PT88930B

PT88930B - Processo para a preparacao de novos analogos de nucleosidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88930B
Application number: PT88930A
Authority: PT
Inventors: Bjorn Gunnar Lindborg; Karl Nils Gunnar Johansson; Ulf Norinder; Goran Bertil Stening
Original assignee: Medivir Ab
Priority date: 1987-11-03
Filing date: 1988-11-03
Publication date: 1993-01-29
Also published as: ATE135363T1; EP0322384A1; EP0322384B1; AU615681B2; DK602988D0; HU211132A9; SE8704298D0; DE3855099D1; AU2452288A; JPH01151595A; DK602988A; PT88930A

Description

AKTIEBOLAGET ASTEA

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS ANÁLOGOS

DE NUCLEÓSIDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

Campo da Invenção:

A presente invenção diz respeito a compostos químicos novos e conhecidos e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para utilização no tratamento terapêutico e controlo profilático da Síndroma de Imuno-Deficiência Aquirida (SIDA), infecções provocadas por imuno-deficiência a vírus huma nas, infecções provocadas por vírus da hepatite B e outras infecções provocadas por retrovírus e ao método para tal tratamento e controlo nos seres humanos e outros mamíferos.

Antecedentes da Invenção:

Nos últimos setenta anos divulgou-se uma nova doença que, posteriormente, se designou como Síndroma de Imuno-Deficiência Adquirida (SIDA). Presentemente, considera-se de modo geral que um retrovírus, designado por HIV (Human Immunodeficiency Virus) ou por HTLV-III (principalmente conhecido como Human T-cell Lymphotropic Virus) ou por LAV (Lymphadenopathy Associated Virus), desempenha um papel essencial na etiologia da SIDA. Tem-se en contrado diferentes tipos de HIV, tal como de HIV-1 e HIV-2 e, provavelmente, mais se encontrarão.

A SIDA caracteriza-se por uma profunda imunodeficiência devida ao baixo numero de células auxiliares de um sub-gru2 τ

po de linfócitos T, que são um alvo para a infecção por HIV.

A profunda imunodeficiência nos doentes com SIDA torna estes #doentes altamente susceptíveis a uma variedade de infecçoes oca sionais de etiologia hacteriana, fúngica, protozoárica ou virótica. Os agentes etiológicos das infecçoes virais ocasionais encontram-se, muitas vezes, no grupo dos vírus herpeticos, isto é, vírus do herpes simples (VHS), vírus da varicela?zoster (VVZ), vírus de Epstein-Barr (VEB) e, especialmente, o citomega lovirus (CMV). Outros retrovirus que afectam os seres humanos são o HTLV-I e II e exemplos de retrovirus que afectam os animais são o vírus da leucémia dos gatos e, o vírus da anemia infecciosa eqúina. Também se têm referido doenças nos seres huma nos, tais como esclerose múltipla, psoríase e doença de Kawasaki, associadas a infecçoes com retrovirus.

As infecçoes pelo vírus da hepatite B provocam doenças graves, tais como hepatite aguda, hepatite crónica, e hepatite fulminante num considerável número de pessoas. Calcula-se que existem 2G0 milhões de doentes com infecção crónica por hepatite B, no mundo. Um número considerável de casos crónicos conduz à cirrose hepática e a tumores hepáticos. Em alguns casos, as infecçoes hepáticas conduzem, também, com decurso rápido e grave, à hepatite B fulminante, com cerca de 90 % de mortalida de. Presentemente não se conhece tratamento eficaz contra as infecçoes da hepatite B. A réplica do vírus da hepatite B é s e melhante à dos retrovírus e contém a mesma actividade virai, essencial, da oposta transcriptase.

• · · ζ

Plano Geral da Invenção

Um grande número de análogos de nucleósidos mostra várias actividades anti-metabólicas. Fazem-no por meio de substituição ou competição com os nucleósidos, naturalmente ocorrentes. Recentemente, tem-se descrito alguns análogos de nucleósidos que inibem, em cultura celular, a multiplicação do vírus da imuno-deficiência humana (KIV, também chamado HTLV-III ou LAV), o agente causador da SIDA e do referido complexo (ARC)-SIDA.

Actualmente, verificamos que as actividades para inibição da multiplicação de HIV são encontradas em análogos de nucleósidos, nos quais as bases nucleosídicas são naturais e modi ficadas e os grupos de açúcar possuem a estrutura 2’-desoxirribofuranosilo e a estrutura arabinofuranosilo com o substituinte 3' sendo, em ambos os casos, electronegativo, não hidroxílico, sob o ponto de vista funcional.

Antecedentes da Matéria

Análogos de nucleósidos que possuem um efeito inibitório na multiplicação de KIV estão descritos em ΞΡ-Α2-199 e EP-A2-217 5>8O, com referência a 3’-azidonucleósldos, tal como a azidotimidina, de fórmula geral:

Em EP-A2-206 h-97, estio descritos 2’ e 3’-didesoxinucleósidos que possuem boa actividade contra diferentes vírus humanos, tal como HTLV e vírus da hepatite B. Os citados compostos possuem a fórmula geral,

Base

Conhecem-se os seguintes compostos:

1. 0 composto de fórmula geral

na qual, o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio; o símbo lo R^ representa um oxidrilo e o símbolo R^ representa um átomo de flúor, cloro ou iodo, está descrito por J. Cushley, J. F. Codington, J. J. Fox, Can. J. Chem. 46 (1968) 1131;

símbolo Rg representa um grupo CgH^, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R^ representa um átomo de flúor, está descrito por P. Herdewijn et al., J. Med. Chem., (1987) 1270-1278.

2. 0 composto de fórmula geral

OCH está descrito por E. Darzynkiewicz, J. T. Kusmierek, D.

Shugar, Biochem. Biophys. Res.Commun. 1972 46(4) 1734-41; e por M. Remin, D. Shugar, J. Am. Chem. Soc. 95 (1973) 8146.

3. 0 composto de fórmula geral^

na qual, o símbolo Rg representa um átomo de flúor, está descrito por K. Miyai, R. K. Robins, R. L. Tolman, J. Med. Chem.

J5 (1972) 1092;

o símbolo Rg representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, está descrito por R. Mengel, H. Wiedner, Chem. Ber 109 (1976) 1395 j quando o símbolo Rg representa um grupo OCH^, está descrito por E. Darzynkiewicz, Z. Kazimierczuk, D. Shugar, Câncer, Biochem., Biophys. 1 (1976) 203.

Descoberta da Invenção:

Considera-se, de acordo com a presente invenção, que os compostos de fórmula geral:

ns qual, o símbolo A representa um grupo de fórmula geral:

e os símbolos R^, Rg, R^, R^, R^, Rg e R? têm as seguintes definições:

o símbolo R^ representa um grupo hidroxi ou amino; o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou iodo ou um grupo CFp GH^, G^GH^, G^CH^H^,

GEL

CH

/^CH3	_XCH
>	CH 1
\ch₃	\ CH
=CH₂, CH:	=CH-CH₃,

, CH₂CH, CH₂SH, CHgOCH^, C-OH , CH^CH^, 2 ^Xcil3

CH.

