HU211132A9 - Nucleoside derivatives useful in treating retroviral infections - Google Patents
Nucleoside derivatives useful in treating retroviral infections Download PDFInfo
- Publication number
- HU211132A9 HU211132A9 HU95P/P00382P HU9500382P HU211132A9 HU 211132 A9 HU211132 A9 HU 211132A9 HU 9500382 P HU9500382 P HU 9500382P HU 211132 A9 HU211132 A9 HU 211132A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- hydroxy
- methoxy
- formula
- amino
- Prior art date
Links
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title claims description 4
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims abstract description 7
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims abstract description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 83
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 53
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 51
- -1 glycosyl halide Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 30
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003563 glycoside group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N Thymine Natural products CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 6
- 101100170604 Mus musculus Dmap1 gene Proteins 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- FEDFCCNPQSVHQN-GHTZIAJQSA-N C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC[C@H]1OC(=O)C[C@@H]1C=C Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC[C@H]1OC(=O)C[C@@H]1C=C FEDFCCNPQSVHQN-GHTZIAJQSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical group 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPLDRYODCDLNHB-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C=CC(=O)NC1=O KPLDRYODCDLNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCNCC1 ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMTDYEHRRKBVPY-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(=O)C=CNC1=O WMTDYEHRRKBVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[3-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-(phenylcarbamoyl)tetrazol-3-ium-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1N1[N+](C=2C(=CC(=C(C=2)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)OC)=NC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- YRTNPOLNTRQQQV-UHFFFAOYSA-N [Cu+].[Cu+] Chemical compound [Cu+].[Cu+] YRTNPOLNTRQQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- SIGPWCVHTYIKME-UHFFFAOYSA-N hexamethanol Chemical compound OC.OC.OC.OC.OC.OC SIGPWCVHTYIKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000021616 negative regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- ZHZCYWWNFQUZOR-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-2-ol Chemical compound CC(O)CC=C ZHZCYWWNFQUZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány szerint azt találtuk, hogy az (1) általános képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben Ajelentése (Π) általános képletű csoport vagy (ΠΙ) általános képletű csoport és R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az alábbi:
R1 jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport:
R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, trifluormetil-csoport, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, (IV) képletű csoport, vinil-csoport, allil-csoport, CHsCH2-csoport, CHsCH-CHvcsoport, CHsCH-csoport vagy C=C-CH,-csoport.
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport:
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport
R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxicsoport, cianocsoport, C=CH-csoport vagy N3-csoport és R7 jelentése fluoratom, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport azzal a feltétellel, hogy
a) amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, brómatom. jódatom, trifluormetil-csoport, metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport és R3, valamint R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport, akkor R6 jelentése nem hidrogénatom, fluoratom, N3-csoport vagy metoxicsoport;
b) amennyiben R5 jelentése metoxicsoport, R7 jelentése hidroxilcsoport, R1 jelentése aminocsoport és R2 jelentése hidrogénatom, akkor R6 jelentése nem metoxicsoport;
c) amennyiben R1, R5, R7 jelentése egyaránt hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, akkor R6 jelentése nem CsCH-csoport, cianocsoport vagy metoxicsoport, inhibiálják a humán immunhiány vírus (HÍV) multiplikációját. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak emlősökben és emberben HÍV vírus fertőzések szabályozására és kezelésére, mint terápiás és/vagy megelőző hatóanyagok
Általánosabban az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak emlősökben és emberben retrovírusok és hepatitis B vírus által okozott fertőzések szabályozására és kezelésére, mint terápiás és/vagy megelőző hatóanyagok.
Valamennyi retrovírus, beleértve a HÍV vírust is, igényli a természetes replikációs ciklusban az enzim reverz transzkiptáz közreműködését.
A hepatitis vírus (HBV) egy olyan DNS speciális cirkuláris DNS kettős lánc genommal rendelkezik, amely részben egyetlen láncú. A vírus speciális DNS polimerázl tartalmaz, amely a vírusos replikációhoz szükséges. Ez a DNS polimeráz reverz transzkriptázként is hat a HBV DNS replikációja során egy RNS közbenső terméken keresztül.
Az (I) általános képletű vegyületek inhibiálják a retrovírusok, beleértve a HÍV vírust reverz transzkriptáz enzimét, továbbá a hepatitis B vírus DNS polimeráz-reverz transzkriptáz enzimének aktivitását
A jelen találmány tárgya az alábbiak:
1. az (1) általános képletű vegyület vagy sói alkalmazása a terápiában,
2. az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására, amely alkalmas valamely retrovírus, beleértve a HÍV vírust, vagy hepatitis B vírus által okozott fertőzések kezelésében, mint terápiás és/vagy megelőző hatóanyag felhasználásra,
3. gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazza,
4. eljárás valamely retrovírussal a HÍV vírust is beleértve vagy hepatitis vírussal fertőzött emlősök és ember fertőzéseinek terápiás és/vagy megelőző kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő embernek az (I) általános képletű vegyület vagy sója, ilyen kezelésben hatásos mennyiségét adagoljuk vagy gyógyszerkészítményt adagolunk, amely azzal jellemezhető, hogy aktív hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazza,
5. gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként legalább egy az (I) általános képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben Ajelentése (II) általános képletű csoport vagy (III) általános képletű csoport és
R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az alábbi:
R1 jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klőratom, brómatom, jódatom, trifluormetil-csoport, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, (IV) képletű csoport, vinil-csoport, allil-csoport, CH=CH2-csoport, CHsCH-CH3-csoport, CHsCH-csoport vagy CaC-CH3-csoport.
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport:
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport:
R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxicsoport, cianocsoport, CsCH-csoport vagy N3-csoport és R7 jelentése fluoratom, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport, azzal a feltétellel, hogy
a) amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, brómatom, jódatom, trifluormetil-csoport, metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport és R3, valamint R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport, akkor R6 jelentése nem hidrogénatom, fluoratom, N3-csoport vagy metoxicsoport;
b) amennyiben R5 jelentése metoxicsoport, R7 jelen3
HU 211 132 A9 tése hidroxilcsoport, R, jelentése aminocsoport és
R2 jelentése hidrogénatom, akkor R6 jelentése nem metoxicsoport;
c) amennyiben R1, R5, R7 jelentése egyaránt hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, akkor R6 jelentése nem OCH-csoport, cianocsoport vagy metoxicsoport, és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz, és
6. eljárás valamely reprovírussal, beleértve a HÍV vírust vagy hepatitis B vírussal fertőzött emlősök és ember kezelésére, amely terápiás és/vagy megelőző kezelés lehet, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek az (IA) általános képletű vegyület vagy sója kezelésben hatásos mennyiségét adagoljuk vagy olyan gyógyszerkészítményt adagolunk, amely azzal jellemezhető, hogy aktív hatóanyagként az (IA) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazza.
A találmány előnyös tárgya az emberben a HÍV vírus által okozott fertőzések kezelése.
A találmány tárgykörébe beleértjük az α-anomer és β-anomer vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek esetében. Az α-anomer vegyületekben az R5 és az A csoport transz-konfigurációjú és β-anomer vegyületekben cisz-konfigurációjú.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben az általános képletben Ajelentése (II) általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport és R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, trifluormetilcsoport. metilcsoport, etilcsoport, CH=CH-CH3csoport, CH,-CsCH2-csoport vagy CH2OH-csoport, különösen előnyösen
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, vagy az általános képletben Ajelentése a (III) általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport és
R4 jelentése aminocsoport vagy hidrogénatom; és/vagy
R6 jelentése fluoratom, N3-csoport vagy cianocsoport és
R7 jelentése hidroxilcsoport.
Előnyös vegyületek pl. a (IX) általános vegyületek, ahol az általános képletben R1 jelentése hidroxilcsoport R2 jelentése metilcsoport
R5 jelentése hidroxilcsoport
R6 jelentése fluoratom
R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy
R1 jelentése hidroxilcsoport
R2 jelentése metilcsoport
R5 jelentése hidroxilcsoport
R6 jelentése azido-csoport
R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy
R1 jelentése hidroxilcsoport
R2 jelentése metilcsoport
R‘ jelentése hidroxilcsoport
R6 jelentése cianocsoport R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy R' jelentése hidroxilcsoport R2 jelentése metilcsoport
R5 jelentése hidroxilcsoport R6 jelentése metoxicsoport R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy R1 jelentése hidroxilcsoport R2 jelentése etilcsoport
R5 jelentése hidroxilcsoport R6 jelentése fluoratom R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy R1 jelentése hidroxilcsoport R2 jelentése etilcsoport
R5 jelentése hidroxilcsoport R6 jelentése azido-csoport R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy R1 jelentése hidroxilcsoport R2 jelentése etilcsoport
R5 jelentése hidroxilcsoport R6 jelentése cianocsoport R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy R1 jelentése hidroxilcsoport; vagy R2 jelentése etilcsoport
R5 jelentése hidroxilcsoport,
R6 jelentése metoxicsoport,
R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy R1 jelentése hidroxilcsoport R2 jelentése etilcsoport
R5 jelentése hidrogénatom R6 jelentése fluoratom R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy R1 jelentése hidroxilcsoport R2 jelentése CH=CH-CH3-csoport
R5 jelentése hidroxilcsoport R6 jelentése fluoratom R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy R1 jelentése hidroxilcsoport R2 jelentése CH=CH-CH3-csoport
R5 jelentése hidroxilcsoport R6 jelentése azido-csoport R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy R1 jelentése hidroxilcsoport R2 jelentése CH=CH-CH3-csoport
R5 jelentése hidroxilcsoport R6 jelentése cianocsoport R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy R1 jelentése hidroxilcsoport R2 jelentése CH=CH-CH3-csoport
R5 jelentése hidroxilcsoport R6 jelentése metoxicsoport R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy RJ jelentése aminocsoport R2 jelentése metilcsoport
R5 jelentése hidrogénatom R6 jelentése fluoratom R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy R1 jelentése aminocsoport R2 jelentése etilcsoport
R5 jelentése hidrogénatom
HU 211 132 A9
R6 jelentése fluoratom
R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy
R1 jelentése aminocsoport
R2 jelentése hidrogénatom
R5 jelentése hidroxilcsoport
R6 jelentése fluoratom
R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy
R1 jelentése aminocsoport
R2 jelentése hidrogénatom
R5 jelentése hidroxilcsoport
R6 jelentése azido-csoport
R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy
R1 jelentése aminocsoport
R2 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése hidroxilcsoport,
R6 jelentése cianocsoport,
R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy
R1 jelentése aminocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése hidroxilcsoport,
R6 jelentése metoxicsoport,
R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy
R1 jelentése aminocsoport,
R2 jelentése CH=CH-CH3-csoport.
