FI91156C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten neplanosiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten neplanosiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91156C FI91156C FI893003A FI893003A FI91156C FI 91156 C FI91156 C FI 91156C FI 893003 A FI893003 A FI 893003A FI 893003 A FI893003 A FI 893003A FI 91156 C FI91156 C FI 91156C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- effective
- compounds
- cyclohexylidenedioxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i 91156
Menetelmå uusien terapeuttisesti k&yttOkelpoisten neplano-siinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksint5 koskee uusien kaavan (1) mukaisten nepla-5 nosiinijohdannaisen ja niiden farmaseuttisesti hyvaksytta-vien suolojen valmistusta, nh2
10 * // ^ N
HC
H-\ \ H H / 15 \l /
OH OH
20 jossa kaavassa X on halogeeni. Nailia yhdisteilia on kas-vainten ja viruksenvastainen vaikutus.
S-adenosyyli-L-metioniinista (AdoMet) riippuvat transmetylaatioreaktiot kasittavat monia biologisia prosesseja, jotka liittyvat viruksen kasvuun ja monistumi-25 seen, solujen virusmuutoksiin, pahanlaatuisten solujen kasvuun ja sellaisiin prosesseihin kuin kemotaksia ja eri-tys [katso P.M. Ueland, Pharm. Reviews, 34, 223 (1982)]. YleensS nama transmetylaatioreaktiot katalysoituvat eri transmetylaatioaineilla, jotka kayttavat AdoMet'ia metyy-30 lidonoriaineina monien metyyliakseptoriaineiden, kuten katekolien; norepinefriinin; histamiinin; serotoniinin; tryptamiinin; fosfolipidien membraanien; lysyylin, argi-nyylin, histidyylin, aspartyylin, glutamyylin ja tiettyjen proteiinien karboksyyliryhmien; tRNA’n ja mRNA'n ja DNA'n, 35 metyloinnissa. Nama erilaiset transmetylaatioaineet muo- 2 dostavat S-adenosiini-L-homokysteiinia (AdoHcy) sivutuot-teena, kun AdoMet luovuttaa metyyliryhman sopivalle metyy-liakseptoriaineelle.
AdoHcy'n on osoitettu olevan AdoMet-riippuvien 5 transmetylaatioreaktioiden tehokas takaisinkytkentS-inhi- biittori. Tata transmetylaatioaineiden takaisinkytkentain-hibitiota kontrolloi AdoHcy'n biologinen hajoaminen S-adenosyyli-L-homokysteiinihydrolaasilla, joka aiheuttaa AdoHcy'n kudosarvojen homeostaattisen sSSdOn. Alaan pereh-10 tyneet pitavat S-adenosyyli-L-homokysteiinin hydrolaasin aktiivisuutta tarkeana tekijana AdoHcy'n kudosarvojen saa-dOssS ja taten AdoMet'sta riippuvien transmetylaatioreaktioiden aktiivisuuden saadOssa.
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat S-adenosyyli-L-15 homokysteiinihydrolaasin inhibiittoreita. Siten ndma yh disteet estavat luonnollisesti tapahtuvan AdoHcy'n biologisen hajoamisen ja aiheuttavat kohonneita AdoHcy-kudosar-voja. Kohonneet AdoHcy-tasot aiheuttavat vuorostaan endo-geenisen takaisinkytkentainhibition eri AdoMet-riippuvai-20 sille transmetylaatioreaktioille, jotka on yhdistetty bio-logisiin prosesseihin, jotka liittyvat viruksen kasvuun ja monistumiseen, solujen virusmuutokseen, pahanlaatuisten solujen kasvuun, ja sellaisiin menetelmiin kuin kemotaksia ja eristys. Kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat taten hyO-25 dyllisia tailaisten biologisten prosessien inhibiittoreina ja hyOdyllisia lopullisessa sovellutuksessa terapeuttisina aineina potilaiden, joita vaivaavat monet sairaudet, joi-hin naita menetelmia sovelletaan, kuten virusinfektioiden ja kasvaintautien, hoidossa.
30 Kaavan (1) mukaiset uudet neplanosiinijohdannaiset ovat hyOdyllisia inhibiittoreita S-adenosyyli-L-homokys-teiinihydrolaasille ja ne ovat kayttOkelpoisia viruksia ja kasvaimia vastustavina aineina.
Kaavan (1) mukaisen yhdisteryhman maarittelyssa 35 termi "halogeeni" viittaa fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomiin.
I! 3 91156
Kaavan (1) mukaisia neplanosiinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavia suoloja voidaan val-mistaa sinansa tunnetulla tavalla siten, etta yhdistetta, jonka kaava on 5 nh2
X // I ^ N
HC
10 H-' \ Η H ^ \_[/h 15
OB A2B
g jossa X tarkoittaa samaa kuin edelia, 0 on suojattu hydr-
B
oksiryhma ja Aj on suojattu hydroksiryhma, kaslteliaan 20 hapolla; ja haluttaessa saatu yhdlste muutetaan farmaseuttisesti hyvaksyttavaksi suolaksi.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden ja vaiituotteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla.
25 Symbol! "L" viittaa poistuvaan ryhmaan, kuten o-tosyyli-ryhmaan.
Reaktlokaavio
B
-<'>-· h~yV=° ob oh Vaihe a o® a2® 35 (2) (3) x 4 5 —-► «~<<ς7}=0 -►
Vaihe b Vaihe c
OB A2B
10 (4)
15 * X
II Vaihe d °® a2b 0b a2b 20 (5) (6) 25 nh2 __ ;Ct> _ 30 vaihe e »i^( Vaihe f OB A2b 35 (7) il 5 91156 nh2 ^
OH OH
10 (8)
Valheessa a, ribonolaktoni-johdannainen (2) muute-15 taan vastaavaksl soplvaksl suojatuksi syklopentenoni-joh-dannaiseksi (3) menetelmilia, jotka ovat hyvin tunnettuja ja alaan perehtynelden arvostamia. Esimerkiksi tarkoituk-senmukaisesti suojattu syklopentenoni-johdannainen (3) voldaan valmlstaa menetelmilia, jotka ovat yhdenmukalsla 20 menetelmdn kanssa, jonka ovat kuvanneet Borcherding et al., J.Org.Chem. 1987, 52, 5457. Suojaryhmåt voivat olla tavalllsla hyhdroksisuojaryhmiS, jotka ovat sinfinsfl tunnettuja. Erityisten suojaryhmien valinta ja kSyttiJ ovat hyvin tunnettuja alaan perehtyneille. Yleensa tulisi vali-25 ta suoja-aineita, jotka suojaavat tarpeeksi kyseisia hyd-roksi-ryhmia myOhemmissa valmistusvaihelssa ja jotka voi-daan helposti polstaa olosuhteissa, jotka eivat aiheuta halutun tuotteen huonontumista.