C=GH, C=C-CH₃, G=G-CF₃, CH₂-C=CH;

os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou amino;

o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou OCH^;

o símbolo 6 representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo OCH^, GN, C=CH ou * e o símbolo Ry representa um átomo de flúor, cloro ou iodo ou um £

grupo hidroxi ou um grupo hetérico ou esterificado, com as seguintes condições:

a) quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, então, o símbolo Rg não representa um átomo de hidrogénio nem um grupo

b) quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogé nio, o símbolo R? representa um grupo hidroxi e o símbolo A representa a timina, a citosina, a (3 -adenina ou a β -guanina, então o símbolo Rg não representa um átomo de flúor;

c) quando nos anómeros y, , o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R? representa um gru po hidroxi e o símbolo R^ representa um grupo hidro xi ou amino, então o símbolo R^ não representa um átomo de hidrogénio nem um grupo:

X®2

CH₀, CAl^, C-.H-, CH I , 0H=CH_o, CH=CH~CH~ ^{3 3 3} ' \CH„ ^{d 3}

CH₂-CH=CH₂, C=CH₂, C=CH;

s

d) quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R? representa um grupo hidroxi, o símbolo R^ representa um rruuo hidroxi, o símbo lo R₂ representa um átomo de hidrogénio ou de bro mo ou um grupo CHgCH^ ou CHgOH, então o símbolo Rg não representa um átomo de flúor;

e) quando o símbolo R^ representa um átomo de hidro-

génio, o símbolo R? representa um grupo hidroxi, o símbolo R^ representa um grupo amino e o símboloR^ representa um átomo de hidrogénio, então o símbolo R^ não representa um átomo de flúor;

f) quando o símbolo representa um grupo hidroxi, o símbolo Ry representa um grupo hidroxi, o símbolo R^ representa um grupo amina e o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio, então o símbolo R^ não representa um átomos de flúor;

e os seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico, inibem a multiplicação do vírus humano da imuno-deficiência (HIV). Os compostos de fórmula geral (I) são úteis como agentes terapêuticos e/ou profiláticos no contrôlo e tratamento das infecções por vírus HIV nos seres humanos e outros mamíferos.

Sob um aspecto mais geral, os compostos de fórmula geral (I) são úteis como agentes terapêuticos e/ou profiláticos no tra tamento e no contrôlo de infecções causadas por retrovírus e vírus da hepatite B , nos seres humanos e outros mamíferos.

Todos os retrovírus, incluindo o HIV, necessitam do enzima oposto, a transcriptase, no seu ciclo natural de réplica.

vírus da hepatite B , (HBV) é um vírus de ADN com um genoma único de DNA com cordão de ligação dupla, circular que, está parcialmente, ligado em cordão único. Contém uma polímera se de ADN especifica necessária para a réplica virai. Esta polimerase ADN actua, também, como uma transcriptase oposta, duran te a réplica de HBV ADN via um intermediário ARN.

Os compostos de fórmula geral (I) inibem.a actividade da transcriptase oposta dos retrovírus, incluindo o HIV , aêsim

como a actividade da polimerase ADN -transcriptase oposta do vírus da hepatite B .

A presente invenção possui vários aspectos:

1. Um composto de fórmula geral (I) para utilização em terapia;

2. Utilização de um composto de fórmula geral (I) na preparação de um medicamento para tratamento terapêutico e/ou pro filático de infecções causadas por, um retrovírus, incluin do o HIV , ou o vírus da hepatite B ;

3· Uma composição farmacêutica que contém um composto de fórmu la geral (I), como ingrediente activo;

4. Um método para tratamento terapêutico e/ou profilático de infecções nos seres humanos e outros mamíferos, causadas por retrovírus, incluindo o HIV , ou o vírus da hepatite

B , por meio da administração aos hospedeiros com necessida de de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I);

5. Novos compostos incluídos na fórmula geral (I).

Um aspecto preferido da presente invenção é o combate às infecções pelo vírus HIV , nos seres humanos.

ά presente invenção compreende anómeros bó , assim como anómeros $ dos compostos de fórmula geral (I), Nos anómeros , os símbolos R^ e A estão em configuração trans e nos anómeros β em configuração cis.

Compostos preferidos de fórmula geral (I) são aqueles em cuja fórmula geral, o símbolo A representa o f?rupo:

,¹*

na qual, o símbolo R^ representa um grupo hidroxi ou amino e o símbolo R₂ representa um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo: CF^, XH^, CgH^, GH=CH-CH^, C=CHg ou CHgOH, especial-

mente, na qual 0 símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^ ou CgH^; ou o símbolo A representa um grupo de fórmula geral:

> . I na qual, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou amino e 0 símbolo R^. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; e/ou 0 símbolo R^ representa um átomo de flúor ou um grupo N^, CN, OCH^ ou C=CH e o símbolo R^ representa um grupo hidroxi ou um resíduo esterificado.

Exemplos de compostos preferidos são os de fórmula geral:

R,

na	qual,	^E1	= CH, R₂ =	ch_3>	^E? =	OH, Rg = F, R?
^E1	= OH,	^E2	= ch₃,	^r5 ⁼	OH,	^E6 =	N^, R? = OH;
^E1	= CH,	^E2	- pu -	^r5 ⁼	OH,	^E6 =	CN, R_? = OH;
^Ei	= CH,	^E2	= oh_3>	^R5 ⁼	OH,	^r6	OCH₃, R? = OH;
^E1	= GH,	^E2	= c₂h_?	j	= OH	’ ^r6	= F, R^ = OH;
R₁	= OH,	^E2	= °2^h5	, R^	= OH	’ ^r6	- R? = OH;
^E1	= CH,	^E2	= c₂h_?	• Ttr-*	= OH	’ ^r6	= CN, R₇ = OH
^E1	=oh, :	^E2 =	^{: C}2^H5>	^e5 =	; OH	^{3 r}6	- OCH^, R^ - OH;

= OH:

R = OH, R₂ ^R1 ^{= CH}’ ^R2

C₂H_?, R_? = H, B₆ = F, R_? = OH; C^, R^ = H, Rg = F, R_? = OCOCH₃;

R, =

OH, R₂ = GH=CH-CH₃, R^ = OH, Rg = F, R_? = OH;

OH, R₂ gh=ch-ch₃, R^ = ? R? - OH;

R, =

OH, R₂

R^ = CH, R₂

CH=CH-CH₃, R^ = OH, Rg = CH, R_? = OH; CH=CH-CH₃, R^ = OH, Rg = OCH^j R^ = OH;

R_x = NH₂, R₂ = CH^, R^ = H, Rg = F, R? = OH;

= RH₂, R₂ x C^, R_? = H, Rg = F, R_? = OH;

_χ = KH₂, R₂ = H, R^ = CH, Rg = F, R_? = CH;

R₁ = ΝΗ₂, R₂ = Η, R^ = OH, R_ó = N^, R_? = OH;

P^ = PH₂, R₂ = H, R^ = OH, R₆ = CN, R_? = OH;

R₁ = NH₂, P₂ = H, = OH, P₆ = OCH^, R_? = OH;