R5 jelentése hidroxilcsoport,
R6 jelentése fluoratom,
R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy
R1 jelentése aminocsoport,
R2 jelentése CH=CH-CH3-csoport,
R5 jelentése hidroxilcsoport,
R6 jelentése azido-csoport,
R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy
R1 jelentése aminocsoport,
R2 jelentése CH=CH-CH3-csoport,
R5 jelentése hidroxilcsoport,
R6 jelentése cianocsoport,
R7 jelentése hidroxilcsoport; vagy
R' jelentése aminocsoport,
R2 jelentése CH=CH-CH3-csoport,
R5 jelentése hidroxilcsoport,
R6 jelentése metoxicsoport
R7 jelentése hidroxilcsoport;
tovább a (X)) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R3 jelentése hidrogénatom R4 jelentése aminocsoport,
R5 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése fluoratom; vagy R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése aminocsoport,
R5 jelentése hidroxilcsoport,
R6 jelentése fluoratom; vagy R3 jelentése hidroxilcsoport,
R4 jelentése aminocsoport,
R5 jelentése hidroxilcsoport,
R6 jelentése fluoratom; vagy R3 jelentése hidroxilcsoport,
R4 jelentése aminocsoport,
R5 jelentése hidroxilcsoport,
R6 jelentése azido-csoport; vagy
R3 jelentése hidroxilcsoport,
R4 jelentése aminocsoport
R5 jelentése hidroxilcsoport,
R6 jelentése cianocsoport; vagy
R3 jelentése hidroxilcsoport,
R4 jelentése aminocsoport,
R5 jelentése hidroxilcsoport
R6 jelentése metoxicsoport; vagy
R3 jelentése aminocsoport
R4 jelentése hidrogénatom
R5 jelentése hidroxilcsoport
R6 jelentése fluoratom; vagy
R-3 jelentése aminocsoport
R4 jelentése hidrogénatom
R5 jelentése hidroxilcsoport
R6 jelentése azido-csoport; vagy
R3 jelentése aminocsoport
R4 jelentése hidrogénatom
R5 jelentése hidroxilcsoport
R6 jelentése cianocsoport; vagy
R3 jelentése aminocsoport
R4 jelentése hidrogénatom
R5 jelentése hidroxilcsoport
R6 jelentése metoxicsoport; vagy
R3 jelentése hidroxilcsoport
R4 jelentése hidrogénatom
R5 jelentése hidrogénatom
R6 jelentése fluoratom; vagy
R3 jelentése hidroxilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom
R5 jelentése hidroxilcsoport
R6 jelentése fluoratom.
A nukleozidokból képzett észter és éter származékokat is beleértjük a találmány tárgykörébe. Alkalmazható észterek pl. a foszfát-észterek, a karbonsav-észterek, a karbonát-észterek vagy szulfonsav-észterek. Az észterek savkomponense tartalmazhat alkilcsoport, arilcsoport vagy aralkilcsoport láncokat, ahol az arilcsoport kívánat esetben pl. alkoxicsoport, aminocsoport, nitrilcsoport, alkilcsoport vagy szulfonamido-csoport szubsztituenst tartalmazhat vagy egy vagy több halogénatom szubsztituenssel ellátott lehet. Egyéb típusú nukleozid származékok lehetnek az 5'-hidroxilcsoporton képzett alkil- vagy aralkil-származékok. Az aralkil-éter származékok pl. lehetnek benzil-éter vagy trifenil-metil-éter, ahol az arilcsoport kívánt esetben szubsztituált lehet. Ezen túlmenően az alább leírt gyógyszerészetileg elfogadható sókat ugyancsak különféle észter- vagy nukleotid-származékokká alakíthatjuk a találmány szerint.
Az (I) általános képletű vegyületben R7 jelentése lehet valamely éter-csoport és ez pl. lehet az OR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, aralkil-csoport, amely kívánt esetben egy vagy több alkoxicsoport, aminocsoport, nitrilcsoport vagy szulfonamido-csoport vagy egy vagy több halogénatom szubsztituenst tartalmazhat.
Amennyiben R7 valamely észter-csoport ez az R’COOH általános képletű karbonsavból, az R*°(O)COOH karbonsavból, az R10SO2OH szulfon5
HU 211 132 A9 savból vagy foszforsavból származtatható le, ahol R9 jelentése hidrogénatom, 1-17 szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, aralkil-csoport vagy arilcsoport és R10 jelentése 1-17 szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, aralkil-csoport vagy arilcsoport, ahol a fenti arilcsoportok és aralkil-csoportok kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek lehetnek alkilcsoport, alkoxicsoport, aminocsoport, nitrilcsoport, szulfonamino-csoport vagy egy vagy több halogénatom.
Az (I) találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói lehetnek pl. bázikus sók, mint pl. valamely megfelelő bázissal képzett sók, ahol a bázis lehet pl. alkálifém (pl. nátrium), alkáli földfém (pl. magnézium) illetve ammónium és NX4 + (ahol X jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport). Fiziológiailag elfogadható sók képezhetők egy hidrogénatomból vagy aminocsoportból és ezek lehetnek pl. szerves karbonsavakkal. mint pl. ecetsavval, tejsavval, glukónsavval, citromsavval, bórkősavval, maleínsavval, almasavval, antoténsavval, izotionsavval, borostyánkő savval, oxálsavval. laktobioni savval, képzett sók; valamely szerves szulfonsavval, mint pl. metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-klór-benzolszulfonsavval és p-toluolszulfonsavval képzett sók; továbbá szervetlen savakkal, mint pl. hidrogén-kloriddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval és szulfaminsavval képzett sók. Amennyiben hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját képezzük, ez lehet pl. valamely anionos só, amelyet a megfelelő kationnal kombinációban állítunk elő, ahol a kation lehet Na+, NH4+ és NX4+ (ahol X jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport) ion.
A klinikai gyakorlatban a találmány szerinti (I) általános képletű nukleozidokat szokásosan orális úton injektálás útján vagy infúzió útján gyógyszerkészítmény formában adagoljuk, amely gyógyszerkészítmény, azzal jellemezhető, hogy az aktív hatóanyagot a találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója formájában tartalmazza és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaz, amely hordozóanyagok lehetnek szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítóanyag formájúak illetve lehetnek emészthető kapszula formák. A találmány szerinti vegyületeket továbbá adagolhatjuk hordozóanyag nélkül is. Adagolható találmány szerinti gyógyszerkészítmények, lehetnek pl. tabletta, drazsé, kapszula, granulátum, szuszpenzió, elixír, szirup, oldat, liposzóma, stb. formák Általában a készítmények az aktív hatóanyagot az injektálás céljára alkalmazott készítmény esetében 0,05-20%, az orális adagolás céljára szánt készítmények esetében 10-90% közötti mennyiségben tartalmazzák.
Az olyan betegek esetében, amelyek retrovírus, különösen HÍV vírus vagy hepatitis B vírus fertőzésben szenvednek az adagolás előnyös útja lehet bármely alkalmazás, beleértve az orális, parenterális. rektális, nazális, helyi és vaginális adagolást. A parenterális adagolási út lehet szubkután, intramuszkuláris, intravénás és nyelvalatti adagolás. A helyi adagolási út lehet szájbani illetve nyelv alatti adagolás. Az aktív hatóanyag adagolt dózisa igen széles határértékek között változhat és ez a dózis különféle faktorok függvénye, amelyek pl. a fertőzés súlyossága, a beteg kora, stb. és az egyes esetekben a kezelőorvos határozza meg. Egy lehetséges dózisa a találmány szerinti vegyületeknek vagy fiziológiailag elfogadható sóik, amelyet naponta adagolunk, lehet pl. kb. 10 mg - kb. 10,000 mg, előnyösen 100-500 érték intravénás adagolás esetében és előnyösen lehet 100-3000 mg orális adagolás esetében.
Az (I) általános képletű vegyületek szinergetikus vagy additív hatást fejthetnek ki a terápiás szerek széles körével kombinációban és ennek során mindkét hatóanyag terápiás hatását növelhetik anélkül, hogy toxikus hatást fejtenének ki, így a terápiás arány növelésére alkalmasak.
Ennélfogva az (1) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékaik alkalmazhatók kombinációs terápiában, amely terápiában két aktív hatóanyagot alkalmazunk olyan arányban. amely optimális terápiás arányt jelent. Ezt vagy úgy érhetjük el, hogy szinergetikus hatás mutatkozik a vírusos fertőzés ellen és/vagy a toxicitás csökken, miközben a terápiás hatás az additív vagy szinergetikus jellegét megőrzi. A kombinációs hatást alkalmazhatjuk úgy, hogy különféle típusú HÍV fertőzött sejtek esetében érjünk el hatást, amely sejtek egyébként a hatás céljából különféle hatóanyagokat igényelnek.
Optimális terápiás arányt érhetünk el, amennyiben a két hatóanyag 500:1-1:500, előnyösen 100:1-1:100, különösen előnyösen 20:1-1:20 és legelőnyösebben 10:1-1:10 arányban található a készítményben.
Az ilyen kombinált készítményeket együttesen adagolhatjuk pl. közös gyógyszerkészítményben vagy külön is adagolhatjuk, mint pl. tabletta vagy injekció kombináció formában, amelyeket azonos időpontban vagy eltérő időpontban adagolunk abból a célból, hogy a kívánt terápiás hatást elérjük.
Az (I) általános képletű vegyületek hatását potencírozhatjuk interferonok, reverz transzkiptáz inhibitorok, mint pl. foscarnet, AZT, glükuron inhibitorok, vese kiválasztás inhibitorok, HÍV proteáz inhibitorok, immuno-modulátorok, interferon indukáló anyagok és növekedési faktorok alkalmazásával.
Különösen előnyösen alkalmazható interferon típusok az a, a β és a γ-interferon indukáló anyagok, mint pl. az „Ampligen” (Hem Research).
A probenecid különösen alkalmazható hatóanyag az (I) általános képletű vegyületekkel kombinációban, mivel egyrészt vese exckréció inhibiáló hatással, másrészt glükoronidálás blokkoló aktivitással rendelkezik. Egyéb kombinációban alkalmazható vegyületek a találmány szerint pl. az acetaminofen, az aszpirin, a lorazepám, a cimetidin, a ranitidin, a zomepirac, a clofibrate, az indometacin, a ketoprofén, a naproxen és egyéb olyan vegyületek, amelyek glükoronidálásban kompetitív hatásúak vagy egyébként jelentős glükoronidálást szenvednek.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően alkalmazható kombinációk azok, amelyekben a második
HU 211 132 A9 komponens, pl. interleukin II, suramin, foscarnet vagy ennek észtere, HPA 23, HÍV proteáz inhibitor, mint pl. pepstatin, szteroid, a limfocita számot és/vagy funkciót növelő kezelések, mint pl. levamiso vagy thymosin kezelés vagy GM-CSF és egyéb faktor szabályozó sejt funkciók.
Előállítási eljárások
A találmány szerinti vegyületeket az alábbi általános eljárások valamelyikével állíthatjuk elő, amely eljárások a találmány további tárgykörét képezik
A. Glükozil-halogenid kondenzációs reakció, amelynek glükozid része az (I) képletre megadott és ahol a hidroxilcsoportok kívánt esetben védőcsoportokkal ellátottak lehetnek, amely reakció során a kondenzációt egy pirimidin-származék N-l helyzetéhez vagy egy purin N-9 helyzetéhez végezzük a szakirodalomban leírt eljárásoknak megfelelően. „Basic Principles Nucleic Acid Chemistry’', Vol. 1 (Academic Press, 1974, Ed. P. Ο. P. Ts'o), „Nucleoside Analogues, Chemistry, Biology and Medical Applications” (Pharma Press, 1979, Eds. R. T. Walker, E. De Clercq and F. Eckstein).
