PT90903B

PT90903B - Processo para a preparacao de derivados de (-)-9-{trans-2,trans-3-di-hidroxi-4--(hidroximetil)-ciclopent-4-enil}-adenina

Info

Publication number: PT90903B
Application number: PT90903A
Authority: PT
Inventors: James Ray Mccarthy; Esa Tero Jarvi
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1989-06-19
Publication date: 1994-12-30
Also published as: JPH0240369A; KR0139808B1; AU3651789A; DE68923913T2; KR910000734A; EP0347852A2; DE68923913D1; IL90639A; NO892543D0; FI893003A; HUT50194A; FI91156B; NO168108C; NO168108B; AR244688A1; ZA894534B; EP0347852B1; DK301789A; DK301789D0; IE891986L

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 903

REQUERENTE: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC norte-americana, com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio 45215, Estados Uni dos da América.

EPÍGRAFE:

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE (-)—9—/TRANS-2,TRANS-3—DI—HIDR0XI-4-(HIDR0XIMETIL)-CICL0PENT-4-ENIL/-ADENI NA

INVENTORES: Esa Tero Jarvi e James Ray McCarthy e ainda

Nellikunja Jaya Prakash.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América, em 20 de Ju nho de 1988, sob o n⁹ . 209,245.

INPI MOO. 113 RF 16732

MERRELL DOW ΡΗARMACEUΤICAL5 ,

INC

Processo para a preparação de novos derivados de neplanocine

Antecedentes da invenção

As reacções de transmetilação dependentes de S-adenosil-L-metionina (AdoMet) têm sido implicadas numa diversidade de processos biológicos relacionados com o crescimento virai e replicação virai, transformação virai de células virai, desenvolvimento de células malignas e processos tais como a quimiotaxia e secreção £ Vidé P.M. Ueland, Pharm. Reviews , 34 , 1982, 2 2 3 ££ .

De um modo geral, estas reacções de transmetilação são catalisadas por diversas transmetilases que utilizam AdoMet como um substrato dador de grupos metilo na metilação de uma variadade de substratos aceitadores de grupos metilo tais como os catecóis; norepinefrina; histamina; serotonina; triptamina; fosfolípidos de membrana; grupos lisilo, arginilo, histidilo, aspartilo, glutamilo e carboxilo de certas proteínas; tRNA e mRNA; e DNA.

Estas diversas transmetilases produzem S-adenosina-2-homocisteína (AdoHcy) como um produto secundário após transferência de um grupo metilo de AdoMet para o substrato aceitador de grupos metilo apropriado.

Demonstrou-se que a AdoHcy constitui um retro-inibidor potente das reacções de Esta retro-inibição das transmeti1 ação dependentes da Adomet. transmeti1 ases é controlada pela biodegradação de AdoHcy pela 5-adenosil- L-homocisteίna-hidro 1 ase que proporciona um controlo homeostático dos níveis tecidulares de AdoHcy. A actividade de S-adenosi1-L-homocisteίna-hidro 1 ase é considerada geralmente pelos especialistas na matéria como desempenhando um papel importante na regulação dos níveis tecidulares de AdoHcy e, portanto, controlando a actividade das reacções de transmeti1ação dependentes de AdoMet.

Os compostos da presente invenção são inibidores da S-adenosi1-L-hornocisteίna-hidro 1 ase. Estes compostos, portanto, inibem a biodegra dação de ocorrência natural de AdoHcy e originam níveis tecidulares elevados de AdoHcy. Os níveis elevados de AdoHcy, por sua vez, proporcionam uma retro-inibição endógena de diversas reacções de transmetilação dependentes de AdoMet que estão associadas com os processos biológicos relacionados com o crescimento e replicação virais, transformação virai de células, crescimento de células malignas e processos tais como a quimiotaxia e a secreção. Os compostos da presente invenção são, portanto, utilizáveis como inibidores destes processos biológicos e, como aplicação última, como agentes terapêuticos no tratamento de doentes que sofrem de várias situações patológicas em que estão implicados estes processos, tais como, as infecções virais e as neoplasias.

Resumo da invenção

A presente invenção refere-se a novos derivados de nepJanocine que são utilizáveis como inibidores da S-adenosil-L-homocisteína-hidro 1 ase e são úteis como agentes anti-virais e anti-neoplásicos.

A presente invenção proporciona novos compostos de fórmula geral

na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C - C comportando, eventual mente como substituinte um grupo hidroxi;

X representa um átomo de halogéneo;

A^ e A₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidróxi com a condição de A^ representar um átomo de hidrogénio A representa um grupo hidróxi e A₂ representar um grupo hidróxi guando A^ representa um átomo de hidrogénio;

representa um átomo de azoto ou um grupo CH, CF, CC1,

CBr ou CNH₂;

Y₂ e Yrepresentam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um grupo CH;

Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NH₂, NHOH ou NHCH^; e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo NH₂ ;

e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista Farmacêutico.

A presente invenção também proporciona um método para inibir a actividade de transmetilação dependente de AdoMet em um doente com necessidade deste, que consiste na administração de uma quantidade inibidora eficaz de um composto de Fórmula geral (n.

Um outro aspecto da presente invenção tamento de doentes que sofram de uma doença controlar o crescimento de uma neoplasia em é um método de t r a neoplásica ou para doentes que sofram de uma neoplasia, o qual consiste na administração de uma quan- 5 -

tidade anti-neop1ásica eficaz de um composto de fórmula geral (1).

Ainda um outro aspecto da presente invenção é um método de tratamento de doentes que sofram de uma infecção virai ou para controlar infecções virais em doentes que sofram destas, o qual consiste na administração de uma quantidade anti-viral eficaz de um composto de fórmula geral (1).

Descrição pormenorizada da presente invenção

Tal como aqui se utiliza, o termo halogéneo refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo e o termo azoto refere-se a um átomo de azoto trivalente ligado a dois radicais.

termo alquilo C^-C^ refere-se a um radical hidrocarbί1ico de cadeia linear ou ramificada com um a quatro átomos -de carbono.

Os derivados de neplanocine de fórmula geral (1) podem preparar-se por processos e técnicas conhecidas dos especialistas na matéria.

processo de fórmula geral guintes todos os têm o significado de síntese geral para a preparação dos compostos (1) é o indicado no esquema A. Nos esquemas sesubstituintes, salvo indicação em contrário, definido antes. Além disso, o símbolo L” representa um grupo removível tal como um grupo o-tosilo.

ESQUEMA A

->

fase a

(2) (3) fase b

->

fase c (4)

ESQUEMA A (continuação)

(7)

ESQUEMA A (continuação)

Na fase a, os derivados de nbonolactona (2) são convertidos nos derivados de cic 1 openteηona bloqueados de um modo adequado correspondentes (3) de acordo com os processos convencionais. Por exemplo, quando se pretendem obter compostos da presente invenção em que R representa um átomo de hidrogénio, o derivado de cic 1 openteη ona bloqueado de um modo apropriado (3) pode preparar-se de acordo com os métodos análogos aos descritos por Borcherding et al., J. 0 r q Chem., 5 2 , 1 98 7, 54 5 7. Quando os compostos da presente invenção desejados, são compostos em que R representa um grupo hidroximetilo, o derivado de ciclopentenona bloqueado de um modo apropriado (3) pode ser preparado de acordo com métodos análogos aos descritos por Lim e M a r q u e z , Tetrahedron Lett., 24, 1983, 5559. Outros compostos da presente

invenção podem preparar-se por métodos análogos aos métodos identificados anteriormente ou por outros métodos conhecidos dos especialistas na matéria e por estes avaliados.

Os grupos hidróxi reactivos dos derivados de ciclopentenona apropriados (3), que incluem os grupos 3-hidroxi, qualquer grupo

2-hidroxi e quaisquer grupos hidróxi substituintes do grupo R, são bloqueados com agentes bloqueadores convencionais e bem conhecidos. Estes grupos bloqueadores podem ser grupos protectores hidróxi usuais, que são do conhecimento dos especialistas. No esquema A os símbolos Og, Α^θ, Α^θ e Rg representam, cada um, um grupo 3'-hidroxi, A, A^ e R representam grupos definidos antes bloqueados com um grupo bloqueador , se apropriado.

A selecção e são bem conhecidas utilização de grupos bloqueadores particulares dos especialistas nesta matéria.

Em geral, os grupos bloqueadores a protegerem apropriadamente os grupos as fases de síntese subsequentes e que veis sob condições que não provoquem a s e j a d o .

devem escolher-se de modo hidróxi em causa, durante sejam facilmente removídegradação do produto detxemplos de grupos protectores hidróxi apropriados são os grupos alquilo C.-C , tetra-hidropirani1 o, metoxinetilo , metoxietoxi-metilo, _t-butilo, benzilo e t r i f en i 1 m e t i 1 o . A designação alquilo C.-C. refere-se a um radical hidrocarboneto saturado com um a seis átomos de carbono de cadeia de configuração linear, ramificada ou cíclica. Os grupos bloqueadores preferidos para o grupo 3-hidroxi e para os grupos representados por A^ ( ^em 0^ue representa um grupo hidroxi) incluem os grupos 2,3-0-isopro pilideno (formado por reacção do composto apropriado com acetona)

2,3-0-cic1 o-hexi1ideηo (formado por reacção do composto apropriado com cic1 ohexaη ona e ácido sulfúrico) e a 1 coximeti 1 ideno (formado por reacção do composto apropriado com ortoformato de trialquilo). 0 grupo bloqueador preferido para qualquer substituinte hidroxi representado por R é o grupo benzilo (formado por reacção do composto apropriado com brometo de benzilo e hidreto de sódio em dimetilformamida.

Na fase b, o derivado cic1opentenona bloqueado de um modo apropriado (3) é halogenado e em seguida desidro-ha 1 ogena do para fornecer o derivado 5-ha 1ogeno-cic 1 opentenona correspondente (A) uti1izando-se métodos convencionais tais como, por exemplo, os processos descritos por Grenier-Lousta 1 ot e colaboradores em 5 y n t h e s i s , 1 976, p. 33 , e por Merritt e Stevens em J. Am. Chem. Soc.,

88, 1966, 1822. 0 reagente de halogenação preferido para efectuar a fluoração é o flúor sob a forma gasosa. 0 reagente de halogenação preferido para a cloração é o cloreto de sulfurilo. Após terminar a halogenação, a mistura reaccional é desidro-halogenada por tratamento com uma base. As bases preferidas para desidro-halogenação são o hidrogeno carbonato de sódio, o metóxido de sódio, a trietilamina e o 1 , 8 - d i a z ob i c i c 1 o f 5.4.0 _7_{U n} d e c - 7 - e η o .

Na fase c, o derivado de 5-ha 1 ogeno-cic1openteη ona (4) é reduzido ao (5 ) . 0 meio com cloreto derivado correspondente 5-ha 1 ogeno-cic1 openten-1 -o 1 preferido para esta redução é por tratamento de (4) de césio e boro-hidreto de sódio.

Na fase d, o derivado 5-ha 1 ogeηo-cic1 openteno-1 - o 1 (5) é derivado para proporcionar um grupo removível na posição 1 tal como se indica em (6).

Grupos cã'dos por um quentemente, locamento do removíveis são substituintes que podem ser desloradical nucleófilo com relativa facilidade. Frea substituição nucleófila ocorre através de um destipo S_n2.

São bem conhecidas dos especialistas nesta matéria a selecção e utilização de grupos removíveis particulares. Fm geral, devem escolher-se os grupos elimináveis que proporcionam derivados estáveis em que possam ser deslocados facilmente por um agente nucleófilo tal como a adenina sódica. Exemplos de grupos elimináveis apropriados são o p-to 1 ueno-su 1 foni1 o (tosilo), metano-sulfonilo (tosilo), metano-sulfonilo, trif1uororneta no-su1fon 11 o , p- η11robeηzeηo-su1foni1 o e beηzeη o-su1foni1 o. 0 grupo removível preferido para a posição 1 dos derivados 5-halogeno-ciclopenteno-1-ol (5) é o grupo tosilo / formado por reacção de (5) com cloreto de p-to 1ueηo-su1fο ηi1 o /.

Na fase e, o derivado de 5-ha 1 ogeηo-cic 1 openteηo que comporta um grupo removível na posição 1 (6) reage com o derivado de adenina apropriado/base análoga por meio de um deslocamento nucleófilo em que a base é substituída pelo grupo removível.

2

Por exemplo, pode fazer-se (6) reagir com adenina de sódio para se obter o derivado 5 '-halogeno-ciclopenteno-1 '-adenina (7).

Na fase f, os grupos protectores hidroxi são removidos de acordo com processos e técnicas convencionais e fornecem o derivado 5 '-ha 1 ogeη o-cic1 openteno - 1 '-adenina (8).

Por exemplo, grupo bloqueador 2' ,3' ,0-cic1ohexi1ideη o pode ser ante reacção de (7) com ácido clorídrico aquoso e remov ido médium grupo bloqueador benzilo pode ser removido mediante reacção de (7) com BBr₃ .

Os compostos iniciais para utilização no processo de síntese geral representado no esquema A são facilmente adquiríveis.

Por exemplo, certos compostos iniciais para os compostos de fórmula geral (1) estão listados no Quadro 1.

Quadro 1

Exemplos de compostos iniciais para o esquema

Compostos de fórmula geral (1) em que

R	^A1	^A2	^Y1	^Y 2	^Y3	Z	Q	Origem do composto iniciai
-	H	OH	CH	N	N	c?	nh₂	2-Cloroadenina e Tet. L e 11 . , 1977, 3433
-	H	OH	CH	N	N	H	NH₂	Adenina
-	H	OH	CH	N	CH	H	nh₇	3 - d e a z a a d e η ί η n
H	H	OH	-	-	-	-	-	ribonolactona
ch₂oh	H	OH	-	-		-	-	r i b ο η o 1 a c t o n a

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Podem preparar-se outros compostos iniciais mediante utilização de métodos análogos aos descritos no Quadro 1 assim como por outros métodos convencionais bem conhecidos pelos especialistas na matéria.

Os exemplos que se seguem apresentam uma síntese típica tal como se descreve no Esquema A. Estes exemplos entendem-se como explicativos apenas e não como limitativos do âmbito da presente invenção, em qualquer sentido.

Exemplo 1 (-)-9-(5'-cloro-trans-2'-trans-3'-di-hidroxi-ciclopent-4'-enil ) - adenina

Fase a : (-)-2,3-(ciclo-hexilidenodioxi)-4-ciclopentenona

Prepara-se o composto do título de acordo com o processo de Borcherding et al., J. Qrq. Chem., 52 , 1 98 7 , 5457.

Fase b: (-)-5-cloro-2,3-(ciclo-hexilidenodioxi)-4-ciclopentenona

Prepara-se o composto do título de acordo com o processo de Grenier-Loustalot, Synthesis , 1976, p. 3 3. Arrefece-se uma solução de 139 mg (0,72 mmole) de (-)-2,3-(ciclo-hexilidenodioxi)- 4 - c i c 1 o p e n t e η o n a , em 7 ml de d i c 1 o r oni e t a η o em banho de gelo sob atmosfera de azoto. A solução arrefecida adiciona-se 0,14 ml (1,44 mmole) de cloreto de sulfurilo durante cerca de 10 a 20 segundos. Retira-se o banho de gelo e controla-se o avanço da reacção por cromatografia em camada fina (TLC) utilizando como

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dissolvente de desenvolvimento dic1 orometa ηo. Após cerca de 2 horas, dilui-se a mistura reaccional com 5 ml de clorofórmio e verte-se sobre 15 ml de uma solução aquosa saturada 15 ml de hidrogeno carbonato de sódio e 10 ml de água. Extrai-se o composto do título com 50 ml de clorofórmio (por 2 vezes) e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. Evapora-se o dissolvente até à secura sob vazio e purifica-se o composto do título por cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sílica e eluindo sequencialmente com dic1 orometano: ciclohexano (1:1) seguido por dic1 orometa ηo . Evapora-se as fracçoes até à secura para se obter um produto sólido, (133 mg).

Ponto de fusão (pf) 66°-68°C; RMN¹H (CDC1 , 90MHz) & 1,3-1,7 (m, 10H), 4,54 (d, 1H, J = 2,4Hz), 5,18 (d de d, 1H, J=5,5 e 2,4 Hz) , 7,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz).

Fase c : (-)-5-cloro-2,3-(ciclo-hexilidenodioxi)-4-ciclopenten-1-al

Arrefece-se uma solução de 2,4 g (10,5 mmoles) de (-)-5-cloro-2,3-(ciclo-hexilidenodioxi)-4-ciclopentenona em 50 ml de metanol até à temperatura de 0°C e trata-se a solução com 3,91 g (10,5 mmoles) de CeCl^ ΪΗ^Ο e 0,48 g (12,6 mmoles) de boro-hidreto de sódio. (E de notar que este processo requer cautela, uma vez que dele resulta a formação de espuma). Agita-se a mistura durante 20 minutos e ajusta-se o pH para 7,0 com ácido clorídrico 1 N.. Extrai-se o composto do título com 200 ml de éter dietílico e lava-se a camada etérea com solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se o dissolvente até à secura sob vazio. Puri-

f-ica-se o composto do título por cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sílica e eluindo com diclorometano.

Fase d: ( - ) - 5 - c 1 o r o - 2 , 3 - ( c i c 1 o-he x i 1 i d e η o d i o x i ) - 1 - p-tolilsulfonil-oxi /-ciclopent-t-eno

Trata-se uma solução de 2,3 g (10 mmoles) de (-)-5-cloro- 2,3-(cic1o-hexi1idenodioxi)-4-cic1 openteno-1-o 1 em 100 ml de diclorometano com 3,8 g (20 mmoles) de cloreto de p-tolueno-sulfonilo seguido de 4,0 g (40 mmoles) de trietilamina. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante cerca de 24 horas. Extrai-se a mistura com água e solução saturada de cloreto de sódio Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e euapora-se o dissolvente até à secura sob vazio. Purifica-se o composto do título por cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sílica e eluindo com uma mistura de diclorometano: hexano (1:1).

Fase e: (-)-9-^ 5'-cloro-2',3'-(ciclo-hexilidenodioxi)-ciclopent-4'-enil /-adenina

Adiciona-se a uma solução de 1,58 g (4,1 mmoles) de (-)-5-cloro-2, 3-(ciclo-hexilidenodioxi)-1 - Ç p-tolilsul fonil-oxi J -c i clopent-4-eno em 3 ml de dimetilformamida (DMF), uma solução de 10 ml de adenina sódica em 10 ml de dimetilformamida. iTPrepara-se a solução da adenina sódica por adição de NaH (80?í, 0,35 g. 12,3 mmoles) a uma pasta de adenina, 1,66 g (12,3 mmoles) em 10 ml de dimetilformamida J. Agita-se a mistura durante 2 dias â tem- 16

peratura de 50°C. Evapora-se o dissolvente até à secura sob vazio, redisso 1ve-se o resíduo em 50 ml de dic1 orometaηo e filtra-se.

Purifica-se o composto do título por cromatografia rápida utilizando-se uma coluna de gel de sílica e eluído com uma mistura de dic1 orometano : etanol (9:1).

Fase f : (-)-9-/ 5 ' -cloro-trans-2 ' , trans-3 ' - di-hidroxi-ciclopent-4'-enil /-adenina

Mistura-se 348 mg (1 mmole) de (-)-9-/ 5 '-c1 oro - 2 ' , 3 '-(cίο 1 o-hexi1idenodioxi )-cic1 opent-4'-eηi1 _/-adenina com 20 ml de água e adiciona-se 1 ml de ácido clorídrico 6 N· Agita-se a solução à temperatura ambiente e controla-se o avanço da reacção por cromatografia em camada fina /gel de sílica, eluição com diclorometano: etanol (9:1 ) · Depois de completada a eliminação do grupo protector (cerca de 6 horas), concentra-se a solução e forma-se o azeótropo com etanol. Dissolve-se o sólido resultante em 2 ml de água e purifica-se por cromatografia em coluna aplicando a solução a uma coluna de resina Dowex 1x8-50 (forma H⁺), compactada com água e, eluí-se com hidróxido de amónio diluído. Fvapora-se até ã secura as fracçoes da coluna que contêm o composto do título e forma-se o azeótropo com etanol para se obter o composto do título sob a forma de um sólido cristalino branco.

De um modo semelhante, pode preparar-se (-)-9-/ 5'-cloro-trans-2',trans-3'-di-hidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4'-enil J-adenina a partir de (-)-2,3-0-(isopropilidenodioxi)-4-benziloximetil-4-ciclopentenona, que por sua vez se prepara a partir da

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ribono1 actona como descrito por Lim e Marquez em Tetrahedron Lett. 2 4 , 1 98 3 , 5 559. Na fase f, pode realizar-se o desbloqueio por tratamento de (-)-9-Z3'-cloro-2'3'-0-(isopropilidenodioxi)-4'benzi1 oximeti1-cic1 opent-4'-eni1 /-adenina com BBr^ de acordo com processos convencionais.

Os compostos específicos seguintes podem preparar-se pelos processos análogos aos descritos no Exemplo 1:

(-)-9-^5'-cloro-trans-2' ,trans-3'-dihidroxi-4' ( -hidroxietil)-ciclopent-4'-enil /-adenina (-)-9-£ 5'-c1 o r o-c i s- 2' , trans-3'-di-hidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4'-enil J^-adenina ( - )-9-/“ 5 '-c 1 o ro-1 rans-2 ' , t rans-3 '-d i-h id ro x i-4-hidroximetil-ciclopent-4'-enil J-8-cloroadenma (-)-9-/^- 5 ' - c 1 o r o - t r a n s - 2 ¹ , t rans-3 ' - d ι hidroxi-4 ' -hidroximetil-ciclopent-4¹-enil J-3-desaza-adenma (-)-9-/^- 5'-cloro-trans-2' , t rans- 3'- di-hidroxi-4¹ -hidroximetil-ciclopent-4' - enil .7-6-N-metiladenina (-)-9-/“ 5 ' -c1 o r o -t r a n s- 2' , t r a n s-3'-dihidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4'-enil J-2-cloroadenina (-)-9-/^- 5'-c1 oro-c i s-2' , trans-3'-dihidroxi-ciclopent-4'eni V- a d e η ι n a (-)-9-/ 5'-cloro-trans- 2 ¹ , t r a n s-3'-dihidroxi-ciclopent- 4 ' -enil /-e-cloroadenina .

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(-)-9-/ 5 ' - c 1 o r ο-trans- 2' , -enil /-3-desaza-adenina (-)-9-/ 5'-cloro-t rans-2' , -enil /-6-N-meti1 adeηina t r a n s- 3 ' -dihidroxi-ciclopent-4 ' trans-3¹-di-hídroxi-ciclopent-4'(-)-9-/ 5¹-cioro-trans-2'-trans-3 ' -di-hidroxi-ciclopent-4 ' -enil /-2-cloroadenina.

E x e m p 1 o 2 (-)-9-(5'-fluoro-trans-2', trans-3'-di-hidroxi-ciclopent-4'-enil)-adenina

Fase a : ( - ) - 2 , 3-(ciclo-hexilidenodioxi M-ciclopentenona

Prepara-se o composto do título de acordo com o processo descrito por Borcherding et al., J. Orq. Chem., 52 , 1 987, 545 7.

Fase b: (-)-5-fluoro-2,3-(ciclo-hexilidenoxi)-4-ciclopentenona

Prepara-se o composto do título de acordo com o processo modificado de Merritt e Stevens, J. Am. Chem. Soc. , 8 8, 1 9 66,

1822. A uma solução de 1,94 g (10 mmoles) de (-)-2,3-(cic1 o-he x i 1 i d e η o d i o x i ) - 4 - c i c 1 o p e n t e η o n a em 20 ml de tric1 orof1uorometa η o desgasifica do com azoto, adiciona-se peneiros moleculares 4A e arrefece-se até -78°C. Lentamente, introduz-se flúor a 5 % em azoto através de um tubo de secagem de fluoreto de sódio até à adição de 10 mmoles. Dilui-se a mistura reaccional com 20 ml de clorofórmio e purifica-se por cromatografia rápida utilizando uma coluna de gel de sílica e eluindo com clorofórmio. Evapora-se o dissolvente até à secura para se obter um produto sólido. Trata-se por reacção de 400 mg de sódio metálico (20 mmoles) com 20 ml de a mistura reaccional com ácido acético aquoso diluído e evapora-se o dissolvente para se obter um óleo. Purifica-se o composto do título por cromatografia rápida uti1izando-se uma coluna de gel de sílica e eluindo sequencialmente com dic1 orornetano : ciclohexano ( 1.: 1 ) seguido de d i c 1 o r ome t ano . Evapora-se as fracções até à secura para se obter um produto sólido.

fase c : (-)-5-fluoro-2,3-(ciclo-hexilidenodioxi)-4-ciclopenten-1 -ol .

Trata-se 2,23g (10,5 mmoles) de (-)-5-fluoro-2,3*-(ciclo- he x i 1 i d eno d i o x i ) - 4 - c i c 1 op en t e η o n a , como descrito na fase c do Exemplo 1 para se obter o composto do título sob a forma de um líquido incolor.

Fase d: ( - ) - 5 - f 1 u o r o - 2 , 3 - ( c i c 1 o - h e x 11 i d e η o d i o x i ) - 1 - Z p-tolilsulfonilo-oxi J -cic1opent-4-eη o

Trata-se 2,14 g (10 mmoles) de (-)-5-fluoro-2,3-(ciclo-hex 11 ideη o dioxi)-4-cic1opent-1 -o 1 como descrito na fase d do Exemplo 1 para se obter o composto do título sob a forma de um sólido branco cristalino.

-4'-enil /-adenina

Trata-se 1,50 g (4,1 mmoles) de (-)-5-f1uoro-2,3-(cic1o-hexi1idenodioxi)-1 -Γ p-1o 1i1su1foni1-oxi J-cic1 opent-4-eη o como descrito na fase e do Exemplo 1 para se obter o composto do título sob a forma de um produto sólido cristalino branco.

Fase f: (-)-9-/ 5'-fluoro-trans-2', trans-3'-di-hidroxi-ciclopent-4'-enil ./-adenina

Trata-se 331 mg (1 mmole) de (-)-9-/ 5¹ -f1uoro - 2¹ , 3 '-(cίο 1 o-hexi1ideη o dioxi ) - cic1opent-4 '-eηi1 /-adenina como descrito na fase f do Exemplo 1 para se obter o composto do título sob a forma de um sólido cristalino branco.

De um modo idêntico, pode preparar-se (-)-9-/ 5 ' - fluo r o-trans- 2 ¹ , trans- 3 ' - di-hidroxi-4 ¹ -hidroximetil-ciclopen't-4 ¹ - eni V-adenina a partir de (-) - 2 , 3-0-(isopropi1idenodioxi )-4-benζi1 οxίπι e t i 1-4 - c i c 1 o p e n t e η o n a que, por sua vez, se prepara a partir de ribonolactona como descrito por Lim e Marquez em Tetrahedron Lett. 24 , 1 983, 5 5 59. Na fase f, o desbloqueamento pode realizar-se por tratamento de (-)-9-/ 5 '-f1uoro-2¹ , 3 ¹ -0-(cic 1 o-hexi11sopropilidenodioxi)-4'benziloximetil-ciclopent-4'-enil/-adenina com BBr^ de acordo com métodos convencionais.

Os compostos específicos seguintes podem preparar-se por processos análogos aos descritos anteriormente no Exemplo 2:

(-)-9-/^- 5 ' - f 1 u o r o - trans- 2 ¹ , trans - 3 ' - d i - h ι d r ο x ι-4 ' ( -hidroxietil )-ciclopent-4'-enil /-adenina

( - ) - 9 - Z* 5'-fluoro-cis-2' ,t r ans-3'-di-hidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4'-enil J^-adenina (-)-9-^ 5'-fluoro-trans-2' ,t rans-3'-di-hidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4¹-enilJ-8-clorosdenina (-)-9-^7 5'-f1uoro-trans-2', trans-3'-di-hidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4'-enil_7^-3-desaza-adenina (-)-9-275'-fluoro-trans-2', trans-3'-di-hidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4'-enil_—7-6-N-metiladenina (-)-9-^7 5'-f1uoro-trans-2¹ ,trans-3'-di-hidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4'-enil_>7-2-cloroadenina (-)-9-27 5 ' -fluoro-cis-2' , trans-3'-dihidroxi-ciclopent-4'-enil JZadenina ( - ) - 9 - 7 5'-fluoro-trans-2' :trans-3¹-di-hidroxi-eiclopent-4 ' - enil 2?-8-cloroadenina (-)- 9 - 7* 3'- fluoro-trans-2' ,trans-3'-di-hidroxi-ciclopent-4 ' -enil_-7-3-desaza-adenina ( - ) - 9 - 7 3'-fluoro-trans-2' ,t r a n s- 3'-di-hidroxi-ciclopent-4 ' -e n i 1 _7-6-N-metiladenina ( - ) - 9 - 7* 3'-fluoro-trans-2' ,trans - 3 ' - di-hidroxi-ciclopent-4'-enil J-2-cloroadenina.

Um outro aspecto da presente invenção proporciona um método para inibir a actividade de transmetilação dependente da AdoMet

num doente necessitado disso, que consiste na administração do composto de fórmula geral (1) numa quantidade inibidora eficaz.

A designação quantidade inibidora eficaz refere-se a uma quantidade suficiente para inibir a actividade de transmeti1 ação dependente da AdoMet após administração de dose única ou múltipla.

Tal como aqui se utiliza, o termo doente refere-se a um animal de sangue quente tal como um mamífero que sofra de um estado de doença em particular. Entende-se que cães, gatos, ratos, murganhos, cavalos, gado bovino, carneiros e seres humanos são exemplos de animais incluídos no âmbito do significado deste termo.

Pensa-se que os compostos de fórmula geral (1) exercem a sua acção inibidora sobre a transmeti1 ação dependente da AdoMet inibindo a AdoHcy-hidro 1 ase , proporcionando, deste modo, um aumento dos níveis tecidulares de AdoHcy que, por sua vez, proporciona a retro-inibição da transmetilação dependente da AdoMet. Contudo, deve notar-se que a presente invenção não é limitada por qualquer teoria em particular ou mecanismo proposto para explicar a sua eficácia e aplicação última.

Como é bem conhecido e avaliado pelos especialistas na matéria,vários estados de doença, tais como certas neoplasias e infecções virais são caracteriza dos por uma excessiva actividade de transmetilação dependente da AdoMet. Tal como aqui se utiliza, o termo excessiva significa um grau de actividade que permite o progresso da doença.

Mais especificamente, a presente invenção proporciona um método de tratamento de doentes que sofram de uma doença neoplá23

sica caracterizada por uma excessiva actividade de transmetilação dependente da AdoMet, o qual consiste na administração de uma quantidade antineop1ásica eficaz de um composto de fórmula geral (1). A expressão estado de doença neoplásica utiliza-se para referir o estado ou condição anormal caracterizados por proliferação rápida do crescimento celular ou de neoplasias. As doenças neoplásicas que são caracterizadas por uma excessiva actividade de transmetilação dependente da AdoMet e para as quais o tratamento com um composto de fórmula geral (1) poderá ser particularmente útil incluem: leucemias tais como, mas não limitado a, leucemia linfoblástica aguda, linfocitica crónica, miloblástíca aguda e milocítica crónica; carcinomas, tais como, mas não limitado a, os da cervix, esófago, estômago, intestino delgado, cólon e pulmões; sarcomas, tais como, mas não limitado a, oesteoma, osteossarcoma , lipoma, 1iρossarcoma , hemangioma e hemangiossarcoma; melanomas, incluindo melanoma amelanótico e melanótico; e tipos mistos de neoplasias tais como, mas não limitado a, carcinossarcoma, tipo tecido linfóide, reticu1 o-fo 1icu1 ar, sarcoma celular e doença de Hodgkins.

Uma quantidade de antineop1ásica eficaz de um composto de fórmula geral (1) refere-se a uma quantidade que é eficaz após a administração de uma dose única ou múltipla a um doente, para controlar o crescimento da neoplasia ou para prolongar a sobrevivência do doente para além da esperada na ausência deste tratamento. Tal como aqui se utiliza, controlar o crescimento da neoplasia refere-se a retardar, interromper, demorar ou deter o

crescimento e as metastases, o que não indica necessariamente a eliminação total do neoplasma.

Também, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de um doente que sofra de uma infecção virai caracterizada por uma excessiva actividade de transmetilação dependente da AdoMet, que consiste na administração de uma quantidade antiviral eficaz de um composto de fórmula geral (1). A designação infecção virai utiliza-se aqui para referir um estado ou condição anormais caracterizados por transformação virai de células, replicação e proliferação virais. As infecções virais, que são caracterizadas por uma actividade excessiva da transmeti 1 ação dependente da AdoMet e para as quais o tratamento com o composto de fórmula geral (1) poderá ser particularmente útil, incluem: retroviroses tais como, mas não limitado a, HTLV-I , HTLV-II, vírus da imunodeficiência humana, HTLV-III (Vírus da SIDA) e outros; viroses de RNA tais como, mas não limitados a, influenza do tipo A,B e C parotidite, sarampo, rinovírus, dengue, rubéola, raiva, vírus da hepatite A, vírus da encefalite e outros; viroses de DNA tais como, mas não limitadas a, herpes, vaccinia, vírus do papiloma, (wart), vírus da hepatite B e outros.

Uma quantidade antiviral eficaz de um composto de fórmula geral (1) refere-se a uma quantidade que é eficaz para controlar o vírus. Este control virai refere-se a retardamento, interrupção ou paragem da transformação virai das células ou da replicação e proliferação do vírus e não indica necessariamente uma eliminação total deste.

Uma dose eficaz pode ser determinada facilmente pelo médico, assim como por um especialista na matéria, mediante a utilização de técnicas convencionais e por observação dos resultados obtidos em circunstâncias análogas. Na determinação da dose eficaz há a considerar um certo número de factores por parte do médico, incluindo, mas não limitados a: espécie do mamífero, tamanho, idade, condições gerais de saúde, doença específica em causa, grau de envolvimento ou de gravidade da doença, resposta individual do doente, composto particular administrado, modo de administração, características de biodisponibi1idade da preparação administrada, posologia escolhida, utilização de medicação concomitante e outras circunstâncias relevantes.

Prevê-se que as quantidades eficazes antineop1ásicas e antivirais de um composto de fórmula geral (1) estejam compreendidas entre cerca de 0,1 miligrama por Kilograma de peso do corpo e por dia (mg/Kg/dia) e cerca de 100 mg/Kg/dia. Prevê-se que as quantidades preferidas estejam compreendidas entre cerca de 0,5 e cerca de 10 mg/Kg/dia.

Um aspecto adicional da presente invenção, diz respeito a um método para tratar um doente com uma neoplasia ou uma infecção virai, que consiste na administração de uma quantidade antineoplásica ou antivirai eficaz de um composto de fórmula geral (1), na qual Q representa um grupo N H , em terapêutica conjunta com

uma quantidade inibidora eficaz de um inibidor da adenosina-desaminase (ADA). A designação terapêutica conjunta contempla a co-a dministração de (1) conjuntamente com um inibidor de ADA essencia 1mente ao mesmo tempo ou o tratamento do doente com um inibidor de ADA antes ou após o tratamento com um composto de fórmula geral (1). Uma quantidade inibidora eficaz de um inibidor de ADA consiste numa quantidade eficaz para inibir de um modo significativo a ADA, no doente.

A ADA desamina os compostos de fórmula geral (1) na qual Q representa um grupo NH? θ, portanto, degrada os compostos activos para metabolitos relativamente inactivos. Quando um composto de fórmula geral (1), na qual Q representa um grupo NH^, e um inibidor da ADA são administrados em terapêutica conjunta, a dose será numa quantidade menor ou com menor frequência de administração do que a requerida quando o composto de fórmula geral (1) é administrado isoladamente.

Podem-se utilizar diversos inibidores de ADA aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, não tóxicos, incluindo, mas não limitados à, desoxicoformicina. Uma quantidade inibidora eficaz de um inibidor de ADA estará compreendida entre cerca de 0,05 mg/Kg/dia e cerca de 0,5 mg/Kg/dia e de preferência entre cerca de 0,1 mg/Kg/dia e cerca de 0,3 mg/Kg/dia. 0 inibidor preferido de ADA é a desoxicoformicina para utilizar em terapêutica conjunta com os compostos de fórmula geral (1) na qual Q representa um grupo amina.

No tratamento de um doente que sofra de uma doença referida anteriormente , pode a dministrar-se um composto de fórmula geral (1) sob qualquer forma ou de qualquer modo que torne o composto biodisρoníve1 em quantidades eficazes, incluindo a via oral e a via parentérica. Por exemplo, os compostos de fórmula geral (1) podem ser administrados por via oral, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal e outras. A administração oral é geralmente preferida. Um especialista da preparação de composição pode facilmente escolher a forma e o modo apropriados de administração, em função das características individuais do composto escolhido, da doença a tratar, da situação da doença e de outras circunstâncias relevantes.

Os compostos podem ser administrados isolados ou'sob a forma de uma composição farmacêutica em associação com veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, sendo a proporção e a natureza destes determinadas pela solubilidade e propriedades químicas do composto escolhido, da via de administração escolhida e da prática farmacêutica corrente. Também os compostos de fórmula geral (1) na qual Q representa um grupo amino podem administrar-se, como referido anteriormente, numa associação com um inibidor de ADA. Os compostos da presente invenção, embora sejam eles próprios eficazes, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para fins de estabilidade, conveniência de cristalização, maior solubilidade, etc.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica constituída por uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (1) em mistura ou sob outra forma de associação com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Além disso, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (1) na qual Q representa um grupo amino e uma quantidade inibidora de ADA eficaz de um inibidor da ADA em mistura ou noutro tipo de associação com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A designação quantidades eficazes, quando aplicada aos compostos de fórmula geral (1), refere-se a quantidades inibidoras, antineop1ásicas ou antivirais eficazes, como apropriado.

As composições farmacêuticas são preparadas de um modo habitual. 0 veículo ou excipiente pode ser uma substância sólida, semi-sólida ou líquida que pode servir como um veículo ou meio para o ingrediente activo . Os veículos ou excipientes apropriados são bem conhecidos na técnica. A composição farmacêutica pode ser adaptada para utilização oral ou parentérica e pode ser administrada ao doente sob a forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, solução, suspensão, ou similares.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral, por exemplo com um diluente inerte ou com um veículo comestível. Podem ser acondicionados em cápsulas de gelatina

ou comprimidos. Para a administração terapêutica oral, os compostos podem ser incorporados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, gomas para mascar e similares. Estas preparações devem conter pelo menos 4% do composto da presente invenção, como ingrediente activo, mas podem variar, dependendo da forma particular, podendo ser conveniente entre 4% e cerca de 70% do peso da unidade. A quantidade do composto presente nas composições será de modo a obter-se uma dosagem apropriada. As composições e preparações preferidas, de acordo com a presente invenção, são preparadas sob a forma de unidades de dosagem oral que contêm entre 5,0 e 300 mg de um composto da presente invenção.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e outros, também contêm um ou mais dos seguintes agentes adjuvantes: agentes de ligação com uma celulose microcrista 1 ina , goma de tragacanto ou gelatina; excipientes como amido ou lactose, agentes de desagregação como o ácido algínico, Primogel, amido de milho, e similares; agentes lubrificantes como estearatos de magnésio ou Sterotex; agentes de escoamento como o dióxido de silício coloidal; podem-se adicionar agentes edulcorantes como a sacarose ou a sacarina ou agentes aromatizantes como a essência de hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou essência de laranja. Quando a forma da unidade de dosagem cosntitui uma cápsula, esta pode conter também, além das substâncias do tipo referido anteriormente, um veículo liquido como o polietilenoglicol ou um ácido gordo.

Outras formas de unidade de dosagem podem conter substâncias di30

versas que podem modificar a forma física da unidade de dosagem, por exemplo como revestimentos. Portanto, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca ou outros agentes de revestimento entérico. 0 xarope pode conter, além dos presentes compostos, sacarose como agente edulcorante e certos agentes conservantes, corantes e agentes apaladantes. As substâncias utilizadas na preparação destas várias composições devem ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas quantidades utilizadas.

Para administração para fins terapêuticos por via parentérica, tal como por via intramuscular, endovenosa ou subcutânea, os compostos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Estas composições devem conter pelo menos 0,1% de um composto da presente invenção, mas podem variar entre 0,1 e cerca de 50% do seu peso. A quantidade de composto da presente invenção nestas composições será tal que se possa obter uma dosagem apropriada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo a que uma unidade de dosagem parentérica contenha entre 5,0 a 100 mg do composto desta invenção.

As soluções ou suspensões podem ainda incluir um ou mais dos agentes adjuvantes seguintes: dissolventes estéreis tais como água para injectáveis, solução de cloreto de sódio, óleos fixos, po 1ieti1enog 1 icóis, glicerina, propi1eη og 1 ico 1 e outros dissolventes sintéticos; agentes an11bacteria η os como álcool benzílico ou metil-parabeno; agentes anti-oxidantes como o ácido ascórbico

ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como o ácido etilenodiamiη otetracético ; agentes-tampão como os acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para correcção da tonicidade como o cloreto de sódio ou a dextrose. A preparação parentérica pode ser acondicionada em ampolas, em seringas descartáveis ou frascos-âmpola de dose múltipla de vidro ou de plástico.

Qualquer das composições farmacêuticas descritas anteriormente contendo os compostos de fórmula geral (1) na qual Q representa um grupo amino podem também conter uma quantidade inibidora eficaz de um inibidor de ADA misturado ou de outro modo em associação com os ingredientes descritos anteriormente.

Tal como sucede com qualquer grupo de compostos estruturalmente relacionados que possuam uma utilidade genérica em particular, certos grupos e configurações são preferidos para os compostos de fórmula geral (1) na sua aplicação final.

Relativamente aos substituintes representados por R, os compostos em que R representa um átomo de hidrogénio e aqueles em que R representa um grupo CH^OH são geralmenteos preferidos.

Re 1 ativamente ao substituinte representado por X, são preferidos geralmente os compostos em que X representa um átomo de cloro ou de flúor.

Relativamente aos substituintes representados por A e A , os compostos em que um de A e A representa um grupo hidroxi e o outro representa um átomo de hidrogénio são geralmente preferidos.

Os compostos em que representa um átomo de hidrogénio e representa um grupo hidroxi são compostos especia 1mente preferidos.

Os aspectos seguintes são ainda outros aspectos preferidos:

compostos de fórmula geral (1) na qual T., representa um grupo CH, compostos de fórmula geral (1) na qual representa um átomo de azoto, compostos de fórmula geral (1) na qual representa um átomo de azoto ou um grupo CH e compostos de fórmula geral (1) na qual Z representa um átomo de hidrogénio. Finalmente, relativamente ao símbolo Q os compostos de fórmula geral (1) na qual

Q representa um grupo NH^ ou NHCH^ são geralmente preferidos aqueles em que Q representa um grupo NH^·

A lista seguinte identifica os compostos de fórmula geral (1) e (1a) que são aspectos particularmente preferidos- d a presente invenção :

(-)-9-/ 5'-c1 oro-trans-2' ,	t r a n s - 3 ¹	-di-hidroxi-ciclopent-4'
-enil/-adenina
(-)-9-/ 5'-Γ1uoro-trans-2 '	, t r a n s - 3 '	-di-hidroxi-ciclopent-4'
-enil /-adenina
(-)-9-/ 5'-cloro-trans-2' ,	trans-3'	-dihidroxi-4'-

-hidroximetil-ciclopent-4'-enil /-adenina (-)-9-/ 5 '-f1uoro-trans-2 ' , trans-3’-dihidroxi-4'-hidroximetil-ciciopent-4'-enil /-adenina (-)-9 -/ 5 ' - cio ro-trans- 2 ' , trans-3 ' - di-hidroxi-ciclopent-4 ' -enil 7-3-desaza-adenina

( - ) - 9 - Z*5'-fluoro-trans-2',trans-3'-di-hidroxi-ciclopent-4'-enil 7-3-desaza-ademna ( - ) - 9 - 5 ' - c 1 o r o-trans-2 ' . trans-3'-di-hidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4'-enil ,7-3-desaza-adenina (-)-9-/* 5¹- f 1 u o r o-trans-2' ,trans-3 ' -di-hidroxi-4 ' -hidroximetil-ciclopent-4'-enil^7-3-desaza-adenina.

A lista citada anteriormente entende-se ser meramente elucidativa de aspectos particu 1 armente preferidos da presente invenção e entende-se que esta lista não limita o âmbito da presente invenção em qualquer sentido.

Claims

REIVINDICAÇOES

1.Processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo comportando, eventualmente, como substituinte um grupo hidróxi;

X representa um átomo de halogéneo;

e A2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi com a condição de A₂ representar um átomo de hidrogénio quando A^ representa um grupo hidroxi e A₂ representar um grupo hidroxi quando A^ representa um átomo de hidrogénio;

representa um átomo de azoto ou um grupo CH, CF, CC1,

CBr ou CNH₂;

Y₂ e representam, cada um, independentemente um átomo de azoto ou um grupo CH;

Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NH₂,

NHOH ou NHCH₃; e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo NH₂;

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se tratar com um ácido um composto de fórmula geral (7) na qual

X, Y^, Y₂, Y^, Z e Q têm o significado definido antes;

0_n representa um grupo hidroxi protegido;

B

A^_b e Α_2β representam grupos hidroxi protegidos quando A^ ou A₂ representam grupos hidroxi e têm o significado definido para os símbolos A^ ou A₂ quando estes não representam um grupo hidroxi; e

R_fi representa um grupo alquilo comportando um grupo hidroxi protegido quando R representa um grupo alquilo comportando um grupo hidroxi e tem o significado definido para o símbolo R quando este não representa um grupo alquilo comportando um grupo hidroxi;

e de se converter, eventualmente, o composto resultante com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para se obter um sal de adição de ácido.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual A₂ representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual X representa um átomo de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a

-37preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual X representa um átomo de cloro, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com as reivindicações 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Y₂ representa um átomo de azoto, ca.racterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com as reivindicações 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Y representa um átomo de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com as reivindicações 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Z representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com as reivindicações 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo de acordo com as reivindicações 3 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R representa um grupo hidroximetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/75'-cloro-trans-2', trans-3'-dihidroxiciclopent-4'-enilJ7-adenina , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/~ 5'-fluoro-trans-2', trans-3'-di-hidroxi-ciclopent-4'-enil J7-adenina , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/75'-cloro-trans-2',trans-3'-di-hidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4¹-enil _7~adenina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/^-5'-fluoro-trans-2', trans-3'-dihidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4'-enil_7-adenina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14.-39-

14. - Processo de acordo can a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/~5¹-cloro-trans-2', trans-3 -di-hidroxi-ciclopent-4'-enilJ7-3-dea2aadenina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/75'-fluoro-trans-2', trans-3'-di-hidroxi-ciclopent-4'-enil 07-3-deazaadenina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-yf 5 '-cloro-trans-2 ¹ , trans-3¹-di-hidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4'-enil J7-3-deazaadenina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/ 5'-fluoro-trans-2', trans-3'-di-hidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4'-enil_7-3— deazaadenina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/“ 5 '-cloro-trans-2 ' , trans-3'-di-hidroxi-4'-(te -hidroxietil)-ciclopent-4'-enil_7~adenina, caracterizado

-40pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/~5'-cloro-cis-2', trans-3'-di-hidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4'-enilJ7-adenina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/~5¹-cloro-trans-2', trans-3'-di-hidroxi-4'-hidroximetil-ciclopent-4'-enilJ-8-cloroadenina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/Γ 5'-cloro-trans-2’, trans-3 '-di-hidroxi-4 ' -hidroximetil-ciclopent-4 '-enil_7-6-N-metiladenina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/Í 5 ¹-cloro-trans-2trans-3'-di-hidroxi-4 ' -hidroximetil-ciclopent-4 ' -enil^y⁷-2-cloro adenina , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente

-41substituídos.
23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-) -9-/”5'-cloro-cis-2',trans-3'-di-hidroxi-ciclopent-4'-enil_/-adenina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/5'-cloro-trans-2' ,trans-3'-di-hidroxi-ciclopent-4 '-enil_7-8-cloroadenina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/ 5'-cloro-trans-2', trans-3'-di-hidroxi-ciclopent-4'-enil J7-6-N-metiladenina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (-)-9-/5'-cloro-trans-2', trans-3'-di-hidroxi-ciclopent-4'-enil_7-2-cloroadenina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27.- Método para o tratamento ou controlo de uma doença neoplãsica ou virai, caracterizado pelo facto de se utilizar uma quantidade compreendida entre cerca de 0,1 mg/Kg de peso do corpo/ /dia (mg/Kg/dia) e cerca de 100 mg/Kg/dia, de preferência entre cerca de 0,5 e cerca de 10 mg/Kg/dia, de um composto de fórmula geral 1 que permite inibir a actividade de transmetilação dependente da S-adenosil-L-metionina (AdoMet), preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ,iisboa. .19 de Junho de 1989 CT Agente Oncial ds sssss LJ^^Lrír·)

RESUMO

Processo para a preparação de novos derivados de neplanocine

Descreve-se um processo para a preparação de compostos de formula geral

Q e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em tratar com um ácido um composto de fórmula geral

Q e em converter, eventualmente, o composto resultante com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para se obter um sal de adição de ácido.

Estes compostos que inibem reacções de transmetilação

-44dependentes da S-adenosil-L-metionina (AdoMet) são úteis no tratamento ou controlo de doenças neoplãsicas ou virais.

Lisboa, 19