R_x = í®₂, R₂ = CK=CH-CH₃, R^ = OH, R₆ = F, R? = OH;

Ρ_χ = NH₂, R₂ = CH=CH-CH₃, R^ = OH, R₆ = N^ R? = OH;

R₁ = NH₂, R₂ = CH=CH-CH₃, R^ = OH, R₆ = CN, R? = OH;

= NH₂, R₂ = CH=CH-CH₃, R^ = OH, R₆ = OCH₃, R_? = OH; 5 de fórmula geral:

na qual,

E₃ = H, _Slr = ÍEI₂, E₅ = II, E₆ = F;

P^ - H, P^ = NHg, R^ = OH, R_g = F;

P₃ = OH,	^em·		R^ = OH,	^R6 = U
R₃ = CH,	Ru		R^ = OH,	^r6 ^{= N}3’
R₃ = CH,	^rl>	= m_a,	R^ = OH,	R₆ = CN;
R~ = ΟΙΊ, j	^Ru	= :ra ,	R^ = OH,	R₆ = OCH ;	q

/ .

^E3	= NH₂,		= H,	= CH,	^E6	= F;
^E3	= NH₂,		= K,	R^ = OH,	^e6
^E3	= NH₂,		= II,	= OH,	^H6	= CS;
®3	= HH₂,	A	= H,	% = OH,	^Eé	= 0CH₃

R₃ = OH, R₄ = H, R^ = H, R₆ = F;

R₃ = OH, R^ = H, R_? = OH, R₆ = F,

Os ésteres e os éteres dos nucleósidos estão incluídos, também, na presente invenção. Exemplos de ésteres são: ésteres fosfatados, ésteres carboxilicos, ésteres carbonatados ou ésteres suVónieos. A parte ácida dos ésteres pode possuir cadeias alquílicas, arílicas ou arilalquílicas, em que as funções arílicas estão substituídas, eventuaímente, por exemplo, por grupos alcoxi, amino, nitrilo, alquilo ou sulfonamido ou por um ou mais átomos de haiogêneo. Exemplos de outros tipos de derivados de nucleósidos são os derivados alquílicos ou aril alquílicos do grupo hidroxilo 5’ . Gs derivados arilalquílicos etéricos podem ser, por exemplo, o derivado benzílico ou o derivado trifenilmetílico e o grupo arilo pode ser eventuaímente, substituído. Além disso, compreende-se que os exemplos dos sais aceitáveis, sob o ponto d® vista farmacêutico, citados adi ante, também se aplicam aos vários ésteres ou derivados dos nu cleósidos da presente invenção.

Hum composto de fórmula geral (I), o símbolo R? representando um resíduo etérico, uode definír-se como 0R_o, em que o

o símbolo Rg representa um grupo alquilo C^-Cg, arilalquilo eventuaímente substituído por um ou mais erupo(-s) alcoxi, amino, nitro cu sulfonamido ou um ou mais átomo(s) de haiogêneo.

3Í

C símbolo R?, sob a forma de um resíduo esterif içado, pode derivar de um ácido carboxilico R^COOH, um ácido carbóni co um ácido sulfónico R^qSO^.OH ou um ácido fosfó co, em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo P^rsfer§ncia alquilo ^arií^aí1tii lo ou arilo e o símbolo R₁₀ representa um grupo alquilo C₁_₁de preferência alquilo arilalquilo ou arilo, e os citados grupos arilalquilo e arilo podem, eventualmente, ser subs tituídos por um ou mais grupo(s) alquilo, alcoxi, amino, nitrilo ou, sulfonamido ou um ou mais átomos de halogéneo.

Exemplos de sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico, de compostos de fórmula geral (I) incluem sais bási cos, por exemplo, derivados de uma base apropriada, tal como.

sais de metal alcalino (por exemplo, sódio), de metal alcalino-terroso (por exemplo, magnésio), amónio e ΝΧ^⁺ (em que o símbolo â representa um grupo alquilo C^^). Sais aceitáveis, sob o ponto de vista fisiológico, de um átomo de hidrogénio ou de um grupo amino, incluem sais de ácidos carboxilicosorganicos, tais como ácido acético, láctico, glucónico, cítrico, tartári co, maleico, pantoténico, isotiónico, succinico, oxálico e lactobiónico; de ácidos sulíonicos orgânicos, tais como ácido metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-cloro benzenossulfónico e p-toluenossulfónico e de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, iodídrico, sulftírico, fosfórico e sulfâmico. Os saís aceitáveis, sob o ponto de vista fisiológico, de um composto de um grupo hidroxi, incluem o anião do citado composto em combinação com um catião apropriado, tal como Na⁺, e NX^⁺ (em que o símbolo X representa um gru po alquilo C^).

Na prática clínica, os nucleósidos de fórmula geral (I), poderão administrar-se, normalmente, por via oral, via parentárica ou por infusão sob a forma de uma composição farmacêutica que compreenda o ingrediente activo, sob a forma do composto original ou, eventualmente, sob a forma de um seu sal aceitável, sob o ponto de vista farmacêutico, associados com um veículo aceitável, sob o ponto de vista farmacêutico, que pode ser um dissolvente sólido, semi-sólido ou líquido ou uma cápsula in gerível. Pode utilizar-se, também, o composto sem qualquer veí culo. Como exemplos de composições farmacêuticas pode mencionar-se os comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, suspensões, elixires, xaropes, soluções, liposomas, etc. Usualmente, o ingrediente activo deverá estar compreendido entre 0,05 $ e 20 % nas composições para via parentérica e entre 10 $ e 90 % nas composições para administração oral.

No tratamento dos doentes que sofrem de retroviroses. especialííiente pelo EIV , ou de infecções pelo vírus da hepatite

B, deverá preferir-se a administração dos compostos por qualquer via apropriada, incluindo a via oral, parentérica, rectal, nasal , tópica e vaginal. A via parentérica inclui a administração subcutânea, intramuscular, intravenosa e sub-lingual. A via tópica inclui a administração bucal e sub-lingual. A dosagem dos ingredientes activos que se administram, pode variar dentro de uma larga escala e dependerá de factores vários, tais como a gravidade da infecçao, a idade do doente, etc. e deve ajustar-se individualmente. Como uma possível escala para a quantida de dos compostos da presente invenção ou dos seus sais aceitá,12

veis sob o ponto de vista fisiológico, a administrar-se por dia, deve mencionar-se cerca de 10 mg a cerca de 10.000 mg, de preferência 100 mg a 500 mg para administração intravenosa e, de preferência, 100 mg a 3000 mg para administração oral.

Os compostos de fórmula geral (I) que são novos, são aqueles com as condições de que:

a)

b)

c) quando R^ = H, então R^ = H quando R^ = H, R? = 0H e A ou β-guanina, então R^ F; quando, em anómeros-GC R^ = tão r₂£h, ch₃, c₂h^, c₃h_?, , n₃, = timina, citosina, ^-adenina

H, R?

/¾

CH| _;CH_O

0H e Ε_χ= 0H, NH₂, CH=CH₂, CH=CH-CH₃, en-

d)

e)

f)

g)

h)

i)

k)

l)

m) , R₇ = OH, R_x = NHg, Rg = CI-L· então R^ F;

CH₂-CH=CH₂, C=CH₂, C=CH;

CH0 quando R^ = H, R? = 0H, R^ = 0H, Rg = H CHgCH₃, Br, CHgOH então R^ F· quando R^ = H quando R^ = 0H, R? = 0H, R^ = NHg, ^S2 ⁼ sutão R^^-F; quando R^ = H, R? = F, J, R^ = 0H, Rg = CH_3> então R^F); quando R^ = H, R? = 0C0R₉, OSOgR^, R^ = C^, R₁₀ - CH.^,

R^ = 0H, R₂ = CH₃ então R^^-F;

quando R^ - Η, R? = OH, R^ = OH, Rg = F, então R^OCH quando R^ - H, R? = OH, R_x = CH, HHg, Rg = H, F, Cl, Br, _tT, CÍI então R₆£F;

quando R^ = H, R_? = F, Cl, Br, 1, R₁ = OH, NHg, Rg = H, F,

Cl, Br, 1, CF₃ então R₆=f· H, F, Cl, Br, J;

quando R^ = E, R_? = OCGR^ ,· R^ = CH3, R_T = OH, R₂ = CH₃

3’

então Rg^ J;

n) quando R^ = H, R^ = OH, R^ = OH, Rg - CH^CH^ então Rg£ Cl;

o) quando R^ = H, R^ = OH, R^ = NHg, R^ = NHg, OH então R^ OCH,,;

p) quando R^ - OH, R^ = OH, R^ = OH, Rg =H então Rg % C=CH, ON

q) quando R^ = OH, R^ = CH, R^ = OH, R^ = B, então Rg^ F; Cl, JJ

r) quando R^ = OH, R? = OH, R^ = NHg, R^ = H, então Rg£ OCH^;

s) quando R^ = OH, R? = OH, R^ = NH^, R^ = H, então R^ F, Cl,

Br, I, OCH^·

Os compostos de fórmula geral (I), cooperam, sinergicamente ou aditivamente, com uma vasta gama de outro-s agentes terapêuticos, aumentando com isso, a potência terapêutica de ambos os agentes sem adição de efeitos tóxicos, aumentando assim a eficácio terapêutica.

Por conseguinte, um composto de fórmula geral (1) ou um seu derivado aceitável, sob 0 ponto de vista farmacêutico, podem utilizar-se em combinação terapêutica, na qual os dois agen tes activos estão presentes numa porção apropriada para que resulte ume rficácia terapêutica óptima. Pode preparar-se isto, ou por meio de um efeito sinérgico contra a infecção virai e/ou por meio de uma diminuição da toxicidade, por manutenção de um efeito terapêutico que é aditivo ou sinérgico. Também se po de utilizar uma combinação terapêutica para se obterem efeitos sobre diferentes tipos celulares com células infectadas por HIV e necessitando de medicamentos diferentes para o efeito.

Á eficácia terapêutica óptima observa-se quando os dois agentes estão presentes numa proporção de 500 : 1 a 1.^00, de preferência de 100 : 1 a 1.100, particularmente de 20 : la 1 : 20 e, especialmente, de 10 : 1 a 1 : 10.

As citadas combinações podem administrar-se, convenientemente, em conjunto, por exemplo, numa formulação farmacêutica unitária ou, separadamente, por exemplo sob a forma de uma combinação de comprimidos e Injecções, administrados ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, com a finalidade de se obter o efei to terapêutico desejado.

Os compostos de fórmula geral (I) são potenciados por interferons , inibidores da transcriptase oposta, tal como foscarnet , AZT, inibidores da glucuronidação, inibidores da excreção renal, inibidores da proteas HIV, imunomoduladores, in dutores de interferons e factores de crescimento.

Tipos particularmente preferidos de Interferon são $L, $ , e e indutores de interferon, tal como Ampligen (Hem

Research).

Probenecid é utilizado, particularmente, em combinação com compostos de fórmula geral (I), porque possui actividade inibidora ia excreção renal e actividade de bloqueio da glucuronidação. Exemplos de outros compostos úteis, sob este aspecto, incluem acetaminofeno, aspirina, lorazepam, cimetidina, ranitidina, zomepirac, clofibrato, indometacine, cetoprofeno, naproxeno e outros compostos que rivalizam com a glucuronidação ou, de outro modo, sofrem glucuronidação significativa.

Outras combinações apropriadas para utilização, de acor do com a presente invenção, incluem aquelas em que o segundo agente é por exemplo, a interligação II, suramino, foscarnet ou um seu éster, HFA 23, inibidores da protease HIV, tal como peps tatlna, esteróides, medicamentos como levamisol ou timoslna para aumentar o número de linfócitos e/ou a função apropriada, ou

GM-CFS e outros factores que regulam as funções celulares.

Métodos de Preparação

Os compostos da presente invenção podem preparar-se por intermédio de um dos seguintes métodos gerais, que constituem um aspecto adicional da presente invenção.

A. Condensação de um glicosido, compreendido na fórmula geral (I), em que os grupos hidroxilos podem estar, eventualmente, protegidos, na posição N-l de um derivado pirimidínico ou na posição N-9 de um derivado purínico, de acordo com métodos conhecidos descritos na literatura. Tais métodos estão descritos, por exemplo, em Basic Principies in Nucleic Acid Chemis try, Vol. 1 (Academic Press, 197¼ Ed. P. 0. P. Ts’o), em Nueleoside Analogues, Chemistry, Biology and Medicai Aplica·* tions (Pharma Press, 1979, Eds. R. T. Walter, E. De Clercq e F. Eckstein).

>

· e

Halogenec

Exemplos de derivados apropriados de tipo reactivo são aqueles em que o símbolo R’ representa um grupo ou (CHg)gSi; o símbolo R-j- representa um grupo 0C₂H^, (CH^)^SiO ou

N(COCH^)Si(CH^)^; o símbolo R’g representa um átomo de cloro ou um grupo 0-alquilo, NH-acilo ou NH-benzoílo; o símbolo R'^ representa o símbolo R^, definido antes: NH-acilo ou NH-benzoílo; o símbolo R’^ representa um átomo de hidrogénio ou grupo: OCHg, O-acilo, 0-benzoílo, O-benzilo ou 0-sililo (por exemplo, dimetilo e butilsililo terc.); o símbolo R’? representa um átomo de halogéneo ou um grupo de fórmula geral: ORg, na qual o símbolo Rg tem o significado, definido antes, ou representa um gru po sililo (por exemplo, dimetilo ou butilsililo terc.), excepto que, agora, não pode representar um átomo de hidrogénio; os símbolos Rg e R& têm o significado definido antes.

Após a condensação, os compostos podem ser hidrolisados ou convertidos por meio de métodos convencionais , conhe-r eidos pelos entendidos na matéria, em compostos de fórmula (I).