1. reakcióvázlat
Alkalmas reagáló származékok, azok ahol az általános képletekben
R' jelentése etilcsoport vagy trimetil-szilil-csoport; R^jelentése etoxicsoport, trimetil-szililoxi-csoport vagy N(COCH3)Si(CH3)3-csoport;
R3'jelentése klóratom, O-alkil-csoport, NH-acil-csoport vagy NH-benzoil-csoport;
R4'jelentése R4-csoport, amely a fent megadott lehet, továbbá lehet NH-acil-csoport vagy NH-benzoilcsoport;
R5'jelentése hidrogénatom, metoxiesoport, O-acil-csoport, O-benzoil-csoport, O-benzil-csoport vagy Oszilil-csoport (pl. dimetil-terc-butil-szilil-csoport);
R7'jelentése halogénatom vagy OR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése a fent megadott vagy szililcsoport (pl. dimetil-terc-butil-szilil-csoport), azzal a kivétellel, hogy ez nem lehet hidrogénatom;
R2 és R6 jelentése a fent megadott
Miután a kondenzációs reakciót végrehajtottuk a termékeket hidrolizálhatjuk vagy szokásos eljárásokkal az (I) általános képletű vegyületekké átalakíthatjuk, az eljárásokat a szakirodalomban leírták
A glükozid vegyületek vagy ismert anyagok vagy ismert eljárások megfelelő adaptálásával előállíthatók. A 2,3-dideoxi-3-fluor-eritro-pentofuranozid vegyület előállítási eljárását pl. leírták a G. W. J. Fleet and J. C. Són Tetrahedron Letters 40 (1987) 3615-3618 közleményben. Az egyéb R6 szubsztituenseket a fent leírt eljárásokkal analóg eljárásoknak megfelelően vezethetjük be a molekulába illetve bevezethetjük az N. B. Dyathina and A. V. Azhayev in Synthesis 1984, 961— 963 közleményben leírt eljárásával. Az araniozil-glükozidok hasonló eljárásokkal állíthatók elő.
B. Az arabinozil-pirimid-nukleozid analóg vegyületek β-anomer formáit a megfelelő 2,2'-anhidro-nukleozid analógok hidrolízisével állíthatjuk elő
2. reakcióvázlat ahol az általános képletekben R1 jelentése oxigénatom vagy NH-csoport és R1, R2, R6 és R7' jelentése a fent megadott
A hidrolízist szokásos eljárásokkal végezhetjük, amelyeket a szakember jól ismer és a szakirodalomban közöltek. Például a hidrolízist úgy végezhetjük, hogy a 2-2'-anhidro-nukleozidokat vizes savval reagáltatjuk
C. A glükóz-egység 3'-helyzetében a halogénatom, a metoxiesoport, az azido-csoport, a cianocsoport és a C^CH-csöpört szubsztituenseket úgy vezethetjük be, hogy a hidroxilcsoportot vagy a megfelelően származékká alakított hidroxilcsoportot szubsztituáljuk.
3. reakcióvázlat ahol az általános képletben
A' jelentése (Ila) általános képletű csoport vagy (Illa) általános képletű csoport:
Y jelentése hidroxilcsoport vagy funkciós-csoport, amely a szubsztitúciós reakció során lehasad, mint pl. CF3SO3-csoport; és
R1', R2, R3', R4', R5', R6'és R7'jelentése a fent megadott.
D. A 3'-szubsztituált-arabinozil-nukleozidokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő l-(2',3'-anhidro-D-lixofuranozilj-nukleozidok gyűrűjét felnyitjuk.
4. reakcióvázlat ahol az általános képleten A' jelentése (Ila) általános képletű csoport vagy (Illa) általános képletű csoport és R1', R2, R3', R+', R5', R6 és R7' jelentése a fent megadott.
Az epoxid-gyűrű felnyitását szokásos a szakirodalomban leírt és a szakember előtt ismert eljárásokkal hajthatjuk végre.
Az epoxid vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a nukleo-bázist vagy nukleo-bázis-analógot egy 1-0acetil-D-ribofuranozzal vagy xilofuranozzal reagáltatjuk, miközben az oxigénatomokon ezek a molekulák védőcsoportokat tartalmaznak. Ezt követően a ribofuranozil- vagy a xilofuranozil gyűrűt egy 2',3'-anhidrolixofuranozil-csoporttá alakítjuk át, az átalakítást ismert eljárásokkal végezzük.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
I. példa ]-(3'-F-2' 3'-dideoxi-$-D-ribofuranozil)-uracil (VSA-417) előállítása
42,5 mg uracilt és 3'-F-3'-deoxi-timidint szuszpendálunk 1,2 ml acetonitrilben, majd a reakcióelegyhez 0,35 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adagolunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,05 ml trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot adagolunk hozzá. Az elegyet 188 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 0,5 ml vizet adagolunk. Ezután az elegyet leszűrjük, majd 0,5 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázist C]8-oszlopon (HPLC, nagynyomású folyadékkromatográfia) tisztítjuk, ahol eluensként me7
HU 211 132 A9 tanokvíz 1:9 elegyet alkalmazunk 9,5 ml/perc áramlási sebességgel. A VSA-417 kívánt β-anomert 9,75 perc retenciós idővel és a VSA^418 a-anomert 8,0 perces retenciós idővel eluáljuk.
Termelés: 1,6 mg (3%)
Ή-NMR spektrum (DMSO-dJ δ: 4,26 (dt, 1 H, J3'F,
4'= 29,4 Hz, J4'5'= 1,5 Hz, H-4') 5,40 (dd, 1H,
J3'F,3' = 53,7 Hz, J2',3' = 4,9 Hz, H-3'), 5,56 (d,
IH, 15, 6 = 8,3 Hz, H-5), 6,31 (dd, 1 H, J = 5,7, J =
8,8 Hz, H-T), 7,81 (d, 1H, J5, 6 = 8,3 Hz, H-6).
II. példa
I-(3'-F-2'.3'-dideoxi-(f-D-ribofuranozil)-5-etil-uracil (VSA—ti 0) előállítása mg 3'-F-3'-deoxi-timidint és 51 mg 5-etil-uracilt szuszpendálunk 1,2 ml acetonitrilben, majd az elegyhez 0,35 ml N,O-bisz(trimelil-szilil)-acetaniidot adagolunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 0,05 ml trimetil-szilil-trifluormetánszulfonátot adagolunk. Az elegyet 161 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 0,5 ml vizet adunk, majd leszűrjük és 0,5 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázist C,g-oszlopon (HPLC, nagynyomású folyadékkromatográfia) tisztítjuk, eluensként metanol:víz 1:3 elegyet alkalmazunk 8,0 ml/perc áramlási sebességgel. A kívánt VSA-410 β-anomert 12,3 perc retenciós idő után eluáljuk és a VSA^Hl a-anomert 16,4 perc retenciós idő után eluáljuk.
Termelés: 7,3 mg (14%)
UV spektrum λ max (H2O): 266 nm.
MS spektrum M+: 258 (7%). 140 (100%), 119 (64%)
III. példa
I-(3'-F-2',3'-dideoxi-$-D-ribofuranozil)-5-propiluracil (VSA-408) előállítása mg 3-propil-uracilt és 47 mg 3'-F-3'-deoxi-timidint szuszpendálunk 1,2 ml acetonitrilben, majd az elegyhez 0,35 ml N,O-bisz(trimetiI-szilil)-acetamídot adagolunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,05 ml trimetil-szilil-trifluormetánszulfonátot adagolunk hozzá. Az elegyet 138 órán szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 0,5 ml vizet adunk, majd leszűrjük és ezt követően 0,5 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat C18-oszlopon (HPLC, nagynyomású folyadékkromatográfia) segítségével tisztítjuk, ahol metanokvíz 35:65 eluenst alkalmazunk 7 ml/perc áramlási sebességgel. A kívánt VSA-408 βanomert 12,9 perc retenciós idő után eluáljuk és a VSA409 a-anomert 18,0 perc retenciós idő után eluáljuk.
Termelés: 3,6 mg (7%)
UV spektrum λ,Τι:„ (Η-,Ο): 267 nm
MS spektrum M+: 272’(6%),154 (100%), 119 (75%)
IV példa
Í-i2'.3‘-anhidro-5'-O-tritil-f>-D-lix(>furanr)zi')-timin (VSB-020) előállítása
A címbeli vegyületet ötlépéses reakció során állítjuk elő.
12,6 g timint reagáltatunk hexametil-diszilazánnal és 50 g l-0-acetil-2,3,5-tri-0-benzoil^-D-ribofuranozt adagolunk a reakcióelegyhez. Ezt követően a nyert l-(2',3',5'-tri-O-benzoil-3-D-ribofuranozil)-timin terméket nátrium-metoxiddal reagáltatjuk, így 23 g 1J-D-ribofuranozil)-timint nyerünk. A kapott terméket tritil-kloriddal, továbbá metil-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk és így 39 g l-(2',3'-di-O-(metil-szulfonil)-5'0-tritilJ-D-riborufanozil)-timint terméket nyerünk. A kapott terméket nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk és így
19,2 g (43% termelés) címbeli vegyületet l-(2'-3'-anhidro-5'-O-tritil^-D-lixofúranozil)-timin (VSB-020) nyerünk.
Ή-NMR spektrum (DMSO-dJ δ: 1,66 (s, 3H, 5-CH3),
3,24-3,34 (m, 2H, 5-H), 4,08 (s, 2H, 2'-H és
3'-H). 4,25 (t,lH, 4'-H), 6,13 (s, 1H, l'-H), 7,307,45 (m, 16H, tritil H és 6-H), 14,46 (s, 1H, N-H)
V példa l-(3'-deox!-3'-etittilff-D-arabtnofuranozil)-timin (VSB-029) előállítása
a) 275 mg (3 mmol) etinil-lítium etilén-diaminnal képzett komplex 5 ml dimetil-szulfoxidban készült szuszpenzióját nitrogén atmoszférában 1 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően injekciós tű alkalmazásával a szuszpenzióhoz 482 mg l-(2',3'-anhidro-5'-0-tritil^-D-lixofuranozil)-timin (VSB-020) vegyület 2 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 48 órán 20 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml telített ammónium-klorid oldatba öntjük, majd az elegyet 2x100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml telített ammónium-klorid oldattal, 100 ml telített sóoldattal, majd végül 100 ml vízzel mossuk. Ezután az elegyet nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a kapott maradékot szilikagél oszlopon oszlopkromatográfia segítségével toluoketilacetát 7:4 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott frakciókat gyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és így 300 mg l-(3'-deoxi-3'etinil-5'-O-tritil-p-D-arabinofuranozil)-timint (VSB028) nyerünk.
Termelés: 59%
Rf; 0,45 (szilikagél, etilacetát)
b) 280 mg l-(3'-deoxi-3'-etinil-5'-O-tritil-p-D-arabinofuranozil)-timin (VSB-028) 8 ml ecetsav és 2 ml víz elegyében készült oldatát 15 percen át 80 C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével először kloroform eluens, majd ezt követően kloroform:etanol 9:1 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az egyesített frakciókat bepároljuk és a maradékot hexán:etanol 9:1 térfogat/térfogat eleggyel eldolgozzuk. 110 mg címbeli VSB-029 vegyületet nyerünk. Termelés: 15%
O. p.: 198-199 ’C
Ή-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,75 (s, 3H, 5CH3), 2,89 (I, 1H, 3'-H), 3,18 (d, 1H, -CsC-H),
3,55-3,79 (m. 3H, 4'-H és 5'-H), 4,41 [q, (t D,0 rázáskor). 1H, 2'-H], 5,29 (t, 1H, 5'-OH), 5,97 (d.
HU 211 132 A9
1H, 2'-OH), 6,03 (d, J = 6,22 Hz, 1H, l'-H), 7,65 (s, 1H, 6-H), 11,25 (s, 1H,N-H)
VI. példa
-(3'-ciano-3'-deoxi-^-D-arabinofuranozil)-timin (VSB-026) előállítása
a) 480 mg l-(2',3'-anhidro-5'-0-tritil-P-D-lixofuranozil)-timin 10 ml száraz dimetil-szulfoxidban (DMSO) készült oldatához 245 mg nátrium-cianidot adagolunk. A reakcióelegyet 15 órán át +45 ‘C hőmérsékletre melegítjük, majd ezt követően 50 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist 50 ml telített ammónium-klorid oldattal, 50 ml telített sóoldattal és 50 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd szilikagél oszlopon oszlopkromatográfia segítségével toluohetilacetát 7:4 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával tisztítjuk. 160 mg l-(3'-ciano-3'-deoxi-5'-0-tritil-3-D-arabinofuranozil-timin (VSB-026) terméket nyerünk.
Termelés: 31%
Rf: 0,47 (szilikagél, etilacetát).
b) 200 mg l-(3'-ciano-3'-deoxi-5'-0-tritil-P-Darabinofuranozil)-timin (VSB-025) 8 ml ecetsav és 2 ml víz elegyében készült oldatát 15 percen át 80 C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével először kloroform eluens, majd ezt követően klorofornretanol 9:1 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az egyesített frakciókat bepároljuk, majd a maradékot hexámetanol 9:1 térfogat/térfogat eleggyel eldolgozzuk, így 49 mg címbeli VSB-026 vegyületet nyerünk. Termelés: 60%
O. p.: 219-221 ‘C bomlik ’H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,75 (s, 3H, 5CH3), 3,23 (t, 1H, 3-H), 3,50-3,80 (m, 2H, 5-H),
4,09 (d, 1H, 4'-H), 4,72-4,86 ([, (t D2O rázásra),
1H, 2'-H], 5,38 (t, 1H, 2'-OH), 6,10 (d, J =
6,22 Hz), 1H. l'-H), 6,34 (d, 1H, 5'-OH), 7,54 (s,
1H, 6-H), 11,30 (s, 1H, N-H)
VII. példa
I-(2'-3’-anhidrofi-D-lixofiiranozil)-tiinin (VSB024) előállítása
1,5 g l-(2',3'-anhidro-5'-O-tritil-P-D-lixofuranozil)-timint (VSB-020) reagáltatunk 10 ml 80%-os ecetsavval +90 ’C hőmérsékleten 15 perc időtartamon át. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 790 mg címbeli VSB-024 vegyületet nyerünk.
Termelés: 93%
O. p.: 144—146’C ’H-NMR spektrum (DMSO-dD δ: 1,80 (s, 3H, 5CH0, 3,60 (s, 1H, 5-OH), 3,61 (d, 2H, 5-H),
3,96-4,06 (m, 3H, 2-Η, 3'-H és 4-H), 6,03 (s, 1H, l'-H), 7.45 (s, 1H, 6-H), ll,20(szs, 1H.N-H).
Vili. példa l-(3'-azido-3'-deoxi-$-D-arabinofuranozil)-timin (VSB-022) előállítása
268 mg l'-(2',3'-anhidro-5'-0-tritil-p-D-lixofuranozil)-timin (VSB-024),110 mg lítium-azid (LiN3), 72 mg ammónium-klorid, 25 ml száraz etanolban készült szuszpenzióját 24 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével klorofornretanol 9:1 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával tisztítjuk, 270 mg címbeli vegyületet nyerünk. További tisztítás céljából az anyagot hexán:etanol 9,5:0,5 térfogat/térfogat eleggyel eldolgozzuk és így 217 mg címbeli VSB022 vegyületet nyerünk.
Termelés: 72%
O. p.: 169,5-170,5 ’C ’H-NMR spektrum (DMSO-t^) 5:1,77 (s, 3H, 5-CH3),
3,60-3,75 (m, 3H, 4'-H és 5-H), 4,00 (t, 1H,
3'-H), 4,36 [q (t C2O rázásra), 1H, 2'-H], 5,30 (t,
1H, 5'-OH), 6,02 (d, J = 6,23 Hz, 1H, l'-H), 6,12 (d, 1H, 2'-OH), 7,61 (s, 1H, 6-H), 11,29 (s, 1H, n-H)
IX. példa l-(3'-deoxi-3'-fluor-$-D-arabinofuranozil-timin (VSB-027) előállítása
367 mg T-(2',3'-anhidro-5'-0-tritil-P-D-lixofuranozil)-timin (VSB-024), 586 mg kálium-hidrogénfluorid 10 ml száraz etán-l,2-diolban készült elegyét 30 percen +200 ’C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, majd közvetlenül szilikagél oszlopra visszük. Az oszlopot klorofornretanol 9:1 térfogat/térfogat eluenssel eluáljuk és így 210 ml címbeli VSB027 vegyületet nyerünk. A terméket tovább tisztítjuk és hexán:etilacetát eleggyel eldolgozzuk. Ezzel az eljárással 190 mg VSB-027 terméket nyerünk.
Termelés: 48%
O. p.: 162-164 ’C (EtOH) ’H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,76 (s, 3H, 5CH3), 3,65 [t (d D2O rázásra), 2H, 5'-H], 4,04 (d,
J3'F, 4' = 23 Hz, 1H, 4'-H), 4,34 (d, J3'F, 2'-16 Hz,
1H, 2'-H), 4,97 (d, J3'F, 3'= 53 Hz, 1H, 3-H).
5,24 (t, 1H, 2'-OH), 6,00 (d, J4 Hz, ΙΗ,Ι Ή), 7,43 (s, 1H, 6-H), 11,35 (s, 1H, N-H)
X. példa l-(3'-fluor-2'-metoxi-2'-3'-dideoxi-fi-D-arahinofuranozil-timin előállítása
a) 90 mg l-(5'-(monometoxi-tritil)-3'-deoxi-3'-fluor-|3-D-arabinofuranozil)-3-benzoil-timint oldunk 2 ml acetonban. Az oldathoz 0,28 ml metil-jodidot (4,5 mmol) és 280 mg ezüsl-oxidot (2,27 mmol) adagolunk. A reakcióelegyet két napon át keverjük, majd az elegyet celite szűrési segédanyagon leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A l-[5'-(monometoxi-tritil)2',3'-dideoxi-3'-fluor-2'-metoxi-D-arabinofuranozilj3-benzoil-timin terméket kromatográfia segítségével szilikagél oszlopon izoláljuk.
Termelés: 74 mg (81 %)
HU 211 132 A9
Ή-NMR spektrum (CDC!3): 7,98-6,81 (m, 20H,
MMTr, Bz, H-6), 6,23 (dd, JHF=1 Hz, Jr2 =
4,9 Hz, 1H, H-l'), 5,1 (dt, JHF = 52 Hz, Η, H-3'),
4,21 (m, 1H, H-j. 4,13 (m, 1H, H-2'), 3,81 (s,
3H, OMe-MMtr), 3,44 (d, 2H, H-5'), 3,38 (s, 3H,
2'0Me), 1,74 (d, J = 1 Hz, 3H, 5-CH3)
b) 73 mg l-[5'-(monometoxi-tritil)-2',3'-dideoxi-3'fluor-2'-metoxi-p-D-arabino-furanozil]-3-benzoil-timint (0.11 mmol) reagáltatunk 5 ml telített-ammónia metanolos oldattal. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 3 ml 80%-os ecetsavban oldjuk. 5 óra elteltével az oldatot vákuumban szárítjuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, 22 mg terméket nyerünk (73% termelés).
Ή-NMR spektrum (CDC13+CD3OD): 7,43 (d, J =
1,2 Hz, 1H, H-6), 6,22 (dd, JHF = 1,1 Hz, Jl2-= 4,9 Hz. 1H, H-l'), 5,13 (dt, JHF= 52,5 Hz, 1H, H-3'), 4,14 (m. 2H, H-2', H-4'), 3,84 (d, 2H, H-5), 3,39 (s, 3H, 2'OMe),l,91 (d,J=1.2H, 5-CH,) ”C-NMR spektrum (CDC1,+CD,OD): 164,3 (C4).)50.5 (C-2), 137,4 (C-6), 109,4 (C-5), 97,3 és
89.1 (C-3', JCF = 186 Hz), 84,7 és 83,9 (C = 1, JCF = 4.9 Hz). 82.9 és 81.8 (C-4', JCF=24.4 Hz), 82,1 és 81,0 (C-2', Jcf = 24,4 Hz), 60,5 és 60,2 (C-5' JCF = 6.1 Hz), 58.5 (2'-0Me), 12,1 (5-Me)
A X. példában alkalmazott kiindulási anyagot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő:
1) 260 mg (1 mmol) IX. példa szerinti l-(3'-deoxi3'-fluor-3-D-arabinofuranozil)-timint oldunk 10 ml piridinben. Az oldathoz 0,75 ml trimetil-klór-szilánt adagolunk (6 mmol). Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 0,35 ml benzoil-kloridot (3 mmol) adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 5 napon át állni hagyjuk, majd 30 ml vizet adagolunk hozzá. Ezt követően az elegyet további 20 percen át keverjük. Ezután az elegyet telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük, majd diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és kromatográfia segítségével szilikagél oszlopon tisztítjuk.
Termelés: 247 mg (68%)
Ή-NMR spektrum (CDC1,): 8,00-7,42 (m, 6H, Bz,
H-6), 6,13 (t, J = 3 Hz, 1H, H-l') 5,04 (dt, JHF =
Hz, 1H, H-3'), 4,25 (m, 2H, H-2', H-4'), 3,93 (m, 2H, H-5'), 1,96 (d, J = 1,2 Hz, 3H, 5-CH3)
2) 230 mg l-(3'-deoxi-3'-fluor-P-D-arabinofuranozil)-3-benzoil-timint (0,63 mmol) oldunk piridinben. Az oldathoz 308 mg monometoxi-tritil-kloridot (1 mmol) adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd 5 ml metanolt adunk hozzá és az elegyet nátrium-hidrogénkarbonát oldattal feldolgozzuk, majd diklórmctánnal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban megszárítjuk, majd a terméket szilikagél oszlopon kromatográfia segítségével izoláljuk.
Termelés: 248 mg (62%)
Ή-NMR (CDClj): 8,00-6,82 (m, 20H, MMTr, Bz,
H-6), 6,13 (dd. JHF= 1,2 Hz, J,-2-= 8 Hz, 1H, H-l é), 4,00 (dt. JHF = 51,5 Hz, 1H, H-3'), 4,53 (m, 2H, H-2', H-4'), 3.81 (s, 3H, OMe), 3,50 (m, 2H, H5'). 1,77 (d. J= 1.2 Hz, 5-CH3)
XI. példa
I (3'-azido-2'-metoxi-2',3'-dideoxifr-D-arabinofuranozil)-timin előállítása
a) 90 mg l-(5'-(monometoxi-tritil)-3'-deoxi-3'-azido-P-D-arabinofuranozil)-3-benzoil-timin (0,14 mmol) oldunk száraz 1,5 ml térfogatú acetonban. Az oldathoz 280 mg ezüst-oxidot (2,27 mmol) és 0,28 ml metil-jodidot (4,5 mmol) adagolunk. A szuszpenziót 3 napon át keveijük, majd celite szűrési segédanyagon leszűrjük és bepároljuk. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfia segítségével tisztítjuk.
Termelés: 71 mg (77%)
Ή-NMR spektrum (CDC13): 8,00-6,82 (m, 20H,
MMTr, Bz, H-6), 6,22 (d, J=5,6 Hz, 1H, H-l'),
4,21 (dd, J = 6 Ηζ,Ι H, H-3'), 3,98 (t, J = 5,7Hz,
1H, H-2'), 3,83 (m, 1H, H-4'), 3,81 (s, 3H, OMeMMtr), 3,52 (m, 2H, H-5'), 3,42 (s, 3H, 2'-0Me),
1,66 (d, J= 1,3 Hz, 3H, 5-CH3)
b) 70 mg l-(5'-monometoxi-tritil-2',3'-dideoxi-3'azido-2'-meloxi-P-D-arabinofuranozil)-3-benzoil-timinl reagáltatunk 3 ml telített metanolos ammónia oldattal éjszakán át. Ezt követően az illékony anyagot vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 3 ml 80%-os ecetsavban oldjuk és 4 órán át ebben az oldatban tartjuk. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a terméket szilikagél oszlopon kromatográfia segítségével izoláljuk, 23 mg terméket nyerünk (74% termelés).
Ή-NMR spektrum (CDC13) 9,23 (sz s, 1H, NH), 7,43 (d,
J= 1,2 Hz, 1H, H-6), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H. H-l'),
4.25-3,7 (m, 5H, H-2', H-3', H-4', H-5'), 3,40 (s,
3H, 2'-OMe), 1,90 (d, J = 1,2 Η, 3H, 5-CH,), ,3C-NMR spektrum (CDC13): 164,0 (C-4), 150,5 (C-2), 137,3 (C-6), 109,9 (C-5) 84,6 (C-l' 82,8 (C4'), 79.8 (C-2') 62,7 (C-3') 59,9 (C-5' 59,1 (2'-OMe), 12,27 (5-CH,).
A XI. példa szerinti eljárásban előállított anyag kiindulási anyagának előállítási eljárása
1) 120 mg l-(3'-azido-3'-deoxi-ü-D-arabinofuranozil)-timint (VIII. példa szerinti vegyület) (0,42 mmol) oldunk 5 ml piridinben. Az oldathoz 200 mg monometoxitritil-kloridot (63 mmol) adagolunk, majd a reakcióelegyet 18 órán át kevertetjük. Ezt követően az elegyhez 5 ml metanolt adagolunk, majd a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal feldolgozzuk és diklóretánnal extraháljuk. A szerves bázist bepároljuk, majd kromatográfia segítségével szilikagél oszlopon tisztítjuk.
Termelés: 210 mg (90%)
Ή-NMR spektrum (CDC13): 7,59-6,80 (m, 15H,
MMTr, H-6) 6,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H, H-l') 4,52 (t,
5,1 Hz, 1H, H-2') 4,13 (t, J = 5,3 Hz, 1H, H-3'),
3,86 (m, 1H, H-4'), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,46 (m,
2H, H-5'). 1,60 (d, J = I Hz, 3H. 5-CH,)
2) 200 mg l-[5'-(monometoxi-tritil)-3'-azido-3'-doxi-p-D-arabinoíuranozil)-timint (0,36 mmol) oldunk piridinben. Az oldathoz 0,18 ml trimetil-klór-szilánt (1,4 mmol) adagolunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 0,12 ml benzoil-kloridot (1 mmol) adagolunk. A reakcióelegyet 5 napon át állni hagyjuk, majd 15 csepp vi10
HU 211 132 A9 zet adagolunk hozzá. Ezután az elegyet 20 percen át keveijük, majd a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal feldolgozzuk. A terméket rövid szilikagél oszlopon kromatográfia segítségével izolálják.
Termelés 98 mg (42%) ’H-NMR spektrum (CDC13): 7,98-6,82 (m, 20H, MMTr, Bz, H-6), 6,05 (d, J = 5,2 Hz, IH, H-l'), 4,45 (m, IH, H-2'), 4,16 (t, J = 7 Hz, IH, H-3'), 3,90 (m, IH, H-4'), 3,81 (s, 3H, OMe), 3,57 (m, 2H, H-5'), 1,64 (d, J = 1.2 Hz, 3H, 5-CH3)
XII. példa l-(2,3-dideoxi-3-C-etinil-$-D-eritro-pentofuranozil)-timin (MSC-015) előállítása mg (0,60 mmol) kálium-hidroxid (KOH) 2 ml propanolban készült oldatához 78 mg (0,14 mmol) MSC0142 ml propanolban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 15 órán át visszafolyatás melletti hőmérsékleten forraljuk, majd ezt követően 50 ml etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist telített ammónium-klorid oldattal (20 ml), majd vízzel (20 ml) és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 13 mg (20% termelés) α,β-keverék védettMSC-015 vegyületet nyerünk. Az 1 H-NMR spektrum CDC13 oldószerben dublettet mutat 2,17 ppm értéknél (J = 0,74 Hz) (-CsC-H). Ezután a fenti α,β-keveréket (13 mg, 0,026 mmol) 21 mg (0,067 mmol) tetrabutil-ammónium-fluorid 3 ml tetrahidrofuránban készült oldatával reagáltatjuk és a védőcsoportot eltávolítjuk. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot szih'cium-oxidon etilacetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. Az eljárással 2,5 mg (39% termelés) MSC-015 terméket nyerünk.
13C-NMR spektrum (CDC13) δ: 12,72, 28,82, 39,27,
61,07, 71,56, 81,58, 85,79, 85,90, 111,06, 136,44, 150,35
A 4. számú timin-bázisban található szénatom nem detektálható.
A XII. példában alkalmazott kiindulási anyagot az alábbi eljárással állítjuk elő:
1. példa
5-O-(terc-butil-difenil-szilil)-2,3-dideoxi-D-glicem-pent-2-enon-I,4-lakton (MSC-006)
3,2 g [28,07 mmol; l,2:5,6-di-O-izopropilidén-Dmannitolból (Aldrich) 3 lépéses eljárásban (Hafele and Jágerind Liebigs Ann. Chem. 1987,85-87)] közleménye szerint előállított (S)-5-hidroxi-2-pentén-4-olid 50 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten 2,95 g (42,1 mmol) imidazolt, majd ezt követően 7,95 ml (30,9 mmol) terc-butil-klór-difenil-szilánt adagolunk. A hűtő fürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagél oszlopon hexán/etilacetál 7:3 lérfogat/lérfogat eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A kívánt frakciókat bepároljuk és így 9,Og (91% termelés) MSC-006 terméket nyerünk.
I3C-NMR spektrum (CDC13) δ: 19,40, 26,88, 63,53, 83,40, 122,89, 128,05, 130,20, 132,68, 132,95, 135,71, 135,76, 154,20 (A karbonil szénatom nem detektált.)
2. példa
5-0-( te rc-butil-difenil-szilil)-2,3-dideoxi-3-C-vinilD-eritro-pentono-]4-lakton (MSC-008)
411 mg (2 mmol) réz(I)bromid-dimetil-szulfid komplex és 20 ml száraz dietiléter oxigénmentesített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában -40 “C hőmérsékleten 20 ml 1 m tetrahidrofurános oldat (20 mmol) vinil-magnézium-bromidot adagolunk. A reakcióelegyet kb. -35 ’C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 3,5 g (10 mmol) MSC-006 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet kevetjük, majd a hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. 3 óra elteltével, mikor a hőmérséklet +5 ’C értéket ér el a kiindulási anyag a vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint elreagál. A reakcióelegyet ezután telített 200 ml ammónium-kloridba öntjük, majd az elegyet 3x200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített 150 ml ammónium-klorid oldattal, majd 150 ml vízzel mossuk. Ezután az elegyet nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfia segítségével hexán/etilacetát 7:2 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával tisztítjuk. 2,58 g (68% termelés) kívánt címbeli vegyületet (MSC-008) nyerünk.
I3C-NMR spektrum (CDC13) δ: 19,44, 26,95, 35,29, 40,96, 63,56, 84,79, 117,62, 128,04, 129,84, 130,11,135,76,135,85,136,64 (A karbonil szénatom nem detektált.)
3. példa
5-O-(terc-butiI-difenil)-2,3-dideoxi-3-C-vinil-Deritro-pentofuranóz (MSC-009)
2,58 g (6,78 mmol) MSC-008 100 ml száraz diklórmetánban készült oxigénmentesített oldatához -70 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 8,7 ml 1,1 m hexános oldat (9,54 mmol) diizobutil-alumínium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet kb. 2 órán át -70 ’C hőmérsékleten keveijük, majd a reakciót 300 ml metanol adagolásával leállítjuk. Az elegyet két órán át +20 ‘C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott fehér csapadékot leszűrjük és metanollal mossuk. A kombinált szerves oldatokat bepároljuk és így nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagél oszlopon hexán/etilacetát 5:1 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk, 2,17 g (84% termelés) MSC-009 terméket nyerünk. 13C-NMR spektrum (CDC13) δ: 19,40,27,06,40,46,41,60,
41,88, 44,35, 64,48, 83,56, 85,03, 98,63, 99,05, 115,83, 116,41, 127,82, 127,97, 129,80, 130,03, 130,09, 133,00, 135,84, 135,94, 138,37,139,39
4. példa
1-O-acetil-5-0-( terc-butil-difenil-szilil)-2,3-dideoxi-3-C-vinil-a, fi-D-eritro-pentofuranoz (MSC-0J0) 2,0 g (5,2 mmol) MSC-009 15 ml száraz piridin11
HU 211 132 A9 ben készült oldatához szobahőmérsékleten 1,0 ml (10,5 mmol) ecetsav-anhidridet adagolunk. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert óvatosan elpárologtatjuk és a maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk. A szerves fázist telített kálium-karbonát oldattal (50 ml), majd vízzel (50 ml) mossuk. Az oldatot ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és így nyers terméket kapunk, amelyet szilikagél oszlopon hexán/etilacetát 1:9 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. Az eljárásban 1,95 g (89% termelés) MSC-010 terméket nyerünk. I3C-NMR spektrum (CDC13) δ: 19,44, 21,50, 26,71,
26,94, 39,03, 39,36, 42,16, 43,53, 64,12, 64,39,
85,50, 86,33, 98,29, 99,40, 115,99, 117,10, 127,81,
129,81, 133,45, 133,61, 135,76, 137,11, 139,16
5. példa l-[5-O-(terc-butil-difenÍl-szilil)-2,3-dideoxi-3-C-vinil-a,$-D-eritro-pentofuraiiozil]-timin (MSC-011) 693 mg (5.5 mmol) limin, 5 csepp klór-trimetil-szilán és néhány mg ammónium-szulfát 10 ml hexametildiszilazánban készült szuszpenzióját 5 órán át visszafolyatás melletti hőmérsékleten forraljuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, majd bepároljuk és így nyers bisz-trimetil-szililezett-timint nyerünk, amelyet 10 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldunk. A fenti oxigénmenlesített oldathoz nitrogén atmoszférában 1,8 g (4,25 mmol) MSC-010 10 ml 1,2-diklór-etánban készült oldatát, majd ezt követően 1,15 ml (5 mmol) tercbutil-dimetil-szilil-trifluormetil-szulfonátot adagolunk. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük, majd 150 ml diklórmetánnal hígítjuk és a kapott elegyet 50 ml telített kálium-karbonát oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagél oszlopon hexán/etilacetát 2:1 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával tisztítjuk, 1.65 g (79% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
”C-NMR spektrum (CDCl,) δ: 12,23, 12,77, 19,40,
19,58, 26,95, 27,15, 39,39, 39,51, 41,80, 43,97,
62,78, 63,92, 84,84, 85,38, 85,62, 86,56, 110,81,
117,49, 117,83, 127,86, 127,98, 128,93, 129,90,
130,06, 133,37, 135,14, 135,48, 135,74, 136,16,
136,33, 150,50, 164,17
6. példa
J-[5-O-(terc-butil-difenil-szilií)-3-C-I,2-dibrómetil )-2,3-dideoxi-ct,$-D-eritro-pentofuranozil ] -tini in (MSC-012)
550 mg (1,12 mmol) MSC-011 30 ml széntetrakloridban készült oldatához -20 ’C hőmérsékleten 59 μΙ (1,15 mmol) brómol adagolunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, miközben a reakcióelegy lassan szobahőmérsékletre melegszik. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a nyers terméket szilikagélen hexán/etilacetát 7:3 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 310 mg (43% termelés) MSC-012 terméket nyerünk.
,3C-NMR spektrum (CDCl,) δ: 12,34, 12,85, 19,33,
19.49, 26,99, 27,17, 33,38, 33,53, 33,90, 34,11,
40.49, 42,74, 52,71, 54,11, 62,95, 64,63, 83,06,
83,73, 84,58, 85,55, 111,29, 128,01, 128,15,
130.10, 130,19, 130,29, 132,92, 135,02, 135,25,
135,54, 135,75, 150,38, 163,82
7. példa l-[3-C-(l-bmm-etil)-5-O-(tere-butÍÍ-difenil-sziIil)2 3-dideoxi-a,$-D-eritro-pentofuranozil]-timin (MSC-014) mg (2,9 mmol) nátriumfém (Na) 6 ml metanolban készült oldatához 310 mg (0,48 mmol) MSC-012 4 ml metanolban készült oldalát adagoljuk. A reakcióelegyet ezután 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etilacetát (150 ml) és telített ammónium-klorid oldat (100 ml) elegye között megosztjuk. A szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen pentán/etilacetát 7:3 térfogat/térfogat eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 235 mg (85% termelés) MSC-014 terméket nyerünk.
13C-NMR spektrum (CDC13) δ: 12,22, 12,85, 19,39,
19,59, 26,97, 27,04, 27,17, 38,33, 38,66, 47,31,
48,95. 62,60, 63,66, 83,38, 83,75, 84,58, 85,73,
111.11. 119,58, 120,03, 127,93, 128,05, 128,09,
128.35, 130.01. 130,16, 130,22, 132,62, 135,04,
135.36, 135.45, 135,62, 135,72, 150,38, 163,91
XIII. példa
I (3'-etinil-2'-metoxi-2',3'-dideoxi-$-D-arabinofuranozil)-timin előállítása
140 mg l-(5'-tritil-3'-etinil-3'-deoxi-p-D-arabinofuranozil)-3-benzoil-timint (0,23 mmol) oldunk 3 ml acetonban. Az oldathoz 0,43 ml metil-jodidot (6,9 mmol) és 425 mg ezüst-oxidot (3,45 mmol) adagolunk. A szuszpenziói 3 napon át keverjük, majd celite szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 10 ml 0,5 m NaOMe (nátrium-metilát) metanolos oldattal reagáltatjuk 2 óra időtartamon át. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd ecetsavval semlegesítjük. Ezután az oldatot bepároljuk és a maradékhoz 3 ml ecetsavat és 1 ml vizet adagolunk. A reakcióelegyet 15 percen át 90 ”C hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük és bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk.
Termelés: 19 mg (30%) ’H-NMR spektrum (CDC1,+CD,OD): 7,57 (d, J =
1,2 Hz, 1H. H-6). 6,25 (d, J = 5,9 Hz, 1H, H-T),
4,20 (dd, Jn-=6,8 Hz, 1H, H-2'), 3,90 (m, 3H,
H-4', H-5'), 3,43 (s, 3H, 2'-0Me), 3,07 (m, 1H,
H-3'), 2.32 (d, J = 2,4 Hz, 1H, CCH),1,99 (d, J =
1,2 Hz. 3H. 5-Me) l3C-NMR spektrum (CDCl,+CD,OD): 164,3 (C—4), 150,5 (C-2), 137,5 (C-6), 109,4 (C-5), 85,3 (C-l'), 83,2 (C-4'), 81,4 (C-2'), 80,2 (-Cs), 72,2 (=CH), 59,9 (C-5'), 58.9 (2'-OMe), 35,6 (C-3'), 12,0 (5-CH,).
HU 211 132 A9
A XIII. példa szerinti vegyület előállításában alkalmazott kiindulási anyagok előállítási eljárása 254 mg l-(5'-tritil-3'-etinil-3'-deoxi-P-D-arabinofuranozil)-timint (0,5 mmol) (Va példa szerinti vegyület) oldunk 7 ml piridinben. Az oldathoz 0,19 ml trimetilklór-szilánt (1,5 mmol adagolunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 0,18 ml benzoil-kloridot (1,5 mmol) adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 3 napon át állni hagyjuk. Ezt követően az elegyhez 4 ml metanolt adagolunk. Ezután a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük és a kapott keveréket diklórmetánnal extraháljuk. A terméket szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk
Termelés 202 mg (66%) ‘H-NMR spektrum (CDC13): 7,99-7,17 (m, 21H, Tr, Bz, H-6), 6,09 (d, J = 5,3 Hz, IH, H-l'), 4,60 (m, IH, H-2'), 4,04 (m, IH, H-4'), 3,53 (m, 2H, H-5'), 3,29 (m. IH, H-3'), 2,24 (d. J = 2.4 Hz), IH, (sCH),l,59 (d, J = 1,2 Hz, 3H, 5-CH3)
Biológiai tesztv izsgálatok
I. tesztvizsgálat Az (!) általános képletű vegyületek hatása H9 sejtekben a HÍV vírusra Anyagok és eljárások: H9 sejtek HÍV fertőzése H9 sejteket, 105 sejt üregenként egy 24 üreges tenyésztő lemezen szuszpendálunk 2 ml RPMI-táptalajban, amely 10% magzati marhaszérumot, 100 Ng/ml penicillin, 10 mg/ml sztreptomicin-szulfotátot és 2 mg/ml polibrént tartalmaz. Ezután ezeket a sejteket HÍV (HTLV-IIIB) hatásának tesszük ki illetve a tesztvizsgálatnak alávetett vegyületek különféle koncentrációját is alkalmazzuk. A lemezeket 37 C hőmérsékleten 5% széndioxid (CO?) tartalmú levegőben 6-7 napon át inkubáljuk. Ezt követően valamennyi üreg tartalmát homogenizáljuk pipetta segítségével és centrifuga csőbe visszük. 10 percen át az egyes elegy eket 1500 ford/perc érték mellett centrifugáljuk, majd a felúszót eltávolítjuk és a sejt labdacsot metanolban üveg lemezeken fixálva analizáljuk. A humán HÍV pozitív szérumot 1:80 vagy 1:160 értékbe hígított értékben adagoljuk és az elegyet 30 percen át 37 ’C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezt követően a lemezt Ca2+ és Mg2+ tartalmú foszfát-pu(Terelt fiziológiás sóoldattal (PBS) mossuk. Ezt követően a lemezekhez birka antihumán konjugátot (FITC) adagolunk és a lemezeket újra inkubáljuk, majd ismét PBS eleggyel mossuk. Kontraszt festést alkalmazunk Evans kék segítségével, majd szárítás után a HÍV antigént tartalmazó sejtek gyakoriságát mikroszkóp segítségével meghatározzuk. A tesztvizsgálat eredményeit a 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
Humán immunhiány vírus (HÍV) multiplikáció 50%-os inhibiálására szükséges koncentráció (μηιοί) (1C3O) érték sejttenyészetben
| Vegyület | ICjo pmól |
| ]-í3'-fluor-2'-2'.3'-dideox]-P-D-ribofuranozil)-5-propil-uracil (VSA-408) | 1 |
| l-(3'-fluor-2',3'-dideoxi^-D-ribofuranozil)5-etil-uraeil (VSA-410) | <1 |
| Vegyület | ICjo pmol |
| l-(3'-fluor-2',3'-dideoxi-P-D-ribofuranoziI)uracil (VSA 417) | 0,5 |
| ]-(5'-acetil-3'-fluor-2',3'-dideoxi-|3-D-ribofuranozil)-5-nietil-uracil (VSB-423) | 0,01 |
Az 1. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a tesztvizsgálatnak alávetett vegyületek a HÍV vírus multiplikálásának aktív inhibitorai // tesztvizsgálat, sejt toxicitás
H9 sejteket, 2xl07 sejt lemezenként inkubálunk RPMI-1640 táptalajban, amely 10% magzati marhaszérum, 70 mg/1 penicillin, 100 mg/1 sztreptomicin és 10 mmol hepes tartalmú. Az inkubálást a tesztvizsgáiati vegyületek jelenlétében illetve jelenléte nélkül végezzük. 48 óra elteltével a lemezenkénti sejtszámot meghatározzuk. A lesztvizsgálati vegyületek jelenlétében inkubált sejtek két sejtosztódási ciklust szenvednek
F5000 sejteket, amelyek humán embrió sejtek, IxlO5 sejt/lemez mennyiségben inkubálunk Eagle minimális eszenciális táptalajban, amely Earle sókkal nem eszenciális aminosavakkal, 10%-os magzati marhaszérummal, 10 mmol hepes oldattal, 70 mg/1 penicillinnel és 100 mg/1 sztreptomicinnel kiegészített. Az inkubálást a tesztvizsgálatnak alávetett vegyületek jelenlétében illetve anélkül végezzük. 48 óra elteltével meghatározzuk a lemezenként található sejtek számát. A tesztvizsgálati vegyületek hiányában inkubált sejtek egy sejtosztódási ciklust szenvednek. Az eredményeket a sejtosztódás inhibiálás %-ában adjuk meg olyan esetekben, amikor a tesztvizsgálati vegyület koncentrációja 100 pmol vagy 250 pmol.
//. táblázat H9 és F5000 sejteken a sejt toxicitás
| Vegyület | inhibiálás % (koncentráció pmoí) | |
| H9 | F5000 | |
| l-(3'-fluor-2',3'-dideoxi-3-D-ribofuranozil)-5-propil-uracil (VSA408) | 15(250) | 0(100) |
| l-(3'-íluor-2',3'-dideoxi-p-D-nbofuranozil)-5-etil-uracil (VSA-410) | 25(100) | 25(100) |
| l-(3'-fluor-2',3'-dideoxi-p-D-ribofuranozil)-uracil (VSA-417) | 10(100) |
A II. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a tesztvizsgálati vegyületek toxicitást kifejtő koncentrációja nagyban meghaladja azt a koncentrációt, ami ahhoz szükséges, hogy az I. táblázatban megadott HÍV multiplikálásra kifejtett 50%-os inhibiálást kifejtsék.
A humán immunhiány vírus (HÍV) ellenes aktivitást tesztvizsgálattal meghatároztuk további alább megadott vegyületek esetében és az eredményeket az alábbi táblázatokban adjuk meg
HU 211 132 A9
III. táblázat
Sejttenyészetben HÍV multiplikális inhibiálása néhány nukleozid-analóg esetében
| Példa | Vegyület | lnhibiálás% (pg/ml) | |||
| 10 | 1 | 0,1 | 0,04 | ||
| X | 1 -(3'-fluor-2'-metoxi-2',3'-dideoxi-P-D-arabinofuranozil)timin | 85 83 79 | 44 11 20 | 58 | |
| XI | 1 -(3'-azido-2'-metoxi-2',3'-dideoxi-p-D-arabinofuranozil)timin | 73 48 | 21 38 | 27 32 | |
| XII | l-(3'-etinil)-2'-3'-dideoxi)-ti- midin | 54 | 18 | ||
| 5-kIór-l-(3'-fluor-2'-3'-dideo- xi-P-D-ribofuranozil)-uracil | 50 |
A III. táblázatban leírt adatokat illetve a tesztvizsgálatokat úgy végeztük, amint ezt Koshida és munkatársai, „Inhibition of Humán Immunodeficiency Vírus in vitro b Combination of 3'-Azido-3'-Deoxylhymidine 20 and Foscarnet”, Antimicrob Agensts and Chemotherapy, vol 33 (1989) 778-780 közleményében leírta (a H9 sejtek esetében a X-XII. vegyületek alkalmazásával); a tesztvizsgálat eredményei azt mutatják, hogy valamely vizsgált vegyület inhibiálja a HÍV multipliká- 25 ciót, ehhez szükséges dózisuk pedig 0,1-1 Ng/ml közötti; továbbá a vizsgálatot De Clarcq és munkatársai, Nucleosides and Nucleotides, Vol 8 (1989) 659-671 közleményében leírt eljárás szerint végeztük (MT4 sejtek esetében, irodalmi adatok az uracil vegyületre). 30
IV táblázat
A HÍV multiplikáció inhibiálása sejtlenyészetekben egyes nukleozid-analógok által
| Vegyület | Inhibiálás % 1 pg/ml |
| 9-(3'-f]uor-3'-deoxi-P-D-ara- binofuranozil)-adenin | 68 |
| l-í3'-metoxi-3'-deoxi-P-Darabinofuranozil (-uracil | 54 |
A IV. táblázatban leírt tesztvizsgálatot az alábbiak szerint végeztük el
Táptalaj RPMI 1640. 5% FCS, penicillin/sztreptomicin 45
XTT: 2,3-bisz(2-metoxi-4-nitro-5-szulfofenil)-5[(feni!-amino)-karbonil]-2H-tetrazolium-hidroxid
Az MT-4 sejtek koncentrációját 2xl05 sejt/ml táptalaj értékre állítottuk be, majd ezeket 96 üreges/lemezekre oltottuk 100 μΐ sejt szuszpenziöt/üregenként, ami 50 2x104 sejt/üreg koncentrációt eredményezett
A tesztvizsgálatnak alávetett vegyületekból 10 mg/ml dimetil-szulfoxid tárolt oldatot készítettünk (és -20 °C hőmérsékleten tároltuk).
A dimetil-szulfoxidban oldott tesztvizsgálatnak alá- 55 vetett vegyületet 25 alkalommal táptalajjal hígítottuk és így 400 pg/ml koncentrációt értünk el. A mikrolemezeket a további hígításokat 40 pg/ml és 4 pg/ml értékre állítottuk be.
pl. 400 pg/ml, 40 pg/ml és 4 pg/ml hígítás érté- 60 keket a „sejttartalmú” mikrolemezekre vittünk egy több ágas pipetta segítségével (a végső koncentráció: 100, 10 és 1 pg/ml)
Végül valamennyi üregbe 50 pl vírus szuszpenziót adagoltunk (egy ismétlő „Eppendorf multipett” segítségével).
Valamennyi lemez legalább 6 olyan üregei tartalmazott, amely vírus tartalmú volt, azonban hatóanyagot nem tartalmazott (vírus kontroll) és legalább 6 üreget tartalmazott vírus nélkül (közeg vagy táptalaj kontroll).
A lemezt műanyag zacskóba helyeztük, hogy elkerüljük az elpárolgást, majd 6 napon át CO2-atmoszférában inkubáltuk.
XTT-formazán meghatározás
A lemez valamennyi üregéhez 50 pl XTT (1 mg/ml 0,01-0,02 mmol N-metil-fenazonium-metoszulfát) adagoltunk. Ezután 6 órán át CO2-atmoszférában inkubálást végeztünk, majd a lemezeket tapadó lemez tömítőkkel borítottuk le és előnyösen örvény keveréssel kevertük. Ezt követően optikai sűrűséget határoztunk meg 450 nm hullámhossznál illetve 650 nm referencia hullámhossznál.
A vírus-fertőzés által okozott citotoxicitás redukálás %-át az alábbi egyenlettel határoztuk meg
OP4M)vegyület- OD45I) fertózött sejtek *
OD45nnem fertözötsejtek- OD451) fertőzött sejtek
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben A jelentése (II) általános képletű csoport vagy (III) általános képletű csoport és R* 1, R2, R3, R4, R5, R6és R7 jelentése az alábbi:R1 jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport;R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom. klóratom, brómatom, jódatom, trifluormetil-csoport, metilcsoport. etilcsoport, propi le söpört, (IV) képletű csoport, vinil-csoport. allil-csoport, CH=CH2-csoport. CH=CH-CHrcsoport, CHsCH-csoport vagy C=C-CH-,-csoportHU 211 132 A9R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport,R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport;R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy metoxiesoport;R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxiesoport, cianocsoport, C=CH-csoport vagy N3-csoport ésR7 jelentése fluoratom, hidroxilcsoport vagy metoxiesoport, azzal a feltétellel, hogya) amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, brómatom, jódatom, trifluormetil-csoport, metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport és R3, valamint R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport, akkor R6 jelentése nem hidrogénatom, fluoratom, N3-csoport vagy metoxiesoport;b) amennyiben R5 jelentése metoxiesoport, R7 jelentése hidroxilcsoport, R1 jelentése aminocsoport és R2 jelentése hidrogénatom, akkor R6 jelentése nem metoxiesoport;c) amennyiben R1, R5, R7 jelentése egyaránt hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, akkor R6 jelentése nem C=CH-csoport, cianocsoport vagy metoxiesoport
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, azzal jellemezve, hogy az általános képletben A jelentése a fii) általános képletű csoport, aholR1 jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport és R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, trifluormetilcsoport, metilcsoport, etil-csoport, CH=CH-CH3,CHí CsCH2 vagy CH2OH-csoport.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyület vagy sója, azzal jellemezve, hogy az általános képletbenR2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, azzal jellemezve, hogy az általános képletben A jelentése (III) általános képletű csoport, aholR3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport ésR4 jelentése aminocsoport vagy hidrogénatom.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, azzal jellemezve, hogy az általános képletbenR6 jelentése fluoratom, N3-csoport vagy cianocsoport ésR7 jelentése hidroxilcsoport
- 6. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben A, R5, R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogyA: a glikozil-halogenidet kondenzáljuk, amelynek glikozid-csoportja a (I) általános képlettel meghatározott, a pirimidin-vegyület N-l-helyzetével vagy a purinszármazék Ν-9-helyzetével, amelyet az (I) általános képletben A csoporttal jelzünk; vagyB: az 5. reakcióvázlatnak megfelelően a megfelelő2,2'-anhidro-nukleozid analógot hidrolizáljuk és így az arabinozil-pirimidin-nukleozid β-anomert állítjuk elő; vagyC: a 6. reakcióvázlat szerinti eljárással az Y alcsoportot megfelelő konfigurációban szubsztituáljuk egy R6 nukleofil-funkciós csoporttal; vagyD: a 7. reakcióvázlatnak megfelelően a (XI) általános képletű vegyület epoxid-gyűrűjét felnyitjuk, amely eljárásokban R‘-R7 jelentése az általános képletekben az 1. igénypont szerint megadott és a vegyületek alkalmas védőcsoporttal ellátottak lehetnek, majd ezt követően a nyert vegyületek anomerjeit elválasztjuk és kívánt esetben az adott védőcsoportokat eltávolítjuk
- 7. Az (I) általános képletű 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypont szerinti eljárással állítjuk elő.
- 8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként legalább egy az (I) általános képlet szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben A jelentése (Π) általános képletű csoport vagy (III) általános képletű csoport és R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az alábbi:R1 jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport;R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, trifluormetil-csoport, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, (IV) képletű csoport, vinil-csoport, allil-csoport, CH=CH2-csoport, CH=CH-CH3-csoport, CH=CH-csoport vagy C^C-CHi-csoportR3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport,R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport;R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy metoxiesoport;R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxiesoport, cianocsoport, C=CH-csoport vagy N3-csoport és R7 jelentése fluoratom, hidroxilcsoport vagy metoxiesoport, azzal a feltétellel, hogy hogya) amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, brómatom, jódatom, trifluormetil-csoport, metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport és R3, valamint R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport, akkor R6 jelentése nem hidrogénatom, fluoratom, N3-csoport vagy metoxiesoport;b) amennyiben R5 jelentése metoxiesoport, R7 jelentése hidroxilcsoport, R1 jelentése aminocsoport és R2 jelentése hidrogénatom, akkor R6 jelentése nem metoxiesoport;c) amennyiben R1, R5, R7 jelentése egyaránt hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, akkor R6 jelentése nem C^CH-csoport, cianocsoport vagy metoxiesoport, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként legalább egy az (I) általános képletHU 211 132 A9 szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben Ajelentése (II) általános képletű csoport vagy (III) általános képletű csoport és R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az alábbi:R1 jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport;R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, trifluormetil-csoport, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, (IV) képletű csoport, vinil-csoport, allil-csoport, CH=CH2-csoport, CH=CH-CH,-csoport, CH=CH-csoport vagy C^C-CHy csoport.R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport,R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport;Rs jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport;R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxicsoport, cianocsoport, C=CH-csoport vagy Nycsoport és R7 jelentése fluoratom, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport, azzal a feltétellel, hogya) amennyiben R5 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, fluoratom, brómatom, jódatom, trifluormetil-csoport. metilcsoport. etilcsoport vagy propilcsoport ésR3, valamint R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aminocsoport, akkor R6 jelentése nem hidrogénatom, fluoratom, Nycsoport vagy metoxicsoport;b) amennyiben R5 jelentése metoxicsoport, R7 jelentése hidroxilcsoport, R1 jelentése aminocsoport és R2 jelentése hidrogénatom, akkor R6 jelentése nem metoxicsoport;c) amennyiben R1, R5, R7 jelentése egyaránt hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, akkor R6 jelentése nem C=CH-csoport, cianocsoport vagy metoxicsoport, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az aktív hatóanyag a 2-5. valamint a 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek sója
- 11. Eljárás retrovírus, beleértve a HÍV vírust, vagy a hepatitis B vírus által fertőzött emlősök - ideértve az embert is - terápiás és/vagy megelőző kezelésére, melynek során a kezelendő egyedet az 1-5 találmány szerinti igénypontok bármelyike vagy a 7. igénypont szerinti bármely vegyület vagy sója legalább egyikét vagy a 8-10. igénypontok szerinti készítmény bármelyikét adagolják.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8704298A SE8704298D0 (sv) | 1987-11-03 | 1987-11-03 | Compounds for use in therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211132A9 true HU211132A9 (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=20370102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00382P HU211132A9 (en) | 1987-11-03 | 1995-06-22 | Nucleoside derivatives useful in treating retroviral infections |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0322384B1 (hu) |
| JP (1) | JPH01151595A (hu) |
| AT (1) | ATE135363T1 (hu) |
| AU (1) | AU615681B2 (hu) |
| DE (1) | DE3855099D1 (hu) |
| DK (1) | DK602988A (hu) |
| HU (1) | HU211132A9 (hu) |
| PT (1) | PT88930B (hu) |
| SE (1) | SE8704298D0 (hu) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4978655A (en) * | 1986-12-17 | 1990-12-18 | Yale University | Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses |
| US5506215A (en) * | 1987-11-03 | 1996-04-09 | Medivir Ab | 1-(3'-fluoro-2',3'-dideoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-substituted pyrimidine nucleosides |
| GB8726136D0 (en) * | 1987-11-07 | 1987-12-09 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| EP0346108A3 (en) * | 1988-06-09 | 1991-04-24 | The Wellcome Foundation Limited | Anti-infective nucleosides |
| US5157114A (en) * | 1988-08-19 | 1992-10-20 | Burroughs Wellcome Co. | 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine |
| GB8823319D0 (en) * | 1988-10-05 | 1988-11-09 | Nycomed As | Chemical compounds |
| GR1000522B (el) * | 1988-10-11 | 1992-08-25 | Medivir Ab | Μεθοδος παρασκευης νεων αναλογων νουκλεοζιτων. |
| DD293498A5 (de) * | 1989-07-20 | 1991-09-05 | Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De | Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier |
| FR2654106B1 (fr) * | 1989-11-03 | 1992-01-10 | Synthelabo | Derives phosphores de cytosine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| WO1991006554A1 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-16 | Nycomed As | Nucleoside derivatives |
| GB9012899D0 (en) * | 1990-06-09 | 1990-08-01 | Wellcome Found | Anti-hbv pyrimidine nucleoside |
| SE9003151D0 (sv) * | 1990-10-02 | 1990-10-02 | Medivir Ab | Nucleoside derivatives |
| DE4110977A1 (de) * | 1991-04-05 | 1992-10-08 | Bayer Ag | Substituierte 2',3'-didesoxy-5-trifluormethyluridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| ZA923641B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9125271D0 (en) * | 1991-11-27 | 1992-01-29 | Wellcome Found | Anti-hbv pyrimidine nucleoside |
| FR2684997A1 (fr) * | 1991-12-12 | 1993-06-18 | Centre Nat Rech Scient | Derives de la 9-(beta-d-xylofurannosyl) adenine et de la 1-(beta-d-xylofurannosyl) cytosine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| DE4207363A1 (de) * | 1992-03-04 | 1993-09-09 | Max Delbrueck Centrum | Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US6020482A (en) * | 1992-05-25 | 2000-02-01 | Gosselin; Gilles | Phosphotriester type biologically active compounds |
| FR2691463A1 (fr) * | 1992-05-25 | 1993-11-26 | Centre Nat Rech Scient | Dérivés nucléotidiques, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2692265B1 (fr) | 1992-05-25 | 1996-11-08 | Centre Nat Rech Scient | Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters. |
| US5849905A (en) * | 1994-11-23 | 1998-12-15 | Centre National De La Recherche Scientifique | Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same |
| US5770725A (en) * | 1992-05-25 | 1998-06-23 | Gosselin; Gilles | Phosphotriester type biologically active compounds |
| HU9501978D0 (en) * | 1993-03-31 | 1995-09-28 | Sterling Winthorp Inc | Bifunctional nucleosides, oligomers thereof, and methods of making and using the same |
| US5955591A (en) * | 1993-05-12 | 1999-09-21 | Imbach; Jean-Louis | Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation |
| TW374087B (en) * | 1993-05-25 | 1999-11-11 | Univ Yale | L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents |
| US5627160A (en) * | 1993-05-25 | 1997-05-06 | Yale University | L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents |
| WO1995007086A1 (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-16 | Emory University | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
| MX9702927A (es) * | 1994-10-24 | 1998-04-30 | Genencor Int | L-piranosilnucleosidos. |
| US5559101A (en) * | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
| US5627185A (en) * | 1994-11-23 | 1997-05-06 | Gosselin; Gilles | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
| US5869461A (en) * | 1995-03-16 | 1999-02-09 | Yale University | Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides |
| US5869493A (en) | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| JP2008110983A (ja) * | 1999-05-12 | 2008-05-15 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ４’−ｃ−エチニルヌクレオシド化合物 |
| CN1427722A (zh) | 2000-02-18 | 2003-07-02 | 希拉生物化学股份有限公司 | 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法 |
| WO2003018030A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Koronis Pharmaceuticals, Inc. | Mutagenic nucleoside analogs for the treatment of viral disease |
| CN104072558B (zh) * | 2013-03-26 | 2016-09-28 | 河南师范大学 | 具有抗hiv活性的5-取代嘧啶核苷-四氢噻唑杂化体及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3282921A (en) * | 1964-06-04 | 1966-11-01 | Syntex Corp | Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof |
| US3687931A (en) * | 1970-03-19 | 1972-08-29 | Syntex Corp | Halogenated purine and pyrimidine nucleosides and process therefor |
| DE3045375A1 (de) * | 1980-12-02 | 1982-07-01 | Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Esslingen A.N., 7300 Esslingen | Neue substituierte pyrimidin-nukleoside mit antiviraler wirkung, verfahren zu deren herstellung und daraus zubereitete arzneiformen |
| ATE190064T1 (de) * | 1985-09-17 | 2000-03-15 | Wellcome Found | Kombination therapeutische nukleoside mit weiteren therapeutisch wirksamen komponenten. |
| DD279407A1 (de) * | 1986-07-24 | 1990-06-06 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung eines mittels gegen aids |
-
1987
- 1987-11-03 SE SE8704298A patent/SE8704298D0/xx unknown
-
1988
- 1988-10-27 AT AT88850370T patent/ATE135363T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-27 DE DE3855099T patent/DE3855099D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-27 EP EP88850370A patent/EP0322384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-28 DK DK602988A patent/DK602988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-31 AU AU24522/88A patent/AU615681B2/en not_active Ceased
- 1988-11-02 JP JP63276363A patent/JPH01151595A/ja active Pending
- 1988-11-03 PT PT88930A patent/PT88930B/pt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00382P patent/HU211132A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE135363T1 (de) | 1996-03-15 |
| EP0322384A1 (en) | 1989-06-28 |
| EP0322384B1 (en) | 1996-03-13 |
| AU615681B2 (en) | 1991-10-10 |
| DK602988D0 (da) | 1988-10-28 |
| SE8704298D0 (sv) | 1987-11-03 |
| DE3855099D1 (de) | 1996-04-18 |
| AU2452288A (en) | 1989-05-04 |
| PT88930B (pt) | 1993-01-29 |
| JPH01151595A (ja) | 1989-06-14 |
| DK602988A (da) | 1989-05-04 |
| PT88930A (pt) | 1988-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211132A9 (en) | Nucleoside derivatives useful in treating retroviral infections | |
| JP2851094B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| Lin et al. | Synthesis and antiviral activity of various 3'-azido analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1, HTLV-III/LAV) | |
| US5952500A (en) | Nucleoside derivatives | |
| JP2675749B2 (ja) | デスアザプリン−ヌクレオシド−誘導体 | |
| JP4253342B2 (ja) | ４’−ｃ−置換−２−ハロアデノシン誘導体 | |
| CA1336088C (en) | 1-(3'-substitued-2', 3'-dideoxy-d-ribofuranosyl) thymine and uracil | |
| PT91213A (pt) | Processo para a preparacao de novos analogos nucleosidicos de l-ribofuranosilo com actividade terapeutica | |
| EP1858889A1 (en) | Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents | |
| KR20000049224A (ko) | 모노시클릭 ｌ-누클레오시드, 이의 유사체 및 이들의 용도 | |
| EP1572705A2 (en) | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors | |
| EP1937825A2 (en) | Modified 4'-nucleosides as antiviral agents | |
| JP2008069182A (ja) | ４’−ｃ−置換−２−ハロアデノシン誘導体 | |
| JPH04226999A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| US20140031309A1 (en) | Beta-L-N4 Hydroxycytosine Deoxynucleosides and their use as Pharmaceutical Agents in the Prophylaxis or Therapy of Viral Diseases | |
| RU2347786C2 (ru) | Производные сложноэфирных липидов нуклеотидов | |
| US5527900A (en) | N3-alkyl-2',5'-0-silylated-3'-spiro-thymidine derivatives | |
| US4918056A (en) | 2-substituted arabinopyranosyl nucleosides and nucleotides | |
| US5574021A (en) | Methods of treatment using 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides | |
| US5506215A (en) | 1-(3'-fluoro-2',3'-dideoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-substituted pyrimidine nucleosides | |
| EP0516186A2 (en) | Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds | |
| JPWO2003068796A1 (ja) | ４’−ｃ−シアノ−２’−デオキシプリンヌクレオシド | |
| JPH1087687A (ja) | ５−置換−１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル | |
| EP0309560A1 (en) | NUCLEOSIDES AND NUCLEOSIDE ANALOGS, COMPOSITIONS AND PHARMACEUTICAL METHODS FOR PREPARING THE COMPOUNDS. | |
| HU205089B (en) | Process for producing new thymine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |