JP2008110983A - ４’−ｃ−エチニルヌクレオシド化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】
４’−Ｃ−エチニルプリンヌクレオシド化合物及びその医薬用途、特にエイズ（ＡＩＤＳ）の治療用用途を提供する。
【解決手段】
下記式［Ｉ］で表される４’−Ｃ−エチニルプリンヌクレオシド化合物およびそれら化合物と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物に関する。
【化１】

[Ｉ]
（式中、Ｂは、プリンもしくはその誘導体からなる群より選ばれた塩基を示し、Ｘは水素原子または水酸基を示し、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示す。）
【選択図】 なし

Description

本発明は、４’−Ｃ−エチニルヌクレオシド及びその医薬用途、特にエイズ（ＡＩＤＳ）の治療用用途に関するものである。

ＡＺＴ（ジドブジン）、ｄｄＩ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、ｄ４Ｔ（スタブジン）３ＴＣ（ラミブジン）などのヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（nucleoside reverse transcriptase inhibitors;ＮＲＴＩｓ）にプロテアーゼ阻害剤（protease inhibitors;ＰＩｓ）を加えた、いわゆる「強力な抗レトロウイルス剤による化学療法（highly active antiretroviral therapy;ＨＡＡＲＴ）」と呼ばれる多剤併用療法によって、ＡＩＤＳの臨床像は一変し、ＡＩＤＳによる死亡者数も各国で激減した（Textbook of AIDS Medicine, p751(Williams & Wilkins, Baltimore, 1999)）。

しかし、ＨＡＡＲＴによりＡＩＤＳによる死亡者が激減する一方で、複数の薬剤に対して交叉耐性を示す多剤耐性ＨＩＶ−１（human immunodeficiency virus-1）株が出現し、たとえば、ＡＺＴと３ＴＣの両方に耐性のＨＩＶに感染した患者は、１９９０年初頭ではほとんど見られなかったのに対し、１９９５〜１９９６年になると４２％にものぼっていることが報告されている（AIDS, 11, 1184(1997)）。

このような多剤耐性ウイルス株（multi-drug resistant virus）の出現により、「治療の失敗（drug failure:いったんウイルス血症レベルが検出限界以下になった症例で、再びウイルス血症が持続的に見られるようになったもの）」も３０〜６０％にも及んでいることが報告され（AIDS, 12, 1631(1998)）、大きな問題となっている。

従来、多剤耐性ウイルス株に対して抗ウイルス活性を示す化合物としては、多くのＰＩｓに耐性なＨＩＶ−１株（multi-PI resistant HIV-1）に対して抗ウイルス活性を示すプロテアーゼ阻害剤：ＪＥ−２１４７などが知られているのみで（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96,8675(1999)）、ヌクレオシド系化合物において、多剤耐性ウイルス株に対して抗ウイルス活性を示す化合物は報告されていない。

発明者の一人である大類らは、１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）チミン、４’−Ｃ−エチニルウリジン及び４’−Ｃ−エチニルシチジンを合成し、抗ウイルス活性、抗腫瘍活性などの生物活性を測定したが、それらの化合物に生物活性は観察されなかった（Biosci. Biotechnol. Biochem., 63(4), 736-742, 1999）。

また、松田らは４’−Ｃ−エチニルチミジンを合成し、抗ＨＩＶ活性を測定しているが、当該化合物の抗ＨＩＶ活性はＡＺＴの抗ＨＩＶ活性よりも弱いものであった。なお、松田らの論文における抗ＨＩＶ活性の測定は、ＭＴ−４細胞とＨＩＶ−１ IIIb株を用いた通常の抗ＨＩＶ活性測定法であって、多剤耐性ウイルス株を用いたものではない（Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(1999), 385-388）。

Biosci. Biotechnol. Biochem., 63(4), 736-742, 1999 Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(1999), 385-388

本発明者らは、ＡＺＴ以上の抗ウイルス活性を有する化合物を見つけるべく、種々の４’−Ｃ−エチニルヌクレオシドを合成し、抗ウイルス活性を測定した結果、（１）特定の構造を有する４’−Ｃ−エチニルヌクレオシドがＡＺＴと同等あるいはＡＺＴを凌ぐ優れた抗ＨＩＶ活性を有すること、（２）ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ、３ＴＣなどの複数の抗ＨＩＶ剤に耐性を有する多剤耐性ウイルス株にも有効なこと、（３）細胞毒性も問題となるほど強くないことを確認し、本願発明を完成させた。

すなわち、本発明は、式［Ｉ］で表される４’−Ｃ−エチニルヌクレオシド（ただし、４’−Ｃ−エチニルチミジンを除く）および当該化合物と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物に関するものである。

[Ｉ]
（式中、Ｂは、ピリミジン、プリンもしくはそれらの誘導体からなる群より選ばれた塩基を示し、Ｘは水素原子または水酸基を示し、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示す。）
また、本発明は、上記式［Ｉ］の化合物の医薬としての使用に関するものである。
さらに、本発明は、上記式［Ｉ］の化合物をヒトを含む動物に投与することを特徴とするエイズの治療方法に関するものである。

本発明化合物は、後述試験例にも示すように、優れた抗ＨＩＶ作用、特にＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣなどの抗ＨＩＶ剤の複数の薬剤に耐性を有する多剤耐性ＨＩＶ株にも有効で、細胞毒性も問題となるほど強くないことから、医薬品、特にエイズ治療薬としての開発が期待されるものである。

（１）化合物
本発明化合物は、前記式［Ｉ］で表されるものであり、式中のＢで表される塩基としては、ピリミジン、プリン（アザプリン及びデアザプリンをも含む）またはそれら塩基の誘導体を例示することができる。

塩基の誘導体としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシアミノ基、アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、アリール基、アリールオキシ基、シアノ基などの置換基を有するものが挙げられ、置換基の数及び位置は特に制限されるものではない。

置換基としてのハロゲン原子としては、塩素、フッ素、ヨウ素、臭素が例示される。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピルなどの炭素数１〜７の低級アルキル基が例示される。ハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ブロモエチルなどの炭素数１〜７のアルキルを有するハロアルキル基が例示される。アルケニル基としては、ビニル、アリルなどの炭素数２〜７のアルケニル基が例示される。ハロアルケニル基としては、ブロモビニル、クロロビニルなどの炭素数２〜７のアルケニルを有するハロアルケニル基が例示される。アルキニル基としては、エチニル、プロピニルなどの炭素数２〜７のアルキニル基が例示される。アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノなどの炭素数１〜７のアルキルを有するアルキルアミノ基が例示される。

アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシなどの炭素数１〜７のアルコキシ基が例示される。アルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト、エチルメルカプトなどの炭素数１〜７のアルキルを有するアルキルメルカプト基が例示される。アリール基としては、フェニル基；メチルフェニル、エチルフェニルなどの炭素数１〜５のアルキルを有するアルキルフェニル基；メトキシフェニル、エトキシフェニルなどの炭素数１〜５のアルコキシを有するアルコキシフェニル基；ジメチルアミノフェニル、ジエチルアミノフェニルなどの炭素数１〜５のアルキルアミノを有するアルキルアミノフェニル基；クロロフェニル、ブロモフェニルなどのハロゲノフェニル基などが例示される。

ピリミジン系の塩基およびその誘導体を具体的に例示すれば、シトシン、ウラシル、５ーフルオロシトシン、５ーフルオロウラシル、５ークロロシトシン、５ークロロウラシル、５ーブロモシトシン、５ーブロモウラシル、５ーヨードシトシン、５ーヨードウラシル、５ーメチルシトシン、５ーエチルシトシン、５ーメチルウラシル（チミン）、５ーエチルウラシル、５ーフルオロメチルシトシン、５ーフルオロウラシル、５ートリフルオロシトシン、５ートリフルオロウラシル、５ービニルウラシル、５ーブロモビニルウラシル、５ークロロビニルウラシル、５ーエチニルシトシン、５ーエチニルウラシル、５ープロピニルウラシル、ピリミジンー２ーオン、４ーヒドロキシアミノピリミジンー２ーオン、４ーアミノオキシピリミジンー２ーオン、４ーメトキシピリミジンー２ーオン、４ーアセトキシピリミジンー２ーオン、４ーフルオロピリミジンー２ーオン、５ーフルオロピリミジンー２ーオンなどが挙げられる。

プリン系の塩基およびその誘導体を具体的に例示すれば、プリン、６ーアミノプリン（アデニン）、６ーヒドロキシプリン、６ーフルオロプリン、６ークロロプリン、６ーメチルアミノプリン、６ージメチルアミノプリン、６ートリフルオロメチルアミノプリン、６ーベンゾイルアミノプリン、６ーアセチルアミノプリン、６ーヒドロキシアミノプリン、６ーアミノオキシプリン、６ーメトキシプリン、６ーアセトキシプリン、６ーベンゾイルオキシプリン、６ーメチルプリン、６ーエチルプリン、６ートリフルオロメチルプリン、６ーフェニルプリン、６ーメルカプトプリン、６ーメチルメルカプトプリン、６ーアミノプリンー１ーオキシド、６ーヒドロキシプリンー１ーオキシド、２ーアミノー６ーヒドロキシプリン（グアニン）、２，６−ジアミノプリン、２ーアミノー６ークロロプリン、２ーアミノー６ーヨードプリン、２ーアミノプリン、２ーアミノー６ーメルカプトプリン、２ーアミノー６ーメチルメルカプトプリン、２ーアミノー６ーヒドロキシアミノプリン、２ーアミノー６ーメトキシプリン、２ーアミノー６ーベンゾイルオキシプリン、２ーアミノー６ーアセトキシプリン、２ーアミノー６ーメチルプリン、２ーアミノー６ーサイクロプロピルアミノメチルプリン、２ーアミノー６ーフェニルプリン、２ーアミノー８ーブロモプリン、６ーシアノプリン、６ーアミノー２ークロロプリン（２ークロロアデニン）、６ーアミノー２ーフルオロプリン（２ーフルオロアデニン）、６ーアミノー３ーデアザプリン、６ーアミノー８ーアザプリン、２ーアミノー６ーヒドロキシー８ーアザプリン、６ーアミノー７ーデアザプリン、６ーアミノー１ーデアザプリン、６ーアミノー２ーアザプリンなどが挙げられる。

Ｂがピリミジン系の塩基で、Ｘが水素原子である化合物としては、たとえば以下に示す化合物またはその５’−リン酸エステルが挙げられる。
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ハロゲノシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−アルキルシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ハロアルキルシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−アルケニルシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ハロアルケニルシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−アルキニルシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ハロゲノウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−アルキルウリジン（ただし、４’−Ｃ−エチニルチミジンを除く）
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ハロアルキルウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−アルケニルウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ハロアルケニルウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−アルキニルウリジン

Ｂがピリミジン系の塩基で、Ｘが水酸基である化合物としては、たとえば以下に示す化合物またはその５’−リン酸エステルが挙げられる。
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）シトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−ハロゲノシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−アルキルシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−ハロアルキルシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−アルケニルシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシ）−５−ハロアルケニルシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−アルキニルシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−ハロゲノウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−アルキルウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−ハロアルキルウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−アルケニルウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−ハロアルケニルウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−アルキニルウラシル

Ｂがプリン系の塩基で、Ｘが水素原子である化合物としては、たとえば以下に示す化合物またはその５’−リン酸エステルが挙げられる。
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシアデノシン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシグアノシン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシイノシン
９−（４−Ｃ−エチニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボ−フラノシル）プリン
９−（４−Ｃ−エチニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボ−フラノシル）−２，６−ジアミノプリン

Ｂがプリン系の塩基で、Ｘが水酸基である化合物としては、たとえば以下に示す化合物またはその５’−リン酸エステルが挙げられる。
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）アデニン
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）グアニン
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）ヒポキサンチン
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）プリン
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリン

本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、以下の化合物を例示することができる。
（１）４’−Ｃ−エチニルピリミジンヌクレオシド
1) 前記式［Ｉ］中のＸが水素原子である化合物
2) 前記式［Ｉ］中のＸが水酸基である化合物
3) 前記式［Ｉ］中のＢがシトシンまたはその誘導体である化合物
4) 前記式［Ｉ］中のＢがシトシンまたはその誘導体であり、Ｘが水素原子である化合物
5) 前記式［Ｉ］中のＢがシトシンまたはその誘導体であり、Ｘが水酸基である化合物
6) ４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシシチジン
7) ４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−フルオロシチジン
8) １−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）シトシン

（２）４’−Ｃ−エチニルプリンヌクレオシド
1) 前記式［Ｉ］中のＸが水素原子である化合物
2) 前記式［Ｉ］中のＸが水酸基である化合物
3) 前記式［Ｉ］中のＢが、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、ジアミノプリンまたはその誘導体からなる群より選択されたものである化合物
4) 前記式［Ｉ］中のＢが、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、ジアミノプリンまたはその誘導体からなる群より選択されたものであり、Ｘが水素原子である化合物
5) 前記式［Ｉ］中のＢが、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、ジアミノプリンまたはその誘導体からなる群より選択されたものであり、Ｘが水酸基である化合物
6) ４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシアデノシン
7) ４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシグアノシン
8) ４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシイノシン
9) ９−（４−Ｃ−エチニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリン
10) ９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）アデニン

本発明化合物は、塩、水和物または溶媒和物の形態であってもよい。そのような塩としては、Ｒが水素原子である場合には塩酸塩または硫酸塩などの酸付加物、Ｒがリン酸残基である場合にはナトリウム塩、カリウム塩またはリチウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩もしくはアンモニウム塩などの薬学的に許容される任意の塩が例示される。
また、水和物または溶媒和物としては、本発明の化合物またはその塩１分子に対し、０．１〜３．０分子の水または溶媒が付着したものを例示することができる。さらに、本発明の化合物には、互変異性体などの各種異性体も包含されうる。

（２）製造法
本発明化合物のうち、Ｘが水素原子である２’−デオキシ体は、以下に説明する工程により製造することができる。
第１工程；
第１工程は、式［ＩＩ］で表される化合物の４位のハイドロキシメチル基を酸化してアルデヒド化合物とし、さらにアルキン化合物へ変換することにより式［ＩＩＩ］で表される化合物を得る工程である。

［ＩＩ］ ［ＩＩＩ］
（式中、Ｒ１〜Ｒ２は保護基を示し、Ｒ３は水素原子または保護基を示し、Ｂｎはベンジル基を示す。）

原料化合物は、式［ＩＩ］で表される公知化合物である（Biosci. Biotech. Biochem., 57, 1433-1438(1993)）。
Ｒ１〜Ｒ２で表わされる保護基としては、水酸基などで通常使用されるものであればよく、たとえばエーテル系保護基、アシル系保護基、シリル系保護基、アセタール系保護基などを例示することができる。より具体的には、エーテル系保護基としては、メチルエーテル、第３級ブチルエーテル、ベンジルエーテル、メトキシベンジルエーテル、トリチルエーテルなどを、アシル系保護基としてはアセチル、ベンゾイル、ピバロイルなどを、シリル系保護基としてはｔーブチルジメチルシリル、ｔーブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリルなどを、アセタール系保護基としてはイソプロピリデン、エチリデン、メチリデン、ベンジリデン、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルなどをそれぞれ使用することができる。

式［ＩＩ］で表される化合物の４位のハイドロキシメチル基をアルデヒドに変換する場合、用いる酸化剤としては、無水クロム酸、ピリジンと無水酢酸との複合試薬、ピリジンクロロクロメート、ピリジンジクロメートなどのクロム系酸化剤；デス−マーチン試薬などの高原子価ヨウ素酸化剤；ジメチルスルホキシドと無水酢酸、塩化オキサリルまたはジシクロヘキシルカルボジイミドとを組み合わせて用いるジメチルスルホキシド系酸化剤などを例示することができる。

反応条件は用いる酸化剤により異なり、たとえば、塩化オキサリルとジメチルスルホキシドを用いて酸化する場合、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気下、式［ＩＩ］化合物１モルに対して塩化オキサリルとジメチルスルホキシドをそれぞれ０．５〜５モル、１．５〜６モル用い、−１００〜０℃で１５分から２時間程度反応させ、トリエチルアミンなどの塩基類を２〜１０モル添加し、さらに室温にて１５分から２時間程度反応させることにより実施できる。

次に、得られたアルデヒド化合物からアルキン化合物への変換は、アルデヒド化合物を増炭反応（Ｃ−Ｃ結合形成反応）に付し、強塩基で処理してメタルアルキニル化合物とし、最後に保護基を導入することにより実施できる。
増炭反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気下、先に得られたアルデヒド化合物１モルに対して四臭化炭素とトリフェニルホスフィンをそれぞれ１〜５モル、２〜１０モル用い、０〜５０℃で１５分から３時間程度反応させればよい。

強塩基処理は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンなどの有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気下、増炭反応により得られた化合物１モルに対してｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのリチウム化合物２〜４モル用い、−１００〜−２０℃で５〜６０分程度反応させることにより実施できる。
さらに、得られた化合物のアルキニル基にＲ３で表されるシリル系保護基を導入する場合、上記強塩基処理に続けてクロロトリエチルシランなどのシリル化剤を添加し、反応させる。また、水酸基への保護基の導入は、常法により行うことができ、たとえば、アセチル基の導入は、無水酢酸などのアセチル化剤と反応させることにより実施することができる。

こうして得られた式［ＩＩＩ］の化合物の単離精製は、通常の保護された糖類の分離精製手段を適宜選択して用いればよく、例えば酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水で分配後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行うことができる。

第２工程；
第２工程は、式［ＩＩＩ］で表される化合物とＢで表される塩基類とを縮合反応に付し、次に２’位水酸基をデオキシ化してデオキシ体とし、糖部の保護基を除去し、必要により５’位水酸基をリン酸化して式［Ｉ］で表される化合物を得る工程である。

［ＩＩＩ］ ［Ｉ］
（式中、Ｂは、ピリミジン、プリン（アザプリンまたはデアザプリンをも含む）もしくはそれらの誘導体からなる群より選ばれた塩基を示し（ただし、チミンは除く）、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示し、Ｒ１〜Ｒ２は保護基を示し、Ｒ３は水素原子または保護基を示し、Ｂｎはベンジル基を示す。）

式［ＩＩＩ］で表される化合物とＢで表される塩基類との縮合は、ルイス酸存在下、式［ＩＩＩ］の化合物をＢで表される塩基類と反応させることによって行うことができる。
Ｂで表される塩基類はシリル化したものを用いてもよく、このようなシリル化した塩基類は公知の方法、たとえばヘキサメチルジシラザンとトリメチルクロロシラン中で加熱還流する方法により得ることができる。
使用するルイス酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、四塩化すず、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウムなどが例示される。

縮合反応は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気下、式［ＩＩＩ］の化合物１モルに対しＢで表される塩基類１〜１０モルおよびルイス酸０．１〜１０モルとを用い、−２０〜１５０℃で３０分〜３時間程度反応させることにより実施することができる。

２’位水酸基のデオキシ化は、２’位水酸基をハロゲン化体（ヨウ素体、臭素体、塩素体）、フェノキシチオカルボニル体、チオカルボニルイミダゾール体、メチルジチオカルボネート体等に変換した後、ラジカル開始剤存在下、ラジカル還元剤により還元することによって行うことができる。

例えば、フェノキシチオカルボニル体に導いてデオキシ化する場合、フェノキシチオカルボニル化反応は、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン等の有機溶媒中、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等の塩基共存下、２’位水酸基の保護基のみ除去された上記縮合物１モルに対してクロロチオノギ酸フェニル誘導体１〜１０モル、好ましくは１．１〜２モル用い、０〜５０℃で０．５〜５時間程度撹拌反応させることにより実施することができる。また、ブロモ体に導いてデオキシ化する場合、ブロモ化反応は、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン等の有機溶媒中、脱保護された上記縮合物１モルに対して臭化アセチル等のブロモ化剤１〜５０モル、好ましくは５〜２０モル用い、０〜１５０℃で０．５〜５時間程度撹拌反応させることにより実施することができる。

続けて行う還元反応は、トルエン、ベンゼン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤存在下、上記フェノキシチオカルボニル体またはブロモ体１モルに対して水素化トリブチルスズ等のラジカル還元剤１〜１０モル、好ましくは２〜５モル用い、５０〜１５０℃で１〜５時間程度撹拌反応させることにより実施される。

また、本発明化合物のうち、Ｘが水酸基であるアラビノ体は、以下に説明する工程により製造することができる。
第１工程；
第１工程は、式［ＩＩＩ］で表される化合物とＢで表される塩基類とを縮合反応に付し、次に２’位水酸基を立体反転してアラビノ体とし、糖部の保護基を除去し、必要により５’位水酸基をリン酸化して式［Ｉ］で表される化合物を得る工程である。

［ＩＩＩ］ ［Ｉ］
（式中、Ｂは、ピリミジン、プリン（アザプリンまたはデアザプリンも含む）もしくはそれらの誘導体からなる群より選ばれた塩基を示し、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示し、Ｒ１とＲ２は保護基を示し、Ｂｎはベンジル基を示す。）

式［ＩＩＩ］で表される化合物とＢで表される塩基類との縮合は、ルイス酸存在下、式［ＩＩＩ］の化合物をＢで表される塩基類と反応させることによって行うことができる。
Ｂで表される塩基類はシリル化したものを用いてもよく、このようなシリル化した塩基類は公知の方法、たとえばヘキサメチルジシラザンとトリメチルクロロシラン中で加熱還流する方法により得ることができる。
使用するルイス酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、四塩化すず、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウムなどが例示される。

縮合反応は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素などの不活性ガス雰囲気下、式［ＩＩＩ］の化合物１モルに対しＢで表される塩基類１〜１０モルおよびルイス酸０．１〜１０モルとを用い、−２０〜１５０℃で３０分〜３時間程度反応させることにより実施することができる。

２’位水酸基の立体反転は、２，２’−アンヒドロシクロヌクレオシドに変換後、加水分解することによって行うことができる。アンヒドロシクロ化反応は、塩化メタンスルホニル等のスルホン化剤を用いて処理するか、三フッ化ジエチルアミノ硫黄等のフッ素化剤で処理することによって行うことができる。

例えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄によりアンヒドロシクロ化する場合、ジクロロメタン、トルエン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、２’位水酸基の保護基のみ除去された上記縮合物１モルに対して三フッ化ジエチルアミノ硫黄１．１〜５モル、好ましくは１．５〜２モル用い、０℃〜室温で５分〜２時間程度反応させることにより実施することができる。また、塩化メタンスルホニルによりアンヒドロシクロ化する場合、ピリジン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、２’位水酸基の保護基のみ除去された上記縮合物１モルに対して塩化メタンスルホニル１．１〜５モル、好ましくは１．５〜２モル用い、０〜５０℃で５分〜１０時間程度反応させることにより実施することができる。

続けて行う加水分解反応は、適当な塩基または酸触媒を用いて行うことができ、例えば塩基触媒を用いる場合、エタノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、室温〜１００℃で３０分〜５時間程度反応させることにより実施できる。

さらに、目的化合物のＢがアミノ基を有する塩基である化合物の場合には、水酸基を有する塩基である化合物から公知の方法により変換することも可能である。たとえば、ピリミジン塩基の４位をアミノ化したい場合には、ピリミジン塩基の４位の水酸基をクロル体、シリルオキシ体、アルキルオキシ体、スルホニルオキシ体、チオ体、アルキルチオ体、トリアゾール体等に変換した後、アンモニアと反応させればよい。例えばトリアゾール体を経由して変換する場合、トリエチルアミン等の塩基およびオキシ塩化リン、４ークロロフェニルホスホロジクロリデート等のリン酸化剤の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン等の有機溶媒中（ただし、ピリジンを使用する場合には必ずしもトリエチルアミン等の塩基を共存させなくてもよい）、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、上記縮合物１モルに対して１，２，４−トリアゾール１〜２０モル、好ましくは２〜１０モルを用い、０℃〜室温で１２〜７２時間程度撹拌反応させた後、反応混合物にアンモニア水を適量加え、０℃〜室温で１〜１２時間程度撹拌反応させることによって実施できる。

さらに、塩基中のアミノ基を脱アミノしたい場合には、アデノシンデアミナーゼ、シチジンデアミナーゼなどの各種デアミナーゼを用いて常法により脱アミノすることも可能である。

このようにして得られた化合物の保護基を除去し、Ｒが水素である本発明化合物を得る。
保護基の除去は、使用した保護基に応じ、酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フッ化テトラブチルアンモニウム処理、接触還元などの通常の処理方法から適宜選択して行えばよい。

また、Ｒがモノリン酸残基、ジリン酸残基などのリン酸残基である化合物を得る場合には、Ｒが水素原子である化合物をオキシ塩化リン、テトラクロロピロリン酸などのヌクレオシドの５’位の選択的なリン酸化に使用されるリン酸化剤と反応させることにより、遊離酸型または塩型の目的化合物を得ることができる。

本発明化合物は、一般のヌクレオシド、ヌクレオチドの単離精製に使用されている方法（例えば、再結晶法、イオン交換カラムクロマトグラフィー、吸着カラムクロマトグラフィーなど）を適宜組み合せて分離精製することができる。このようにして得られた化合物は、必要に応じて塩型とすることもできる。

（３）用途
本発明化合物は、後述の試験例に示すようにヘルペスウイルスまたはレトロウイルスに対して優れた抗ウイルス作用を有することから、これらを有効成分とする本発明組成物は医薬として使用、具体的にはヘルペスウイルスまたはレトロウイルスの感染症の処置、特にＨＩＶ感染に起因するエイズの治療に有用である。
対象のウイルスとしては、たとえばヘルペスウイルス科に属する単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）および水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、レトロウイルス科に属するヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などを挙げることができる。

本発明化合物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病、患者の重篤度、薬物による忍容性、投与方法などにより異なり、これらの条件を総合した上で適宜決定されるものであるが、通常１日当たり０．００００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内から選ばれ、一回または複数回に分けて投与される。
投与方法は、経口、非経口、経腸、局所投与などのいずれの経路によっても投与することができる。

本発明化合物の製剤化に際しては、通常使用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む組成物として使用するのが普通である。担体としては、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの個体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水などの液状担体を例示することができる。

剤型としては任意の形態を採ることができ、たとえば個体状担体を使用する場合には錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、座剤、トローチ剤などを、液状担体を使用する場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射などをそれぞれ例示することができる。

以下、本発明を合成例、試験例、製剤例などをあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等限定されるものではない。
合成例１
（１）４−Ｃ−ｆｏｒｍｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−１，２−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−α−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物２）の合成

