68, F87, F108 a F127 (BASF Corporation) . Veľmi dobré výsledky sa dosiahli s Pluronic® F68. Kopolyméry majú nasledujúce charakteristické vlastnosti:
Lutrol® Poloxamer, NF % hmotnosti oxyetylénu Molekulová hmotnosť (D) Teplota top. (°C) Hodnota HLB v 25 °C
F68 188 81,8 ± 1,9 7 680-9 510 52 29
F87 237 72,4 ± 1,9 6 840-8 830 49 24
F108 338 83, 1 ± 1,7 12 700-17 400 57 27
F127
407
73,2 ± 1,7
840-14 600
Farmaceutická lieková forma podlá vynálezu výhodne obsahuje blokový kopolymér v množstve 40 % až 65 % (hmotnosti) nelfinavir mesylatu, výhodne 45 % až 60 % a výhodnejšie 50 % až 55 % (hmotnosti) nelfinavir mesylatu.
Lieková forma nelfinavir mesylatu podľa predkladaného vynálezu je výhodne tvorená postupom granulácie horúcej taveniny. Postup granulácie horúcej taveniny podľa predkladaného vynálezu obsahuje zmiešanie nelfinavir mesylatu a kopolyméru a zahrievanie zmesi na teplotu od teploty topenia kopolyméru po teplotu pod teplotou rozkladu nelfinavir mesylatu. Postup granulácie horúcej taveniny má za následok roztavený granulát, ktorý obsahuje granuly liečiva obklopené kopolymérom. Zahrievaná zmes sa mieša, pokým sú nie získané také roztavené granuly. Výhodne sa zmes zahrieva na teplotu, pri ktorej nelfinavir mesylat zostane v pevnej forme v zmesi nelfinavir mesylat -kopolymér. Na prípravu roztaveného granulátu môže byť použitý plášťový mixér alebo vytláčací lis na horúcu taveninu.
V zmesi nelfinavir mesylatu a kopolyméru môže byť zahrnutý jeden alebo viac excipientov. Excipient môže byť vybratý zo skupiny, ktorú tvoria stabilizátory, zmáčadlá, spojivá, rozvoľňovadlá, riedidlá a solubilizačné činidlá. Príklady aditív na zahnutie do zmesi nelfinavir mesylatu-kopolyméru sú povidon, polyetylénglykol a polyoxyetylénsorbitan estery C8C18 mastných kyselín, (napr. Tween® 20, Tween® 60 a Tween® 80), a pod. Zahrievaná zmes sa mieša a vytvárajú sa roztavené granuly, čo má za následok roztavený granulát, ktorý obsahuje jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipientov. Roztavený granulát sa potom môže namlieť a zmiešať s jedným alebo viacerými farmaceutickými excipientami. Excipient pridávaný k mletému granulátu môže byť vybratý zo skupiny, ktorú tvoria lubrikanty, rozvolňovadlá a riedidlá. Farmaceutický excipient môže byť napríklad mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, stearát horečnatý, a pod.
Postup granulácie horúcej taveniny podľa predkladaného vynálezu zahŕňa granuláciu horúcej taveniny nelfinaviru s farmaceutický prijateľným vo vode rozpustným neióntovým syntetickým blokovým kopolymérom etylénoxidu a propylénoxidu, pričom kopolymér má teplotu topenia najmenej 40 °C, pri teplote od teploty topenia kopolyméru po teplotu pod teplotou rozkladu nelfinavir mesylatu. Výhodne je teplota od 50 °C po 85 ’C, s podmienkou, že teplota je aspoň teplota topenia kopolyméru. Roztavený granulát, či je už pripravený s nejakými ďalšími farmaceutickými excipientami alebo bez nich, je potom spracovaný do pevnej jednotkovej perorálnej liekovej formy.
Na prípravu tabliet môže byť roztavený granulát spracovaný do pevnej jednotkovej perorálnej liekovej formy mletím, lubrikáciou, lisovaním (tabletovaním), a typicky obaľovaním vodným filmom.
V uskutočnení predkladaného vynálezu sú tablety pripravené takto:
a) zmiešanie amorfného nelfinavir mesylatu v množstve od 400 mg do 700 mg (vypočítané ako voľná báza) na jednotkovú dávku s kopolymérom podlá vynálezu v množstve 40 % až 65 % (hmotnosti) nelfinavir mesylatu,
b) miešanie práškovej zmesi z kroku (a) v plášťovom vysokootáčkovom granulátore v 60 °C ± 10 °C s podmienkou, že teplota je aspoň teplota topenia kopolyméru alebo v plášťovom vytlačovaccm lise na horúcu taveninu v 80 ’C ± 5 °C, pokial sa nezískajú roztavené granuly, ochladenie roztaveného granulátu na teplotu miestnosti,
c) mletie granulátu z kroku (b) na jemný prášok,
d) zmiešanie mletého granulátu z kroku (c) s ďalšími vhodnými tabletovými riedidlami, ako je napríklad kukuričný škrob a mikrokryštalická celulóza,
e) lubrikácia granulátu z kroku (d) použitím vhodného lubrikantu, ako je napríklad stearát horečnatý,
f) kompresia záverečnej zmesi z kroku (e) na tabletovacom lise,
g) potiahnutie tablety z kroku (f) vodným filmom.
Farmaceutická lieková forma podľa alternatívne pripravená vytlačovaním Vytláčanie horúcej taveniny sa môže lisovaných tabliet.
vynálezu môže byť horúcej taveniny, použiť na výrobu
Pevnou perorálnou jednotkovou liekovou formou môže byť tableta, tobolka alebo kapleta. Farmaceutický prípravok môže obsahovať jeden alebo viacero farmaceutický prijatelných excipientov vybratých zo skupiny, ktorú tvoria stabilizátory, zmáčadlá, spojivá, rozvolňovadlá, riedidlá, solubilizačné činidlá a lubrikanty. Napríklad excipientom môže byť mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, stearát horečnatý, povidon, polyetylénglykol a polyoxyetylénsorbitan, estery C8C18 mastných kyselín, (napr. Tween® 20, Tween® 60 a Tween® 80), a pod.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad I
Tableta s 250 mg nelfinavir mesylatu (predávaná formulácia)
V predkladanom príklade boli použité komerčné tablety Viracept®.
Príklad II
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylatu
Prípravok Mg/tableta
Nelfinavir mesylat 730,625*
Krospovidon 240,000
Kremičitan vápenatý 217,375
Purifikovaná voda q.s. **
Stearát horečnatý 12,000
Hmotnosť tablety 1200,000
* Ekvivalent 625 mg volnej bázy nelfinaviru ** Odstránené počas spracovnia
Tabletová formulácia z príkladu II bola pripravená obvyklým postupom vodnej mokrej granulácíe.
Príklad III
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylatu
Prípravok mg/tableta
Nelfinavir mesylat 730,625*
Krospovidon 100,000
Bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý 169,375
Purifikovaná voda q.s. **
Stearát horečnatý 10,000
Hmotnosť tablety 1010,000
* Ekvivalent 625 mg voľnej bázy nelfinaviru ** Odstránené počas spracovania
Tabletová formulácia z príkladu III bola tvorená známym postupom vodnej mokrej granulácie.
Príklad IV
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylatu podľa vynálezu
Prípravok Mg/tableta
Jadro:
Nelfinavir mesylat 730,625*
Poloxamer 188 (Lutrol® F68) 394,375**
Kukuričný škrob 60,000
Stearát horečnatý 7, 000
Hmotnosť jadra 1192,000
Obalový film:
HPMC 2910-6 cps 7,341
Pharmacoat 603 10,500
Talok 5,969
Oxid titaničitý 5,682
Červený oxid železnatý 0,048
Žltý oxid železitý 0,048
Aquacoat ECD-30 5,987***
Triacetín 2,425
Purifikovaná voda 138,030****
Celková hmotnosť 1230,000
* Ekvivalent 625 mg volnej bázy nelfinaviru ** Približne 54 % (hmotnosť/hmotnosť) nelfinavir mesylatu *** Na základe obsahu suchej -pevnej látky v 30 % suspenzii **** Odstránené počas spracovania, toto množstvo voda nezahŕňa množstvo vody prítomnej v Aquacoat ECD-30
Tabletová formulácia z príkladu IV bola tvorená s použitím nasledujúceho postupu granulácie horúcej taveniny:
Krok 1) Nelfinavir mesylat a Lutrol® F68 boli zmiešané v plášťovom vysokorýchlostnom strihovom granulátore s nastavením teploty na 25 °C ± 5 °C počas 5 minút s použitím lopatkového kolesa za nízkej rýchlosti a sekacích nožov pri nízkej rýchlosti.
Krok 2) Plášťová teplota bola zvýšená na 60 °C ± 10 °C s podmienkou, že teplota bola aspoň v teplote topenia Lutrol® F68, pričom miešanie práškovej zmesi (kroku 1) vo vysokorýchlostnom strihovom granulátore pokračovalo s použitím lopatkového kolesa pri nízkej rýchlosti a sekacích nožov pri nízkej rýchlosti, pokiaľ sa nezískal vhodný granulát, pričom v tomto okamžiku lopatkové koleso a sekacie nože boli vypnuté.
Krok 3) Zahievanie plášťa bolo vypnuté. Produkt bol ochladený na teplotu miestnosti prietokom vodou z vodovodu (25 C ± 5 C) do plášťa nádoby, s prerušovanými nárazmi lopatkového kolesa a sekacích nožov pri nízkej rýchlosti.
Krok 4) Granulát z kroku 3 sa namlel.
Krok 5) Približne 50 % mletého granulátu z kroku 4 bolo vložené do dvojitého miesiča. Do miesiča sa pridal kukuričný škrob a stearát horečnatý (preosiate cez sito z nerezovej ocele o velkosti ôk 30). Do miesiča sa pridal o zvyšok mletého granulátu z kroku 4 a miešal sa počas 8 minút.
Krok 6) Granulát z kroku 5 bol komprimovaný do tablety obsahujúcej 625 mg nelfinavir mesylatu (ako voľná báza).
Krok 7) Obalovacia suspenzia bola pripravená takto: v nádobke z nerezovej ocele boli dispergované triacetín a Aquacoat ECD -30 v purifikovanej vode s použitím vrtuľového miesiča, miešanie prebiehalo počas 45 minút. Boli pridané HPMC 2910 -6 cps, Pharmacoat 603, talok, oxid titaničitý, červený oxid železnatý a žltý oxid železitý, a pomaly dispergované, za jemného miešania, aby se zabránilo zachytávaniu vzduchu. Miešanie pokračovalo ďalších 60 minút alebo pokým sa nezískala jednotná suspenzia.
Krok 8) Jadrá z kroku 6 sa vložili do perforovanej obaľovacej panvy. Zahrievali sa prívodom teplého vzduchu s teplotou 50 °C ± 3 °C s prerušovanými nárazmi, pokým teplota odvádzaného vzduchu nedosiahla 38 °C ± 3 °C.
Krok 9) Teplota privádzaného vzduchu sa zvýšila na SO °C ± 3 °C. Na jadrá z kroku 8 sa rozprášila obalovacia suspenzia z kroku 7, jadrá sa nepretržite miešali s použitím vzduchového rozprašovacieho systému a udržiavaním teploty odvádzaného vzduchu na 38 °C ± 3 °C. Bol aplikovaný obalový film v množstve 38 mg na tabletu (rozsah 35 až 41 mg pri suchom základe).
Krok 10) Teplota privádzaného vzduchu bola znížená na 40 °C + 3 °C a potiahnuté tablety sa sušili nárazmi, pokým strata pri sušení tabliet pri 90 °C nebola menšia ako 1,8 %. Zahrivanie bolo vypnuté a tablety sa ochladili na teplotu miestnosti príležitostnými nárazmi.
Príklad V
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylatu podľa vynálezu
Prípravok Mg/tableta
Jadro:
Nelfinavir mesylat 730,625*
Poloxamer 188 (Lutrol® F68) 394,375**
Mikrokryštalická celulóza 40,000
Kukuričný škrob 20,000
Stearát horečnatý 7,000
Hmotnosť jadra 1192,000
Obalový film:
HPMC 2910-6 cps 13,140
Talok 4,085
Oxid titaničitý 4,084
FD&C modr č. 2 0,591
Aquacoat ECD-30 4,400***
Triacetín 1,700
Purifikovaná voda 117,290****
Celková hmotnosť 1220,000
* Ekvivalent 625 mg volnej bázy nelfinaviru ** Približne 54 % hmotnosť/hmotnosť nelfinavir mesylatu *** Na základe obsahu suchéj-pevnej látky v 30 % suspenzii **** Odstránené počas spracovania, toto množstvo voda nezahŕňa množstvo vody prítomnej v Aquacoat ECD-30
Použil sa postup s roztaveným granulátom, uvedený v príklade IV so zložkami kompozície v množstvách, ktoré sú uvedené v tabuľke, uvedenej vyššie pre tento príklad. Rozdiely v obaľovaní tabliet sú vyjadrené v nasledujúcich krokoch, očíslovaných ako 7 a 9, ktoré tu nahrádzajú kroky 7 a 9 z príkladu IV.
Obaľovacia suspenzia bola pripravená takto: v nádobke z nerezovej ocele sa dispergovali triacetín a Aquacoat ECD-30 v purifikovanej vode s použitím vrtuľového miesiča, miešanie prebiehalo počas 45 minút. Pridali sa HPMC 2910-6 cps, talok, oxid titaničitý a FD&C modr. č. 2a pomaly sa dispergovali, za jemného miešania, aby sa zabránilo zachytávaniu vzduchu. Miešanie pokračovalo ďalších 60 minút alebo pokým nebola získaná jednotná suspenzia.
Teplota privádzaného vzduchu sa zvýšila na 60 °C ± 3 ’C. Na jadrá z kroku 8 bola rozprášená obaľovacia suspenzia z kroku 7, jadrá sa potom nepretržite miešali s použitím vzduchového rozprašovacieho systému a udržiavaním teploty odvádzaného vzduchu na 38 °C ± 3 ’C. Bol aplikovaný obalový film v množstve 28 mg na tabletu (rozsah 25 až 31 mg pri suchom základe).
Príklad VI
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylatu
Prípravok Mg/tableta
Nelfinavir mesylát 730,625*
Poloxamer 188 (Lutrol® F68) 182,656**
Kukuričný škrob 102,616
Stearát horečnatý 10,262
Hmotnosť tablety 1026,159
* Ekvivalent 625 mg voľnej bázy nelfinaviru ** Približne 25% (hmotnosť/hmotnosť) nelfinavir mesylatu
Tabletová formulácia z príkladu VI bola pripravená granuláciou horúcej taveniny takto:
Nelfinavir mesylát a Lutr ol® F68 boli miešané v mixéri počas 10 minút.
Prášková zmes z kroku 1 sa pridala do plášťového vytláčacieho lisu na horúcu taveninu nastaveného na teplotu 80 °C +5 °C, a pokračovalo dôkladné miešanie, kým sa nezískala homogénna roztavená zmes.
Za krokmi 3 až 6 z príkladu IV potom nasledovali kroky 3 až 6 tohto príkladu.
Príklad VII
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylatu
Prípravok Mg/tableta
Nelfinavir mesylát 730,625*
Poloxamer 188 (Lutrol® F68) 243,542**
Kukuričný škrob 109,457
Stearát horečnatý 10,946
Hmotnosť tablety 1094,570
* Ekvivalent 625 mg volnej bázy nelfinaviru ** Približne 33 % (hmotnosť/hmotnosť) nelfinavir mesylatu
Nasledoval rovnaký postup granulácie horúcej taveniny, ako bol popísaný v príklade VI.
Príklad VIII
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylatu podía vynálezu
Prípravok Mg/tableta
Nelfinavir mesylat 730,625*
Poloxamer 188 (Lutrol® F68) 343,824**
Kukuričný škrob 120,725
Stearát horečnatý 12,073
Hmotnosť tablety 1207,247
* Ekvivalent 625 mg volnej bázy nelfinaviru ** Približne 47 % (hmotnosť/hmotnosť) nelfinavir mesylatu
Nasledoval rovnaký postup granulácie horúcej taveniny, ako bol popísaný v príklade VI.
Príklad IX
Tableta s 625 mg nelfinavir mesylatu podlá vynálezu
Prípravok Mg/tableta
Nelfinavir mesylat 730,625*
Poloxamer 188 (Lutrol® F68) 443,215**
Kukuričný škrob 131,892
Stearát horečnatý 13,189
Hmotnosť tablety 1318,921
* Ekvivalent 625 mg voľnej bázy nelfinaviru ** Približne 61 % (hmotnosť/hmotnosť) nelfinavir mesylatu
Nasledoval rovnaký postup granulácie horúcej taveniny, ako bol popísaný v príklade VI.
Príklad X
Testovanie rozpúšťania (disolučné testy)
Tabletové formulácie obsahujúce nelfinavir mesylat (príklady I až IX) boli hodnotené, čo sa týka rozpúšťania v 900 ml 0,1 N ro ztoku kyseliny chlorovodíkovej ekvilibrovaného v 37 °C ± 0,5 °C s použitím metódy s lopatkovým miešačom (USP Apparatus 2) v 50 rpm. V rôznych časových intervaloch boli odeberané alikvotné čiastky vzoriek a analyzované UV spektrofotometriou.
Obrázok 1 uvádza disolučné profily tabletových formulácií s 625 mg nelfinavir mesylatu, ktoré neobsahujú blokový kopolymér podlá predkladaného vynálezu (príklady II a III) v porovnaní s profilmi predávanej (tabletovej) formulácie s 250 mg (príklad I) . Disolučné profily tabliet s 625 mg nelfinavir mesylatu bez blokového kopolyméru (príklady II a III) boli omnoho pomalšie a menej kompletné ako profily predávanej (tabletovej) formulácie s 250 mg (príklad I). Tabletové formulácie z príkladov II a III obsahujú známe excipienty a boli zhotovené obvyklými postupmi vodnej mokrej granulácie.
Ako sa vysvetlilo na obrázku 2, výsledky hodnotenia rozpúšťania ukazujú, že disolučné profily tabliet s 625 mg nelfinavir mesylatu podlá vynálezu (príklady IV a V) boli významne rýchlejšie a v podstate kompletné v porovnaní s disolučnými profilmi tabliet s 625 mg nelfinavir mesylatu, ktoré boli pripravené použitím obvyklých farmaceutických excipientov a zaužívaného postupu vodnej mokrej granulácie (príklady II a III).
Disolučné profily tabliet z príkladov VI až IX sú zobrazené na obrázku 3. Výsledky ukazujú, že koncentrácia blokového kopolyméru má významnú úlohu, čo sa týka rýchlosti a úplnosti rozpúšťania nelfinavir mesylatu. Príklady VI a VII obsahujú Poloxamer 188 v množstve 25 % a 33 % ( hmotnosti) nelfinavir mesylatu, v danom poradí. Príklady VIII a IX, ktoré obsahujú Poloxamer 188 v množstve 47 % a 61 % (hmotnosti) nelfinavir mesylatu, v danom poradí, vykazujú rýchlejšie a celkovejšie uvoľňovanie.
Príklad XI
Farmakokinetické testovanie
U tabliet predávanej formulácie s 250 mg nelfinavir mesylátu (príklad I) a tabliet s 625 mg nelfinavir mesylátu podlá vynálezu (príklad IV) , bola hodnotená biologická dostupnosť u človeka. Každému pacientovi sa podával počet tabliet danej formulácie do celkové dávky 1250 mg nelfinavir mesylátu (vypočítané ako volná báza). V tejto štúdii bolo odeberané 13 vzoriek krvi pre každý farmakokinetický profil, tj. pred podaním dávky a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 18 a 24 hodín po podávaní liečiva. Vzorky žilovej krvi približne 5 ml boli odobraté do heparinizovaných skúmaviek. Plazma bola oddelená centrifugáciou v 1500 g a 4 °C počas 10 minút behom 60 minút od odberu krvi. Vzorky plazmy boli hneď uložené v -20 °C až do uskutočnenia analýzy. Obsah nelfinaviru vo vzorkách plazmy bol určovaný tandemovou kvapalinovou chromatografiou hmotnostnou spektrometriou (LC -MS/MS). Limit kvantifikácie bol nastavený na 4 ng/ml.
Na ohodnotenie farmakokinetických parametrov sa použila plazmatická koncentrácia oproti časovým profilom. Boli aplikované štandardné nekompartmentové metódy s použitím Software WinNonlin 3.1. Čas profilu pri odbere vzoriek pred podaním dávky bol nastavený na nulu a časy odberov vzoriek po podaní dávky boli použité ako aktuálne časy. Boli hodnotené nasledujúce parametre:
Cmax, maximálna pozorovaná plazmatická koncentrácia
Tmax/ čas maximálnej pozorovanej plazmatickej koncentrácie
AUC0-24hz vypočítaná s použitím WinNonlin výpočtových pravidiel pre parciálne AUC a lineárne líchobežníkové pravidlo
AUC0-inf, vypočtítané pomocou AUCposiedný + (C posledný) /k) , kde bylo realizované stanovenie hodnoty k (konštanta koncovej rýchlosti eliminácie)
T1/2, koncový polčas, vypočítaný pomocou Ln(2)/k, kde bolo realizované stanovenie hodnoty k
Výsledky tohto hodnotenia biologickej dostupnosti sú uvedené v tabulke I nižšie.
Tabuľka I
Zhrnutie farmakokinetických parametrov po podávaní 1250 mg nelfinavir mesylatu (ako volná báza) *: 2 x tablety s 625 mg podlá vynálezu (príklad IV) porovnávané s 5 x tabletami s 250 mg predávanej formulecie (príklad I)
Nelfinavir 1250 mg (na základe voľnej bázy)
Parameter (jednotka) príklad I príklad IV
N = 12 N = 12
AUC0-24h (x 10 3 hodina ng/ml)
Medián (min-max) 43,5 (21,1-89,7) 37,0 (27,5-73,2)
Priemer 44,4 42,3
Geometrický priemer 41,8 40,0
CV% 38,6 37,4
Cmax (ng/ml)
Medián (min-max) 5275 (2520-9590) 4585 (3680-8450)
Priemer 5248 5200
Geometrický priemer 4971 5042
CV% 34,9 27,7
tmax (hodina)
Medián (min-max) 4,0 (3,0-6,0) 4,0 (2,0-6,0)
Priemer 4,1 4,0
CV% 26,5 % 35,4%
AUCo-inf (x 10 3 hodina ng/ml)
Medián (min-max) 45,3 (21,7-98,2) 37,8 (28,5-77,7)
Priemer 46,5 43,7
Geometrický priemer 43,5 41,1
CV% 41,2 % 39,7%
tl/2 (hodina)
Medián (min-max) 4,4 (3,3-6,8) 3,9 (3,0-5,7)
Priemer 4,5 3,9
Harmonický priemer 4,3 3,8
CV% 24,9 % 22,0%
* s jedlom
Údaje uvedené v tabulke I a vynesené do grafu na obrázku 4 ukazujú, že biologická dostupnosť u človeka 2 x tablety s 625 mg nelfinavir mesylatu podlá vynálezu (príklad IV) bola porovnateľná s biologickou dostupnosťou 5 x tabliet predávanej formulácie s 250 mg (príklad I), ak boli podávané s jedlom. Predkladaný vynález výhodne poskytuje pevné jednotkové perorálne farmaceutické prípravky nelfinavir mesylatu s vysokou dávkou, ktoré majú dostatočné rozpúšťanie a biologickú dostupnosť.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pevná jednotková perorálna farmaceutická lieková forma amorfného nelfinavir mesylatu vyznačujúca sa tým, že obsahuje amorfný nelfinavir mesylat a farmaceuticky prijateľný vo vode rozpustný neióntový syntetický blokový kopolymér etylénoxidu a propylénoxidu, pričom kopolymér má teplotu topenia najmenej 40 °C.
  2. 2. Lieková forma podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že kopolymér je prítomný v množstve od 40 % do 65 % (hmotnosti) nelfinavir mesylatu.
  3. 3. Lieková forma podľa nároku 1 alebo 2 vyznačujúca sa tým, že kopolymér má teplotu topenia 40 °C až 60 °C.
  4. 4. Lieková forma podľa nárokov 1 až 3 vyznačujúca sa tým, že kopolymér má hodnotu HLB v 25 °C aspoň 14.
  5. 5. Lieková forma podľa nároku 4 vyznačujúca sa tým, že kopolymér má hodnotu HLB v 25 °C 14 až 29.
  6. 6. Lieková forma podľa nárokov 1 až 5 vyznačujúca sa tým, že kopolymér má obsah etylénoxidu aspoň 70 % (hmotnosti).
  7. 7. Lieková forma podľa nárokov 1 až 6 vyznačujúca sa tým, že má obsah nelfinavir mesylatu vypočítaný ako báza nelfinaviru 400 mg až 700 mg.
  8. 8. Lieková forma podľa nárokov 1 až 7 vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje farmaceutický prijatelný excipient vybratý zo skupiny, ktorú tvoria stabilizátory, zmáčadlá, spojivá, rozvolňovadlá, riedidlá, solubilizačné činidlá a lubrikanty.
  9. 9. Lieková forma podlá nárokov 1 až 8 vyznačujúca sa tým, že je to tableta, tobolka alebo kapleta.
  10. 10. Spôsob výroby pevnej jednotkovej perorálnej farmaceutickej liekovej formy podlá nárokov 1 až 9 vyznačujúci sa tým, že obsahuje kroky:
    (a) zahrievanie zmesi obsahujúcej amorfný nelfinavir mesylat a farmaceutický prijateľný, vo vode rozpustný neióntový syntetický blokový kopolymér etylénoxidu a propylénoxidu, pričom kopolymér má teplotu topenia najmenej 40 °C, pri teplote od teploty topenia kopolyméru po teplotu pod teplotou rozkladu nelfinavir mesylatu, (b) miešanie zmesi za vzniku roztaveného granulátu a (c) spracovanie roztaveného granulátu do liekovej formy amorfného nelfinavir mesylatu.
  11. 11. Pevná jednotková perorálna farmaceutická lieková forma podľa nárokov 1 až 9 vyznačujúca sa tým, že je na použitie v terapii.
  12. 12. Pevná jednotková perorálna farmaceutická lieková forma podľa nároku 10 vyznačujúca sa tým, že je na v liečbe HIV sprostredkovaných chorôb.
    použitie
SK1457-2003A 2001-05-03 2002-04-29 Farmaceutická lieková forma amorfného nelfinavir mesylatu SK14572003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28841001P 2001-05-03 2001-05-03
PCT/EP2002/004711 WO2002089835A2 (en) 2001-05-03 2002-04-29 Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14572003A3 true SK14572003A3 (sk) 2004-12-01

Family

ID=23106974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1457-2003A SK14572003A3 (sk) 2001-05-03 2002-04-29 Farmaceutická lieková forma amorfného nelfinavir mesylatu

Country Status (37)

Country Link
US (1) US7014866B2 (sk)
EP (1) EP1390063B1 (sk)
JP (1) JP4101661B2 (sk)
KR (1) KR100554816B1 (sk)
CN (1) CN1255185C (sk)
AR (1) AR034320A1 (sk)
AT (1) ATE282428T1 (sk)
BG (1) BG108311A (sk)
BR (1) BR0209325A (sk)
CA (1) CA2444116C (sk)
CZ (1) CZ20033211A3 (sk)
DE (1) DE60201988T2 (sk)
EA (1) EA006627B1 (sk)
EC (1) ECSP034827A (sk)
ES (1) ES2231717T3 (sk)
GE (1) GEP20053466B (sk)
GT (1) GT200200079A (sk)
HK (1) HK1070285A1 (sk)
HR (1) HRP20030873B1 (sk)
HU (1) HU229938B1 (sk)
IL (2) IL158306A0 (sk)
IS (1) IS7010A (sk)
JO (1) JO2401B1 (sk)
MA (1) MA27018A1 (sk)
MX (1) MXPA03009971A (sk)
MY (1) MY128509A (sk)
NO (1) NO20034689D0 (sk)
NZ (1) NZ528689A (sk)
PA (1) PA8544501A1 (sk)
PE (1) PE20021159A1 (sk)
PL (1) PL366998A1 (sk)
PT (1) PT1390063E (sk)
RS (1) RS83503A (sk)
SK (1) SK14572003A3 (sk)
TW (1) TWI234461B (sk)
UA (1) UA76463C2 (sk)
WO (1) WO2002089835A2 (sk)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE329579T1 (de) 1999-11-12 2006-07-15 Abbott Lab Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
CA2398226A1 (en) * 2002-01-28 2003-07-28 Pfizer Inc. Increased-dosage nelfinavir tablet and method of making same
CN100475209C (zh) * 2003-07-15 2009-04-08 阿利健制药有限公司 抗冠状病毒剂
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
CA2548376A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
AU2005311652B2 (en) * 2004-12-03 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical formulation of carboxamide HIV integrase inhibitors containing a release rate controlling composition
ES2335922T3 (es) * 2005-09-23 2010-04-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Nueva formulacion de dosificacion.
WO2007068615A2 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Hcv prodrug formulation
ES2350497T3 (es) * 2005-12-14 2011-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Formulación de profármacos para el vhc.
TW200815033A (en) * 2006-08-10 2008-04-01 Cipla Ltd Antiretroviral solid oral composition
US20100038816A1 (en) 2006-08-16 2010-02-18 Novartis Ag Method of making solid dispersions of highly crystalline therapeutic compounds
EP2112925A4 (en) * 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
CA2681628C (en) 2007-03-16 2016-10-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cholesterol ester transfer protein
EP2148867B1 (en) * 2007-04-19 2014-09-10 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
ES2401914T3 (es) 2007-04-25 2013-04-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Análogos de Cilostazol
US8567657B2 (en) * 2007-04-30 2013-10-29 Mtj Consulting Services Inc. Coiled tubing with retainer for conduit
US9194512B2 (en) 2007-04-30 2015-11-24 Mark Andreychuk Coiled tubing with heat resistant conduit
EP3632916B1 (en) 2007-05-01 2022-06-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Morphinan compounds
CA3056205C (en) 2007-05-01 2023-09-26 Concert Pharmaceuticals Inc. Morphinan compounds
EP2522667B1 (en) 2007-05-01 2014-08-20 Concert Pharmaceuticals Inc. Morphinan compounds
AU2008247805A1 (en) 2007-05-01 2008-11-13 Concert Pharmaceuticals Inc. Naphthyl(ethyl) acetamides
JP2010529196A (ja) 2007-06-12 2010-08-26 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アザペプチド誘導体
WO2009051782A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
JP2011500724A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 パーデュ リサーチ ファンデーション 結晶性化合物の固体製剤
ITMI20080227A1 (it) * 2008-02-13 2009-08-14 Felice Vinati '' dispositivo di sicurezza per apparati di sollevamento a fune ''
KR20100121527A (ko) 2008-02-29 2010-11-17 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 치환된 잔틴 유도체
US20110160253A1 (en) * 2008-05-28 2011-06-30 Harbeson Scott L Deuterated tizanidine
WO2010019557A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Concert Pharmaceuticals Inc. N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives
PL3248978T3 (pl) 2008-09-19 2019-12-31 Concert Pharmaceuticals Inc. Zdeuterowane związki morfinanu
US20120053169A1 (en) 2008-10-30 2012-03-01 Amanda Thomas Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect, neurological diseases, intractable and chronic pain and brain injury
EP2397158B1 (en) 2008-10-30 2016-04-13 Concert Pharmaceuticals, Inc. Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect
CN103396473A (zh) 2008-11-04 2013-11-20 安科治疗公司 Cxcr4受体化合物
WO2010065755A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pyridinones
US20110053961A1 (en) 2009-02-27 2011-03-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
EP2408771B1 (en) 2009-03-17 2016-11-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinoisoquinoline compounds
US20120244122A1 (en) 2009-05-28 2012-09-27 Masse Craig E Peptides for the Treatment of HCV Infections
JP2012531419A (ja) 2009-06-23 2012-12-10 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇａｂａ−ａ受容体修飾物質としての重水素修飾されたトリアゾロピリダジン誘導体
US20110015154A1 (en) * 2009-07-20 2011-01-20 Kellermann Gottfried H Supporting acetylcholine function
WO2011047315A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Subsitituted benzimidazoles
US20110098265A1 (en) * 2009-10-28 2011-04-28 Neuroscience, Inc. Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
WO2011103457A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidine derivatives
EP2566494B1 (en) 2010-02-26 2017-11-29 Acer Therapeutics, Inc. Cxcr4 receptor compounds
EP3144296A1 (en) 2010-03-02 2017-03-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated tetrahydronaphthalene derivatives
US8575361B2 (en) 2010-03-02 2013-11-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives
EP2579860B1 (en) * 2010-06-14 2014-04-23 Ratiopharm GmbH Ivabradine-containing pharmaceutical composition with modified release
EP2616467A1 (en) 2010-09-13 2013-07-24 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
EP2455068A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-23 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical composition for treating HCV infections
WO2012065028A2 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted tetracyclines
WO2012079075A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phthalimide derivatives
US8447329B2 (en) 2011-02-08 2013-05-21 Longsand Limited Method for spatially-accurate location of a device using audio-visual information
JP2014506603A (ja) 2011-02-25 2014-03-17 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ２−アミノ−ナフチリジン誘導体
WO2012129381A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated preladenant
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
WO2012154728A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated n-butyl bumetanide
ES2628465T3 (es) 2011-05-18 2017-08-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivados deuterados de ivacaftor
US20140296263A1 (en) 2011-07-19 2014-10-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
FR2985177B1 (fr) * 2012-01-02 2016-04-01 Oreal Composition cosmetique solide aqueuse comprenant de l'alkylcellulose, au moins deux huiles non volatiles et au moins deux agents tensioactifs
EP2802596A1 (en) 2012-01-09 2014-11-19 Anchor Therapeutics, Inc. Apj receptor compounds
WO2013130849A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
CN104364255A (zh) 2012-04-13 2015-02-18 康塞特医药品有限公司 取代的黄嘌呤衍生物
US9249093B2 (en) 2012-04-20 2016-02-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated rigosertib
DK3450434T3 (da) 2012-06-15 2021-05-03 Concert Pharmaceuticals Inc Deutererede derivater af ruxolitinib
US10017445B2 (en) 2012-07-12 2018-07-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated idebenone
ES2717279T3 (es) 2012-08-17 2019-06-20 Concert Pharmaceuticals Inc Baricitinib deuterada
WO2014078842A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated cftr potentiators
CA2895846A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated alk inhibitors
EP2938343B1 (en) 2012-12-21 2018-09-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
WO2014150043A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of the enzyme udp-glucose: n-acyl-sphingosine glucosyltransferase
EA201892726A1 (ru) 2013-03-15 2019-04-30 Консерт Фармасьютикалс, Инк. Дейтерированный палбоциклиб
HU231191B1 (hu) 2013-04-15 2021-08-30 Szegedi Tudományegyetem Izotóp tartalmú morfin molekulák
EP3021861A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Anchor Therapeutics, Inc. Apj receptor compounds
WO2015009889A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
WO2015031741A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of a thienotriazolodiazapine bromodomain-containing protein inhibitor
JP6526060B2 (ja) 2014-02-10 2019-06-05 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換トリアゾロベンゾジアゼピン
US20170216296A1 (en) 2014-04-18 2017-08-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hyperglycemia
WO2015179772A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated phenylquinazolinone and phenylisoquinolinone compounds
CA2949559C (en) 2014-06-06 2023-08-29 Research Triangle Institute Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
EP3177292B1 (en) 2014-08-07 2020-11-25 Mayo Foundation for Medical Education and Research Compounds and methods for treating cancer
WO2016061488A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Amine reuptake inhibitors
WO2016073545A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Concert Pharmaceuticals, Inc. Phenyloxadiazole benzoic acids
WO2016089814A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated analogues of daclatasvir
WO2016094011A1 (en) * 2014-12-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystal forms of a ccr5 antagonist
CN105769809A (zh) * 2014-12-23 2016-07-20 上海星泰医药科技有限公司 提高生物利用度的雷尼司他及其制备方法
WO2016105547A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated dasabuvir
WO2016109795A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated funapide and difluorofunapide
US20180044375A1 (en) 2015-03-06 2018-02-15 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated emricasan
WO2016160945A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
US10683305B2 (en) 2015-04-27 2020-06-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated OTX-015
US20180243289A1 (en) 2015-07-30 2018-08-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated morphinan compounds for treating agitation
WO2017020005A1 (en) 2015-07-30 2017-02-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Morphinan compounds for use in treating agitation
EP3352757B1 (en) 2015-09-21 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Administration of deuterated cftr potentiators
US11267777B2 (en) 2015-11-19 2022-03-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated EPI-743
KR20180090852A (ko) 2015-12-09 2018-08-13 리써치 트라이앵글 인스티튜트 개선된 아펠린 수용체(apj) 효능제 및 이의 용도
WO2017147003A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Novobiotic Pharmaceuticals, Llc Novel macrocyclic antibiotics and uses thereof
US10561659B2 (en) 2016-05-04 2020-02-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hair loss disorders with deuterated JAK inhibitors
KR102491214B1 (ko) 2016-07-04 2023-01-26 아바니르 파마슈티컬스, 인코포레이티드 중수소화 덱스트로메토르판의 합성 방법
JP7178341B2 (ja) 2016-08-01 2022-11-25 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド タンパク質およびペプチドの送達のための粒子
CA3054572A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds and methods for treating cancer
WO2018213609A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Ausubel Frederick M Antibiotic compounds
DK3625231T3 (da) 2017-05-19 2022-10-31 Superb Wisdom Ltd Derivatives of resiquimod
MX2020005336A (es) 2017-11-22 2020-08-13 Concert Pharmaceuticals Inc Analogos de d-serina deuterados y usos de los mismos.
US11243207B2 (en) 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer
WO2021236139A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof
IL302401A (en) 2020-10-28 2023-06-01 Sun Pharmaceutical Ind Inc Regimens for the treatment of hair loss disorders with faded JAC inhibitors
WO2023018904A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors
WO2023018954A1 (en) 2021-08-12 2023-02-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Treatment of jak-inhibition-responsive disorders with prodrugs of jak inhibitors
WO2023215520A1 (en) 2022-05-04 2023-11-09 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Dosage regimens for treatment with deuterated jak inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
US5834472A (en) 1996-05-24 1998-11-10 Schering Corporation Antifungal composition with enhanced bioavailability
US6232333B1 (en) * 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US6001851A (en) 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
ES2248908T7 (es) * 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
AU8145198A (en) * 1997-06-16 1999-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound
DE69828635T2 (de) * 1997-09-19 2005-06-16 Shire Laboratories, Inc. Feste lösungskügelchen
DE60017444T2 (de) * 1999-11-12 2006-02-09 Abbott Laboratories, Abbott Park Pharmazeutische formulierungen auf basis fester dispersionen
US6499984B1 (en) * 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation

Also Published As

Publication number Publication date
CN1547484A (zh) 2004-11-17
CZ20033211A3 (cs) 2004-09-15
UA76463C2 (en) 2006-08-15
NO20034689L (no) 2003-10-20
HK1070285A1 (en) 2005-06-17
GT200200079A (es) 2002-12-05
US7014866B2 (en) 2006-03-21
BG108311A (bg) 2004-12-30
TWI234461B (en) 2005-06-21
JP2004527569A (ja) 2004-09-09
CA2444116C (en) 2009-01-20
NO20034689D0 (no) 2003-10-20
US20030021840A1 (en) 2003-01-30
MA27018A1 (fr) 2004-12-20
JP4101661B2 (ja) 2008-06-18
PT1390063E (pt) 2005-03-31
HUP0401238A3 (en) 2012-09-28
CN1255185C (zh) 2006-05-10
CA2444116A1 (en) 2002-11-14
IL158306A (en) 2008-11-03
KR100554816B1 (ko) 2006-02-22
PL366998A1 (en) 2005-02-07
IL158306A0 (en) 2004-05-12
DE60201988D1 (de) 2004-12-23
WO2002089835A2 (en) 2002-11-14
IS7010A (is) 2003-10-30
PE20021159A1 (es) 2002-12-20
EA006627B1 (ru) 2006-02-24
BR0209325A (pt) 2004-07-20
PA8544501A1 (es) 2002-11-18
EA200301166A1 (ru) 2004-04-29
HUP0401238A2 (hu) 2004-12-28
MXPA03009971A (es) 2004-02-12
EP1390063A2 (en) 2004-02-25
HU229938B1 (en) 2015-01-28
EP1390063B1 (en) 2004-11-17
NZ528689A (en) 2005-03-24
KR20040007523A (ko) 2004-01-24
WO2002089835A3 (en) 2003-05-01
HRP20030873A2 (en) 2005-08-31
HRP20030873B1 (en) 2006-04-30
GEP20053466B (en) 2005-02-25
JO2401B1 (en) 2007-06-17
MY128509A (en) 2007-02-28
ECSP034827A (es) 2003-12-24
DE60201988T2 (de) 2005-12-15
ES2231717T3 (es) 2005-05-16
AR034320A1 (es) 2004-02-18
RS83503A (en) 2006-10-27
ATE282428T1 (de) 2004-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14572003A3 (sk) Farmaceutická lieková forma amorfného nelfinavir mesylatu
JP3162626B2 (ja) イルベサルタン含有医薬組成物
US7976869B2 (en) Fenofibrate tablets
EP1849830B1 (en) Finely divided composition containing poorly water soluble substance
US20130245082A1 (en) Bioavailable compositions of metaxolone comprising nonvolatile liquids and processes for producing the same
JP2010280707A (ja) メシル酸サキナビル経口投与剤型
JP5318400B2 (ja) レボフロキサシン含有錠剤
AU2002319154B2 (en) Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate
JP3837062B2 (ja) 難溶性薬物を含有する複合粒固形製剤
WO2008091957A2 (en) Pharmaceutical compositions containing famotidine and ibuprofen and having improved content uniformity
AU2002319154A1 (en) Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate
WO2024095296A1 (en) Solvent free solid oral composition of bcs class iv drugs
WO2016042566A1 (en) Extended release formulation of trimetazidine

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure