JPH09328497A - ４’−フルオロメチルヌクレオシド - Google Patents
４’−フルオロメチルヌクレオシドInfo
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- JPH09328497A JPH09328497A JP8267917A JP26791796A JPH09328497A JP H09328497 A JPH09328497 A JP H09328497A JP 8267917 A JP8267917 A JP 8267917A JP 26791796 A JP26791796 A JP 26791796A JP H09328497 A JPH09328497 A JP H09328497A
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- fluoromethyl
- ribofuranosyl
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、新規で有用な４'−フルオロ
メチルヌクレオシドを提供することを目的とする。 【解決手段】 抗腫瘍剤として有用な式［Ｉ］で表され
る４'−フルオロメチルヌクレオシドを提供する。 【化１】 （式中、Ｂは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキ
ル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル
基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシ
アミノ基、アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト
基、アルキルメルカプト基、アリール基、アリールオキ
シ基、シアノ基によって置換されていてもよいピリミジ
ン塩基を示し、Ｒ1及びＲ2は同一でも相違していてもよ
く、水素原子または水酸基を示し、Ｒ3は水素原子また
はリン酸残基を示す。）
メチルヌクレオシドを提供することを目的とする。 【解決手段】 抗腫瘍剤として有用な式［Ｉ］で表され
る４'−フルオロメチルヌクレオシドを提供する。 【化１】 （式中、Ｂは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキ
ル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル
基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシ
アミノ基、アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト
基、アルキルメルカプト基、アリール基、アリールオキ
シ基、シアノ基によって置換されていてもよいピリミジ
ン塩基を示し、Ｒ1及びＲ2は同一でも相違していてもよ
く、水素原子または水酸基を示し、Ｒ3は水素原子また
はリン酸残基を示す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術】本発明は、４’−フルオロメチル
ヌクレオシド及びその用途に関するものである。
ヌクレオシド及びその用途に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】抗ＨＩＶ剤の開発を目的として、ヌクレ
オシドの糖部４’位が修飾された化合物（４’−置換ヌ
クレオシド）の合成及びその生物活性がシンテックス・
リサーチのグループ（J. Med. Chem., 35, 1440-1451(1
992)、Tetrahedron Lett., 33,37-40(1992), Tetrahedr
on Lett., 33, 41-44(1992)）と東北大学／アサヒビー
ルのグループ（Biosci. Biotech. Biochem., 57, 1433-
1438(1993)、Nucleosides & Nucleotides, 15, 287-304
(1996)、特開平６−８０６８８号）から報告されてい
る。
オシドの糖部４’位が修飾された化合物（４’−置換ヌ
クレオシド）の合成及びその生物活性がシンテックス・
リサーチのグループ（J. Med. Chem., 35, 1440-1451(1
992)、Tetrahedron Lett., 33,37-40(1992), Tetrahedr
on Lett., 33, 41-44(1992)）と東北大学／アサヒビー
ルのグループ（Biosci. Biotech. Biochem., 57, 1433-
1438(1993)、Nucleosides & Nucleotides, 15, 287-304
(1996)、特開平６−８０６８８号）から報告されてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記報告書に報告され
ている４’−置換ヌクレオシドの中には、顕著な抗ＨＩ
Ｖ活性を有する化合物がいくつか見いだされいるが、同
時に強い細胞毒性も認められ、抗ＨＩＶ剤としての開発
は見送られている。最近、フッ素原子を有する糖が医薬
品の有効成分の重要な構成単位として注目されている。
例えば、含フッ素糖を有するヌクレオシドとしては、ジ
ェムシタビン（特開昭５９−１７５４９８号）、２’−
デオキシ−２’−フルオロメチリデンシチジン（特開平
２−１７８２７２号）などが知られており、これらは優
れた抗腫瘍活性を示し、その開発動向が注目されている
化合物である。そこで、本発明者らは、４’位にフッ素
原子を有する官能基で修飾された４’−置換ヌクレオシ
ドをドラックデザインし、その合成を行った。したがっ
て、本発明は、当該４’−置換ヌクレオシドの合成法を
確立するとともに、該方法により取得される新規で有用
な化合物の提供を目的とするものである。
ている４’−置換ヌクレオシドの中には、顕著な抗ＨＩ
Ｖ活性を有する化合物がいくつか見いだされいるが、同
時に強い細胞毒性も認められ、抗ＨＩＶ剤としての開発
は見送られている。最近、フッ素原子を有する糖が医薬
品の有効成分の重要な構成単位として注目されている。
例えば、含フッ素糖を有するヌクレオシドとしては、ジ
ェムシタビン（特開昭５９−１７５４９８号）、２’−
デオキシ−２’−フルオロメチリデンシチジン（特開平
２−１７８２７２号）などが知られており、これらは優
れた抗腫瘍活性を示し、その開発動向が注目されている
化合物である。そこで、本発明者らは、４’位にフッ素
原子を有する官能基で修飾された４’−置換ヌクレオシ
ドをドラックデザインし、その合成を行った。したがっ
て、本発明は、当該４’−置換ヌクレオシドの合成法を
確立するとともに、該方法により取得される新規で有用
な化合物の提供を目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、４’−メ
チルヌクレオシド類（特開平６ー８０６８８号）の合成
法を参考に、４’−フルオロメチルヌクレオシドを合成
することに成功し、得られた化合物が優れた抗腫瘍活性
を有することを確認し、本願発明を完成させた。すなわ
ち、本発明は下記式［Ｉ］で表される４’−フルオロメ
チルヌクレオシドに関するものである。
チルヌクレオシド類（特開平６ー８０６８８号）の合成
法を参考に、４’−フルオロメチルヌクレオシドを合成
することに成功し、得られた化合物が優れた抗腫瘍活性
を有することを確認し、本願発明を完成させた。すなわ
ち、本発明は下記式［Ｉ］で表される４’−フルオロメ
チルヌクレオシドに関するものである。
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ｂは、ハロゲン原子、アルキル
基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル
基、アルキニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸
基、ヒドロキシアミノ基、アミノキシ基、アルコキシ
基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、アリール
基、アリールオキシ基、シアノ基によって置換されてい
てもよいピリミジン塩基を示し、Ｒ1及びＲ2は同一でも
相違していてもよく、水素原子または水酸基を示し、Ｒ
3は水素原子またはリン酸残基を示す。） また、本発明は、上記式［Ｉ］で表される４’−フルオ
ロメチルヌクレオシドと薬学的に許容される担体とを含
有してなる医薬組成物に関するものである。
基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル
基、アルキニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸
基、ヒドロキシアミノ基、アミノキシ基、アルコキシ
基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、アリール
基、アリールオキシ基、シアノ基によって置換されてい
てもよいピリミジン塩基を示し、Ｒ1及びＲ2は同一でも
相違していてもよく、水素原子または水酸基を示し、Ｒ
3は水素原子またはリン酸残基を示す。） また、本発明は、上記式［Ｉ］で表される４’−フルオ
ロメチルヌクレオシドと薬学的に許容される担体とを含
有してなる医薬組成物に関するものである。
【０００７】
（１）化合物 本発明化合物は、前記式［Ｉ］で表されるものであり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の通りである。また、Ｂで
表されるピリミジン塩基は、ハロゲン原子、アルキル
基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル
基、アルキニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸
基、ヒドロキシアミノ基、アミノキシ基、アルコキシ
基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、アリール
基、アリールオキシ基、シアノ基などの置換基を有して
いてもかまわない。なお、置換基の数及び置換位置は特
に制限されるものではない。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の通りである。また、Ｂで
表されるピリミジン塩基は、ハロゲン原子、アルキル
基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル
基、アルキニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸
基、ヒドロキシアミノ基、アミノキシ基、アルコキシ
基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、アリール
基、アリールオキシ基、シアノ基などの置換基を有して
いてもかまわない。なお、置換基の数及び置換位置は特
に制限されるものではない。
【０００８】置換基としてのハロゲン原子としては、塩
素、フッ素、ヨウ素、臭素が例示される。アルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピルなどの炭素数１〜７
の低級アルキル基が例示される。ハロアルキル基として
は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、ブロモメチル、ブロモエチルなどの炭素数１〜
７のアルキルを有するハロアルキル基が例示される。ア
ルケニル基としては、ビニル、アリルなどの炭素数２〜
７のアルケニル基が例示される。ハロアルケニル基とし
ては、ブロモビニル、クロロビニルなどの炭素数２〜７
のアルケニルを有するハロアルケニル基が例示される。
アルキニル基としては、エチニル、プロピニルなどの炭
素数２〜７のアルキニル基が例示される。アルキルアミ
ノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノなどの炭素
数１〜７のアルキルを有するアルキルアミノ基が例示さ
れる。
素、フッ素、ヨウ素、臭素が例示される。アルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピルなどの炭素数１〜７
の低級アルキル基が例示される。ハロアルキル基として
は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、ブロモメチル、ブロモエチルなどの炭素数１〜
７のアルキルを有するハロアルキル基が例示される。ア
ルケニル基としては、ビニル、アリルなどの炭素数２〜
７のアルケニル基が例示される。ハロアルケニル基とし
ては、ブロモビニル、クロロビニルなどの炭素数２〜７
のアルケニルを有するハロアルケニル基が例示される。
アルキニル基としては、エチニル、プロピニルなどの炭
素数２〜７のアルキニル基が例示される。アルキルアミ
ノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノなどの炭素
数１〜７のアルキルを有するアルキルアミノ基が例示さ
れる。
【０００９】アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シなどの炭素数１〜７のアルコキシ基が例示される。ア
ルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト、エチ
ルメルカプトなどの炭素数１〜７のアルキルを有するア
ルキルメルカプト基が例示される。アリール基として
は、フェニル基；メチルフェニル、エチルフェニルなど
の炭素数１〜５のアルキルを有するアルキルフェニル
基；メトキシフェニル、エトキシフェニルなどの炭素数
１〜５のアルコキシを有するアルコキシフェニル基；ジ
メチルアミノフェニル、ジエチルアミノフェニルなどの
炭素数１〜５のアルキルアミノを有するアルキルアミノ
フェニル基；クロロフェニル、ブロモフェニルなどのハ
ロゲノフェニル基などが例示される。
シなどの炭素数１〜７のアルコキシ基が例示される。ア
ルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト、エチ
ルメルカプトなどの炭素数１〜７のアルキルを有するア
ルキルメルカプト基が例示される。アリール基として
は、フェニル基；メチルフェニル、エチルフェニルなど
の炭素数１〜５のアルキルを有するアルキルフェニル
基；メトキシフェニル、エトキシフェニルなどの炭素数
１〜５のアルコキシを有するアルコキシフェニル基；ジ
メチルアミノフェニル、ジエチルアミノフェニルなどの
炭素数１〜５のアルキルアミノを有するアルキルアミノ
フェニル基；クロロフェニル、ブロモフェニルなどのハ
ロゲノフェニル基などが例示される。
【００１０】このようなピリミジン塩基を具体的に例示
すれば、シトシン、ウラシル、５ーフルオロシトシン、
５ーフルオロウラシル、５ークロロシトシン、５ークロ
ロウラシル、５ーブロモシトシン、５ーブロモウラシ
ル、５ーヨードシトシン、５ーヨードウラシル、５ーメ
チルシトシン、５ーメチルウラシル（チミン）、５ーエ
チルシトシン、５ーエチルウラシル、５ーフルオロメチ
ルシトシン、５ーフルオロウラシル、５ートリフルオロ
シトシン、５ートリフルオロウラシル、５ービニルウラ
シル、５ーブロモビニルウラシル、５ークロロビニルウ
ラシル、５ーエチニルシトシン、５ーエチニルウラシ
ル、５ープロピニルウラシル、ピリミジンー２ーオン、
４ーヒドロキシアミノピリミジンー２ーオン、４ーアミ
ノオキシピリミジンー２ーオン、４ーメトキシピリミジ
ンー２ーオン、４ーアセトキシピリミジンー２ーオン、
４ーフルオロピリミジンー２ーオン、５ーフルオロピリ
ミジンー２ーオンなどが挙げられる。
すれば、シトシン、ウラシル、５ーフルオロシトシン、
５ーフルオロウラシル、５ークロロシトシン、５ークロ
ロウラシル、５ーブロモシトシン、５ーブロモウラシ
ル、５ーヨードシトシン、５ーヨードウラシル、５ーメ
チルシトシン、５ーメチルウラシル（チミン）、５ーエ
チルシトシン、５ーエチルウラシル、５ーフルオロメチ
ルシトシン、５ーフルオロウラシル、５ートリフルオロ
シトシン、５ートリフルオロウラシル、５ービニルウラ
シル、５ーブロモビニルウラシル、５ークロロビニルウ
ラシル、５ーエチニルシトシン、５ーエチニルウラシ
ル、５ープロピニルウラシル、ピリミジンー２ーオン、
４ーヒドロキシアミノピリミジンー２ーオン、４ーアミ
ノオキシピリミジンー２ーオン、４ーメトキシピリミジ
ンー２ーオン、４ーアセトキシピリミジンー２ーオン、
４ーフルオロピリミジンー２ーオン、５ーフルオロピリ
ミジンー２ーオンなどが挙げられる。
【００１１】代表的な化合物を具体的に例示すれば、た
とえば以下に示す化合物またはそのを５’−リン酸エス
テルが挙げられる。 １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
ウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）ウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）ウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−フルオロウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−フルオロウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−フルオロウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−ヨードウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ヨードウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ヨードウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−ブロモウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ブロモウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ブロモウラシル
とえば以下に示す化合物またはそのを５’−リン酸エス
テルが挙げられる。 １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
ウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）ウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）ウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−フルオロウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−フルオロウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−フルオロウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−ヨードウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ヨードウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ヨードウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−ブロモウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ブロモウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ブロモウラシル
【００１２】１−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−５−クロロウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−クロロウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−クロロウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
チミン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）チミン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）チミン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−エチルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−エチルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−エチルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−クロロエチルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−クロロエチルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−クロロエチルウラシル
フラノシル）−５−クロロウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−クロロウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−クロロウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
チミン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）チミン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）チミン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−エチルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−エチルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−エチルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−クロロエチルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−クロロエチルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−クロロエチルウラシル
【００１３】１−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−５−ビニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ビニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−ブロモビニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ブロモビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ブロモビニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−クロロビニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−クロロビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−クロロビニルウラシル
フラノシル）−５−ビニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ビニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−ブロモビニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ブロモビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ブロモビニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−クロロビニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−クロロビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−クロロビニルウラシル
【００１４】１−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−５−ヨードビニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ヨードビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ヨードビニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−エチニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−エチニルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−エチニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−プロピニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−プロピニルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−プロピニルウラシル
フラノシル）−５−ヨードビニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ヨードビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ヨードビニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−エチニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−エチニルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−エチニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−プロピニルウラシル １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−プロピニルウラシル １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−プロピニルウラシル
【００１５】１−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボ
フラノシル）シトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）シトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）シトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−フルオロシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−フルオロシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−フルオロシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−ヨードシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ヨードシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ヨードシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−ブロモシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ブロモシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ブロモシトシン
フラノシル）シトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）シトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）シトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−フルオロシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−フルオロシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−フルオロシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−ヨードシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ヨードシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ヨードシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−ブロモシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ブロモシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ブロモシトシン
【００１６】１−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−５−クロロシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−クロロシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−クロロシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−メチルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−メチルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−メチルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−エチルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−エチルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−エチルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−クロロエチルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−クロロエチルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−クロロエチルシトシン
フラノシル）−５−クロロシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−クロロシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−クロロシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−メチルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−メチルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−メチルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−エチルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−エチルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−エチルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−クロロエチルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−クロロエチルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−クロロエチルシトシン
【００１７】１−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−５−ビニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ビニルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ビニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−ブロモビニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ブロモビニルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ブロモビニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−クロロビニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−クロロビニルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−クロロビニルシトシン
フラノシル）−５−ビニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ビニルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ビニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−ブロモビニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ブロモビニルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ブロモビニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−クロロビニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−クロロビニルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−クロロビニルシトシン
【００１８】１−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−５−ヨードビニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ヨードビニルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ヨードビニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−エチニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−エチニルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−エチニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−プロピニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−プロピニルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−プロピニルシトシン
フラノシル）−５−ヨードビニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ヨードビニルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ヨードビニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−エチニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−エチニルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−エチニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−プロピニルシトシン １−（４−フルオロメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−プロピニルシトシン １−（２−デオキシ−４−フルオロメチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−プロピニルシトシン
【００１９】本発明化合物は、塩、水和物または溶媒和
物の形態であってもよい。そのような塩としては、Ｒ3
が水素原子である場合には塩酸塩または硫酸塩などの酸
付加物、Ｒ3がリン酸残基である場合にはナトリウム
塩、カリウム塩またはリチウム塩などのアルカリ金属
塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩もしくはア
ンモニウム塩などの薬学的に許容される任意の塩が例示
される。また、水和物または溶媒和物としては、本発明
の化合物またはその塩１分子に対し、０．１〜３．０分
子の水または溶媒が付着したものを例示することができ
る。さらに、本発明の化合物には、α体、β体、互変異
性体などの各種異性体も包含されうる。
物の形態であってもよい。そのような塩としては、Ｒ3
が水素原子である場合には塩酸塩または硫酸塩などの酸
付加物、Ｒ3がリン酸残基である場合にはナトリウム
塩、カリウム塩またはリチウム塩などのアルカリ金属
塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩もしくはア
ンモニウム塩などの薬学的に許容される任意の塩が例示
される。また、水和物または溶媒和物としては、本発明
の化合物またはその塩１分子に対し、０．１〜３．０分
子の水または溶媒が付着したものを例示することができ
る。さらに、本発明の化合物には、α体、β体、互変異
性体などの各種異性体も包含されうる。
【００２０】（２）製造法 本発明化合物は、次に説明する２つ工程により製造する
ことができる。 第１工程；第１工程は、式［ＩＩ］で表される化合物の
６位の水酸基をフッ素原子に置換し、式［ＩＩＩ］で表
される化合物を得る工程である。
ことができる。 第１工程；第１工程は、式［ＩＩ］で表される化合物の
６位の水酸基をフッ素原子に置換し、式［ＩＩＩ］で表
される化合物を得る工程である。
【００２１】
【化３】
【００２２】（式中、Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は水酸基の
保護基を示す。） 原料化合物は、式［ＩＩ］で表されるリボース誘導体で
ある。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7で表される水酸基の保護
基としては、通常使用されるものであればよく、たとえ
ばエーテル系保護基、アシル系保護基、シリル系保護
基、アセタール系保護基などを例示することができる。
より具体的には、エーテル系保護基としては、メチルエ
ーテル、第３級ブチルエーテル、ベンジルエーテル、メ
トキシベンジルエーテル、トリチルエーテルなどを、ア
シル系保護基としてはアセチル、ベンゾイル、ピバロイ
ルなどを、シリル系保護基としてはｔーブチルジメチル
シリル、ｔーブチルジフェニルシリルなどを、アセター
ル系保護基としてはイソプロピリデン、エチリデン、メ
チリデン、ベンジリデン、テトラヒドロピラニル、メト
キシメチルなどをそれぞれ使用することができる。この
ようなリボース誘導体は公知の方法（特開平６ー８０６
８８号）により調製することができる。
保護基を示す。） 原料化合物は、式［ＩＩ］で表されるリボース誘導体で
ある。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7で表される水酸基の保護
基としては、通常使用されるものであればよく、たとえ
ばエーテル系保護基、アシル系保護基、シリル系保護
基、アセタール系保護基などを例示することができる。
より具体的には、エーテル系保護基としては、メチルエ
ーテル、第３級ブチルエーテル、ベンジルエーテル、メ
トキシベンジルエーテル、トリチルエーテルなどを、ア
シル系保護基としてはアセチル、ベンゾイル、ピバロイ
ルなどを、シリル系保護基としてはｔーブチルジメチル
シリル、ｔーブチルジフェニルシリルなどを、アセター
ル系保護基としてはイソプロピリデン、エチリデン、メ
チリデン、ベンジリデン、テトラヒドロピラニル、メト
キシメチルなどをそれぞれ使用することができる。この
ようなリボース誘導体は公知の方法（特開平６ー８０６
８８号）により調製することができる。
【００２３】式［ＩＩ］で表される化合物の６位の水酸
基をフッ素原子に置換する方法としては、ジエチルアミ
ンーヘキサフルオロプロペン付加物、四フッ化硫黄、三
フッ化ジエチルアミノ硫黄のようなフッ素化剤を用いて
水酸基をフッ素原子に置換する方法（Bull. Chem. Soc.
Jpn.,51,1267(1978)、J. Org. Chem.,44,771(1979)、
J. Org. Chem.,40,574(1975)）、または水酸基を一旦ハ
ロゲン化（例えばヨウ素化、臭素化、塩素化）もしくは
スルホン酸エステル化（例えばメタンスルホン酸エステ
ル、トルエンスルホン酸エステル、トリフルオロメタン
スルホン酸エステル）した後、必要によりクラウンエー
テル等の相間移動触媒存在下、フッ素化剤（例えばフッ
化カリウム、フッ化セシウム、フッ化アンモニウム、フ
ッ化テトラブチルアンモニウムなど）と反応させてフッ
素原子を導入する方法（J. Am. Chem. Soc.,96,2250(19
74)、J. Fluorine Chem.,35,677(1987)、Carbohydr. Re
s.,17,269(1971)）を使用することができる。
基をフッ素原子に置換する方法としては、ジエチルアミ
ンーヘキサフルオロプロペン付加物、四フッ化硫黄、三
フッ化ジエチルアミノ硫黄のようなフッ素化剤を用いて
水酸基をフッ素原子に置換する方法（Bull. Chem. Soc.
Jpn.,51,1267(1978)、J. Org. Chem.,44,771(1979)、
J. Org. Chem.,40,574(1975)）、または水酸基を一旦ハ
ロゲン化（例えばヨウ素化、臭素化、塩素化）もしくは
スルホン酸エステル化（例えばメタンスルホン酸エステ
ル、トルエンスルホン酸エステル、トリフルオロメタン
スルホン酸エステル）した後、必要によりクラウンエー
テル等の相間移動触媒存在下、フッ素化剤（例えばフッ
化カリウム、フッ化セシウム、フッ化アンモニウム、フ
ッ化テトラブチルアンモニウムなど）と反応させてフッ
素原子を導入する方法（J. Am. Chem. Soc.,96,2250(19
74)、J. Fluorine Chem.,35,677(1987)、Carbohydr. Re
s.,17,269(1971)）を使用することができる。
【００２４】この中でも三フッ化ジエチルアミノ硫黄に
よるフッ素化法が特に好ましく、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ベンゼン、トルエンなどの溶媒中、必要によ
りアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、式［ＩＩ］
で表される化合物１モルに対して１．１〜５モル好まし
くは１．５〜３モルの三フッ化ジエチルアミノ硫黄を用
い、０〜８０℃好ましくは５０〜６０℃で０．５〜５時
間程度攪拌反応させることにより実施することができ
る。こうして得られた式［ＩＩＩ］の化合物の単離精製
は、通常の保護された糖類の分離精製手段を適宜選択し
て用いればよく、例えば酢酸エチルと飽和炭酸水素ナト
リウム水で分配後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付すことにより行うことができる。
よるフッ素化法が特に好ましく、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ベンゼン、トルエンなどの溶媒中、必要によ
りアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、式［ＩＩ］
で表される化合物１モルに対して１．１〜５モル好まし
くは１．５〜３モルの三フッ化ジエチルアミノ硫黄を用
い、０〜８０℃好ましくは５０〜６０℃で０．５〜５時
間程度攪拌反応させることにより実施することができ
る。こうして得られた式［ＩＩＩ］の化合物の単離精製
は、通常の保護された糖類の分離精製手段を適宜選択し
て用いればよく、例えば酢酸エチルと飽和炭酸水素ナト
リウム水で分配後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付すことにより行うことができる。
【００２５】第２工程；第２工程は、式［ＩＩＩ］で表
される化合物とＢで表される塩基類とを縮合反応に付
し、所望により２’位水酸基をデオキシ化してデオキシ
体とするかまたは立体反転してアラビノ体にし、糖部の
水酸基の保護基を除去し、必要により５’位水酸基をリ
ン酸化して式［Ｉ］で表される化合物を得る工程であ
る。
される化合物とＢで表される塩基類とを縮合反応に付
し、所望により２’位水酸基をデオキシ化してデオキシ
体とするかまたは立体反転してアラビノ体にし、糖部の
水酸基の保護基を除去し、必要により５’位水酸基をリ
ン酸化して式［Ｉ］で表される化合物を得る工程であ
る。
【００２６】
【化４】
【００２７】（式中、Ｂ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，
Ｒ6及びＲ7は前記と同意義。） 式［ＩＩＩ］で表される化合物とＢで表される塩基類と
の縮合は、式［ＩＩＩ］の化合物をルイス酸存在下Ｂで
表される塩基類と反応させることによって行うことがで
きる。Ｂで表される塩基類はシリル化したものを用いて
もよく、このようなシリル化した塩基類は公知の方法、
たとえばヘキサメチルジシラザンとトリメチルクロロシ
ラン中で加熱還流する方法により得ることができる。使
用するルイス酸としては、トリフルオロメタンスルホン
酸トリメチルシリル、四塩化すず、塩化亜鉛、ヨウ化亜
鉛、無水塩化アルミニウムなどが例示される。縮合反応
は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリ
ル、トルエン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒
素などの不活性ガス雰囲気下、式［ＩＩＩ］の化合物１
モルに対しＢで表される塩基類１〜１０モルおよびルイ
ス酸０．１〜１０モルとを用い、−２０〜１５０℃で３
０分〜３時間程度反応させることにより実施することが
できる。
Ｒ6及びＲ7は前記と同意義。） 式［ＩＩＩ］で表される化合物とＢで表される塩基類と
の縮合は、式［ＩＩＩ］の化合物をルイス酸存在下Ｂで
表される塩基類と反応させることによって行うことがで
きる。Ｂで表される塩基類はシリル化したものを用いて
もよく、このようなシリル化した塩基類は公知の方法、
たとえばヘキサメチルジシラザンとトリメチルクロロシ
ラン中で加熱還流する方法により得ることができる。使
用するルイス酸としては、トリフルオロメタンスルホン
酸トリメチルシリル、四塩化すず、塩化亜鉛、ヨウ化亜
鉛、無水塩化アルミニウムなどが例示される。縮合反応
は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリ
ル、トルエン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒
素などの不活性ガス雰囲気下、式［ＩＩＩ］の化合物１
モルに対しＢで表される塩基類１〜１０モルおよびルイ
ス酸０．１〜１０モルとを用い、−２０〜１５０℃で３
０分〜３時間程度反応させることにより実施することが
できる。
【００２８】２’位水酸基のデオキシ化は、２’位水酸
基をハロゲン体（ヨウ素、臭素、塩素）、フェノキシチ
オカルボニル体、チオカルボニルイミダゾール体、メチ
ルジチオカルボネート体等に変換した後、ラジカル開始
剤存在下、ラジカル還元剤により還元することによって
行うことができる。例えば、フェノキシチオカルボニル
体に導いてデオキシ化する場合、フェノキシチオカルボ
ニル化反応は、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガ
ス雰囲気下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジ
クロロメタン等の有機溶媒中、ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジン等の塩基共存下、２’位水酸基の保護基の
み除去された上記縮合物１モルに対してクロロチオノギ
酸フェニル１〜１０モル、好ましくは１．１〜２モル用
い、０〜５０℃で０．５〜５時間程度攪拌反応させるこ
とにより実施することができる。続けて行う還元反応
は、トルエン、ベンゼン等の有機溶媒中、必要によりア
ルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、アゾビスイソブ
チロニトリル等のラジカル開始剤存在下、上記フェノキ
シチオカルボニル体１モルに対して水素化トリブチルス
ズ等のラジカル還元剤１〜１０モル、好ましくは２〜５
モル用い、５０〜１５０℃で１〜５時間程度攪拌反応さ
せることにより実施される。
基をハロゲン体（ヨウ素、臭素、塩素）、フェノキシチ
オカルボニル体、チオカルボニルイミダゾール体、メチ
ルジチオカルボネート体等に変換した後、ラジカル開始
剤存在下、ラジカル還元剤により還元することによって
行うことができる。例えば、フェノキシチオカルボニル
体に導いてデオキシ化する場合、フェノキシチオカルボ
ニル化反応は、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガ
ス雰囲気下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジ
クロロメタン等の有機溶媒中、ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジン等の塩基共存下、２’位水酸基の保護基の
み除去された上記縮合物１モルに対してクロロチオノギ
酸フェニル１〜１０モル、好ましくは１．１〜２モル用
い、０〜５０℃で０．５〜５時間程度攪拌反応させるこ
とにより実施することができる。続けて行う還元反応
は、トルエン、ベンゼン等の有機溶媒中、必要によりア
ルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、アゾビスイソブ
チロニトリル等のラジカル開始剤存在下、上記フェノキ
シチオカルボニル体１モルに対して水素化トリブチルス
ズ等のラジカル還元剤１〜１０モル、好ましくは２〜５
モル用い、５０〜１５０℃で１〜５時間程度攪拌反応さ
せることにより実施される。
【００２９】２’位水酸基の立体反転は、２，２’−ア
ンヒドロシクロヌクレオシドに変換後、加水分解するこ
とによって行うことができる。アンヒドロシクロ化反応
は、２’位水酸基をスルホン酸エステル体に誘導した後
塩基で処理するか、三フッ化ジエチルアミノ硫黄等のフ
ッ素化剤で処理することによって行うことができる。例
えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄によりアンヒドロシ
クロ化する場合、ジクロロメタン、トルエン等の有機溶
媒中、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気
下、２’位水酸基の保護基のみ除去された上記縮合物１
モルに対して三フッ化ジエチルアミノ硫黄１．１〜５モ
ル、好ましくは１．５〜２モル用い、０℃〜室温で５分
〜２時間程度反応させることにより実施することができ
る。続けて行う加水分解反応は、適当な塩基または酸触
媒を用いて行うことができ、例えば塩基触媒を用いる場
合、エタノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒
中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在
下、室温〜１００℃で３０分〜５時間程度反応させるこ
とにより実施できる。
ンヒドロシクロヌクレオシドに変換後、加水分解するこ
とによって行うことができる。アンヒドロシクロ化反応
は、２’位水酸基をスルホン酸エステル体に誘導した後
塩基で処理するか、三フッ化ジエチルアミノ硫黄等のフ
ッ素化剤で処理することによって行うことができる。例
えば、三フッ化ジエチルアミノ硫黄によりアンヒドロシ
クロ化する場合、ジクロロメタン、トルエン等の有機溶
媒中、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気
下、２’位水酸基の保護基のみ除去された上記縮合物１
モルに対して三フッ化ジエチルアミノ硫黄１．１〜５モ
ル、好ましくは１．５〜２モル用い、０℃〜室温で５分
〜２時間程度反応させることにより実施することができ
る。続けて行う加水分解反応は、適当な塩基または酸触
媒を用いて行うことができ、例えば塩基触媒を用いる場
合、エタノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒
中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在
下、室温〜１００℃で３０分〜５時間程度反応させるこ
とにより実施できる。
【００３０】また、目的化合物のＢが４位にアミノ基を
有するピリミジン塩基である化合物の場合には、４位に
水酸基を有するピリミジン塩基である化合物から公知の
方法により変換することも可能である。具体的には、４
位の水酸基をクロル体、シリルオキシ体、アルキルオキ
シ体、スルホニルオキシ体、チオ体、アルキルチオ体、
トリアゾール体等に変換した後、アンモニアと反応させ
ればよく、例えばトリアゾール体を経由して変換する場
合、トリエチルアミン等の塩基およびオキシ塩化リン、
４ークロロフェニルホスホロジクロリデート等のリン酸
化剤の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ピリジン等の有機溶媒中（ただし、
ピリジンを使用する場合には必ずしもトリエチルアミン
等の塩基を共存させなくてもよい）、必要によりアルゴ
ン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、上記縮合物１モルに
対して１，２，４−トリアゾール１〜２０モル、好まし
くは２〜１０モルを用い、０℃〜室温で１２〜７２時間
程度攪拌反応させた後、反応混合物にアンモニア水を適
量加え、０℃〜室温で１〜１２時間程度攪拌反応させる
ことによって実施できる。
有するピリミジン塩基である化合物の場合には、４位に
水酸基を有するピリミジン塩基である化合物から公知の
方法により変換することも可能である。具体的には、４
位の水酸基をクロル体、シリルオキシ体、アルキルオキ
シ体、スルホニルオキシ体、チオ体、アルキルチオ体、
トリアゾール体等に変換した後、アンモニアと反応させ
ればよく、例えばトリアゾール体を経由して変換する場
合、トリエチルアミン等の塩基およびオキシ塩化リン、
４ークロロフェニルホスホロジクロリデート等のリン酸
化剤の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ピリジン等の有機溶媒中（ただし、
ピリジンを使用する場合には必ずしもトリエチルアミン
等の塩基を共存させなくてもよい）、必要によりアルゴ
ン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、上記縮合物１モルに
対して１，２，４−トリアゾール１〜２０モル、好まし
くは２〜１０モルを用い、０℃〜室温で１２〜７２時間
程度攪拌反応させた後、反応混合物にアンモニア水を適
量加え、０℃〜室温で１〜１２時間程度攪拌反応させる
ことによって実施できる。
【００３１】このようにして得られたヌクレオシドの糖
部水酸基の保護基を除去し、Ｒ3が水素である本発明化
合物を得る。水酸基の保護基の除去は、使用した保護基
に応じ、酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フッ化テ
トラブチルアンモニウム処理、接触還元などの通常の処
理方法から適宜選択して行えばよい。また、Ｒ3がモノ
リン酸残基、ジリン酸残基などのリン酸残基である化合
物を得る場合には、Ｒ3が水素原子である化合物をオキ
シ塩化リン、テトラクロロピロリン酸などのヌクレオシ
ドの５’位の選択的なリン酸化に使用されるリン酸化剤
と反応させることにより、遊離酸型または塩型の目的化
合物を得ることができる。本発明化合物は、一般のヌク
レオシド、ヌクレオチドの単離精製に使用されている方
法（例えば、再結晶法、イオン交換カラムクロマトグラ
フィー、吸着カラムクロマトグラフィーなど）を適宜組
み合せて分離精製することができる。このようにして得
られた化合物は、必要に応じて塩型とすることもでき
る。
部水酸基の保護基を除去し、Ｒ3が水素である本発明化
合物を得る。水酸基の保護基の除去は、使用した保護基
に応じ、酸性加水分解、アルカリ性加水分解、フッ化テ
トラブチルアンモニウム処理、接触還元などの通常の処
理方法から適宜選択して行えばよい。また、Ｒ3がモノ
リン酸残基、ジリン酸残基などのリン酸残基である化合
物を得る場合には、Ｒ3が水素原子である化合物をオキ
シ塩化リン、テトラクロロピロリン酸などのヌクレオシ
ドの５’位の選択的なリン酸化に使用されるリン酸化剤
と反応させることにより、遊離酸型または塩型の目的化
合物を得ることができる。本発明化合物は、一般のヌク
レオシド、ヌクレオチドの単離精製に使用されている方
法（例えば、再結晶法、イオン交換カラムクロマトグラ
フィー、吸着カラムクロマトグラフィーなど）を適宜組
み合せて分離精製することができる。このようにして得
られた化合物は、必要に応じて塩型とすることもでき
る。
【００３２】（３）用途 本発明化合物は、後述の試験例に示すように優れた抗腫
瘍作用を有することから、これらを有効成分とする本発
明薬剤は、ガンの治療に有用である。本発明組成物の有
効成分である本発明化合物の投与量は、患者の年齢、体
重、疾病、患者の重篤度、薬物による忍容性、投与方法
などにより異なり、これらの条件を総合した上で適宜決
定されるものであるが、通常１日当たり０．００１〜１
０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重の範囲内から選ばれ、一回または複数回に
分けて投与される。投与方法は、経口、非経口、経腸、
局所投与などのいずれの経路によっても投与することが
できる。
瘍作用を有することから、これらを有効成分とする本発
明薬剤は、ガンの治療に有用である。本発明組成物の有
効成分である本発明化合物の投与量は、患者の年齢、体
重、疾病、患者の重篤度、薬物による忍容性、投与方法
などにより異なり、これらの条件を総合した上で適宜決
定されるものであるが、通常１日当たり０．００１〜１
０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重の範囲内から選ばれ、一回または複数回に
分けて投与される。投与方法は、経口、非経口、経腸、
局所投与などのいずれの経路によっても投与することが
できる。
【００３３】本発明の化合物の製剤化に際しては、通常
使用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む
組成物として使用するのが普通である。担体としては、
乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスタ
ーチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの
個体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリ
ドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、
プロピレングリコール、水などの液状担体を例示するこ
とができる。剤型としては任意の形態を採ることがで
き、たとえば個体状担体を使用する場合には錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル化剤、座剤、トローチ剤などを、
液状担体を使用する場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注
射などをそれぞれ例示することができる。
使用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む
組成物として使用するのが普通である。担体としては、
乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスタ
ーチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの
個体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリ
ドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、
プロピレングリコール、水などの液状担体を例示するこ
とができる。剤型としては任意の形態を採ることがで
き、たとえば個体状担体を使用する場合には錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル化剤、座剤、トローチ剤などを、
液状担体を使用する場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注
射などをそれぞれ例示することができる。
【００３４】
【発明の効果】本発明化合物は、優れた抗腫瘍作用を有
し、医薬品としての開発が期待されるものである。
し、医薬品としての開発が期待されるものである。
【００３５】
【実施例】以下、本発明を合成例、試験例、製剤例など
をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって
何等限定されるものではない。 合成例１：４’−フルオロメチルウリジン［式［Ｉ］、
Ｂ＝ウラシル、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ］の合成 （１）３，５−ジベンジル−４−フルオロメチル−１，
２−イソプロピリデン−α−Ｄーリボフラノース［式
［ＩＩＩ］、Ｒ4＝Ｒ5＝Ｃ（Ｍｅ）2、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｂ
ｎ］の合成 三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（２．６５ｍ
ｌ，２０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、０
℃、アルゴン雰囲気攪拌下３，５−ジベンジル−４−ヒ
ドロキシメチル−１，２−イソプロピリデン−α−Ｄー
リボフラノース［式［ＩＩ］、Ｒ4＝Ｒ5＝Ｃ（Ｍ
ｅ）2、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｂｎ］（４．０２ｇ，１０ｍｍｏ
ｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温下で
０．５時間、６０℃で３時間攪拌した。室温まで戻した
後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、しばら
く攪拌してから酢酸エチルで抽出した。有機層を水で１
回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（２３０ｇ）に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１
０：１〜５：１）で溶出し、目的物を１．８７ｇ（収率
４７％）得た。
をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって
何等限定されるものではない。 合成例１：４’−フルオロメチルウリジン［式［Ｉ］、
Ｂ＝ウラシル、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ］の合成 （１）３，５−ジベンジル−４−フルオロメチル−１，
２−イソプロピリデン−α−Ｄーリボフラノース［式
［ＩＩＩ］、Ｒ4＝Ｒ5＝Ｃ（Ｍｅ）2、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｂ
ｎ］の合成 三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（２．６５ｍ
ｌ，２０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、０
℃、アルゴン雰囲気攪拌下３，５−ジベンジル−４−ヒ
ドロキシメチル−１，２−イソプロピリデン−α−Ｄー
リボフラノース［式［ＩＩ］、Ｒ4＝Ｒ5＝Ｃ（Ｍ
ｅ）2、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｂｎ］（４．０２ｇ，１０ｍｍｏ
ｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温下で
０．５時間、６０℃で３時間攪拌した。室温まで戻した
後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、しばら
く攪拌してから酢酸エチルで抽出した。有機層を水で１
回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（２３０ｇ）に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１
０：１〜５：１）で溶出し、目的物を１．８７ｇ（収率
４７％）得た。
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ：Ｊ
（Ｈｚ））：７．３７−７．２３（１０Ｈ，ｍ，２×Ｐ
ｈ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１−
Ｈ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４８．６，１０．０
Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｆ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．
０Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｈ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４
７．１，１０．２Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｆ），４．６１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，３．４，１．５Ｈｚ，２’−
Ｈ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ2
Ｐｈ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，ＣＨ
2 Ｐｈ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｃ
Ｈ2 Ｐｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．
７Ｈｚ，３’−Ｈ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．５，２．０Ｈｚ，ＣＨＨ’ＯＢｎ），３．５４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，ＣＨＨ’ＯＢ
ｎ），１．６３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．３５（３Ｈ，
ｓ，Ｍｅ）
（Ｈｚ））：７．３７−７．２３（１０Ｈ，ｍ，２×Ｐ
ｈ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１−
Ｈ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４８．６，１０．０
Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｆ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．
０Ｈｚ，ＣＨ2 Ｐｈ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４
７．１，１０．２Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｆ），４．６１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，３．４，１．５Ｈｚ，２’−
Ｈ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ2
Ｐｈ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，ＣＨ
2 Ｐｈ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｃ
Ｈ2 Ｐｈ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．
７Ｈｚ，３’−Ｈ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．５，２．０Ｈｚ，ＣＨＨ’ＯＢｎ），３．５４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，ＣＨＨ’ＯＢ
ｎ），１．６３（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．３５（３Ｈ，
ｓ，Ｍｅ）
【００３７】（２）４’−フルオロメチルウリジン［式
［Ｉ］、Ｂ＝ウラシル、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ］の
合成 ３，５−ジベンジル−４−フルオロメチル−１，２−イ
ソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノース（１．８７
ｇ，４．６５ｍｍｏｌ），酢酸（４２ｍｌ）および無水
酢酸（４．７ｍｌ）の混合溶液に濃硫酸（０．０４ｍ
ｌ）を加え、室温下で５時間攪拌した。反応液を氷水に
注ぎ０．５時間程攪拌した後、クロロホルムで抽出し
た。有機層を水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水で１
回、飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ
4で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、さらにトルエンで２
回共沸した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（１００ｇ）に付し、ｎーヘキサン：酢酸エチル
（８：１〜５：１）で溶出し、１，２−ジアセチル体を
１．７３ｇ（収率８３％）得た。
［Ｉ］、Ｂ＝ウラシル、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｈ、Ｒ2＝ＯＨ］の
合成 ３，５−ジベンジル−４−フルオロメチル−１，２−イ
ソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノース（１．８７
ｇ，４．６５ｍｍｏｌ），酢酸（４２ｍｌ）および無水
酢酸（４．７ｍｌ）の混合溶液に濃硫酸（０．０４ｍ
ｌ）を加え、室温下で５時間攪拌した。反応液を氷水に
注ぎ０．５時間程攪拌した後、クロロホルムで抽出し
た。有機層を水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水で１
回、飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ
4で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、さらにトルエンで２
回共沸した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（１００ｇ）に付し、ｎーヘキサン：酢酸エチル
（８：１〜５：１）で溶出し、１，２−ジアセチル体を
１．７３ｇ（収率８３％）得た。
【００３８】ウラシル（０．０４７ｇ，０．４１７ｍｍ
ｏｌ）のヘキサメチルジシラザン（１．５ｍｌ）懸濁液
にトリメチルクロロシラン（０．０３ｍｌ）を加え、一
夜加熱還流した。室温に戻した後減圧下濃縮し、残留物
と１，２ージアセチル体（０．１５６ｇ，０．３５ｍｍ
ｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１．５ｍｌ）に溶解
した。この溶液に０℃，アルゴン雰囲気攪拌下トリメチ
ルシリルトリフレート（０．１１ｍｌ，０．５７１ｍｍ
ｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．３ｍｌ）溶液を
滴下し、室温下で２時間攪拌した後、クロロホルム
（１．５ｍｌ）−飽和炭酸水素ナトリウム水（１．５ｍ
ｌ）を加えしばらく攪拌した。セライトろ過を行った
後、ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和塩化ナ
トリウム水で１回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、減
圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（９ｇ）に付し、ｎーヘキサン：酢酸エチル
（３：２〜１：１）で溶出し、保護基を有する目的化合
物を０．１５８ｇ（収率９１％）得た。
ｏｌ）のヘキサメチルジシラザン（１．５ｍｌ）懸濁液
にトリメチルクロロシラン（０．０３ｍｌ）を加え、一
夜加熱還流した。室温に戻した後減圧下濃縮し、残留物
と１，２ージアセチル体（０．１５６ｇ，０．３５ｍｍ
ｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１．５ｍｌ）に溶解
した。この溶液に０℃，アルゴン雰囲気攪拌下トリメチ
ルシリルトリフレート（０．１１ｍｌ，０．５７１ｍｍ
ｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．３ｍｌ）溶液を
滴下し、室温下で２時間攪拌した後、クロロホルム
（１．５ｍｌ）−飽和炭酸水素ナトリウム水（１．５ｍ
ｌ）を加えしばらく攪拌した。セライトろ過を行った
後、ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和塩化ナ
トリウム水で１回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、減
圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（９ｇ）に付し、ｎーヘキサン：酢酸エチル
（３：２〜１：１）で溶出し、保護基を有する目的化合
物を０．１５８ｇ（収率９１％）得た。
【００３９】保護基を有する目的化合物（０．１５３
ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．７ｍｌ）
溶液に室温攪拌下無水炭酸カリウム（０．１２７ｇ，
０．９２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。
酢酸で中和後、減圧下溶媒を留去し、適量の水を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水で１回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（７ｇ）に付し、ｎーヘキサン：酢酸エチル（１：
１）およびクロロホルム：メタノール（５０：１）で溶
出し、脱アセチル体を０．１２８ｇ（収率９１％）得
た。この脱アセチル体（１．１８ｇ，２．５９ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（７２ｍｌ）溶液に水酸化パラジウム
オンカーボン（０．４７２ｇ）を加え、水素雰囲気下室
温にて３時間激しく攪拌した。触媒をセライトろ別し、
メタノールで数回洗浄し、ろ液および洗液を減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２
０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール（１０：１〜
３：１）で溶出し、脱保護された目的物を０．６７ｇ
（収率９４％）得た。
ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．７ｍｌ）
溶液に室温攪拌下無水炭酸カリウム（０．１２７ｇ，
０．９２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。
酢酸で中和後、減圧下溶媒を留去し、適量の水を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水で１回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、減圧下溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（７ｇ）に付し、ｎーヘキサン：酢酸エチル（１：
１）およびクロロホルム：メタノール（５０：１）で溶
出し、脱アセチル体を０．１２８ｇ（収率９１％）得
た。この脱アセチル体（１．１８ｇ，２．５９ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（７２ｍｌ）溶液に水酸化パラジウム
オンカーボン（０．４７２ｇ）を加え、水素雰囲気下室
温にて３時間激しく攪拌した。触媒をセライトろ別し、
メタノールで数回洗浄し、ろ液および洗液を減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２
０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール（１０：１〜
３：１）で溶出し、脱保護された目的物を０．６７ｇ
（収率９４％）得た。
【００４０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐ
ｍ：Ｊ（Ｈｚ））：１１．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｎ
Ｈ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６−
Ｈ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５−
Ｈ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１’−
Ｈ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＯＨ），
５．３２−５．２７（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ），４．５７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４６．９，９．８Ｈｚ，ＣＨＨ’
Ｆ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４９．３，９．８Ｈ
ｚ，ＣＨＨ’Ｆ），４．２７−４．２０（１Ｈ，ｍ，
２’−Ｈ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，
３’−Ｈ），３．６１−３．４９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 Ｏ
Ｈ）
ｍ：Ｊ（Ｈｚ））：１１．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｎ
Ｈ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６−
Ｈ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５−
Ｈ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１’−
Ｈ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＯＨ），
５．３２−５．２７（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ），４．５７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４６．９，９．８Ｈｚ，ＣＨＨ’
Ｆ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４９．３，９．８Ｈ
ｚ，ＣＨＨ’Ｆ），４．２７−４．２０（１Ｈ，ｍ，
２’−Ｈ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，
３’−Ｈ），３．６１−３．４９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 Ｏ
Ｈ）
【００４１】合成例２：２’−デオキシ−４’−フルオ
ロメチルシチジン［式［Ｉ］、Ｂ＝シトシン、Ｒ1＝Ｒ2
＝Ｒ3＝Ｈ］の合成 ４’−フルオロメチルウリジン（０．４９ｇ，１．７８
ｍｍｏｌ）の加熱還流されたアセトニトリル懸濁液に臭
化アセチル（０．７６ｍｌ，１０．３ｍｍｏｌ）を滴下
した。同温度で３０分間攪拌した後、室温まで冷却し、
減圧下溶媒を留去した。残留物を適量の酢酸エチルに溶
解し、水で２回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、減圧
下溶媒を留去してブロモ体０．７５６ｇを得た。ブロモ
体（０．７５６ｇ）、２，２’−アゾビスイソブチロニ
トリル（０．２９４ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）および水素
化トリブチルスズ（０．９６ｍｌ，３．５６ｍｍｏｌ）
のトルエン溶液（３５．５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下、
８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却し、減圧下溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（６５ｇ）に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
（２：３）およびクロロホルム：メタノール（５０：
１）で溶出し、脱ブロモ体を０．５６ｇ得た。
ロメチルシチジン［式［Ｉ］、Ｂ＝シトシン、Ｒ1＝Ｒ2
＝Ｒ3＝Ｈ］の合成 ４’−フルオロメチルウリジン（０．４９ｇ，１．７８
ｍｍｏｌ）の加熱還流されたアセトニトリル懸濁液に臭
化アセチル（０．７６ｍｌ，１０．３ｍｍｏｌ）を滴下
した。同温度で３０分間攪拌した後、室温まで冷却し、
減圧下溶媒を留去した。残留物を適量の酢酸エチルに溶
解し、水で２回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、減圧
下溶媒を留去してブロモ体０．７５６ｇを得た。ブロモ
体（０．７５６ｇ）、２，２’−アゾビスイソブチロニ
トリル（０．２９４ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）および水素
化トリブチルスズ（０．９６ｍｌ，３．５６ｍｍｏｌ）
のトルエン溶液（３５．５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下、
８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却し、減圧下溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（６５ｇ）に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
（２：３）およびクロロホルム：メタノール（５０：
１）で溶出し、脱ブロモ体を０．５６ｇ得た。
【００４２】脱ブロモ体（０．５６ｇ）のピリジン（１
０．７ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で４−クロ
ルフェニルホスホロジクロリデート（０．５８ｍｌ，
３．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度下で５分間攪拌した。
続けて１，２，４−トリアゾール（０．８４９ｇ，１
２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２日間攪拌した。減
圧下溶媒を留去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水
（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物をトルエン
で１回共沸した。共沸残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（５５ｇ）に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル：エタノール（２０：４０：１）で溶出し、トリア
ゾール体を０．４８ｇ得た。トリアゾール体（０．４８
ｇ）を２５％アンモニア水ージオキサン（４．６ｍｌ／
１３．７ｍｌ）混合液に溶解し、密栓をして室温で４時
間攪拌した。減圧下濃縮し、氷冷した残留物に飽和メタ
ノール性アンモニア（１８．３ｍｌ）を加え、密栓をし
て室温で１２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ）に
付し、クロロホルム：メタノール（７：１〜３：１）で
溶出し、目的物を０．２５ｇ（収率５４％）得た。
０．７ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、０℃で４−クロ
ルフェニルホスホロジクロリデート（０．５８ｍｌ，
３．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度下で５分間攪拌した。
続けて１，２，４−トリアゾール（０．８４９ｇ，１
２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２日間攪拌した。減
圧下溶媒を留去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水
（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物をトルエン
で１回共沸した。共沸残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（５５ｇ）に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル：エタノール（２０：４０：１）で溶出し、トリア
ゾール体を０．４８ｇ得た。トリアゾール体（０．４８
ｇ）を２５％アンモニア水ージオキサン（４．６ｍｌ／
１３．７ｍｌ）混合液に溶解し、密栓をして室温で４時
間攪拌した。減圧下濃縮し、氷冷した残留物に飽和メタ
ノール性アンモニア（１８．３ｍｌ）を加え、密栓をし
て室温で１２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ）に
付し、クロロホルム：メタノール（７：１〜３：１）で
溶出し、目的物を０．２５ｇ（収率５４％）得た。
【００４３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐ
ｍ：Ｊ（Ｈｚ））：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，６−Ｈ），７．１４，７．０７（ｔｏｔａｌ ２
Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ2），６．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，１’−Ｈ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，５−Ｈ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ，ＯＨ），５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｏ
Ｈ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．４，９．８Ｈ
ｚ，ＣＨＨ’Ｆ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４８．
３，９．８Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｆ），４．３９−４．３４
（１Ｈ，ｍ，３’−Ｈ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１１．２，４．８Ｈｚ，ＣＨＨ’ＯＨ），３．４７（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９，２．０Ｈｚ，ＣＨ
Ｈ’ＯＨ），２．１９−２．０５（２Ｈ，ｍ，２’−
Ｈ）
ｍ：Ｊ（Ｈｚ））：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，６−Ｈ），７．１４，７．０７（ｔｏｔａｌ ２
Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ2），６．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，１’−Ｈ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，５−Ｈ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ，ＯＨ），５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｏ
Ｈ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．４，９．８Ｈ
ｚ，ＣＨＨ’Ｆ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４８．
３，９．８Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｆ），４．３９−４．３４
（１Ｈ，ｍ，３’−Ｈ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１１．２，４．８Ｈｚ，ＣＨＨ’ＯＨ），３．４７（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９，２．０Ｈｚ，ＣＨ
Ｈ’ＯＨ），２．１９−２．０５（２Ｈ，ｍ，２’−
Ｈ）
【００４４】合成例３：４’−フルオロメチルシチジン
［式［Ｉ］、Ｂ＝シトシン、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｈ、Ｒ2＝Ｏ
Ｈ］ ３，５ージベンジルー４ーフルオロメチルー１，２ーイ
ソプロピリデン−α−Ｄーリボフラノースとウラシルを
用い、合成例１記載の方法と同様の方法で２’ーアセチ
ルー３’，５’ージベンジルー４’ーフルオロメチルウ
リジンに変換した。２’ーアセチルー３’，５’ージベ
ンジルー４’ーフルオロメチルウリジン（０．０５ｇ，
０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６８ｍｌ）溶
液に−７８℃、アルゴン雰囲気攪拌下三臭化ホウ素
（０．０９５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、−４５℃で
３時間攪拌した。反応溶液にメタノ−ル（０．７５ｍ
ｌ）−ジクロロメタン（０．７５ｍｌ）加え、室温に戻
した後、減圧下溶媒を留去し、残留物をメタノールで３
回、クロロホルムで２回共沸した。共沸残留物をピリジ
ン（２．５ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（０．１３ｍｌ）
とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．９ｍｇ）を加
え、室温、アルゴン雰囲気下で４時間攪拌した。水を加
え１５分間程攪拌した後、減圧下濃縮した。水を加えた
後、酢酸エチル抽出を行ない、有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（５ｇ）に付し、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル（１：１−２：３）で溶出し、トリアセチル
体を０．０３６ｇ（９０％）得た。
［式［Ｉ］、Ｂ＝シトシン、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｈ、Ｒ2＝Ｏ
Ｈ］ ３，５ージベンジルー４ーフルオロメチルー１，２ーイ
ソプロピリデン−α−Ｄーリボフラノースとウラシルを
用い、合成例１記載の方法と同様の方法で２’ーアセチ
ルー３’，５’ージベンジルー４’ーフルオロメチルウ
リジンに変換した。２’ーアセチルー３’，５’ージベ
ンジルー４’ーフルオロメチルウリジン（０．０５ｇ，
０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６８ｍｌ）溶
液に−７８℃、アルゴン雰囲気攪拌下三臭化ホウ素
（０．０９５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、−４５℃で
３時間攪拌した。反応溶液にメタノ−ル（０．７５ｍ
ｌ）−ジクロロメタン（０．７５ｍｌ）加え、室温に戻
した後、減圧下溶媒を留去し、残留物をメタノールで３
回、クロロホルムで２回共沸した。共沸残留物をピリジ
ン（２．５ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（０．１３ｍｌ）
とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．９ｍｇ）を加
え、室温、アルゴン雰囲気下で４時間攪拌した。水を加
え１５分間程攪拌した後、減圧下濃縮した。水を加えた
後、酢酸エチル抽出を行ない、有機層を飽和塩化ナトリ
ウム水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（５ｇ）に付し、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル（１：１−２：３）で溶出し、トリアセチル
体を０．０３６ｇ（９０％）得た。
【００４５】トリアセチル体（０．０５４ｇ，０．１３
４ｍｍｏｌ）のピリジン（０．６７ｍｌ）溶液に０℃，
アルゴン雰囲気攪拌下４−クロロフェニルホスホロジク
ロリデート（０．０４３ｍｌ，０．２６８ｍｍｏｌ）を
滴下し、続いて、１，２，４−トリアゾール（０．０５
５ｇ，０．８０４ｍｍｏｌ）を手早く加え、室温で一夜
攪拌した。水を加え１０分間程攪拌した後、減圧下濃縮
した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルム
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、残留物をショートシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（４０：
１）で溶出し、粗トリアゾール体を０．０４２ｇ得た。
粗トリアゾール体をジオキサン（０．５７ｍｌ）に溶解
し、アンモニア水（１．１４ｍｌ）を加え、密栓して室
温で２．５日間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残
留物をＯＤＳ逆相カラムクロマトグラフィー（２０ｇ）
に付し、水で溶出し、目的物を０．０２ｇ（５４％）得
た。
４ｍｍｏｌ）のピリジン（０．６７ｍｌ）溶液に０℃，
アルゴン雰囲気攪拌下４−クロロフェニルホスホロジク
ロリデート（０．０４３ｍｌ，０．２６８ｍｍｏｌ）を
滴下し、続いて、１，２，４−トリアゾール（０．０５
５ｇ，０．８０４ｍｍｏｌ）を手早く加え、室温で一夜
攪拌した。水を加え１０分間程攪拌した後、減圧下濃縮
した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルム
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、残留物をショートシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（４０：
１）で溶出し、粗トリアゾール体を０．０４２ｇ得た。
粗トリアゾール体をジオキサン（０．５７ｍｌ）に溶解
し、アンモニア水（１．１４ｍｌ）を加え、密栓して室
温で２．５日間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残
留物をＯＤＳ逆相カラムクロマトグラフィー（２０ｇ）
に付し、水で溶出し、目的物を０．０２ｇ（５４％）得
た。
【００４６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐ
ｍ：Ｊ（Ｈｚ））：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，６−Ｈ），７．１７（２Ｈ，ｂｒ ｄ，ＮＨ2），
５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５−Ｈ），５．
７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１’−Ｈ），５．２
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＯＨ），５．２４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），５．２１（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４６．９，１０．３Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｆ），４．４７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４９．３，１０．３Ｈｚ，ＣＨＨ’
Ｆ），４．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，５．４Ｈ
ｚ，２’−Ｈ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ，３’−Ｈ），３．４８−３．５８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
2ＯＨ）
ｍ：Ｊ（Ｈｚ））：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，６−Ｈ），７．１７（２Ｈ，ｂｒ ｄ，ＮＨ2），
５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５−Ｈ），５．
７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１’−Ｈ），５．２
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＯＨ），５．２４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），５．２１（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４６．９，１０．３Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｆ），４．４７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４９．３，１０．３Ｈｚ，ＣＨＨ’
Ｆ），４．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，５．４Ｈ
ｚ，２’−Ｈ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ，３’−Ｈ），３．４８−３．５８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
2ＯＨ）
【００４７】合成例４：４’−フルオロメチルアラビノ
シルシトシン［式［Ｉ］、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ、Ｒ1＝ＯＨ］ ３，５ージベンジルー４ーフルオロメチルー１，２ーイ
ソプロピリデン−α−Ｄーリボフラノースとウラシルを
用い、合成例１記載の方法と同様の方法で２’ーアセチ
ルー３’，５’ージベンジルー４’ーフルオロメチルウ
リジンに変換した。２’ーアセチルー３’，５’ージベ
ンジルー４’ーフルオロメチルウリジン（０．１ｇ，
０．２０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．１ｍｌ）溶液
に室温攪拌下無水炭酸カリウム（０．０８３ｇ，０．６
０１ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２時間攪拌した。酢
酸で中和後、減圧下溶媒を留去し、水を加え酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で１回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：
１），ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−エタノール（２０：
２０：１）で溶出し、粗脱アセチル体を０．０９３ｇ得
た。
シルシトシン［式［Ｉ］、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ、Ｒ1＝ＯＨ］ ３，５ージベンジルー４ーフルオロメチルー１，２ーイ
ソプロピリデン−α−Ｄーリボフラノースとウラシルを
用い、合成例１記載の方法と同様の方法で２’ーアセチ
ルー３’，５’ージベンジルー４’ーフルオロメチルウ
リジンに変換した。２’ーアセチルー３’，５’ージベ
ンジルー４’ーフルオロメチルウリジン（０．１ｇ，
０．２０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．１ｍｌ）溶液
に室温攪拌下無水炭酸カリウム（０．０８３ｇ，０．６
０１ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２時間攪拌した。酢
酸で中和後、減圧下溶媒を留去し、水を加え酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で１回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去した。残留物をショートシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：
１），ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−エタノール（２０：
２０：１）で溶出し、粗脱アセチル体を０．０９３ｇ得
た。
【００４８】粗脱アセチル体をジクロロメタン（２．８
ｍｌ）に溶解し、０℃，アルゴン雰囲気攪拌下三フッ化
ジエチルアミノ硫黄（０．０５４ｍｌ，０．４０９ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。室温にて３０分間攪拌した後、トリ
エチルアミン（０．１１ｍｌ）を加え反応を停止後、減
圧下溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンで３回共沸
した。共沸残留物をエタノ−ル（６．３ｍｌ）に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．８６ｍｌ）を加え、５
時間加熱還流した。１Ｎ水酸化ナトリウム（０．８６ｍ
ｌ）を加え、更に１．５時間加熱還流させた後、室温ま
で冷却し、酢酸で中和し、減圧下濃縮した後、水を適量
加え、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム
水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（５ｇ）に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：１），ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−エタノール
（２０：２０：１）で溶出し、加水分解体を０．０６５
ｇ（７１％）得た。
ｍｌ）に溶解し、０℃，アルゴン雰囲気攪拌下三フッ化
ジエチルアミノ硫黄（０．０５４ｍｌ，０．４０９ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。室温にて３０分間攪拌した後、トリ
エチルアミン（０．１１ｍｌ）を加え反応を停止後、減
圧下溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンで３回共沸
した。共沸残留物をエタノ−ル（６．３ｍｌ）に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．８６ｍｌ）を加え、５
時間加熱還流した。１Ｎ水酸化ナトリウム（０．８６ｍ
ｌ）を加え、更に１．５時間加熱還流させた後、室温ま
で冷却し、酢酸で中和し、減圧下濃縮した後、水を適量
加え、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム
水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（５ｇ）に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：１），ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−エタノール
（２０：２０：１）で溶出し、加水分解体を０．０６５
ｇ（７１％）得た。
【００４９】加水分解体（０．１４２ｇ，０．３１１ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に−７８℃，
アルゴン雰囲気攪拌下三臭化ホウ素（０．１８ｍｌ，
１．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２時間攪拌し
た。反応溶液にメタノ−ル（３．９ｍｌ）−ジクロロメ
タン（２ｍｌ）加え、室温に戻した後、減圧下溶媒を留
去し、残留物をメタノールで３回、クロロホルムで２回
共沸した。共沸残留物をピリジン（７．７ｍｌ）に溶解
し、無水酢酸（０．３８ｍｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン（５．８ｍｇ）を加え室温、アルゴン雰囲気
下で４時間攪拌し、水を加え１５分間程攪拌した後、減
圧下濃縮した。水を加えた後、酢酸エチル抽出を行な
い、有機層を飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
０ｇ）に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１−
２：３）で溶出し、トリアセチル体を０．１１６ｇ（９
３％）得た。
ｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に−７８℃，
アルゴン雰囲気攪拌下三臭化ホウ素（０．１８ｍｌ，
１．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２時間攪拌し
た。反応溶液にメタノ−ル（３．９ｍｌ）−ジクロロメ
タン（２ｍｌ）加え、室温に戻した後、減圧下溶媒を留
去し、残留物をメタノールで３回、クロロホルムで２回
共沸した。共沸残留物をピリジン（７．７ｍｌ）に溶解
し、無水酢酸（０．３８ｍｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン（５．８ｍｇ）を加え室温、アルゴン雰囲気
下で４時間攪拌し、水を加え１５分間程攪拌した後、減
圧下濃縮した。水を加えた後、酢酸エチル抽出を行な
い、有機層を飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
０ｇ）に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１−
２：３）で溶出し、トリアセチル体を０．１１６ｇ（９
３％）得た。
【００５０】トリアセチル体（０．０７９ｇ，０．１９
７ｍｍｏｌ）のピリジン（０．９９ｍｌ）溶液に０℃，
アルゴン雰囲気攪拌下４−クロロフェニルホスホロジク
ロリデート（０．０６４ｍｌ，０．３９４ｍｍｏｌ）を
滴下し、続いて、１，２，４−トリアゾール（０．０８
１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を手早く加え、室温で２４時
間攪拌した。水を加え１０分間程攪拌した後、減圧下濃
縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホル
ムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、残留物をショートシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（４
０：１）で溶出し、粗トリアゾール体を０．０４２ｇ得
た。粗トリアゾール体をジオキサン（０．８４ｍｌ）に
溶解し、アンモニア水（１．６８ｍｌ）を加え、密栓し
て室温で２２時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。
残留物をＯＤＳ逆相カラムクロマトグラフィー（２０
ｇ）に付し、水で溶出し、目的物を０．０４ｇ（７４
％）得た。
７ｍｍｏｌ）のピリジン（０．９９ｍｌ）溶液に０℃，
アルゴン雰囲気攪拌下４−クロロフェニルホスホロジク
ロリデート（０．０６４ｍｌ，０．３９４ｍｍｏｌ）を
滴下し、続いて、１，２，４−トリアゾール（０．０８
１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を手早く加え、室温で２４時
間攪拌した。水を加え１０分間程攪拌した後、減圧下濃
縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホル
ムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、残留物をショートシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（４
０：１）で溶出し、粗トリアゾール体を０．０４２ｇ得
た。粗トリアゾール体をジオキサン（０．８４ｍｌ）に
溶解し、アンモニア水（１．６８ｍｌ）を加え、密栓し
て室温で２２時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。
残留物をＯＤＳ逆相カラムクロマトグラフィー（２０
ｇ）に付し、水で溶出し、目的物を０．０４ｇ（７４
％）得た。
【００５１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐ
ｍ：Ｊ（Ｈｚ））：７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，６−Ｈ），７．０６（２Ｈ，ｂｒ ｄ，ＮＨ2），
６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１’−Ｈ），
５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５−Ｈ），５．
５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＯＨ），５．５３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），５．１４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），４．５１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４７．９Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ），４．１０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．９Ｈｚ，３’−Ｈ），４．０１
−４．０６（１Ｈ，ｍ，２’−Ｈ），３．６１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．４Ｈｚ，ＣＨＨ’ＯＨ），
３．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．４，１．
５Ｈｚ，ＣＨＨ’ＯＨ）
ｍ：Ｊ（Ｈｚ））：７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，６−Ｈ），７．０６（２Ｈ，ｂｒ ｄ，ＮＨ2），
６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１’−Ｈ），
５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５−Ｈ），５．
５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＯＨ），５．５３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），５．１４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），４．５１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４７．９Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ），４．１０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．９Ｈｚ，３’−Ｈ），４．０１
−４．０６（１Ｈ，ｍ，２’−Ｈ），３．６１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．４Ｈｚ，ＣＨＨ’ＯＨ），
３．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．４，１．
５Ｈｚ，ＣＨＨ’ＯＨ）
【００５２】製剤例１：錠剤 本発明化合物 ３０．０ｍｇ 微粉末セルロース ２５．０ｍｇ 乳糖 ３９．５ｍｇ スターチ ４０．０ｍｇ タルク ５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシム Ｏ．５ｍｇ 上記組成から常法によって錠剤を調製する。
【００５３】製剤例２：カプセル剤 本発明化合物 ３０．０ｍｇ 乳糖 ４０．０ｍｇ スターチ １５．０ｍｇ タルク ５．０ｍｇ 上記組成から常法によってカプセル剤を調製する。 製剤例３：注射剤 本発明化合物 ３０．０ｍｇ グルコース １００．０ｍｇ 上記組成を注射用精製水に溶解して注射剤を調製する。
【００５４】試験例１：培養細胞の増殖阻害活性（イン
・ビトロ試験） （方法）対数増殖期の細胞を３ｘ１０3細胞／１８０μ
ｌ／ウエルとなるように培地に懸濁して９６穴プレート
にはん種し、サンプル液または水を２０μｌ加え、３７
℃で７２時間培養した。培養終了後、ＭＴＴ溶液（２ｍ
ｇ／ｍｌ、ＰＢＳで調製）を２５μｌ加え、さらに３７
℃で４時間培養した。培地を除き、生じたＭＴＴホルマ
ゾンを２００μｌのジメチルスルホキシドで溶解し、マ
イクロプレートリーダーで５４０ｎｍの吸光度を測定し
た。算出した増殖阻止率をサンプル濃度に対してグラフ
用紙上にプロットし、５０％阻害濃度（ＩＣ50）を求
め、抗腫瘍効果を評価した。 （結果）ヒト白血病細胞ＣＣＲＦ−ＨＳＢ−２に対する
本発明化合物（実施例２で合成した２’−デオキシ−
４’−フルオロメチルシチジン：β体）のＩＣ50は０．
０７７〜０．０８２（μｇ／ｍｌ）であった。
・ビトロ試験） （方法）対数増殖期の細胞を３ｘ１０3細胞／１８０μ
ｌ／ウエルとなるように培地に懸濁して９６穴プレート
にはん種し、サンプル液または水を２０μｌ加え、３７
℃で７２時間培養した。培養終了後、ＭＴＴ溶液（２ｍ
ｇ／ｍｌ、ＰＢＳで調製）を２５μｌ加え、さらに３７
℃で４時間培養した。培地を除き、生じたＭＴＴホルマ
ゾンを２００μｌのジメチルスルホキシドで溶解し、マ
イクロプレートリーダーで５４０ｎｍの吸光度を測定し
た。算出した増殖阻止率をサンプル濃度に対してグラフ
用紙上にプロットし、５０％阻害濃度（ＩＣ50）を求
め、抗腫瘍効果を評価した。 （結果）ヒト白血病細胞ＣＣＲＦ−ＨＳＢ−２に対する
本発明化合物（実施例２で合成した２’−デオキシ−
４’−フルオロメチルシチジン：β体）のＩＣ50は０．
０７７〜０．０８２（μｇ／ｍｌ）であった。
Claims (3)
- 【請求項１】 式［Ｉ］で表される４’−フルオロメチ
ルヌクレオシド。 【化１】 （式中、Ｂは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキ
ル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル
基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシ
アミノ基、アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト
基、アルキルメルカプト基、アリール基、アリールオキ
シ基、シアノ基によって置換されていてもよいピリミジ
ン塩基を示し、Ｒ1及びＲ2は同一でも相違していてもよ
く、水素原子または水酸基を示し、Ｒ3は水素原子また
はリン酸残基を示す。） - 【請求項２】 請求項１記載の４’−フルオロメチルヌ
クレオシドと薬学的に許容される担体とを含有してなる
医薬組成物。 - 【請求項３】 抗腫瘍剤として使用する、請求項２記載
の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8267917A JPH09328497A (ja) | 1996-04-12 | 1996-09-18 | ４’−フルオロメチルヌクレオシド |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11554896 | 1996-04-12 | ||
| JP8-115548 | 1996-04-12 | ||
| JP8267917A JPH09328497A (ja) | 1996-04-12 | 1996-09-18 | ４’−フルオロメチルヌクレオシド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09328497A true JPH09328497A (ja) | 1997-12-22 |
Family
ID=26454042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8267917A Pending JPH09328497A (ja) | 1996-04-12 | 1996-09-18 | ４’−フルオロメチルヌクレオシド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09328497A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015503506A (ja) * | 2011-12-22 | 2015-02-02 | アリオス バイオファーマ インク． | 置換されたヌクレオシド、ヌクレオチドおよびそのアナログ |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| WO2017047816A1 (ja) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | 田辺三菱製薬株式会社 | 架橋型核酸ＧｕＮＡ、その製造方法および中間体化合物 |
| WO2020032152A1 (ja) * | 2018-08-09 | 2020-02-13 | ヤマサ醤油株式会社 | ４'－置換ヌクレオシド誘導体の立体選択的合成法 |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US11697666B2 (en) | 2021-04-16 | 2023-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of preparing carbanucleosides using amides |
| US11767337B2 (en) | 2020-02-18 | 2023-09-26 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
-
1996
- 1996-09-18 JP JP8267917A patent/JPH09328497A/ja active Pending
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| US10961269B2 (en) | 2015-09-18 | 2021-03-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Bridged nucleic acid GuNA, method for producing same, and intermediate compound |
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