Os glicósidos são conhecidos ou podem preparar-se por meio de adaptações apropriadas de métodos conhecidos. A síntese de um 2,3-didesoxi-3-fluoro-eritro-pentofuranósido, por exemplo, descrita por G. W. J. Flset e «T. C. Son in Tetrahedron Leters 4o (1987) PP· 36l?-3618· Os outros substituintes de R& podem introduzir-se por meio de métodos análogos aos descritos antes e descritos por N. B. Dyathina e A. V. Azhayev em Synthe sis 198¹*· PP· 961-963. Os arabinosilglicósidos, podem preparar-se por meio de métodos semelhantes.

B. Os anómeros dos análogos do nucleósido arabinosil-pirimidina podem preparar-se por meio da hidrólise dos correspondentes análogos do nucleósido 2,2'-anidro.

nas quais, o símbolo R^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo NH·e os símbolos R^, Rg, R^ e R”? têm o significado definido antes. A hidrólise pode efectuar-se por meio d® métodos convencionais, descritos na literatura e conhecidos dos peritos na matéria. Pode efectuar-se, por exemplo, por meio do tratamento dos nucleósidos 2,2’-anidro, com um ácido aquoso.

C. Os substituintes halogéneo, OCH^, N^, CN e C=CH na posição 3’ do grupo glicon podem introduzir-se por meio da substituição de um grupo hidfoxilo ou um grupo hidroxilo, apropriadan mente,derivado.

símbolo Y representa um grupo hidroxi ou uma função que deverá ser eliminada na reacção de substituição, tal como por exemplo, o grupo CF^SC^; e os símbolos R’p Rg, R’^,R'^, R'^, R^ e ( *

R'y têm o significado, definido antes.

D. Os nucleósidos arabinosil, substituídos na posição 3’, podem preparar-se por meio da abertura (ruptura) do anel dos correspondentes l-(2‘,3’-anidro-D-lixofuranoxil)nucleósidos.

em que A’ representa um grupo de fórmula geral

e os símbolos R^,, Rg, R^,, R^,, R^,, R& e Ry, têm o significado, definido antes.

A abertura (ruptura) do epóxido pode efectuar-se por meio de métodos convencionais, descritos na literatura, e conhecidos dos peritos na matéria.

composto epóxido pode preparar-se a partir da condensa ção do núcleo-base ou do análogo do núcleo-base com 1-0-acetÍl-D-ribofuranose ou -xilofuranose com os grupos protectores nos átomos de oxigénio, seguida da transformação do anel ribofurano

silo ou xilofuranosilo num grupo 2’,3’-anidro-lixofuranosilo por meio de métodos conhecidos.

Os exemplos seguintes deverão ilustrar, mais adiante, a presente invenção,

Exemplo 1

Preparação de l-(3’-F-2’,3’-diâesoxi- P-D- ribofuranosil)-uracil (VSÁ-417)

Suspenderam-se *+2,2 mg de uracilo e 3’-F=>3’-desoxitImI“ dina em 1,2 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 0,32 ml de

N, C-bis(trimetilsilil)acetamida. Agitou-se a mistura h temperatura ambiente durante 1,2 horas. Adicionaram-se 0,02 ml de sulfonato de trimetilsililtrifluorometano. Após agitação à tem peratura ambiente durante 188 horas, evaporou-se a mistura in vacum e adicionou-se a 0,2 ml de H^O, filtrou-se e lavou-se com

O, 2 ml de Η^Ο. Aplicou-se a fase aquosa reunida a uma coluna ^18 ^e eluiu-se com metanol-água (1:9) a uma velocidade de 9,2 ml/minuto. 0 desejado anómero β , VSA-U17, eluíu após 9,72 minutos e o anómero YSA-4-18, após 8?0 minutos. Rendimento: 1,6 mg (3 %).

Exem26 <1

Exemplo 2

Preparação de 1-( 3’-F-2’ ,3'-didesoxi- (3-D-ribofuranosil)-5-etil-uracil (VSA-4-10)

Suspenderam-se 5l mg de 5-etiluracil e 4-8 mg de 3'Έ-3'-desoxitimidina em 1,2 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 0,35 ml de N.0-bís(trimetilsilil)acetamida. Agitou-se a mistura h temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionaram-se 0,05ml de sulfonato de trimetilsililtrifluorometano . Após agitação ã temperatura ambiente durante l6l horas, evaporou-se a mistura in vacuum, adicionou-se a 0,5 ml de água, filtrou-se e lavou-se com 0,5 ml de água. Aplicou-se a fase aquosa reunida a uma coluna (HPLC) e eluíu-se com metanol-água (l : 3) & uma velocidade de 8,0 ml/minuto. 0 desejado anómero β , VSA-4-10, eluíu após 12,3 minutos e o anómero VSÀ-4·!!, após 16,4- minutos. Rendimento: 7,3 mg ( l4· .

U.V. X max (E^G): 266 nm. MS M⁺ 253 (7 $), l40 (100 ^),

119 (64 .

Exemplo 3

Preparação de l-(3'-F’-2‘ _s3‘didesoxi- (2 -D-ribofuranosíl)-5-propil-urseil (VSA-4-08)

Suspenderam-se 56 mg de 5-propil-uracil e 4-7 mg de

3’-F'-3’-desoxitimídina em 1,2 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 0,35 ml de N,0-bis(trimetilsilil)acetamida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionaram-se 0,C5 ml de sulfonato de trimetilsíliltrifluorometano.^qApós agitação à temperatura ambiente durante 138 horas, evaporou-se a mistura in vacuum e adiciona-se a 0,5 ml de HgO, filtrou-se e lavou-se a fase aquosa reunida a uma coluna (HPLC) e eluíu -se com metanol-água (35 : 65) a uma velocidade de 7,0 ml/minuto. 0 desejado anámero , VSA-4O8, eluíu após 12,9 minutos e o anomero 06 , VSA-4O9, apos 18,0 minutos. Rendimento * 3,6 mg (7 %). U.V. Àmax (H₂0): 267 nm. MS M⁺ 272 (6 %), 154 (lOO %), 119 (76 °/o).

Exemplo 4

Preparação de l-(2’,3’-anidro-5’-0-tritil- -D-lixofuranosil)timina (VSB-020)

Preparou-se o composto em título por meio de uma sequência de 5 fases reaccionais. Trataram-se 12,6 g de timina com hexametildisilazano e adicionaram-se 50 g de l-0-acetil-2,3,5-tri-O-benzoíl- -D-ribofuranose. Trata-se a l-(2’,3’,5’-tri-0-benzoíl-β-D-ribofuranosil)timina obtida, com metoxido de sodio e obtiveram-se 23 g de 1-(^ -D-ribofuranosil)-timina. Depois, tratou-se a citada substância com cloreto de tritilo e cloreto de me tilsulfonilo e obtiveram-se 39 g de l-(2’,3’-di-O-metilsulfonil-5'-O-tritil-G*-D-ribofuranosil)timina. Tratou-se a citada substância com hidróxido de sodio e obteve-se 0 composto em títuloí 1-(2’-3’-anidro-5’-O-tritil-^-D-lixofuranosil)timina (VSB-020) (l9,2 g). Rendimento: 43 %.

RMN Η_τ (DMSO-dg)S: 1,66 (s, 3H, 5-CH^), 3,24-3,34 (m, 2H, 5’-H), 4,08 (s, 2H, 2’-H e 3’-H), 4,25 (t, 1H, 4'-H), 6,13 (s,

1H, l’-H), 7,30-7,45 (m, 16H, tritil H e 6-H), 14,46 (s, 1H, N-H).

Exemplo ?

Preparação de l-(3’-desoxi-3’-®tinil“ -D-arabinofuranogil) timina^ (VSB-029)

a) Agita-se sob azoto, durante 1 hora, à temperatura de 20°G, uma suspensão de 27? mg (3 mmoles) de um complexo etilenodiamino de etil-lítio em ? ml de DMSO anidro. Adicionaram-se com uma seringa, 482 mg de uma solução de 1—(2*,3’-anidro-?'-0-tritil- (3 -D-lixofuranosil)timina (VSB-020) em 2 ml de dimeti Isulf óxido (DMSO), à suspensão reaccional. Conservou-se a mistura reaccional h temperatura de 20°C, durante 48 horas. Depois, verteu-se a mistura reaccional em 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e extraíu-se com acetato de etilo ( 2 * ICO ml). Lavou-se a fase orgânica com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio, 100 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio e 100 ml de água e secou-se sobre sulfato di-sódico. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo obtido sobre uma coluna de gel de sílica, utilizando-se tolueno: acetato de etilo (7x4 v/v), como eluente. Recolheram-se as fracções apropriadas e a evaporação do dissolvente ori ginou 300 mg de l-(3^,-desoxi-3’“®tinil“?'-0-tritil- -D-arabinofuranosii)timina (VSB-028)· Rendimento: ?9 Rf 0,4? (síli ca, acetato de etilo).

b) Aqueceu-se à temperatura de 80°C, durante l5 minutos, uma solução de 280 mg de l-( 3’-desoxi-3’-etinil-?’-0-tritil- j^-D-arabinofuranosil)timina (VSB-028) em 8 ml de ácido acético e 2 ml de água. Depois, evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo obtido sobre uma coluna de gel de sílica, utilizando-se em primeiro lugar, clorofórmio como eluente, e depois, clorofórmio : etanol (9 : 1 v/v). Evaporaram-se as fracções recolhidas e triturou-se o resíduo obtido, com hexano s etanol (9 : 1 v/v) para se obterem 110 mg do composto em título (VSB-029). Rendimento: 7) P. F. 198-199°C.

RMN H₁ (DMS0-d₆) á : 1,7? (s, 3H, 5-CíÇ, 2,89 (t, 1H, 3'-H), 3,18 (d, ffi, -C=C-H), 3,??-3,79 (m, 3H, 4’-H e ?’~H), 4,4l (q (t sobre DgO com agitação), 1H, 2’-H), ?,29 (t, U3, ?’-0H), ?,97 (d, 1H, 2’-GH, 6,03 (d, 1=6,22 Hz, 1H, l'-H), 7,?6 (s, 1H, 6-H), 11,2? (s, 1H, N-H.

Exemplo 6

Preparação de l-( 3’-ciano-3’~desoxi-^ -D-arabinofuranosil)timina (VSB-026)

a) A uma solução de 480 mg de l-(2’,3’“snidro-?’-0-tritil- (3 -B-lixofuranosil)timina (VSB-020) em 10 ml de dimetilsulfóxido anidro (BMSO) adicionaram-se 245 mg de cianeto de sódio. Aqueceu-se a mistura reaccional a temperatura de +45°C, durante 1? horas, e depois, adicionaram-se ?0 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio h mistura reaccional» Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x ?0 ml) e lavaram-se as camadas orgânicas recolhidas com ?0 ml de uma soluçqo saturada de cloreto de amónio, ?0 ml de una solução concentrada de cloreto de sódio e ?G ml de H^O, secaram-se sobre sulfato di-sódi co e purificaram-se sobre uma coluna de gel se sílica, utilizando-se tolueno : acetato de etilo ( 7 ϊ 4 v/v), como eluente,

30.

para se obterem 160 mg de l-(3'-ciano-3’-desoxi-5'-0-tritil-í-D-arabinofuranosil)timina (VSB-025)· Rendimento: 31^·

Rf 0,4/ (sílica, acetato de etilo).

b) Aqueceu-se h temperatura de 80°C, durante l5 minutos, uma solução de 200 mg de l-( 3‘-ciano-3’-desoxi-5’“0“tritil-^ -D-ara-, binofuranosil)timina (VSB-025) em 8 ml de ácido acético e 2 ml de água. Depois, evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo obtido sobre uma coluna de gel de sílica, utilizando-se primeiramente, clorofórmio, como eluente, e depois, clorofórmio:

:etal (9:1 v/v). Evaporou-se as fracçoes recolhidas e triturou-se o resíduo obtido com hexano : etanol (9 : 1 v/v) para se obterem M-9 mg do composto em título : VSB-026. Rendimento: 6o

P. F,: 219-221°C dec.

RKN (DMS0-d₆) <5 : 1,75 (s, 3H, 5-CH3), 3,23 (t, lH, 3'-H), 3,%-3,ÓO (m, 2IÍ, 5‘-H), h,09 (d, 1H, V-H), h,72-^,86 (m sobre D_o0 com agitação 1H, 2'-H), 5,38 (t, llí, 2’-OH), 6,10 (d, J = 6,22 Hz, 1H, l’-H), 6,3½ (d, 1H, 5’-0H), 7,5½ (s, 2H, 6-H), 11,30 (s, 1H, N-H).

Exemplo 7

Preparação de l-( 2'-3 * -anidro-@ -D-líxofuranos i l)timina (^55-02½)

Trataram-se 1,5 g de l-(2’,3’-anidro-5’-0-tritil-(í)-D-13xofuranosil) timina (vsb-020) com 10 ml de ácido acético a 80$ à temperatura de +95°C, durante l5 minutos. Depois, eliminou-se o dissolvente por meio de evaporação e purificou-se o. resíduo obtido sobre uma coluna de gel de sílica, utilizando-se acetato

de etilo, como eluente, e obtiveram-se 790 mg do composto em tí tulo: VSB-024. Rendimento: 93 P. F. l44 - l46°Co RMN Η_τ (BMSO-dg) £ : 1,80 (s, 3H, 5-CH^ , 3,60 (s, IR, 5'-0H), 3,61 (d, 2H, 5'-H), 3,96-4,06 (m, =Ή, 2’-I-I, 3’-H e 4’-H), 6,03 (s, 3H, l'-H), 7,45 (s, ΙΗ, 6-H), 11,20 (s, largo, 1H, N-H) .

Exemplo 8

Preparação de l-( 3’-azido-3'-desoxi-Ç’ -D-arabinofuranosil)timina (VSB-G22)

Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 24 horas,uma suspensão de 263 mg de l’-(2',3’-anidro-5’-0-tritil-(^ -D-lixofuranosil)timina (VSB-024), 110 mg de nitrito de lítio (LiN^) e 72 mg de cloreto de amónio em 25 ml de etanol anidro. Depois, elimlnou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo obtido sobre uma coluna de gel d° sílica (clorofórmio : etanol 9 s 1 v/v) e obtiveram-se 27O mg do composto em título. A purificação adicional por meio de trituração com hexano : etanol (9,5 0,5 v/v) orlgi nou 217 mg do composto em título: VSB-022» Rendimentos 72 P. F.: 169,5 - 170,5°C.

M Η_χ (DMS0-d₆) é>: 1,77 (s, 3H, 5=0^), 3,60-3,7? (m, 3H, 4’-H e 5’-H), 4,00 (t, RI, 3’”H), 4,36 (q (t sobre D,>0 com agitação, 1Ή, 2‘-H), 5,30 (t, IR, 5’~0H), 6,02 (d, J = 6,23 Hz, 3H,

6,12 (d, III, 2'-CR), 7,61 (s, 1H, 6-H), 11,29 (s, RI, N-H).

Exem32

Exemplo 9

Preparação de l-(3’-desoxi-3’-fluoro-Ç-B-arabinofuranosil)timina (VSB-027)

Aqueceu-se à temperatura de +2C0°C, durante 30 minutos, uma mistura de 3&7 mg de l’-(2’,3’-anidro-^’-O-tritil-0 -D-lixo furanosil)timina (VSB-O24) e mg de fluoreto de hidrogénio e potássio em 10 ml de etanodiol-1,2. Após arrefecimento, apli cou-se a mistura reaccional, directamente, a uma coluna de gel de sílica. Eluíu-se a coluna com clorofórmio : etanol (9:1 v/v) e obtiveram-se 210 mg do composto em título (VSB-027)·

A purificação adicional por meio de trituração com hexano : ace tato de etilo originou 190 mg de VSB-027· Rendimento: 4θ P. F. : 162 - ΐ6Μ·°0, (EtOH).

RMN Η_χ (DMSO-d^) £ : 1,76 (s, 3H, 5-CH^), 3,65 (t (d sobre D₂0 com agitação, 2H, 5'-Η), 4,04 (d, J 3’F, 4’ = 23 Hz, 3H, 4’=H), 4,34 (d, J 3’F, 2’ = 16Hz, 1H, 2’-H), 4,97 (d, J3’F, 3' = 53 Hz, | 1Ή, 3’-H), 5,24 (t, 1H, 2’-CH), 6,0C (d, j4Hz, LH, l’H) , 7,43 (s, 1H, 6-H), 11,35 (s, lH, N-H).

lestes biológicos

Teste T. Efeito dos compostos de fórmula geral (ll sobre HIV em células H9

Materiais e métodos ; infecçao HIV em células H9

Células H9, 10 células por cavidade numa placa de 24 cavidades, suspensas em 2 ml de um meio RPMI contendo soro

fetal de vitela a 1G $, 100^bg/ml de penicilina, 10^g/ml de , sulfato de estreptomicina e 2 jâg/ml de polibreno, são expostas a HIV (HTLV-IIIg) e a diferentes concentrações dos compostos do teste. Incubam-se as placas à temperatura de 37°0 em COg a 5 $, durante 6 a 7 dias. Depois, homogenizam-se os conteúdos de cada cavidade com uma pipeta e transferem-se para um tubo centrífugo. Após a centrifugação, durante 10 minutos, a l$00 r.p.m. elimina-se o sobrenadante e o aglomerado celular é analisado por meio de fixação em metanol em placas de vidro. Adiciona-se soro humano HIV positivo, diluído ais 80 ou 1 : l60, e incuba-se durante 30 minutos à temperatura de 37°C.

Depois, lava-se a placa com uma concentração salina tamponada 2^.

com fosfato (PBS) contendo Ca e Mg . Adiciona-se um conjugado de carneiro anti-humano (FITC) e após uma nova incubação, lava-se a placa, de novo, com PBS . Faz-se a coloração de con traste com azul de Evans e, após secagem, determina-se a frequência do antgénio HIV, contendo células, num microscópio. Mostra-se o resultado do teste no Quadro I.

Quaj4

Quadro ι

Concentração (uM) para 50 / de inibição (ΟΙ^θ) da multiplicação do vírus da imuno-deficiência humana em cultura celular

Compostos_____ CI_<Q uM l-(3‘-fluoro-2‘ ,3’-didesoxí- (5-D-ribofuranosil)5-propiluracil (VSA 403) 1 l-( 3’-fluoro-2’ ,3’-didescxi- 0>-D-ribofuranosil)5-stiluracil (VSA 4l0) < 1

1—(3’—fluoro—2¹,3’-didesoxi-^»-D-ribofuranosil)uracil (VSA 4l7) 0,5 l-(5'-aestil-3'”fluoro-2',3’-didesoxi- ^-D-ribofuranosil)-5-metiluracil (VSB 423) <0,01 quadro I mostra que os compostos testados são inibidores activos da multiplicação do vírus HIV .

Teste II. Toxicidade celular π

Células H9, 2 x l0^f células por placa, são incubadas num meio RPMI-l64o contendo soro fetal de vitela a 10 7θ mg/ /1 de penicilina, 100 mg/1 de estreptomicins e 10 mM de hepes na ausência ou presença dos compostos do teste. Determina-se o número de células por placa, após 4β horas, as células incubadas na ausência dos compostos do teste passam por dois ciclos de divisão celular.

3Í

Células F^OOC, que são células embrionárias humanas, x 10 células por placa, são incubadas em meio essencial mínimo de Eagie, suplementado com sais de Eagie, aminoácidos não-essenciais, soro fetal de vitela a 10$, 10 mM de hepes, mg/1 de penicilina e 100 mg/1 de estreptomicina, na ausência ou presença dos compostos do teste. Determina-se o número de células incubadas na ausência dos compostos do teste passam por um ciclo de divisão celular. Dão-se os resultados sob a forma de de inibição da multiplicação celular quando a concentração do composto é de 100 juM ou 250 juM.

Quadro II

Toxicidade celular em células H9 e F5000 % de inibição (concentração uM)

Compostos	H9	F5000
1—(3'-fluoro-2¹,3‘-didesoxi-p-D-ribp furanosil)-5-propiluracilo (VSÁ 408)	15(250)	0(100)
l-(3'-fluoro-2’ ,3’-didesoxi-(¾ -D-ribp furano3il)-5-etiluracilo (VSÁ 410)	25(10©)	25(100)
1-(3^1^0^-2¹,3'-didesoxi--D-ribp furanosil)-uracilo (VSÁ 417)		10 (100)

Quadro II mostra que as concentrações em que os com postos apresentam toxicidade, excedem vastamente, as concentrações necessárias para 5© % de inibição da multiplicação de HIV, como se mostra no Quadro I.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparaçao de compostos de tormuia gerar na qual

A represènta um grupo de formula geral

V (X) ·

-37em que R^ representa um grupo hidroxi ou amino;

R₂ representa um átomo de hidrogénio, flúor., cloro, bromo ou iodo ou um grupo cf₃, ch₃, ch₂ch₃, ch₂ch₂ch₃, ,CHCH.

CE/ -j

CK'

CH , CH₂OH, CH₂SH, CH₂OCK₃, c -OH, CH₂SCH₃, ' CH.

CH,

CH.

CH=CH₂, CH=CE-CH₃, CH=CH-CF₃, C=CH₂, CE₂-CH=CH₂,

CBC=CH, C=C-CH₃, C=C-CF₃, CH₂-C=CH;

e R₃ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou amino;

Rç. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou OCH₃ ;

Rg representa um átomo de hidrogénio, flúor,cloro, bromo ou iodo ou um grupo OCH₃, CN, C=CH ou N₃; e R_, representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, um grupo hidroxi, ãcido fosfórico ou um grupo de fórmula geral ORg/ OCORg, OCO₂R^_Q ou OSO₂R^_Q, em crue Rg representa um grupo alquilo C^_g ou arilalquilo comportando eventualmente coiíd substituinte(s) ur cu mais atamos ce halogéneo ou um ou mais grupo(s) alcoxi,amino,nitrilo ou sulfonamiõo; Rç representa um átomo de hidrogénio ou um grupo representado pelo símbolo Rgg' ^R10 representa um grupo alquilo arilalquilo ou arilo comportando estes dois últimos, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre ãtomos de halogéneo ou grupos alcoxi, amino, nitrilo ou sulfonamido; com as seguintes condições:

(a) Rg não representar um ãtomo de hidrogénio ou um grupo N₃ quando R^ representa un ãtomo de hidrogénio;

(b) R, não representar um ãtomo de flúor cuando R_c represen o □ — ta um ãtomo de hidrogénio, representa um grupo hidroxi e A representa a timina, a citosina, a ^-adenina ou a -guanina;

(c) R₂ representar um ãtomo de hidrogénio ou um grupo ,CH₂ ch₃, c₂h₅, c₃h_?, CH , CH=CH₂, ch=ch-ch₃,

CH₂-CH=CH₂, OCH₂, C=CH;

CH.

quando, nos Qt -anómeros, R^ representa um ãtomo de hidro gênio, R^ representa um grupo hidroxi e R^ representa um grupo hidroxi ou amino <

(d) Rg não representar um ãtomo de flúor quando R^ represen ta um ãtomo de hidrogénio, R-? θ Rj representam, cada um, um grupo hidroxi e R₂ representa um ãtomo de hidrogénio ou de bromo ou um grupo CII CH_O ou CH„OH;

(e) Rg não representar um ãtomo de flúor guando R^ representa um ãtomo de hidrogénio, R^ representa um grupo hidroxi, representa um grupo NH₂ e R₂ representa um gru po CH^;

(f) Rg não representar um átomo de flúor quando Rg e R₇ representam, cada um, um grupo hidroxi, R^ representa um grupo amino e R₂ representa um átomo de hidrogénio;

(g) Rg não representar um átomo de flúor quando Rg representa um átomo de hidrogénio, R₇ representa um átomo de flúor ou de iodo, R^ representa um grupo hidroxi e R₂ representa um grupo CH^;

(h) Rg não representar um átomo de flúor quando Rg representa um átomo de hidrogénio, R_? representa um grupo de fórmula geral OCORg ou OSO₂R_1Q, em que R_g e R^q representam, cada um, um grupo CH^, R^ representa um grupo hidroxi e

R₂ representa um grupo CH^;

(i) Rg não representar um grupo OCH^ quando Rg representa um átomo de hidrogénio, R₇ e R^ representam, cada um, um grupo hidroxi e R^ representa um átomo de flúor ou um grupo CFg;

(l) Rg não representar um átomo de flúor quando Rg representa um átomo de hidrogénio, R₇ representa um grupo hidroxi,

R-L representa um grupo hidroxi ou amino e R₂ representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo CHg,· (m) Rg não representar un átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo guando Rg representa um átomo de hidrogénio, R₇ representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo,

-40R^ representa um grupo hidroxi ou amino e R₂ representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo CF₃;

(n) Rg não representar um átomo de iodo quando Rg representa um átomo de hidrogénio, R representa um grupo de fórmula geral OCOR^, na qual R_g representa um grupo CH₃, R^ representa um grupo hidroxi e R₂ representa um grupo ch_3? (o) R, não representar um átomo de cloro quando R_c represen o o ^— ta um átomo de hidrogénio, R^ e R^ representam, cada um, um grupo hidroxi e R₂ representa um grupo CH₂CH₃;

(p) Rg não representar um grupo OCH₃ quando Rg representa um átomo de hidrogénio, R? representa um grupo hidroxi, R₃ representa um grupo amino e R^ representa um grupo hidroxi ou amino;

(q) Rg não representar um grupo C=CH ou CN quando R^, Rg e R.? representam, cada um, um grupo hidroxi e R₂ representa um átomo de hidrogénio;

(r) R não representar um átomo de flúor, cloro ou iodo

Ό quando R^,^Rg_eR^ representam, cada um, um grupo hidroxi, e R₂ representa um átomo de hidrogénio;

(s) Rg não representar um grupo OCH₃ guando Rg e R^ representanq cada um, um grupo hidroxi, R^ representa um grupo amino e R₂ representa um átomo de hidrogénio;

(t) Rg não representar um atomo de flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo OCK₃ guando R^ e R₇ representam,cada um, um grupo hidroxi, R^ representa um grupo amino e R_d representa um ãtomo de hidrogénio;

e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:

A. de se condensar um glicosido definido antes na formula geral I com um derivado pirimidínico ou purínico que correspondem a um grupo representado pelo símbolo A definido antes na fórmula geral I por meio do ãtomo de azoto em posição 1 e em posição 9 repectivamente;

B. de se hidrolisar um análogo de um nucleosido 2,2'-anidro corres pondente para se obter anómeros jò do nucleosido arabinosil-pirimidina;

C. de se substituir, na configuração treo, um grupo representado pelo símbolo Y e posicionado em 3¹ por um grupo representado pelo símbolo R, e nucleofílico sob o oonto de vista funcional 6 processo em que os símbolos R^ a R^ têm o significado definido antes e podem, eventualmente, ser protegidos utilizando grupos pro tectores apropriados, depois do gue se separam, eventualmente, os anõmeros dos compostos resultantes e se eliminam, eventualmente os grupos protectores.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na crual A representa um grupo de fórmula geral na qual R^ representa um grupo hidroxi ou amino e R₂ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo CF₃, CH₃,

C_nH_c. CH=CH-CH-5, C=CH„ ou CH_nOH,

Z □ o | z z

CH₃ caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH₃ ou C₂H₃, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo de fórmula geral na qual R₃ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou amino e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na nual Rg representa um átomo de flúor ou um grupo N₃ ou CN e Ry represen ta um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral OCORg, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo representado pelo símbolo R_1q que representa um grupo alquilo arilalquilo ou arilo, comportando estes dois últimos grupos, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, alcoxi, amino, nitrilo ou sulfonamido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula

-4!

caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para a terapêutica e/ou o tratamento profiláctico de infecções provocadas no homem e em outros mamíferos por um retrovírus, incluindo o HIV, ou um vírus da hepatite B,caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, eventuaímente, com uma ou mais subs tâncias com interesse terapêutico,