塩化オキサリル（３．３８ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０．０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃でジメチルスルホキシド（５．５０ｍｌ、７７．５ｍｍｏｌ）を滴下、同温度で１５分間撹拌した。−７８℃で４−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−１，２−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−α−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ １（１０．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１０．９ｍｌ、７７．６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温に戻し、３０分間撹拌した。水を加え撹拌した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物２（９．６８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、９４．１％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ９．９２（１Ｈ，ｓ，ｆｏｒｍｙｌ），７．３３−７．２４（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１ Ｊ_1,2＝３．３０），４．７１，４．５９（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．００），４．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−２），４．５２，４．４６（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．００），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝４．５０），３．６８，３．６１（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_gem＝１０．９５），１．６０，１．３５（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３９８（Ｍ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺）：Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｏ₆
：３９８．１７２９，Ｆｏｕｎｄ：３９８．１７３２
［α］_D＋２４．５°（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ₃）

（２）４−Ｃ−（２，２−ｄｉｂｒｏｍｏｅｔｈｅｎｙｌ）−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−１，２−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−α−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物３）の合成

化合物２（９．５０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、四臭化炭素（１５．８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５．０ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（２０．０ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、反応溶液をｎ−ヘキサン（１０００ｍｌ）に注ぎ、生成した沈殿を濾別した。濾液を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物３（１２．６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、９５．４％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．３４−７．２４（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．１６（１Ｈ，ｓ，Ｂｒ₂Ｃ＝ＣＨ−），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１ Ｊ_1,2＝３．９０），４．７２，４．６０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．００），４．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−２），４．６０，４．４２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．００），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝４．８０），３．８３，３．３９（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_gem＝１１．４０），１．５９，１．３０（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４７３，４７５（Ｍ−Ｂｒ）．
［α］_D ＋６．２０°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）

（３）４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−１，２−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−α−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物４）の合成

化合物 ３（１２．４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（３０．７ｍｌ、４９．１ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。水を加え撹拌した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物４（７．９５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、９０．３％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３９−７．２２（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１ Ｊ_1,2＝３．６０），４．７８，４．６９（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．６０），４．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−２），４．５３，４．４４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．３０），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝４．５０），３．７１，３．５６（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_gem＝１１．４０），１．７３，１．３３（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３９４（Ｍ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺）： Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｏ₅
：３９４．１７８０， Ｆｏｕｎｄ：３９４．１７７７
［α］_D ＋２２．６°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）

（４）４−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−１，２−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−α−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物５）の合成

化合物４（５．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（９．５０ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で５分間撹拌した。同条件下、クロロトリエチルシラン（２．５５ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。水を加え撹拌した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、無色透明油状の化合物 ５（６．３２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、９７．６％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．４１−７．２２（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１，Ｊ_1,2＝３．８５），４．７７，４．６５（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．０９），４．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｈ−２），４．５７，４．４８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．０９），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝４．６７），１．７３，１．３３（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｏｎｉｄｅ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８３），０．６０（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９７）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：５０８（Ｍ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺）：Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｏ₅Ｓｉ：５０８，２６４５， Ｆｏｕｎｄ：５０８，２６４２
［α］_D −２７．２７°（ｃ＝１．０４５，ＣＨＣｌ₃）

（５）４−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−１，２−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物６）の合成

化合物 ５（５．５５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を酢酸（７０．０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０．０ｍｌ）、水（３０．０ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー上で化合物５の消失を確認し、反応溶液を減圧下留去した。残渣をトルエンで３回共沸したのち、ピリジン（５０．０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１０．３ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物 ６（４．８０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、７９．６％）をアノマー混合物（α：β＝１：６．６）として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ ｆｏｒ α ａｎｏｍｅｒ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．３８−７．２８（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１，Ｊ_1,2＝４．６７），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２，Ｊ_1,2＝４．６７，Ｊ_2,3＝６．８７），４．８０，４．５５（ｅａｃｈ １Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ，ｄ，Ｊ_gem＝１２．０９），４．６１，４．５２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．０９），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝６．８７），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝０．５５），２．１２，２．０７（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ．ａｃｅｔｙｌ），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９７），０．５５（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９７）
［α］_D −２１．８°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）

¹Ｈ−ＮＭＲ ｆｏｒ β ａｎｏｍｅｒ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．３５−７．２４（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１，Ｊ_1,2＝０．８２），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２，Ｊ_1,2＝０．８２，Ｊ_2,3＝４．６７），４．６６，４．６１（ｅａｃｈ １Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ，ｄ，Ｊ_gem＝１１．８１），４．５６，４．４７（ｅａｃｈ １Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ，ｄ，Ｊ_gem＝１１．８１），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝４．６７），３．６９，３．６２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_gem＝１０．９９），２．０９，１．８４（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ．ａｃｅｔｙｌ），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９７），０．５８（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９７）
［α］_D −５８．０°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：５５２（Ｍ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺）：Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ₃₁Ｈ₄₀Ｏ₇Ｓｉ：５５２．２５４３， Ｆｏｕｎｄ：５５２．２５５１

（６）４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−２'−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌｕｒｉｄｉｎｅ（化合物７）の合成

化合物 ６（３．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）に溶解し、ウラシル（１．５２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９．４０ｍｌ、３８．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱環流した。反応液を室温に戻した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１．９７ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、不溶の沈殿を濾別し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物７（２．５０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、７６．１％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，３−ＮＨ），７．５９（１Ｈ，ｄ，６−Ｈ，Ｊ_5,6＝８．２４），７．４１−７．２４（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝４．９５），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝８．２４），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２'，Ｊ_1',2'＝４．９５，Ｊ_2',3'＝６．０４），４．７１，４．５８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１１．８１），４．４８（２Ｈ，ｓ，ｂｅｎｚｙｌ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝６．０４），３．８６，３．６７（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１０．５０），２．０５（３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｙｌ），０．９７（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９５），０．６０（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９５）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：６０５（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₃₃Ｈ₄₁Ｎ₂Ｏ₇Ｓｉ：６０５．２６８３， Ｆｏｕｎｄ：６０５．２６８３．
［α］_D −２１．９７°（ｃ＝１．０１５，ＣＨＣｌ₃）．

（７）４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌｕｒｉｄｉｎｅ（化合物８）の合成

化合物 ７（２．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をメタノール（９０．０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１０．０ｍｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１にて溶出）により精製し、白色粉末状の化合物８（１．７２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、９２．４％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，３−ＮＨ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_5,6＝８．２４），７．４１−７．２５（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝５．２２），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝８．２４），４．９６，４．６６（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１１．５４），４．５６，４．５０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１１．００），４．２１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２'），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝５．７７），３．８７，３．７４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１０．４４），３．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，２'−ＯＨ），０．９７（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．６９），０．６０（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．６９）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：５６３（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₃₁Ｈ₃₉Ｎ₂Ｏ₆Ｓｉ：５６３．２５７７， Ｆｏｕｎｄ：５６３．２５８６．
［α］_D −２１．５６°（ｃ＝１．０２５，ＣＨＣｌ₃）
ｍ．ｐ． １１９−１２０℃

（８）４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌｕｒｉｄｉｎｅ（化合物９）の合成

化合物 ８（１．５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５．０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１．０Ｍ 三塩化ホウ素ジクロロメタン溶液（２６．７ｍｌ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間撹拌した。−７８℃でピリジン（１０．０ｍｌ）、メタノール（２０．０ｍｌ）混合溶液を加え、１０分間撹拌した後、反応溶液を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。反応溶液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｍｌ、クロロホルム：メタノール＝９：１にて溶出）により精製し、白色粉末状の化合物９（０．９５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、９２．９％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １１．３６（１Ｈ，ｄ，３−ＮＨ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_5,6＝８．２４），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝６．３２），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_5,6＝８．２４），５．５５（１Ｈ，ｔ，５'−ＯＨ），５．３３（１Ｈ，ｄ，２'−ＯＨ），５．１６（１Ｈ，ｄ，３'−ＯＨ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２'，Ｊ_1',2'＝６．３２，Ｊ_2',3'＝５．７７），４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝５．７７），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５'），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９７），０．５７（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．９７）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：３８３（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₇Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₆Ｓｉ：３８３，１６３８， Ｆｏｕｎｄ：３８３．１６４５．
［α］_D −４．５０°（ｃ＝１．００，ＣＨ₃ＯＨ）
ｍ．ｐ． １８３−１８６℃

（９）４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−２'−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１１）の合成

化合物 ９（０．８０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０．０ｍｌ）に懸濁し、８５℃で、臭化アセチル（１．５５ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ）アセトニトリル溶液（２０．０ｍｌ）を３０分間かけて滴下し、さらに１時間加熱環流した。反応溶液を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下留去し、４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−２'−ｂｒｏｍｏ−２'−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ １０を得た。粗精製の化合物１０を乾燥トルエンで３回共沸した後、乾燥トルエン（５０．０ｍｌ）に溶解し、８５℃で水素化トリｎ−ブチルスズ（１．０８ｍｌ、４．１９ｍｍｏｌ）、２，２'−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．０１ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１時間加熱撹拌した。反応溶液を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｍｌ、トルエン：酢酸エチルにて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物１１（０．４０ｇ、４２．６％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_5,6＝８．２４），６．３４（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝６．４６），５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝８．２４），５．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝４．９５，７．４２），４．４２，４．３７（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１１．８１），２．６２，２．３２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｍ，Ｈ−２'），２．１３（６Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｙｌ），１．００（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８２），０．６３（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８２）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：４５１（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₂₁Ｈ₃₁Ｎ₂Ｏ₇Ｓｉ：４５１．１９００， Ｆｏｕｎｄ：４５１．１９３４．
［α］_D −１１．７°（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ₃）

（１０）４'−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２'−ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ（化合物１３）の合成

化合物 １１（０．３０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をピリジン（１５．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｐ−クロロフェニルホスホロジクロリダート（０．３３ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、２分間撹拌後、１，２，４−トリアゾール（０．４６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で７日間撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー上で原料の消失を確認後、反応溶液を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の４−（１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ）−４'−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２'−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ １２を得た。化合物１２をジオキサン（３０．０ｍｌ）に溶解し、２５％アンモニア水（１０．０ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー上で１２が消失したのを確認した後、反応溶液を減圧下留去した。残渣をメタノール（４５．０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．００ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。酢酸（０．２９ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を減圧下留去した後、残渣を逆相中圧カラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｓｉｌ ４０Ｃ１８ ５０ｇ、５％アセトニトリル水溶液にて溶出）により精製した。化合物１３を含む分画を減圧下乾固し、残渣をメタノール−エーテルから結晶化し、白色結晶状の化合物１３（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、７１．６％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_5,6＝７．５０），７．１７（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，ＮＨ₂），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝４．７６，７．２０），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝７．５０），５．４９（１Ｈ，ｄ，３'−ＯＨ），５．４２（１Ｈ，ｔ，５'−ＯＨ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝７．２０），３．６４，３．５８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｍ，Ｈ−５'），３．４８（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ），２，２５，２．０７（ｅａｃｈ １Ｈ，ｍ，Ｈ−２'）
［α］_D ＋７５．０°（ｃ＝１．００，ＣＨ₃ＯＨ）
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：２５２（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₄
：２５２．０９８４， Ｆｏｕｎｄ：２５２．０９７９．
ＵＶ λｍａｘ（ＣＨ₃ＯＨ）ｎｍ（ε）：２７１（９２２７）
ｍ．ｐ． ２２０℃ （Ｄｅｃ）

合成例２
合成例１の（６）のウラシルの代わりに５−フルオロウラシル、５−エチルウラシル、５−ブロモビニルウラシル、５−エチニルウラシルを用いて以下同様に反応させ〔ただし、必要により（１０）のトリアゾールを用いたアミノ化反応は省略〕、以下の化合物を合成する。
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−エチルウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ブロモビニルウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−エチニルウリジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−エチルシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−ブロモビニルシチジン
４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシ−５−エチニルシチジン

合成例３
（１）４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−１，２−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物１４）の合成

化合物４（６．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を酢酸（７０．０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０．０ｍｌ）、水（３０．０ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー上で化合物４の消失を確認し、反応溶液を減圧下留去した。残渣をトルエンで３回共沸したのち、ピリジン（５０．０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１４．３ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物１４（５．４０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、８０．９％）をアノマー混合物（α：β＝１：３．０）として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ ｆｏｒ α ａｎｏｍｅｒ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．３９−７．２５（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１，Ｊ_1,2＝４．６７），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２，Ｊ_1,2＝４．６７，Ｊ_2,3＝６．８７），４．８１，４．６０（ｅａｃｈ１Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ，ｄ，Ｊ_gem＝１２．０９），４．５９，４．５１（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．０９），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝６．８７），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ＝０．５５），２．７３（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ），２．１０，２．０２（ｅａｃｈ３Ｈ，ｓ．ａｃｅｔｙｌ）．

¹Ｈ−ＮＭＲ ｆｏｒ β ａｎｏｍｅｒ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．３５−７．２０（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１，Ｊ_1,2＝０．８２），５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２，Ｊ_1,2＝０．８２，Ｊ_2,3＝４．６７），４．６６，４．６０（ｅａｃｈ１Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ，ｄ，Ｊ_gem＝１１．８１），４．５０，４．４７（ｅａｃｈ１Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ，ｄ，Ｊ_gem＝１１．８１），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３，Ｊ_2,3＝４．６７），３．７０，３．６６（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_gem＝１０．９９），２．８０（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ），２．０８，１．８１（ｅａｃｈ３Ｈ，ｓ．ａｃｅｔｙｌ）．
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４３８（Ｍ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ⁺）：Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｏ₇
：４３８．１６７９，Ｆｏｕｎｄ：４３８．１６８１

（２）４'−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２'−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１５）の合成

化合物１４（２．５０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８０．０ｍｌ）に溶解し、ウラシル（１．６０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９．８６ｍｌ、３９．７４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱環流した。反応液を室温に戻した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．０６ｍｌ、１１．４０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、不溶の沈殿を濾別し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物１５（２．４４ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、８７．２％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，３−ＮＨ），７．５５（１Ｈ，ｄ，６−Ｈ，Ｊ_5,6＝８．２４），７．４０−７．２２（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝４．４０），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝８．２４），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２'，Ｊ_1',2'＝４．４０，Ｊ_2',3'＝５，７７），４．６３（２Ｈ，ｓ，ｂｅｎｚｙｌ），４．４５，４．４０（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１０．９９），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝５．７７），３．８４，３．６２（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１０．５８），２．６９（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ），２．１１（３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｙｌ）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：４９１（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₇： ４９１．１８１８， Ｆｏｕｎｄ：４９１．１８２１．
［α］_D ２９．０°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）．

（３）１−（４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｕｒａｃｉｌ（化合物１６）の合成

化合物１５（２．３０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（９０．０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸で中和した後、減圧下乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、有機層を減圧下乾固した。残渣をピリジン少量で３回共沸し、残渣をピリジン（５０．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．７３ｍｌ、９．４１ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応溶液へ水少量を加え減圧下乾固した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下乾固した。残渣をテトラヒドロフラン（３０．０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０．０ｍｌ）を加え、１時間加熱環流した。反応溶液を酢酸で中和した後、目的物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下乾固した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５０ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２にて溶出）により精製し、白色粉末状の化合物１６（１．５４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、７３．１％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ９．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，３−ＮＨ），７．７３（１Ｈ，ｄ，６−Ｈ，Ｊ_5,6＝８．０６），７．４１−７．１９（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝５，８６），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝８．０６），４．８８，４．７６（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１２．２１），４．７８（１Ｈ，Ｈ−２'），４．５２（１Ｈ，２'−ＯＨ），４．４６，４．３９（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１１．１１），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝６．５９），３．８３４，３．６４（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１０．６２），２．６７（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：４４９（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₆： ４４９．１７１２， Ｆｏｕｎｄ：４４９．１７１３．
［α］_D ４０．７°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）．
ｍ．ｐ． １０５−１０６℃

（４）１−（４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｕｒａｃｉｌ（化合物１７）の合成

化合物１６（１．４０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０．０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１．０Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１５．６ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間撹拌した。−７８℃でピリジン（５．００ｍｌ）、メタノール（１０．０ｍｌ）混合溶液を加え、１０分間撹拌した後、反応溶液を減圧下留去した。残渣をメタノール少量で３回、ピリジン少量で３回共沸した後、残渣をピリジン（５０．０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（４．４２ｍｌ、４６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下乾固し、残渣をトルエン少量で３回共沸した後、残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。反応溶液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｍｌ、クロロホルム：メタノール＝２０：１にて溶出）により精製し、白色粉末状の化合物１７（１．１５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、９３．６％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，３−ＮＨ），７．４２（１Ｈ，ｄ，６−Ｈ，Ｊ_5,6＝８．２４），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝４．９５），５．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝８．２４），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２'，Ｊ_1',2'＝４．９５，Ｊ_2',3'＝３．５７），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝３．５７），４．５１，４．４２（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１１．８１），２．７３（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：３９５（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₉：３９５．１０９０， Ｆｏｕｎｄ：３９５．１０９２．
［α］_D １８．２°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）．
ｍ．ｐ． １６０−１６２℃

（５）１−（４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｃｙｔｏｓｉｎｅ（化合物１９）の合成

化合物１７（１．００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をピリジン（５０．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｐ−クロロフェニルホスホロジクロリダート（１．０５ｍｌ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後、１，２，４−トリアゾール（１．７５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で７日間撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー上で原料の消失を確認後、反応溶液を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の１−（４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−４−（１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ）ｕｒａｃｉｌ １８を得た。化合物１８をジオキサン（６０．０ｍｌ）に溶解し、２５％アンモニア水（２０．０ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー上で化合物１８が消失したのを確認した後、反応溶液を減圧下留去した。残渣を逆相中圧カラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｓｉｌ ４０Ｃ１８ ５０ｇ、３％アセトニトリル水溶液にて溶出）により精製した。化合物１９を含む分画を減圧下乾固し、残渣をメタノール−エーテルから結晶化し、白色結晶状の化合物１９（０．５１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、７５．２％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_5,6＝７．４２），７．１０（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，ＮＨ₂），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１'，Ｊ_1',2'＝６．０４），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５，Ｊ_5,6＝７．４２），５．６２，５．４９（ｅａｃｈ１Ｈ，ｄ，２'−ＯＨ，３'−ＯＨ），５．４２（１Ｈ，ｔ，５'−ＯＨ），４．１６（１Ｈ，ｑ，Ｈ−２'，Ｊ_1',2'＝Ｊ_2',3'＝６．０４），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝６．０４），３．５８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５'），３．４８（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ）．
［α］_D ＋９５．７°（ｃ＝１．００，ＣＨ₃ＯＨ）
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：２６８（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₅：２６８．０９３３， Ｆｏｕｎｄ：２６８．０９６５．
ＵＶ λ_max（ＣＨ₃ＯＨ）ｎｍ（ε）：２７１（９３５０）
ｍ．ｐ． 〜２００℃（Ｄｅｃ）

合成例４
合成例３の（２）のウラシルの代わりに５−フルオロウラシル、５−エチルウラシル、５−ブロモビニルウラシル、５−エチニルウラシルを用いて以下同様に反応させ〔ただし、必要により（５）のトリアゾールを用いたアミノ化反応は省略〕、以下の化合物を合成する。

１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−エチルウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−ブロモビニルウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−エチニルウラシル
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−エチルシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−ブロモビニルシトシン
１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−５−エチニルシトシン

合成例５
（１）２'−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物２０）の合成

化合物６（１．１ｇ，２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１６．５ｍｌ）溶液にアデニン（０．４０５ｇ，３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．７ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、０℃、アルゴン雰囲気撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．７７ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１５分間撹拌した後、２４時間加熱還流させ、室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水を０℃下で加え、室温にて１５分間撹拌した。セライトろ過を行い不溶物をろ別した後、ろ液の有機層を分取し、水層をクロロホルムで１回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム（１５ｇ）に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：エタノール（２０：２０：１）で溶出し、化合物２０を０．６９ｇ（５５％）得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．３２（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），８．０１（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），７．２７−７．３７（１０Ｈ，ｍ，２ｘＰｈ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｈ−１’），５．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｈ−２’），５．５９（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｈ−３’），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨＨ'Ｐｈ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−５’），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−５’）２．０３（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３ｘＣＨ ₃ ＣＨ₂），０．６１（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３ｘＣＨ₃ＣＨ ₂ ）．

（２）３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物２１）の合成

化合物２０（０．３５４ｇ，０．５６５ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（１４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．３ｍｌ）を加え、密栓して室温下で１日間撹拌した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（１０ｇ）に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：エタノール（２０：１０：１）で溶出し、化合物２１を０．２８３ｇ（８６％）得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．３０（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），８．００（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），７．３０−７．４２（１０Ｈ，ｍ，２ｘＰｈ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｈ−１’），５．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．７５−４．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＣＨＨ'Ｐｈ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＣＨＨ'Ｐｈ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｈ−３’），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＯＨ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３ｘＣＨ ₃ ＣＨ₂），０．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３ｘＣＨ₃ＣＨ ₂ ）．

（３）３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−２'−ｄｅｏｘｙ−４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物２２）の合成

化合物２１（０．１８ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１１３ｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．６ｍｌ）溶液に室温、アルゴン雰囲気撹拌下、４−フルオロフェニルクロロチオノホルメート（０．０６５ｍｌ，０．４６２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した後、減圧下濃縮した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下溶媒を留去し、残留物をショートシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：エタノール（２０：２０：１）で溶出し、粗製のチオカーボネート体を得た。
このチオカ−ボネ−ト体をトルエン（９ｍｌ）に溶解し、水素化トリブチルスズ（０．４１ｍｌ，１．８５ｍｍｏｌ）と２，２'−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．０１３ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃、アルゴン雰囲気下、１時間撹拌し、室温まで冷却した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム（２０ｇ）に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：エタノール（２０：１０：１）で溶出し、化合物２２を０．１０ｇ（５７％）得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．３２（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），８．１１（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），７．２６−７．３７（１０Ｈ，ｍ，２ｘＰｈ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−１’），５．５４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＣＨ₂Ｐｈ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−３’），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨＨ'Ｐｈ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−５’），２．７１−２．７６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３ｘＣＨ ₃ ＣＨ₂），０．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３ｘＣＨ₃ＣＨ ₂ ）．

（４）２'−ｄｅｏｘｙ−４'−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌａｄｅｎｏｓｉｎｅ（化合物２３），および９−（２−ｄｅｏｘｙ−４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ（化合物２４）の合成

化合物２２（０．２３ｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．４ｍｌ）溶液に室温撹拌下１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド（０．４４ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をショートシリカゲルカラムに付し、酢酸エチルで溶出し、粗精製の脱トリエチルシリル体を０．１８６ｇ得た。
フラスコに上記脱トリエチルシリル体のテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）溶液と無水エタノール（０．１８ｍｌ）を加え、−７８℃下でアンモニアガスを用いて約１８ｍｌ凝縮させ、アルゴン雰囲気下、金属ナトリウム（０．０４７ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を速やかに加え、同温度で１５分間撹拌した。また、金属ナトリウム（０．０２３ｇ）を加え、さらに１０分間撹拌した後、塩化アンモニウムを加え、室温下で１．５時間撹拌した後、残留物にエタノ−ルを加え、不溶物をセライトでろ別した。不溶物をエタノールで２回洗浄した後、ろ液と洗液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（１０ｇ）に付し、酢酸エチル：メタノール（２０：１）で溶出し、化合物２３と２４の混合物０．０７９ｇを得た。続いて、混合物を逆相ＯＤＳシリカゲルカラムに付し、５％エタノール水溶液で溶出して化合物２４を０．０２８ｇ（２７％）得、さらに、７．５％エタノール水溶液で溶出して化合物２３を０．０２１ｇ（１９％）得た。

（化合物２３）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．３３（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），８．１５（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），７．３０（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），６．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−１’），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），４．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−３’），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．４Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５０（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｈ），２．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，Ｈ−２’），２．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，Ｈ−２’）．

（化合物２４）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．１８（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），８．９６（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），８．７９（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，Ｈ−１’），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＯＨ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），４．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−３’），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．８Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５３（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｈ），２．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８，４．９Ｈｚ，Ｈ−２’），２．４８−２．５６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’）．

合成例６
（１）９−（２−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−２，６−ｄｉａｍｉｎｏｐｕｒｉｎｅ（化合物２５）の合成

化合物６（１．１ｇ，２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１６．５ｍｌ）溶液にジアミノプリン（０．４５ｇ，３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４．４ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流し、室温まで冷却後、０℃、アルゴン雰囲気撹拌下、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．７７ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１５分間撹拌した後、２４時間加熱還流させ、室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水を０℃下で加え、室温にて１５分間撹拌し、セライトろ過を行い不溶物をろ別した後、ろ液の有機層を分取した。水層をクロロホルムで１回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム（２０ｇ）に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：エタノール（２０：１０：１）で溶出し、化合物２５を０．８５ｇ（６６％）得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ ７．６８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．２６−７．３７（１０Ｈ，ｍ，２ｘＰｈ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｈ−１’），５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，６．０Ｈｚ，Ｈ−２’），５．３４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｈ−３’），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，ＣＨＨ'Ｐｈ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−５’），２．０４（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３ｘＣＨ ₃ ＣＨ₂），０．６１（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３ｘＣＨ₃ＣＨ ₂ ）．

（２）２，６−ｄｉａｍｉｎｏ−９−（３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ（化合物２６）の合成

化合物２５（０．８５ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を化合物２１の合成と同様に処理して、残留物をシリカゲルカラム（１５ｇ）に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：エタノール（３０：１０：１）で溶出し、化合物２６を０．７４ｇ（９３％）得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．７０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．２９−７．４２（１０Ｈ，ｍ，２ｘＰｈ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｈ−１’），５．３５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨＨ'Ｐｈ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｈ−２’），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−３’），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｈ−５’），３．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ），０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３ｘＣＨ ₃ ＣＨ₂），０．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３ｘＣＨ₃ＣＨ ₂ ）．

（３）２，６−ｄｉａｍｉｎｏ−９−（３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−２−ｄｅｏｘｙ−４−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ（化合物２７）の合成

化合物２６（０．１０３ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を化合物２２の合成と同様に処理して、残留物をシリカゲルカラム（１０ｇ）に付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：エタノール（３０：１０：１）で溶出し、化合物２７を０．０５５ｇ（５５％）得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．７９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），７．２６−７．３７（１０Ｈ，ｍ，２ｘＰｈ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．５Ｈｚ，Ｈ−１’），５．３６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｐｈ），４．５６−４．６３（５Ｈ，ｍ，ＣＨ₂Ｐｈ，Ｈ−３’），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＣＨＨ'Ｐｈ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，Ｈ−５’），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−５’），２．６２−２．７３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３ｘＣＨ ₃ ＣＨ₂），０．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３ｘＣＨ₃ＣＨ ₂ ）．

（４）２，６−ｄｉａｍｉｎｏ−９−（２−ｄｅｏｘｙ−４−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ（化合物２８）の合成

化合物２７（０．２６３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．３ｍｌ）溶液に室温撹拌下１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド（０．５ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３０分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をショートシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル：エタノール（３０：１）で溶出し、粗製の脱トリエチルシリル体を０．２１４ｇ得た。
フラスコに上記脱トリエチルシリル体のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液と無水エタノール（０．１ｍｌ）を加え、−７８℃下、アンモニアガスを用いて約２０ｍｌ凝縮させ、アルゴン雰囲気下、金属ナトリウム（０．０６２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を速やかに加え、同温度で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムを加えた後、室温下で２時間撹拌し、残留物にエタノ−ルを加え、不溶物をセライトでろ別した。不溶物をエタノールで２回洗浄した後、ろ液と洗液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（１３ｇ）に付し、酢酸エチル：メタノール（１０：１）で溶出し、化合物２８を０．０９９ｇ（７６％）得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ７．８９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．７１（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），６．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ−１’），５．７４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＯＨ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），４．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ−３'），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．４Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ，Ｈ−５’），３．４６（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｈ），２．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，Ｈ−２'），２．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，Ｈ−２'）．

合成例７
２'−ｄｅｏｘｙ−４'−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌｉｎｏｓｉｎｅ（化合物２９）の合成

化合物２３（０．０２２ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のトリス塩酸緩衝液（６ｍｌ，ｐＨ７．５）溶液にアデノシンデアミナーゼ（０．０４４ｍｌ，２０ｕｎｉｔ）を加え、４０℃下で２．５時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応液を逆相ＯＤＳシリカゲルカラム（５０ｇ）に付し、水（５００ｍｌ）を流して脱塩した後、２．５％エタノール水溶液を流して化合物２９を溶出させた。さらに、イソプロパノールにより粉末化を行い、化合物２９を０．０１６ｇ（７２％）得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １２．２８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），８．２９（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），８．０６（１Ｈ，ｓ，ｐｕｒｉｎｅ−Ｈ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ，Ｈ−１’），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＯＨ），４．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．４，５．４Ｈｚ，Ｈ−３'），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．９Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．４Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５０（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｈ），２．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，５．９Ｈｚ，Ｈ−２'），２．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．９Ｈｚ，Ｈ−２'）．

合成例８
２'−ｄｅｏｘｙ−４'−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌｇｕａｎｏｓｉｎｅ（化合物３０）の合成

化合物２８（０．０３ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）のトリス塩酸緩衝液（７．８ｍｌ，ｐＨ７．５）溶液にアデノシンデアミナーゼ（０．０５７ｍｌ，２０ｕｎｉｔ）を加え、４０℃下で２時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応液を逆相ＯＤＳシリカゲルカラム（５０ｇ）に付し、水（５００ｍｌ）を流して脱塩した後、２．５％エタノール水溶液を流して化合物３０を溶出させた。さらに、水より再結晶を行い、化合物３０を０．０１５ｇ（５０％）得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ １０．６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），７．９０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８），６．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ₂），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ，Ｈ−１’），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＯＨ），４．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．４，５．４Ｈｚ，Ｈ−３'），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．４Ｈｚ，Ｈ−５’），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．４Ｈｚ，Ｈ−５’），３．４７（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｈ），２．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．４Ｈｚ，Ｈ−２'），２．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ，Ｈ−２'）．

合成例９
合成例３の（２）のウラシルの代わりにアデニン、グアニン、２，６−ジアミノプリンを用いて以下同様に反応させ〔ただし、（５）のトリアゾールを用いたアミノ化反応は省略〕、以下の化合物を合成する。
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）アデニン
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）グアニン
９−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリン

合成例１０
（１）２'−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ（化合物３１）の合成

化合物 ６（２．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（６０．０ｍｌ）に溶解し、５−フルオロウラシル（０．７１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５．３７ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱環流した。反応液を室温に戻した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．８５ｍｌ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１にて溶出）により精製し、無色透明アメ状の化合物３１（０．８０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３５．４％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_6,F＝６．３５），７．３７−７．２９（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１'，Ｊ＝５．６２，１．４７），５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２'，Ｊ_2',3'＝５．６２），４．７３，４．５５（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１１．７２），４．５５，４．５０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１１．７２），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３’，Ｊ_2',3'＝５．８６），３．８７，３．６３（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５’，Ｊ_gem＝１０．５０），２．０４（３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｙｌ），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝８．０６），０．５９（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８１）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：６２３（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₃₃Ｈ₄₀ＦＮ₂Ｏ₇Ｓｉ：６２３．２５８９， Ｆｏｕｎｄ：６２３．２５８９．
［α］_D −２３．３°（ｃ＝０．１８，ＣＨＣｌ₃）．

（２）３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ（化合物３２）の合成

化合物 ３１（０．７７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（４５．０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５．００ｍｌ）を加え、３０℃で４８時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて溶出）により精製し、白色粉末状の化合物３２（０．６８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９４．４％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，３−ＮＨ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ_6,F＝６．１０），７．３８−７．２９（１０Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１'，Ｊ＝５．９８，１．４７），５．００，４．６３（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１１．２３），４．５８，４．５４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ_gem＝１０．９９），４．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝５．８６），３．８８，３．７０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１０．２５），２．９９（１Ｈ，ｄ，２'−ＯＨ，Ｊ＝９．７７），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝８．０６），０．５８（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８２）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：５８１（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₃₁Ｈ₃₈ＦＮ₂Ｏ₆Ｓｉ：５８１．２４８３， Ｆｏｕｎｄ：５８１．２４８４．
［α］_D −１６．３°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ₃）
ｍ．ｐ． １３８−１３９℃

（３）４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ（化合物３３）の合成

化合物 ３２（１．００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０．０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１．０Ｍ 三塩化ホウ素ジクロロメタン溶液（１７．２ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間撹拌した。−７８℃でピリジン（１０．０ｍｌ）、メタノール（２０．０ｍｌ）混合溶液を加え、３０分間撹拌した後、反応溶液を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。反応溶液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｍｌ、クロロホルム：メタノール＝１０：１にて溶出）により精製し、白色粉末状の化合物３３（０．６４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、９３．０％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １１．９３（１Ｈ，ｄ，３−ＮＨ,Ｊ＝５．１３），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_6,F＝７．０８），５．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１'，Ｊ＝６．３５，１．９５），５．７１（１Ｈ，ｔ，５'−ＯＨ，Ｊ＝５．３７），５．３７，５．２３（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，２'−ＯＨ，３'−ＯＨ，Ｊ＝６．３５），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｈ−２’，Ｊ＝６．３５），４．０５（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’，Ｊ＝５．６１），３．６１−３．５７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５’），３．３５（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ），０．９５（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８１），０．５５（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８１）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：４０１（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₇Ｈ₂₆ＦＮ₂Ｏ₆Ｓｉ：４０１．１５４４， Ｆｏｕｎｄ：４０１．１５５０．
［α］_D −２．３０°（ｃ＝１．００，ＣＨ₃ＯＨ）
ｍ．ｐ． １８０−１８３℃

（４）３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−２'−ｄｅｏｘｙ−４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ（化合物３４）の合成

化合物 ３３（０．５４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０．０ｍｌ）に懸濁し、８５℃で、臭化アセチル（１．００ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）アセトニトリル溶液（２０．０ｍｌ）を１時間かけて滴下し、さらに３時間加熱環流した。反応溶液を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下留去し、粗製の３'，５'−ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−２'−ｂｒｏｍｏ−２'−ｄｅｏｘｙ−４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ ３４を得た。粗精製の化合物３４を乾燥トルエンで３回共沸した後、乾燥トルエン（２０．０ｍｌ）に溶解し、８５℃で水素化トリｎ−ブチルスズ（０．７５ｍｌ、２．９１ｍｍｏｌ）、２，２'−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．０１ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、３０分間加熱撹拌した。反応溶液を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｍｌ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて溶出）により精製し、白色粉末状の化合物３５（０．４１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、６５．２％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ９．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，３−ＮＨ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_6,F＝６．１０），６．３５（１Ｈ，ｔ，Ｈ−１’，Ｊ_1',2'＝７．０８），５．３６（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３'，Ｊ_2',3'＝７．５７），４．４３，４．３９（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５'，Ｊ_gem＝１２．２１），２．６５，２．３３（ｅａｃｈ １Ｈ，ｍ，Ｈ−２'），２．１７，２．１３（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｙｌ），１．００（９Ｈ，ｔ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８２），０．６３（６Ｈ，Ｓｉ−ＣＨ₂−ＣＨ₃，Ｊ＝７．８２）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：４６９（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₂₁Ｈ₃₀ＦＮ₂Ｏ₇Ｓｉ：４６９．１８０６， Ｆｏｕｎｄ：４６９．１８１０．
［α］_D −１２．９°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ₃）
ｍ．ｐ． １１１−１１２℃

（５）４'−Ｃ−ｅｔｈｙｎｙｌ−２'−ｄｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ（化合物３７）の合成

化合物 ３５（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をピリジン（５．００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｐ−クロロフェニルホスホロジクロリダート（０．６２ｍｌ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後、１，２，４−トリアゾール（０．７８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｍｌ、酢酸エチルにて溶出）により精製し、無色透明アメ状の４'−Ｃ−ｔｒｉｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ−２'−ｄｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏ−４−（１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ）ｕｒｉｄｉｎｅ ３６を得た。化合物３６をジオキサン（１５．０ｍｌ）に溶解し、２５％アンモニア水（５．００ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー上（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で化合物３６が消失したのを確認した後、反応溶液を減圧下留去した。残渣をメタノール（４５．０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．００ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。酢酸（０．２９ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｍｌ、クロロホルム：エタノール＝４：１にて溶出）により精製した。化合物３７を含む分画を減圧下乾固し、残渣をメタノール−エーテルから結晶化し、白色結晶状の化合物３７（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、６０．０％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６，Ｊ_6,F＝７．０８），７．７９，７．５４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ₂），６．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１'），５．５７，５．５０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｂｒ，３'−ＯＨ，５'−ＯＨ），４．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｑ，Ｈ−３’），３．６６，３．６０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｈ−５’Ｊ_gem＝１１．７２），３．５１（１Ｈ，ｓ，ｅｔｈｙｎｙｌ），２．２５，２．１２（ｅａｃｈ １Ｈ，ｍ，Ｈ−２'）
［α］_D ＋７７．９°（ｃ＝１．００，ＣＨ₃ＯＨ）
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：２７０（ＭＨ⁺）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ⁺）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ₁₁Ｈ₁₃ＦＮ₃Ｏ₄
：２７０．０８９０， Ｆｏｕｎｄ：２７０．０８８８．
ｍ．ｐ． 〜２２５℃ （Ｄｅｃ）

製剤例１：錠剤
本発明化合物 ３０．０ｍｇ
微粉末セルロース ２５．０ｍｇ
乳糖 ３９．５ｍｇ
スターチ ４０．０ｍｇ
タルク ５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
上記組成から常法によって錠剤を調製する。

製剤例２：カプセル剤
本発明化合物 ３０．０ｍｇ
乳糖 ４０．０ｍｇ
スターチ １５．０ｍｇ
タルク ５．０ｍｇ
上記組成から常法によってカプセル剤を調製する。

製剤例３：注射剤
本発明化合物 ３０．０ｍｇ
グルコース １００．０ｍｇ
上記組成を注射用精製水に溶解して注射剤を調製する。

以下に試験例を示す。試験においては薬剤として以下の７つの本発明化合物と２つの公知化合物を使用した。
本発明化合物：
化合物１３：４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシシチジン
化合物１９：１−（４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）シトシン
化合物２３：９−（２−デオキシ−４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン〔４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシアデノシン〕
化合物２８：９−（２−デオキシ−４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリン
化合物２９：９−（２−デオキシ−４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）ヒポキサンチン〔４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシイノシン〕
化合物３０：９−（２−デオキシ−４−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）グアニン〔４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシグアノシン〕
化合物３７：４’−Ｃ−エチニル−２'−デオキシ−５−フルオロシチジン
公知化合物：
４’−Ｃ−エチニルチミジン
ＡＺＴ

試験例
＜方法＞
（１）抗ＨＳＶ１活性
１．ヒト胎児肺由来線維芽細胞を１０％準胎児牛血清（三菱化学）含有イ−グルＭＥＭで４〜５日毎に１:２〜４スプリット継代培養する。
２．親細胞から１:２スプリットで得た細胞懸濁液を200μl/ウエルの割合で 96穴マイクロプレ−トに播種し、炭酸ガスインキュベ−タ−内で、37℃, ４日間培養する。
３．培養液を捨て、各ウエルが所定の被験薬剤濃度になるように、各薬剤の最大試験濃度の２倍濃度の被験薬剤を含むＭＥＭハンクスを用いて96穴マイクロプレ−ト上で段階希釈する。
４．100〜320ＴＣＩＤ₅₀の１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ-１）ＶＲ-３株を含む５％準胎児牛血清含有イ−グルＭＥＭを100μl/ウエル加え、ウイルスを接種し、炭酸ガスインキュベ−タ−内にて37℃で培養する。
５．２〜３日間培養後、被験薬剤を含まない対照がウイルス感染により完全に細胞変性を起こした時点で（ＣＰＥスコア＝４)、顕微鏡下で各ウエルのＣＰＥの程度を観察し、スコア（０〜４）をつける。
６．ＣＰＥを50％以上阻止（ＣＰＥスコア２以下）する被験薬剤の最小濃度を最小有効濃度（ＥＤ₅₀）とする。

（２）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）活性
１）ＭＴ−４細胞を用いたＭＴＴ法
１．９６ウエルプレートを用いて被験薬剤を希釈する（１００μｌ）。ここに１ウエルあたり１００００個になるようにＨＩＶ−１（III_b strain；１００ ＴＣＩＤ₅₀）感染および非感染ＭＴ−４細胞を加えて、３７℃で５日間培養する。
２．ＭＴＴ（２０μｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ）を加えてさらに２〜３時間培養する。
３．培養終了後、１２０μｌをとり、ＭＴＴ停止液（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００ ４％、ＨＣｌ ０．０４Ｎを加えたイソプロパノール（Isopropanol））を加え、撹拌して生成したホルマザン（formazam）を溶解し、５４０ｎｍにおける吸光度を測定する。この測定値は生細胞数に比例するため、感染ＭＴ−４細胞を用いた試験の測定値が５０％になった被験薬剤の濃度をＥＣ₅₀、また非感染ＭＴ−４細胞を用いた試験の測定値が５０％になった被験薬剤の濃度をＣＣ₅₀とする。

２）HeLa CD4/LTR-beta-Gal細胞を用いたＭＡＧＩアッセイ
１．HeLa CD4/LTR-beta-Gal細胞を１ウエルあたり１００００個の割合で９６ウエルに加える。１２〜２４時間後に培養液を捨て、希釈した被験薬剤（１００μｌを加える。
２．各種ＨＩＶ株（野生株：ＷＴ、耐性株：ＭＤＲ、Ｍ１８４Ｖ、ＮＬ４−３、１０４ｐｒｅ及びＣ；各５０ ＴＣＩＤ₅₀相当）を加えて４８時間培養する。
３．培養終了後、１％ホルムアルデヒド（formaldehyde）、０．２％ グルタールアルデヒド（glutaraldehyde）を加えたＰＢＳで細胞を５分間固定する。
４．ＰＢＳで３回洗浄後、０．４ｍｇ／ｍｌ Ｘ−Ｇａｌで１時間染色し、青く染色された細胞の数を透過型実体顕微鏡下で各ウエルのプラーク数を数え、青染された細胞を５０％減少させる被験薬剤の濃度をＥＣ₅₀、９０％減少させる被薬剤の濃度をＥＣ₉₀とする。
５．細胞毒性は、ウイルスに非感染のHeLa CD4/LTR-beta-Gal細胞を用いてＭＴＴ法と同様に測定する。

＜結果＞（１）抗ＨＳＶ−１活性

（２）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）活性および細胞毒性
表２〜表７は２〜５回の測定値の平均を示したものである。
ＭＴ−４細胞を用いたＭＴＴ法

HeLa CD4/LTR-beta-Gal細胞を用いたＭＡＧＩアッセイ

Claims (10)

1. 式［Ｉ］で表される４’−Ｃ−エチニルプリンヌクレオシド。
   

   

   [Ｉ]
   （式中、Ｂは、アデニン、グアニン、ジアミノプリンもしくはその誘導体からなる群より選ばれた塩基を示し、Ｘは水素原子を示し、Ｒは水素原子またはリン酸残基を示す。ただし、Ｂで表されるアデニン誘導体、グアニン誘導体もしくはジアミノプリン誘導体とは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシアミノ基、アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、アリール基、アリールオキシ基、及びシアノ基からなる群より選択された置換基を有するアデニン、グアニンもしくはジアミノプリンである。）
2. ４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシアデノシンである、請求項１記載の化合物。
3. ４’−Ｃ−エチニル−２’−デオキシグアノシンである、請求項１記載の化合物。
4. ９−（４−Ｃ−エチニル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−２，６−ジアミノプリンである、請求項１記載の化合物。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の４’−Ｃ−エチニルプリンヌクレオシドと薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
6. 抗ＨＩＶ剤である、請求項５記載の医薬組成物。
7. エイズ治療薬である、請求項５記載の医薬組成物。
8. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の４’−Ｃ−エチニルプリンヌクレオシドの医薬製造のための使用。
9. 医薬が、抗ＨＩＶ剤である請求項８記載の使用。
10. 医薬が、エイズ治療薬である請求項８記載の使用。