Esimerkkeja sopivista hydroksi-suojaryhmista ovat 30 Ci-Cj-alkyyli, tetrahydropyranyyli, metoksimetyyli, metok-sietoksi-metyyli, t-butyyli, bentsyyli ja trifenyylimetyy- 11. Term! C1-C6-alkyyli edustaa tyydyttynytta hiilivetyra-dikaalia, jossa on 1-6 hilliatomia, jolden konfiguraatio on suora, haarautunut tal syklinen. Edullisia suojaryhmia 35 3-hydroksille ja A2:lle (jossa A2 on hydroksi), ovat 2,3- 6 0- isopropylideeni (muodostettu saattamalla sopiva yhdiste reagoimaan asetonin kanssa), 2,3-0-sykloheksylideeni (muodostettu saattamalla sopiva yhdiste reagoimaan syklohek-sanonin ja H2S04:n kanssa) ja alkoksimetylideeni (muodos- 5 tettu saattamalla sopiva yhdiste reagoimaan trialkyylior-toformaatin kanssa).
Vaiheessa b tarkoituksenmukaisesti suojattu syklo-pentenoni-johdannainen (3) halogenoidaan ja sitten dehyd-rohalogenoidaan antamaan vastaava 5-halo-syklopentenoni-10 johdannainen (4) kåyttaen standardimenetelmia, kuten esi-merkiksi menetelmia, joita ovat kuvanneet Grenier-Lousta-lot et al. julkaisussa Synthesis, 1976, s. 33, ja Merrit ja Stevens julkaisussa J.Am.Chem.Soc., 1966, 88, 1822.
Edullinen halogenointiaine fluoraukselle on fluorikaasu. 15 Edullinen halogenointiaine klooraukselle on sulfuryylik-loridi. Halogenoinnin jaikeen reaktioseos dehydrohaloge-noidaan kasittelemaiia emakselia. Edullisia emåksiS dehyd-rogenointia vårten ovat natriumbikarbonaatti, natriummet-oksidi, trietyyliamiini ja 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-20 7-eeni.
Vaiheessa c, 5-halo-syklopentenoni-johdannainen (4) pelkistetaan vastaavasti 5-halo-syklopenten-l-oli-johdan-naiseksi (5). Edullinen menetelma talle pelkistykselle on kasittely (4) keesiumkloridilla ja natriumboorihydridil-25 ia.
Vaiheessa d, 5-halo-syklopenten-l-oli-johdannaises-ta (5) muodostetaan johdannainen, jossa on poistuva ryhma 1- asemassa, kuten kaavassa (6) on kuvattu. Poistuvat ryh-mat ovat substituentteja, jotka voidaan korvata nukleofii- 30 lisella osalla suhteellisen helposti. Nukleofiilinen sub- stituutio tapahtuu usein S„2-tyyppiselia korvauksella.
Tiettyjen poistuvien ryhmien valinta ja kayttO ovat alaan perentyneiden hyvin tuntemia. Yleensa poistuvat ryh-mat tulisi valita niin, etta muodostuu stabiili johdannai-35 nen, joka voidaan helposti korvata nukleofiililia, kuten 7 91156 natriumadeniinilla. Esimerkkejå sopivista poistuvista ryh-mista ovat p-tolueenisulfonyyli (tosyyli), metaanisulfo-nyyli, trifluorimetaanisulfonyyli, p-nitrobentseenisulfo-nyyli ja bentseenisulfonyyli. Edullinen poistuva ryhma 5-5 halo-syklopenten-l-olin (5) 1-asemassa on tosyyliryhma [muodostettu saattamalla (5) reagoimaan p-tolueenisulfon-yylikloridin kanssa].
Vaiheessa e, 5-halo-syklopenteeni-johdannainen (6), jossa on poistuva ryhnrå 1-asemassa, saatetaan reagoimaan 10 sopivan adeniinijohdannaisen kanssa nukleofiilisessa kor-vauksessa, jossa emas on substituoitu sopivasti poistuvaan ryhm&ån nåhden. Esimerkiksi (6) voidaan saattaa reagoimaan natriumadeniinin kanssa muodostamaan 5'-halo-syklopenten-1'-adeniini-johdannainen (7).
15 Vaiheessa f, hydroksisuojaryhmat poistetaan sinSnsS
tunnetulla tavalla hapolla antamaan haluttu 5'-halosyklo-penten-1’-adeniini-johdannainen (8). Esimerkiksi 2?,3'-0-sykloheksylideeni-suojaryhmS voidaan poistaa saattamalla (7) reagoimaan vesipitoisen kloorivetyhapon kanssa.
20 Kåytetyt låhtOaineet ovat helposti saatavissa alaan perehtyneelle.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintdS.
Esimerkki 1 (- )-9-(5'-kloori-trans-2'-trans-3'-dihydroksi-syk-25 lopent-4'-enyyli)adeniini
Vaihe a: (-)-2,3-(sykloheksylideenidioksi)-4-syklopentenoni
Valmista otsikkoyhdiste menetelman mukaisesti, jon-ka ovat esittSneet Borcherding et al., julkaisussa 30 J.Org.Chem. 1987, 52, 5457.
Vaihe b: (-)-5-kloori-2,3-sykloheksylideenidioksi)-4-syklo- pentenoni
Valmista otsikkoyhdiste menetelman mukaisesti, jon-35 ka ovat esittaneet Grenier-Loustalot, julkaisussa Synthe- 8 sis 1976, s. 33. jaahdyta liuos, jossa on (-)-2,3-(syklo-heksylideenidioksi)-4-syklopentenonia [139 milligrammaa (mg), 0,72 millimoolia (mmoolia)] dikloorimetaanissa [7 millilitraa (ml)] jaahauteessa typen paineessa. Jaahdy-5 tettyyn liuokseen lisaa sulfuryylikloridia (0,14 ml, 1,44 mmoolia) noin 10-20 sekunnin aikana. Poista jaahaude Ja seuraa raktion etenemista ohutkerroskromatografisesti (TLC) kayttaen dikloorimetaania liuottimena. Noin 2 tunnin kuluttua laimenna reaktioseos kloroformilla (5 ml) ja kaa-10 da seos liuokseen, jossa on kyliastettya/vesipitoista nat-riumbikarbonaattia (15 ml) ja vetta (10 ml). Uuta otsik-koyhdiste kloroformiin (50 ml; kaksi kertaa) ja kuivaa orgaaninen kerros vedettdmaiia MgS04:lia. Haihduta liuotin kuiviin tyhjOssa ja puhdista otsikkoyhdiste liekkikromato-15 grafisesti kayttaen silikageelipylvasta ja eluoiden sen-jaikeen dikloorimetaani:sykloheksanailla (1:1), mita seuraa dikloorimetaani. Haihduta fraktiot kuiviin antamaan kiintea aine (133 mg). Sulamispiste (sp) 66-68 °C; ^NMR (CDClj, 90 MHz) δ 1,3-1,7 (m, 10H), 4,54 (d, IH, 20 J * 2, 4Hz), 5,18 (d, IH, J * 5,5 ja 2,4 Hz), 7,45 (d, IH, J = 2, 4Hz).
Vaihe c: ( - )-5-kloori-2,3-( sykloheksylideenidioksi )-4-syk-lopenten-1-oli 25 jaahdyta liuos, jossa on (-)-5-kloori-2,3-(syklo heksylideenidioksi )-4-syklopentenonia (2,4 g, 10,5 mmoolia) metanolissa (50 ml) 0 0C:seen ja kasittele liuosta CeCl3*7H20:lla (3,91 g, 10,5 mmoolia) ja NaBH4:lia (0,48 g, 12,6 mmoolia). (Huomaa, etta tama menetelma vaatii varo-30 vaisuutta, koska se johtaa vaahtoamiseen). Sekoita seosta 20 minuuttia (min.) ja saada pH arvoon 7,0 IN HCl:lia. Uuta otsikkoyhdiste dietyylieetteriin (200 ml) ja pese eetterikerros suolaliuoksella. Kuivaa orgaaninen kerros vedettOmaiia MgS04:lia ja haihduta liuotin kuiviin tyhjOs-35 sa. Puhdista otsikkoyhdiste liekkikromatografisesti kayttaen silikageelipylvasta ja eluoimalla dikloorimetaanilla.
II
9 91156
Vaihe d: (- )-5-kloori-2,3-(sykloheksylideenidioksi)-1-[p-tolyylisulfonyyli)oksl]syklopent-4-eeni Kasittele liuosta, jossa on (-)-5-kloori-2,3-(syk-5 loheksylideenidioksi)-4-syklopenten-l-olia (2,3 g, 10 mmoolla) dikloorimetaanissa (100 ml), p-tolueenisulfonyy-likloridilla (3,8 g, 20 mmoolla), mlta seuraa trietyyli-amllnl (4,0 g, 40 mmoolla). Sekolta seosta huoneen lampO-tilassa noln 24 tuntia. Uuta seos H20:lla ja suolaliuok-10 sella. Kuivaa orgaanlnen kerros vedettOmaiia Na2S04:lia ja halhduta liuotin kuiviln tyhjOssé. Puhdista otsikkoyhdiste llekkikromatograflsesti kéyttéen sllikageellpylvésta ja eluoimalla dlkloorimetaanl:heksaanllla (1:1).
Vaihe e: 15 (-)-9-[5,-kloori-2' ,3' -(sykloheksylideenidioksi)- syklopent-4 *-enyyli]adeniini
Lisaa liuokseen, jossa on (-)-5-kloori-2,3-(sykloheksylideenidioksi )-1- [p-tolyylisulfonyyli )oksi]syklopent- 4-eenia (1,58 g, 4,1 mmoolla) dimetyyliformamidissa (DMF; 20 3 ml), liuosta, jossa on natriumadeniinia 10 ml:ssa DMF, [valmista natriumadeniiniliuos lisaåmaiia NaH (80 %; 0,35 g, 12,3 mmoolla) lietteeseen, jossa on adeniinia (1,66 g, 12,3 mmoolla) 10 ml:ssa DMF]. Sekolta seosta noin 2 paivaa 50 °C:ssa. Haihduta liuotin kuiviin tyhjOssfi ja 25 uudelleenliuota jaannds dikloorimetaaniin (50 ml) ja suo-data. Puhdista otsikkoyhdiste liekkikromatografisesti kayttaen silikageelipylvasta ja eluoimalla dikloorimetaa-niretanolilla (9:1).
Vaihe f: 30 (-)-9-[5'-kloori-trans-2',trans-3'-dihydroksi-syk- lopent-4'-enyyli]adeniini
Sekolta (-)-9-[5'-kloori-2',3'-(sykloheksylideenidioksi )syklopent-4'-enyyli]adeniini (348 mg, 1 mmooli) H20:n kanssa (20 ml) ja lisaa 6N HC1 (1 ml). Sekolta 35 liuosta huoneen l&mpfrtilassa ja seuraa reaktion edistymis- 10 ta TLC:lia [slllkageell eluoidaan dikloorimetaani:etano-lilla (9:1)]. Suojaryhman poistamisen jaikeen (noin 6 tun-tia) vakevOi lluos ja tee se aseotrooppiseksi etanolilla. Lluota saatu klintea alne H20:hon (2 ml) ja puhdlsta pyl-5 vaskromatograflsestl kaatamalla lluos Dowex-pylvaaseen 1 x 8-50 (H+-muoto), joka oli hartsitaytetty H20:lla, ja eluoi laimealla ammoniumhydroksidilla. Haihduta pylvasfraktlot, jotka sisaitavat otsikkoyhdistetta, kuiviin ja tee se aseotroppiseksi etanolilla antamaan otsikkoyhdfiste val-10 koisena kiteisena klinteSna aineena.
Esimerkki 2 (-)-9-[5'-fluori-trans-2',trans-3'-dihydroksi-syk-lopent-4'-enyyli)adeniini Vaihe a: 15 (-)-2,3-(sykloheksylideenidioksi)-4-syklopentenoni
Valmista otsikkoyhdiste menetelman mukaisesti, jon-ka ovat kuvanneet Borcherding et al., julkaisussa J. Org. Chem. 1987, 52, 5457.
Vaihe b: 20 ( - ) -5-f luori-2,3- (sykloheksylideenidioksi ) -4-syk- lopentenoni
Valmista otsikkoyhdiste Merritt ja Stevens'in J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1822 modifioidun menetelman mukaisesti. Lisaa liuokseen, jossa on (-)-2,3-(sykloheksyli-25 deenidioksi)-4-syklopentenonia (1,94 g, 10 mmoolia) trik-loorifluorimetaanissa (20 ml), joka on typetetty, lisaa 4Å molekyyliseuloja ja jaahdyta -78 eC:seen. Lisaa hitaasti 5-%:sta fluoria typessM NaF kuivausputken lapi, kunnes 10 mmoolia on lisatty. Laimenna reaktioseos kloroformilla (20 30 ml) ja puhdista liekkikromatografisesti kayttaen silika-geelipylvåsta ja eluoiden kloroformilla. Haihduta liuotin kuiviin antamaan kiintea aine. Kasittele kiinteaa ainetta natriummetoksidilla metanolissa [valmistetaan saattamalla natriummetalli (400 mg, 20 mmoolia) reagoimaan metanolin 35 (20 ml) kanssa] huoneen lampOtilassa noin 16 tuntia. Neu- li 11 91156 tralol reaktioseos laimealla vesipitoisella etikkahapolla ja haihduta liuotin antamaan 51jy. Puhdista otslkkoyhdlste liekkikromatografisesti kayttaen silikageelipylvdsta ja eluolden jaksottalsestl dikloorimetaani:sykloheksaanilla 5 (1:1), mita seuraa dikloorimetaani. Haihduta fraktiot kui- viin antamaan kiintea aine.
Vaihe c: (-)-5-fluori-2,3-(sykloheksylideenidioksi)-4-syklopenten-1-oli 10 Kasittele (-)-5-fluori-2,3-(sykloheksylideenidiok si )-4-syklopentenonia (2,33 g, 10,5 mmoolia) kuten vai-heessa c. Esimerkissa 1 on kuvattu antamaan otslkkoyhdlste v&rittOmana nesteena.
Vaihe d: 15 (-)-5-fluori-2,3-(sykloheksylideenidioksi)-1-[p- tolyylisulfonyyli)oksi]syklopent-4-eeni Kasittele (-)-5-fluori-2,3-(sykloheksylideenidiok-si)-4-syklopenten-l-olia (2,14 g, 10 mmoolia) kuten esi-merkin 1 vaiheessa d on kuvattu antamaan otslkkoyhdlste 20 valkoisena kiteisena kiinteana aineena.
Vaihe e: (-)-9- [5' -fluori-2', 3' -(sykloheksylideenidioksi)-syklopent-4’-enyyli]adeniini
Kasittele (-)-5-fluori-2,3-(sykloheksylideenidiok-25 si)-l-[p-tolyylisulfonyyli)oksi]syklopent-4-eenia (1,50 g, 4,1 moolia) kuten vaiheessa e esimerkissa o on kuvattu, antamaan otslkkoyhdlste valkoisena kiteisena kiintedna aineena.
Vaihe f: 30 (- )-9-[5'-kloori-trans-2',trans-3'-dihydroksi-syk- lopent-4'-enyyli]adeniini
Kasittele (-)-9-[5'-fluori-2,3-(sykloheksylideenidioksi )syklopent-4'-enyyli]adeniinia (331 mg, 1 mmooli) kuten vaiheessa f esimerkissa 1 on kuvattu, antamaan ot-35 sikkoyhdiste valkoisena, kiteisena kiinteana aineena.
12
Kaavan (1) mukaisilla yhdisteilia voidaan estaa AdoMet-riippuvainen transmetylaatlo-aktllvlsuus sita tar-vitsevassa potilaassa antamalla kaavan (1) mukaista yhdis-tetta tehokas estomaara. Termi "tehokas estomaara" vlittaa 5 maaraan, joka on riittava estamaan AdoMet-riippuvainen transmetylaatio-aktiivisuus yksittaisen tai monien annos-ten antamisen jaikeen.
Tdssa kaytettyna termi "potilas" viittaa lamminve-riseen eiaimeen, kuten nisakkaaseen, jota vaivaa erityinen 10 tautitila. On ymmarrettava, etta koirat, kissat, rotat, hiiret, hevoset, sarvikarja, lampaat ja ihmiset ovat esi-merkkeja eiaimista, jotka kuuluvat taman termin merkityksen piiriin.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden uskotaan aiheut-15 tavan estovaikutuksen AdoMet-riippuvaiselle transmetylaa- tiolle estamaiia AdoHcy-hydrolaasin, mahdollistaen taten nousun AdoHcy'n kudostasoissa, mika vuorostaan mahdollis-taa AdoMet-riippuvaisen transmetylaation takaisinkytken-tainhibition.
20 Kuten alaan perehtyneet hyvin tietavat ja arvosta- vat, eri sairaustiloille, kuten tietyille kasvaintaudeille ja virusinfektioille, on ominaista kohonnut AdoMet-riippuvainen transmetylaatioaktiivisuus. Tassa kaytettyna, termi "kohonnut" tarkoittaa aktiivisuustasoa, joka mahdol-25 listaa taudin etenemisen.
Potilaan, jota vaivaa kasvainsairaus, jolle on ominaista kohonnut AdoMet-riippuva transmetylaatioaktiivisuus, hoitamiseksi, annetaan tehokas kasvainta vastustava maara kaavan (1) mukaista yhdistetta. Termi "kasvainsai-30 raus" viittaa tassa epanormaaliin tilaan tai kuntoon, jolle on ominaista nopeasti lisååntyvM solukasvu tai kasvain. Kasvainsairauksia, joille on ominaista kohonnut AdoMet-riippuvainen transmetylaatioaktiivisuus ja joiden hoito kaavan (1) mukaisella yhdisteelia on erityisen hyOdyllis-35 ta, ovat: leukemiat, kuten, mutta ei rajoittuen, akuutti
II
13 91156 varhalslmusolukasvain, krooninen imusolmuketulehdus, akuuttl llhaskasvaln ja krooninen mylosyytti; syOvflt, kuten, mutta ei naihin rajoittuen, kaulan, ruokatorven, vatsan, ohutsuolen, paksunsuolen ja keuhkojen syOvat; sarko-5 mat, kuten, mutta ei naihin rajoittuen, ruokatorven sar-kooma, luusarkooma, rasvakasvain, rasvasarkooma, verisuo-nikasvain ja verisuonisarkoma; tummasolukasvaimet, kasit-taen amelanoottisen ja melanoottisen melanoman; ja seka-tyyppiset kasvaimet, kuten, mutta ei naihin rajoittuen, 10 sekasyttpa, imukudostyyppinen kasvain, solusarkooma ja Hodgkins'in tauti.
Tehokas kasvainta vastustava maara kaavan (1) mu-kaista yhdistetta viittaa maaraan joka on tehokas yksit-taisena tai monina potilaalle annettuina annoksina, kont-15 rolloitaessa kasvaimen kasvua tai pidennettaessa potilaan eloonjaamista odotettua kauemmin verrattuna siihen, ettei tailaista hoitoa anneta. Tassa kaytettyna kasvaimen "kas-vun kontrollointi" viittaa sen ja etapesakkeiden kasvun hidastumiseen, keskeytymiseen, estamiseen tai pysAyttami-20 seen, eika sen vaittamatta tarvitse viitata kasvaimen tay-delliseen eliminointiin.
Potilaan, jota vaivaa virusinfektio, jolle on tun-nusomaista kohonnut AdoMet-riippuvainen transmetylaatioak-tiivisuus, hoitamiseksi, annetaan tehokas virusta vastus-25 tava maara kaavan (1) mukaista yhdistetta. Tassa kaytettyna termi "virusinfektio" viittaa epanormaaliin tilaan tai kuntoon, jolle on ominaista solujen virusmuutos, viruksen monistuminen ja lisaantyminen. Virusinfektioita, joille on ominaista kohonnut AdoMet-riippuvainen transmetylaatioak-30 tiivisuus ja joiden hoito kaavan (1) mukaisella yhdisteel-ia on erityisen hydSdyllista, ovat: retrovirukset, kuten, mutta ei naihin rajoittuen, HTLV-1, HTLV-II, ihmisen vas-tustuskykya alentavat virukset, HTLV-III (AIDS-virus) ja vastaavat; RNA-virukset, kuten, mutta ei naihin rajoit-35 tuen, influenssatyypit A, B ja C, sikotauti, tuhkarokko, 14 rinovirus, koloradon kuume, vihurirokko, vesikauhu, hepa-tiitti A-virus, alvotulehdusvlrus ja vastaavat; DNA-viruk-set, kuten, mutta ei naihin rajolttuen, herpes, lehmOn rokkovlrus, papilloma-virus (syyia), hepatiitti B-virus ja 5 vastaavat.
Tehokas vlrusta vastustava maara kaavan (1) mukais-ta yhdistetta viittaa maaraOn, joka on tehokas viruksen kontrollolnnissa. Tama viruskontrolli viittaa solsujen virusmuutoksen tai viruksen monistumisen ja lisaantymisen 10 hidastumiseen, keskeytymiseen, estamiseen tai pysahtymi-seen eika vaittamatta tarkoita viruksen taydellista elimi-nointia.
Alaan perehtynyt laakari voi helposti maarittaa tehokkaan annoksen kayttamaiia tavallisia menetelmia ja 15 seuraamalla tuloksia, joita on saatu samanlaisissa olosuh- teissa. Maaritettaessa tehokasta annostas, laakari ottaa huomioon tekijOlden maaran, joita ovat, mutta ei naihin rajoittuen: nisakkaan laji; sen koko, ika ja yleinen terveys; kyseinen 20 tietty sairaus; sairauden vakavuus tai kehitys; yksittai-sen potilaan herkkyys; annettava tietty yhdiste; antomuo-to; annettavan valmisteen biologinen vaikuttavuus; valittu annosmenetelma; samanaikaisen laakityksen kayttO; ja muut huomioonotettavat olosuhteet.
25 Tehokkaan kasvainta ja vlrusta vastustavan maarOn kaavan (1) mukaista yhdistetta, odotetaan vaihtelevan noin 0,1 mg:sta per kg elopainoa pOivOssa (mg/kg/påiv3) noin 100 mg:aan/kg/paiva. Edullisten maorien odotetaan vaihtelevan vaiilia noin 0,5 - noin 10 mg/kg/paivO.
30 Potilaan, jota vaivaa kasvainsairaus tai virusin- fektio, hoitamiseksi voidaan antaa tehokas kasvainta tai vlrusta vastustava mOOra kaavan (1) mukaista yhdistetta yhdistetyssO hoidossa tehokkaan estomaarOn kanssa adeno-siini deaminaasi-(ADA)-inhibiittia. Termi "yhdistetty hoi-35 to" tarkoittaa kaavan (1) samanaikaista antamista ADA-in-
II
15 91156 hibiitin kanssa paaosin samanaikaisesti, tai potilaan hoi-tamista ADA-inhibiitilla ennen holtoa kaavan (1) mukaisel-la yhdisteelia tal sen jaikeen. Tehokas ADA-inhibiitin estomaara on maara, joka on tehokas merkittavasti estamaan 5 AOA-potllaassa.
ADA deaminoi kaavan (1) mukalsla yhdisteita ja ta-ten hajottaa aktiiviset yhdisteet suhteellisen inaktiivi-siksl metabollltelksi. Kun kaavan (1) mukaista yhdistetta ja ADA-lnhlbllttia annetaan yhdistetyssa holdossa, annok-10 sen maaran tal antokertojen tlheyden tulisi olla pienempl kuln se, jota tarvltaan kun annetaan pelkastaan kaavan (1) mukaista yhdistetta.
Erilaisia farmaseuttlsestl hyvdksyttavia ei-myrkyl-lisia ADA-inhiblitteja voldaan kayttaa, kSsittåen, mutta 15 el tahan rajoittuen, deokslkoformysilnln. Tehokas esto-mSéra ADA-inhibiittia valhtelee vaiilia noln 0,05 mg/kg/-paiva - noln 0,5 mg/kg/paiva ja sen tullsl edulllsestl olla vaiilia noln 0,1 mg/kg/paiva - noln 0,3 mg/kg/paiva. Deokslkoformysilni on edulllnen ADA-inhlbiittl kaytettaes-20 sa yhdistetyssa holdossa kaavan (1) mukalsten yhdisteiden kanssa.
Hoidettaessa potilasta, jota vaivaa edelia kuvattu salraus, kaavan (1) mukaista yhdistetta voldaan antaa missa tahansa muodossa tai tavalla, joka tekee yhdisteen bio-25 logisestl valkuttavaksi tehokkaina maarina, kSsittSen oraalisesti ja ruoansulatuskanavan ulkopuoliset tiet. Esi-merkiksi kaavan (1) mukaisia yhdistetta voldaan antaa suun kautta, ihonalaisesti, lihaksen sisaisesti, laskimon si-saisesti, ihon lapi, nenan kautta, perasuoleen ja vastaa-30 vast!. Oraalinen antomuoto on yleensa edulllnen. Formu-lointitien valmistusalaan perehtynyt vol helposti valita sopivan antomuodon ja tavan, rlippuen valitusta yhdistees-ta ja hoidettavan sairauden erityisista ominaisuuksista, sairauden tilasta ja muista huomloitavista olosuhteista.
35 Yhdisteita voldaan antaa pelkastaan tai farmaseut- tisten koostumusten muodossa yhdessa farmaseuttlsestl hy- 16 vaksyttdvien kantimien tai tayteaineiden kanssa, joiden osuus ja luonne maardytyy valitun yhdisteen llukolsuuden ja kemiallisten omlnalsuukslen, valitun antomuodon ja far-maseuttisen standardimenetelmdn perusteella. Lisaksi kaa-5 van (1) mukaisia yhdisteita voidaan antaa kuten edelia yhdessa ADA-inhibiitin kanssa. Kaavan (1) mukaiset yhdis-teet, jotka ovat tehokkaita sinansa, voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyvaksyttavien happoadditiosuolo-jensa muodossa, johtuen stabiilisuudesta, kiteytymisesta, 10 kohonneesta liukoisuudesta ja vastaavista.
Farmaseuttiset koostumukset sisaitavat tehokkaan maardn kaavan (1) mukaista yhdistetta seoksena tai muuten yhdessa yhden tai useamman farmaseuttisesti hyvdksyttavan kantimen tai tayteaineen kanssa. Farmaseuttiset koostumuk-15 set voivat sisaitaa tehokkaan maardn kaavan (1) mukaista yhdistetta ja tehokkaan ADA'n estomddran ADA-inhibiittia seoksessa tai muuten yhdessa yhden tai useamman farmaseuttisesti hyvdksyttavan kantimen tai tayteaineen kanssa. Termi "tehokkaat madrat", kun sita sovelletaan kaavan (1) 20 yhdisteille, viittaa tehokkaaseen estoon, kasvainta tai virusta vastustaviin maariin, kuten on tarkoituksenmukais-ta.
Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tavalla, joka on hyvin tunnettu farmasian alalla. Kannin tai tdyte-25 aine voi olla kiinted, puolikiintea tai nestemdinen aine, joka toimii aktiivisen aineosan kuljettajana tai vdliai-neena. Sopivat kantimet tai tdyteaineet ovat hyvin tunnettu ja alalla. Farmaseuttista koostumusta voidaan kdyttdd oraalisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ja sitd 30 voidaan antaa potilaalle tablettien, kapseleiden, perd-puikkojen, liuosten, suspensioiden tai vastaavien muodossa.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteita voidaan antaa oraalisesti, esimerkiksi inertin liuottimen tai sybtdvdksi 35 kelpaavan kantimen kanssa. Ne voidaan sulkea gelatiinikap-
II
17 91156 seleihin tai puristaa tableteiksi. Oraalista, terapeuttis-ta antomuotoa vårten yhdisteet voidaan yhdistaa tåyte-ainelden kanssa ja k&ytt&å tablettien, kapseleiden, elik-siirien, suspenslolden, siirappien, kiekkojen, purukumien 5 ja vastaavlen muodossa. Naiden valmlstelden tullsl sisaitaa vShintaan 4 % keksinnOn yhdistetta, aktiivista aine-osaa, mutta tama vol vaihdella rllppuen kyseisesta muodos-ta ja vol tavallisesti olla vaiilta 4-70 palno-% yksikkoa kohtl. Koostumuksissa lasnaolevan yhdlsteen maara on sel-10 lalnen, etta saadaan sopiva annostus. Taman keksinnOn mukaiset edulliset koostumukset ja valmlsteet valmlstetaan niin, etta oraallnen annosyksikkOmuoto sisaltaa 5,0-300 mg keksinnOn yhdistetta.
Tabletit, pillerit, kapselit ja vstaavat voivat 15 myOs sisaitaa yhta tai useampaa seuraavista apuaineista: sidosaineita, kuten hienokiteista selluloosaa, tragantti-kumia tai gelatiinia; tayteaineita, kuten tarkkelysta tai laktoosia, hajottavia aineita, kluten algiinihappoa, Pri-mogel’ia, maissitarkkelysta ja vstaavia; voitelualneita, 20 kuten magnesiumstearaattia tai Sterotex’ia; liukuaineita, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutusaineita, kuten sakkaroosia tai sakkariinia tai makuainetta, kuten pipar-minttua, metyylisalisylaattia tai appelsiinimakuainetta, voidaan lisata. Kun annosyksikkOmuoto on kapseli, se vol 25 sisaitaa edelia olevien aineiden lisaksi nestekantimen, kuten polyetyleeniglykolia tai rasvaOljya. Muut yksikkOan-nosmuodot voivat sisaitaa muita erilaisia aineita, jotka modifiolvat yksikkOannoksen fysikaalista muotoa, esimer-kiksi pinnoitteita. Taten, tabletit tai pillerit voidaan 30 paailystaa sokerilla, sellakalla tai muilla paailystysai-neilla. Siirappi voi sisaitaa naiden yhdisteiden lisaksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyja sailOntaaineita, variaineita ja makuaineita. Materiaalien, joita kaytetaan naiden erilaisten koostumusten valmistamiseen, tulisi olla 35 farmaseuttisesti puhtaita ja ei-myrkyllisia kaytettyina maarina.
18
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista terapeuttlsta an-tomuotoa vårten, kuten lihaksensisaista, laskimonsisdista ja ihonalaista antomuotoa vårten tåm&n kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan yhdistaa liuokseen tal suspensioon. Nai-5 den valmisteiden tulisi sisaitaa vahintaan 0,1 % keksinndn mukaista yhdistetta, mutta tama voi vaihdella valilia 0,1 - noin 50 % niiden painosta. Tailaisissa koostumuksis-sa lasnaolevan kaavan (1) mukaisen yhdisteen maara on sel-lainen, etta saadaan sopiva annos. Edulliset koostumukset 10 ja valmisteet valmistetaan niin, etta ruoansulatuskanavan ulkopuolinen annosyksikkO sisaitaa 5,0-100 mg kaavan (1) mukaista yhdistetta.
Liuokset tai suspensiot voivat myOs sisaitaa yhta tai useampaa seuraavista apuaineista: steriileja laimen-15 timia, kuten vetta injektiota vårten, suolaliuosta, ras-vaOljyja, polyetyleeniglykoleja, glyseriinia, propyleeni-glykolia tai muita synteettisia liuottimia; bakteeria vas-tustavia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyylipa-rabeenia; antioksidantteja, kuten askorbiinihappoa tai 20 natriumbisulfiittia; gelatoivia aineita, kuten etyleenidi-amiinitetraetikkahappoa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja, ja aineita paineen saatelemi-seksi, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Ruoansulatuskanavan ulkopuolinen valmiste voidaan sulkea ampullei-25 hin, kertakayttdinjektioruiskuihin tai monien annosten ampulleihin, jotka on tehty lasista tai muovista.
Mitka tahansa edelia kuvatuista farmaseuttisista koostumuksista, jotka sisaltavat kaavan (1) mukaisia yh-disteita voivat myOs sisaitaa tehokkaan estomaaran ADA-30 inhibittia seoksessa tai muuten yhdistettyna edelia kuvat-tujen aineosien kanssa.
li
Claims (3)
1. Menetelmå uusien terapeuttisesti kayttOkelpois-ten kaavan (1) mukaisten neplanosiinijohdannaisen ja nii-5 den farmaseuttisesti hyvaksyttavien suolojen valmistami-seksl nh2 i° x /N * // N HC * h/ 15 \l / ' H OH OH 20 jossa kaavassa X on halogeeni, tunnettu siita, etta yhdistetta, jonka kaava on nh2
25. X: x // N HC^ ^ H-H j 30 \ / 0» a2b fi 35 jossa X tarkoittaa samaa kuln edelia, 0 on suojattu hydr- oksiryhmå ja A£B Qn SUOjattu hydroksiryhma, kasiteliaan hapolla; ja haluttaessa saatu yhdlste muutetaan farmaseuttisesti hyvSksyttavåksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukalnen menetelmå, tun net t u siita, etta valmistetaan kaavan (1) mukalnen yhdlste, jossa X on fluor!.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukalnen menetelmå, tunnet t u siita, etta valmistetaan kaavan (1) mukalnen 10 yhdlste, jossa X on kloori. II 91156
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20924588A | 1988-06-20 | 1988-06-20 | |
| US20924588 | 1988-06-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893003A0 FI893003A0 (fi) | 1989-06-19 |
| FI893003A FI893003A (fi) | 1989-12-21 |
| FI91156B FI91156B (fi) | 1994-02-15 |
| FI91156C true FI91156C (fi) | 1994-05-25 |
Family
ID=22777970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893003A FI91156C (fi) | 1988-06-20 | 1989-06-19 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten neplanosiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0347852B1 (fi) |
| JP (1) | JP2967998B2 (fi) |
| KR (1) | KR0139808B1 (fi) |
| CN (1) | CN1040031A (fi) |
| AR (1) | AR244688A1 (fi) |
| AT (1) | ATE126800T1 (fi) |
| AU (1) | AU612854B2 (fi) |
| CA (1) | CA1339646C (fi) |
| DE (1) | DE68923913T2 (fi) |
| DK (1) | DK301789A (fi) |
| ES (1) | ES2078904T3 (fi) |
| FI (1) | FI91156C (fi) |
| GR (1) | GR3017794T3 (fi) |
| HU (1) | HUT50194A (fi) |
| IE (1) | IE66980B1 (fi) |
| IL (1) | IL90639A (fi) |
| NO (1) | NO168108C (fi) |
| NZ (1) | NZ229596A (fi) |
| PT (1) | PT90903B (fi) |
| ZA (1) | ZA894534B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5521162A (en) * | 1987-08-26 | 1996-05-28 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Aristeromycin analogues of 4',5'-didehydro-5'-fluoro-adenosine and methods of treating neoplastic and viral disease conditions |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| HU204843B (en) * | 1988-09-27 | 1992-02-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| JPH0421682A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ２―フルオロネプラノシンａおよびその製造法 |
| GB9205071D0 (en) * | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5399580A (en) * | 1993-03-08 | 1995-03-21 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides-uses |
| GB9600142D0 (en) * | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| EP1183034B1 (en) * | 1999-06-09 | 2005-11-23 | Anticancer, Inc. | Modulators of methylation for control of bacterial virulence |
| EA014685B1 (ru) | 2003-04-25 | 2010-12-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе |
| UA88313C2 (ru) | 2004-07-27 | 2009-10-12 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич |
| EA018308B1 (ru) | 2008-07-08 | 2013-07-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Соли соединений ингибиторов вич |
| EP2331543A4 (en) * | 2008-09-26 | 2013-06-19 | Agency Science Tech & Res | 3-DÉSAZANEPLANOCINE DERIVATIVES |
| PL3661937T3 (pl) | 2017-08-01 | 2021-12-20 | Gilead Sciences, Inc. | Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU192741B (en) * | 1978-05-25 | 1987-07-28 | Toyo Jozo Kk | Process for producing new neplanocin antibiotics |
| DE3148363A1 (de) * | 1980-12-12 | 1982-09-16 | Toyo Jozo K.K., Shizuoka | Neplanocin a-derivate |
| IT1188654B (it) * | 1985-04-15 | 1988-01-20 | Toyo Jozo Kk | Coniugato nucleo side-fosfolipide |
| DE3778626D1 (de) * | 1986-09-27 | 1992-06-04 | Toyo Jozo Kk | Nukleosid-phospholipid-konjugat. |
-
1989
- 1989-06-14 ZA ZA894534A patent/ZA894534B/xx unknown
- 1989-06-16 IL IL90639A patent/IL90639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-06-16 AR AR89314191A patent/AR244688A1/es active
- 1989-06-16 AU AU36517/89A patent/AU612854B2/en not_active Ceased
- 1989-06-16 NZ NZ229596A patent/NZ229596A/en unknown
- 1989-06-19 IE IE198689A patent/IE66980B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 NO NO892543A patent/NO168108C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 PT PT90903A patent/PT90903B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 FI FI893003A patent/FI91156C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-19 HU HU893137A patent/HUT50194A/hu unknown
- 1989-06-19 DK DK301789A patent/DK301789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-20 DE DE68923913T patent/DE68923913T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-20 JP JP1155992A patent/JP2967998B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-20 CA CA000603455A patent/CA1339646C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-20 ES ES89111230T patent/ES2078904T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-20 KR KR1019890008457A patent/KR0139808B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-20 EP EP89111230A patent/EP0347852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-20 CN CN89104094A patent/CN1040031A/zh active Pending
- 1989-06-20 AT AT89111230T patent/ATE126800T1/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-18 GR GR950402897T patent/GR3017794T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT90903B (pt) | 1994-12-30 |
| IE66980B1 (en) | 1996-02-21 |
| NZ229596A (en) | 1990-12-21 |
| ES2078904T3 (es) | 1996-01-01 |
| NO168108B (no) | 1991-10-07 |
| ZA894534B (en) | 1990-03-28 |
| AU612854B2 (en) | 1991-07-18 |
| DK301789A (da) | 1989-12-21 |
| DK301789D0 (da) | 1989-06-19 |
| IL90639A0 (en) | 1990-01-18 |
| NO168108C (no) | 1992-01-15 |
| JP2967998B2 (ja) | 1999-10-25 |
| AU3651789A (en) | 1989-12-21 |
| ATE126800T1 (de) | 1995-09-15 |
| IL90639A (en) | 1992-12-01 |
| CA1339646C (en) | 1998-01-27 |
| EP0347852A3 (en) | 1991-09-11 |
| FI91156B (fi) | 1994-02-15 |
| CN1040031A (zh) | 1990-02-28 |
| NO892543L (no) | 1989-12-21 |
| DE68923913T2 (de) | 1996-01-11 |
| IE891986L (en) | 1989-12-20 |
| AR244688A1 (es) | 1993-11-30 |
| EP0347852B1 (en) | 1995-08-23 |
| NO892543D0 (no) | 1989-06-19 |
| DE68923913D1 (de) | 1995-09-28 |
| GR3017794T3 (en) | 1996-01-31 |
| EP0347852A2 (en) | 1989-12-27 |
| JPH0240369A (ja) | 1990-02-09 |
| FI893003A (fi) | 1989-12-21 |
| KR910000734A (ko) | 1991-01-30 |
| PT90903A (pt) | 1989-12-29 |
| KR0139808B1 (ko) | 1998-06-01 |
| HUT50194A (en) | 1989-12-28 |
| FI893003A0 (fi) | 1989-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU799664A3 (ru) | Способ получени 9-(2-оксиэтоксиметил)гуАНиНА или ЕгО СОлЕй | |
| US7399754B2 (en) | N2-quinoline or isoquinoline substituted purine derivatives | |
| FI91156C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten neplanosiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS63239294A (ja) | 新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 | |
| JPH05506436A (ja) | 冠状血管拡張剤および抗高血圧症剤としての２―アラルコキシおよび２―アルコキシアデノシン誘導体類 | |
| JP2003012686A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| JP2634202B2 (ja) | 抗ウイルス性化合物 | |
| HU205134B (en) | Process for producing 2'-halogen methylidene citidine and uridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| AU613660B2 (en) | Novel aristeromycin/adenosine derivatives | |
| JPH01283285A (ja) | 新規なアセチレン、シアノ及びアレンアリステロマイシン／アデノシン誘導体類 | |
| HU201090B (en) | Process for producing dideoxocytidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JP2968002B2 (ja) | 新規な２′―ハロメチリデン、２′―エテニリデン及び２′―エチニルアデノシン誘導体類 | |
| JP2001515900A (ja) | 抗ウイルス薬 | |
| EP2070938A1 (en) | Clofarabine dietherphospholipid derivatives | |
| JP2000007695A (ja) | 新規アラビノシルアデニン誘導体 | |
| US4755516A (en) | Antiviral compounds | |
| EP1353926B1 (fr) | Derives de mikanolide, leur preparation et leurs applications therapeutiques | |
| WO1992019638A1 (fr) | DERIVE DE 1-β-D-ARABINOFURANOSYL-(E)-5-(2-HALOGENOVINYL)-URACILE | |
| HU199865B (en) | Process for production of healing nucleosides and medical compositions containing them | |
| JPH07502741A (ja) | 治療用ヌクレオシド | |
| CN1160355C (zh) | 嘌呤衍生物二水合物、含有该化合物作为有效成分的药物及其制备中间体 | |
| JP3068175B2 (ja) | イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 | |
| JPH06172365A (ja) | １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途 | |
| JPH1160484A (ja) | Ｔｎｆ産生阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |