CN100475209C - 抗冠状病毒剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供以奈非那韦为代表的化合物或它的药学上允许的盐作为有效成分的抗冠状病毒剂，以该抗冠状病毒剂作为有效成分的抗SARS剂、和使用该抗SARS剂的SARS治疗方法。

Description

抗冠状病毒剂
技术领域
本发明涉及抗冠状病毒剂、抗SARS剂及SARS的治疗方法。
背景技术
2003年，严重急性呼吸道症候群(SARS：Severe Acute RespiratorySyndrome)(请参照感染症学杂志第77卷第5号第303～309页)在亚洲各国大面积流行。然而，引发SARS的原因的冠状病毒(与SARS有关的冠状病毒；以下称为“SARS病毒”)是一种新型病毒，对这种病毒有效的治疗药物尚未发现。
Rockefeller大学的David Ho.教授们报导了他们的发现，即，HIV的融合阻碍剂T20(Fuseon)对抗SARS冠状病毒也是有效的。
然而，包括T20的各种抗HIV剂适用于SARS病毒时，几乎得不到任何效果。另外，虽然还报导了这样一种发现，即，甘草酸对SARS病毒有效(参见Lancet，361，p.2045-46，2003)，但其效果极其微弱。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种抗冠状病毒活性高的化合物或药剂。
本发明人使用生物信息技术对由CDC解读的SARS冠状病毒的基因组进行了独自的解析，其结果发现：HIV(人类免疫缺陷病毒)对人类的感染机理与SARS病毒对人类感染的机理相似。基于这样的发现，本发明人反复进行了深入的研究，其结果发现，作为抗HIV药已知的化合物中的特定的某些化合物显示出高的抗冠状病毒效果，并至此完成了本发明。即，本发明是提供如下的抗冠状病毒剂，抗SARS剂、及SARS的治疗方法。
1、一种以通式(1)式表示的化合物或它的药学上允许的盐作为有效成分的抗冠状病毒剂，通式(1)为
Figure C20048002015400041
[式中，R1由通式(2)或通式(3)来表示，
Figure C20048002015400042
[Y表示S、O、或NH。R3表示C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的烷氨基、酰胺基、羧基、氨基、羟基、卤原子。m表示0或1；p表示0或1～5的整数。]
Figure C20048002015400043
[Y、R3和m的意义与上述相同。r表示0或1～6的整数。]
R2表示C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的烷氨基、酰胺基、羧基、氨基、羟基、卤原子。n表示0或1～3的整数。]
2、根据第1项记载的抗冠状病毒剂，通式(1)中的R1由通式(4)来表示。
Figure C20048002015400044
[Y表示S、O、或NH。m表示0或1。]
3、根据第1项记载的抗冠状病毒剂，通式(1)表示的化合物是通式(5)表示的化合物。
Figure C20048002015400051
4、根据上述1～3项中的任何一项记载的抗冠状病毒剂，冠状病毒是有关SARS的冠状病毒。
5、根据上述1～4项中的任何一项记载的抗冠状病毒剂，以通式(1)表示化合物的在药学上允许的盐是甲磺酸盐。
6、一种抗SARS剂，以上述1～5项中的任一项记载的抗冠状病毒剂作为有效成分，含有药学上允许的载体、赋形剂或稀释剂。
7、一种使用上述6项中记载的抗SARS剂的SARS治疗方法。
附图说明
图1是表示在存在或者不存在奈非那韦的情况下的SARS病毒培养结果。A是不存在奈非那韦时的志贺样毒素电子显微镜照片；B是存在奈非那韦时的志贺样毒素电子显微镜照片；C是不存在奈非那韦时，利用免疫荧光法染色的结果；D是存在奈非那韦时，利用免疫荧光法染色的结果；E是志贺样毒素中的SARS病毒的RNA量(E)。
具体实施方式
本发明的抗冠状病毒剂的特征在于，以通式(1)表示的化合物或它的药学上允许的盐作为有效成分，通式(1)为
Figure C20048002015400061
[式中，R1由通式(2)或通式(3)来表示，
Figure C20048002015400062
[Y表示S、O、或NH。R3表示C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的烷氨基、酰胺基、羧基、氨基、羟基、卤原子。m表示0或1；p表示0或1～5的整数。]
Figure C20048002015400063
[Y、R3和m的意义与上述相同。r表示0或1～6的整数。]
R2表示C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的烷氨基、酰胺基、羧基、氨基、羟基、卤原子。n表示0或1～3的整数。]
另外，本发明的抗SARS剂的特征在于，以本发明的抗冠状病毒剂作为有效成分，含有药学上允许的载体，赋形剂或稀释剂。另外本发明的SARS治疗方法的特征在于，使用本发明的抗SARS剂。
通式(1)中，R1优选以下述通式(4)表示。
Figure C20048002015400064
[Y表示S、O或NH。m表示0或1。]
R1更优选以下述通式(6)表示。
在上述通式(1)～(5)中，分别地，当存在多个R2时，可以是相同的取代基也可以是不同的取代基。另外，分别地，当存在多个R3以及R4时，同样地，可以是相同的取代基也可以是不同的取代基。
C1-C4的烷基可以是直链的，也可以是支链的。优选地，可举例甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、sec-丁基、t-丁基等。
C1-C4的烷氧基可以是直链的，也可以是支链的。优选地，可举例甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、t-丁氧基等。
C1-C4的烷氨基可以是直链的，也可以是支链的。优选地，可举例甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、t-丁氨基等。
另外，作为卤原子可举例F、Cl、Br或I。
本发明中，以通式(1)表示的化合物最优选为以下述通式(5)表示的奈非那韦(Nelfinavir)。
Figure C20048002015400071
由于通式(1)表示的化合物或它的盐能抑制冠状病毒的增殖，可治疗或者预防SARS，尤其是对SARS病毒具有高效果。只要SARS病毒是引起SARS或与其类似的病患的冠状病毒或它的近似种，其种类没有任何限定。
本发明中，作为药学上允许的盐，只要该盐能显示出抗SARS病毒效果，就没有任何限定。例如，可举例盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磺酸盐、溴化氢酸盐等无机酸盐，醋酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸、安息香酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐。其中，优选有机酸盐，更优选甲磺酸盐。
以通式(1)表示的化合物或其盐，可通过常规方法来制造(例如，Journal of Medicinal Chemistry，1997，Vol.40，No.24，p.3979-3985等)。另外，作为本发明的化合物的一例的奈非那韦或奈非那韦·甲磺酸盐是公知的化合物，可使用常规方法(例如，Journal of Medicinal Chemistry，1997，Vol.40，No.24，p.3979-3985等)来制造，也可使用市售产品。
在制造以通式(1)表示的化合物或其盐时，可利用通常的分离手段很容易地单独分离精制。作为该手段，例如，可列举出吸附色谱法、制备性的薄层色谱法、再结晶、溶剂萃取等方法。另外，可利用NMR等通常的确认手段来确认得到的本发明的化合物。
进一步，以通式(1)表示的化合物或其盐中，具有游离羟基的可按照常规方法使其成为碱金属盐，例如钠盐、钾盐等，碱土类金属盐、例如钙盐、镁盐等，以及铜盐等，这些也具有与游离形态的本发明化合物一样的药理活性，被包含在本发明中。
以通式(1)表示的化合物或其盐，根据需要，可与药学上允许的载体、赋形剂、稀释剂等一起使用，用作治疗SARS的抗SARS剂(以下称作“本发明医药组合物”)。
作为载体，可举出根据制剂的使用形态而通常使用的填充剂、增量剂、粘合剂、增湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等稀释剂或赋形剂等，这些可根据所得制剂的剂量单位而适当选择并使用。
该制剂的形态可根据治疗目的选择各种形态，作为其代表性形态，可举出片剂、丸剂、散剂、液剂、悬浮剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(液剂、悬浮剂等)、喷雾剂、气溶胶剂、吸入剂、持续释放性微胶囊剂等。
本发明医药组合物中所含的有效成分的量，可从很宽的范围内进行适当的选择，其范围通常为0.00001～70重量％、优选为0.0001～5重量％。
另外，本发明医药组合物中还可添加各种添加剂，例如缓冲剂、等张剂、螯合剂等。作为缓冲剂，可举出磷酸、醋酸、柠檬酸、ε-氨基己酸、谷氨酸和/或它们对应的盐(例如，它们的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等碱金属盐和碱土金属盐)等。作为等张剂可举出，例如，氯化钠、氯化钾、糖类、甘油等。作为螯合剂可举出，例如，依地酸钠、柠檬酸等。
本发明的医药组合物可以以溶液制剂使用，除此之外，还可将其冷冻干燥并保存，以后使用时，用含有水、生理食盐水等的缓冲液等溶解，调制成适当浓度后使用。
另外，本发明的医药组合物可调制成片剂、丸剂、散剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊剂等固体给药形态，也可以调制成溶液、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等液体给药形态。这些进一步可根据服用途径分类为经口剂、非经口剂、经鼻剂、经阴道剂、栓剂、舌下剂、软膏剂等，各自可按照通常方法进行调合、成形以及调制。
例如，成形为片剂形态时，作为上述制剂载体，可使用：乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸、硅酸钙、磷酸钾等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆剂、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、交联聚维酮(crosspovidone)等崩解剂；聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯类、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油脂等表面活性剂；白糖、硬脂精、可可脂、加氢油等崩解抑制剂；季铵碱、月桂基硫酸钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等保湿剂；淀粉、乳糖、高岭土、彭润土、胶体状硅酸等吸附剂；精制滑石、硬脂酸镁等硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂等。
另外，片剂可以根据需而被通常的包衣所包围，例如，可以是糖衣片、明胶薄膜衣片、肠溶片、薄膜衣片、或双层片、乃至多层片。
成形为丸剂形态时，作为制剂载体例如可以使用：葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石等赋形剂；阿拉伯胶粉末、黄芪胶粉末、明胶、乙醇等粘合剂；昆布多糖、琼脂等崩解剂等。
胶囊剂可按照常规方法制备，即，将本发明的有效成分与上述示例的各种制剂载体混合，并将其填充到硬质明胶胶囊、软质胶囊等中。
经口给药的液体给药形态包括，含有常用的惰性稀释剂例如水的医药上允许的溶液，乳液、悬浮液、糖浆、酏剂等，进一步，还可以含有润滑剂、乳剂、悬浮剂等助剂。这些可按照常规方法来调制。
在调制成非经口给药的液体给药形态，例如，灭菌水性乃至非水性溶液、乳液、悬浮液等时，作为稀释剂例如可使用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙氧化异硬脂醇、聚氧异硬脂醇(polyoxylated isostearylalkohol)、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、以及橄榄油等植物油等，另外，可配合注入有机酯类，例如油酸乙酯等。其中还可再添加通常的溶解辅助剂、缓冲剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂、分散剂等。灭菌可通过以下操作来实施，例如，使上述物质通过细菌过滤器的过滤作业、与杀菌剂混合、照射处理以及加热处理等。另外，这些在使用前也可溶解在灭菌水或适当的能灭菌的介质中，调制成灭菌固体组合物的形态。
成形为栓剂或阴道给药制剂的形态时，作为制剂载体可使用例如聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、以及半合成的甘油酯等。
喷雾剂、气溶胶剂、吸入剂、经鼻剂或舌下给药组合物，可使用公知的标准赋形剂按照常规方法来调制。
另外，本发明的医药组合物中，根据需要也可含有着色剂、保存剂、香料、风味剂、甜味剂等，或其他的医药品等。
对于上述医药制剂的给药方法没有特殊限制，可根据各种制剂形态、患者的年龄、性别、其他条件、疾患程度等来决定。例如，片剂、丸剂、液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂可经口给药；注射剂可单独、或与葡萄糖和氨基酸等通常的辅助液混合后，进行静脉注射；进一步，可根据需要单独在肌肉内，皮内、皮下或腹腔内给药；栓剂经直肠内给药；阴道剂经阴道给药；经鼻剂在鼻腔内给药；舌下剂在口腔内给药。
上述医药制剂的给药量没有特殊限定，可根据所希望的治疗效果、给药方法、治疗期限、患者的年龄、性别、其他条件等，从很宽的范围内进行适当选择，一般来讲，对于成年人，每1天每1kg体重的给药的有效成分量约为0.01mg～100mg程度，优选为0.1mg～50mg，该制剂每1天可给药1次，或分成几次给药。
另外，在本发明的治疗方法中，抗SARS剂也可与，例如，其他抗病毒剂并用。
实施例
以下使用实施例更详细地说明本发明，但本发明不被这些实施例所限定。
实施例1
将从法兰克福大学的Dr.Doerr处得到的绿猴肾脏细胞(Vero cell)放置在96穴的盘中培养1天，使其融合。之后，替换培养液，分别添加各种浓度(40nM、200nM、1μM、5μM、10μM、50μM)的市售奈非那韦·甲磺酸盐以及各种浓度(1μM、10μM、100μM)的市售甘草酸。
添加奈非那韦或甘草酸1小时之后，绿猴肾脏细胞被感染了SARS病毒。绿猴肾脏细胞被感染了SARS病毒36小时之后，使用MTT测定法根据绿猴肾脏细胞的生存率确认本发明化合物的效果，求出EC50(将病毒感染所引起的细胞病变效应抑制在控制值的50％所需要的化合物的浓度)、CC50(破坏50％的绿猴肾脏细胞的化合物的细胞毒性浓度)以及SI(＝CC50/EC50)。结果示于表1。
表1
  化合物   EC<sub>50</sub>(μM)   CC<sub>50</sub>(μM)   SI(选择指数)
  奈非那韦   0.0484   14.6   301.6
  甘草酸   364.5   ＞24304   ＞66
从该表可知，奈非那韦比正控制的甘草酸显示出非常高的抗SARS病毒效果。并且，还知道了，奈非那韦的细胞毒性也远低于甘草酸的细胞毒性。
另外，用光学显微镜观察使用10μM浓度的奈非那韦时的绿猴肾脏细胞的形态、破坏的形态，并拍摄了电子显微镜照片(图1A和图1B)。从图1A可知，没有添加奈非那韦的绿猴肾脏细胞由于SARS病毒的增殖而不断地被杀死。另外，从图1B可知，添加了奈非那韦的绿猴肾脏细胞，由于SARS病毒的增殖被抑制，显示出与正常细胞相同的形态。
另外，在同样的实验条件下，通过免疫荧光法进行了观察。从图1C可知，没有添加奈非那韦的细胞，SARS病毒感染范围显著地扩展。
另外，从图1D可知，添加了奈非那韦的绿猴肾脏细胞，明显地抑制住了SARS病毒感染范围的扩展。
接着，进行同样的实验，利用RT-PCR测定志贺样毒素(verotoxin)中存在的SARS病毒的RNA量，结果示于图1的E中。从该结果可知，奈非那韦能强烈地抑制SARS病毒的增殖。
比较例1
除了分别以通式(7)表示的沙奎那韦(saquinavir)、
Figure C20048002015400121
通式(8)表示的利托那韦(ritonavir)、
Figure C20048002015400122
通式(9)表示的印地那韦(crixivan)、
Figure C20048002015400131
通式(10)表示的TYA5、
通式(11)表示的TYB5、
Figure C20048002015400133
通式(12)表示的KNI-272
Figure C20048002015400134
来取代奈非那韦之外，其他与实施例1同样地进行了实验。
其中，无论任何一种化合物，即使使用10μM的浓度，也未显示出抗SARS病毒的效果(未显示数据)。
产业上利用的可能性
本发明提供了以通式(1)表示化合物或其盐作为有效成分的抗冠状病毒剂，以该抗冠状病毒剂作为有效成分的抗SARS剂，和使用该抗SARS剂治疗SARS的方法。根据本发明可治疗冠状病毒、尤其是SARS有关病毒引起的疾病。

Claims (5)

1.以通式(5)表示的化合物或它的药学上允许的盐在制造抗冠状病毒剂中的使用，所述冠状病毒是有关SARS的冠状病毒，
Figure C2004800201540002C1
2.根据权利要求1所述的使用，以通式(5)表示的化合物的在药学上允许的盐是甲磺酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的使用，还含有药学上允许的载体。
4.根据权利要求1或2所述的使用，还含有药学上允许的赋形剂。
5.根据权利要求1或2所述的使用，还含有药学上允许的稀释剂。
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SARS coronavirus: a new challenge for preventionand therapy. Kathryn V. Holmes.The Journal of Clinical Investigation,Vol.111 No.11. 2003
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