JP4430307B2 - 2’−ハロ−β−L−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造方法 - Google Patents
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Description
Yung Chi Cheng、Chung K.Chu及びその他は、最初に、1−(2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−L−アラビノフラノシル)−チミン(L−FMAU)が、B型肝炎ウイルス及びエプスタイン−バー・ウイルスに対して優れた活性を示すことを、1994年に報告した。米国特許第5,587,362号、同第5,567,688号、同第5,565,438及び同第5,808,040号並びにWO第95/20595号として公開された国際特許出願参照。
1−O−メチル−2−デオキシ−2−フルオロ−α−D−アラビノフラノシドの合成は、Wrightらによって報告された(Wright,J.A.;Taylor,N.F.;Fox,J.J.、J.Org.Chem.、1969年、第34巻、第2632頁及びその中の文献)。この報告に於いては、D−キシロースが、出発物質として使用され、これは対応するフラノースへの転化及び一連の保護反応の後、中間体としてエポキシフラノシドを与えた。この化合物は、更に、5−O−ベンジル−1−O−メチル−2−デオキシ−2−フルオロ−α−D−アラビノフラノシドに転化され、これは、ベンジル基の除去の後、1−O−メチル−2−デオキシ−2−フルオロ−α−D−アラビノフラノシドを与えた(反応図式D)。
2−デオキシ−2−フルオロ−D−アラビノピラノースは、以前に、反応図式Fに示されるように、D−アラビノースからD−アラビナールを経て製造された(Albano,E.L.ら、Carbohyd.Res.、1971年、第19巻、第63頁)。
標題化合物は、前に、D−アラビナールへのセレクトフルオル(selectfluor)の求電子付加の結果として製造された(Albert,M.ら、Tetrahedron、1998年、第54巻、第4839頁;反応図式H)。
の2’−デオキシ−2’−ハロ−β−L−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造方法であって、
(a)式(II):
の2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースを得ること、
(b)2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースを2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノフラノースに転化させること、
(c)OR1を、O−アシル(OAcを含む)又はハロゲン(F、Br、Cl又はI)、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはBrのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
(d)このアラビノフラノースを、場合によって保護されたピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基に結合させること、及び
(e)必要な場合脱保護して、2’−デオキシ−2’−ハロ−β−L−アラビノフラノシルヌクレオシドを得ること
を含む方法が提供される。
の2’−デオキシ−2’−ハロ−β−L−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造方法であって、
(a)式(IV):
の場合によって保護されたL−アラビノースを得ること、
(b)OR1を、ハロゲン(F、Br、Cl又はI)、好ましくはBrで置換して、式(V):
の2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースを形成すること、
(e)2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースを2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノフラノースに転化させること、
(f)OR1を、O−アシル(OAcを含む)又はハロゲン(F、Br、Cl又はI)、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはBrのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
(g)このアラビノフラノースを、場合によって保護されたピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基に結合させること、及び
(h)必要な場合脱保護して、2’−デオキシ−2’−ハロ−β−L−アラビノフラノシルヌクレオシドを得ること
を含む方法が提供される。
(a)式(II−a):
の2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノピラノースを得ること、
(b)2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノピラノースを2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノフラノースに転化させること、
(c)OR1を、O−アシル(OAcを含む)又はハロゲン(F、Br、Cl又はI)、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはBrのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
(d)このアラビノフラノースを、場合によって保護されたチミジンに結合させること、及び
(e)必要な場合脱保護して、2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−L−アラビノフラノシルチミジンを得ること
を含む。
(a)式(IV):
の場合によって保護されたL−アラビノースを得ること、
(b)OR1を、ハロゲン(F、Br、Cl又はI)、好ましくはBrで置換して、式(V):
(f)2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノピラノースを2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノフラノースに転化させること、
(g)OR1を、O−アシル(OAcを含む)又はハロゲン(F、Br、Cl又はI)、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはBrのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
(h)このアラビノフラノースを、場合によって保護されたチミンに結合させること、及び
(i)必要な場合脱保護して、2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−L−アラビノフラノシルチミジンを得ること
を含む。
の2’−デオキシ−2’−ハロ−β−L−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造方法であって、
(a)式(II):
の2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースを得ること、
(b)2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースを2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノフラノースに転化させること、
(c)OR1を、O−アシル(OAcを含む)又はハロゲン(F、Br、Cl又はI)、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはBrのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
(d)このアラビノフラノースを、場合によって保護されたピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基に結合させること、及び
(e)必要な場合脱保護して、2’−デオキシ−2’−ハロ−β−L−アラビノフラノシルヌクレオシドを得ること
を含む方法が提供される。
の場合によって保護されたL−アラビナールを得ること、
(b)式(III)の化合物をハロゲン化し、必要な場合脱保護して、式(II)の2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースを形成すること
を含む方法によって提供される。
の場合によって保護されたL−アラビノースを得ること、
(b)OR1を、ハロゲン(F、Br、Cl又はI)、好ましくはBrで置換して、式(V):
の2’−デオキシ−2’−ハロ−β−L−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造方法であって、
(a)式(IV):
の場合によって保護されたL−アラビノースを得ること、
(b)OR1を、ハロゲン(F、Br、Cl又はI)、好ましくはBrで置換して、式(V):
の2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースを形成すること、
(e)2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースを2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノフラノースに転化させること、
(f)OR1を、O−アシル(OAcを含む)又はハロゲン(F、Br、Cl又はI)、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはBrのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
(g)このアラビノフラノースを、場合によって保護されたピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基に結合させること、及び
(h)必要な場合脱保護して、2’−デオキシ−2’−ハロ−β−L−アラビノフラノシルヌクレオシドを得ること
を含む方法が提供される。
(a)式(II−a):
の2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノピラノースを得ること、
(b)2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノピラノースを2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノフラノースに転化させること、
(c)OR1を、O−アシル(OAcを含む)又はハロゲン(F、Br、Cl又はI)、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはBrのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
(d)このアラビノフラノースを、場合によって保護されたチミジンに結合させること、及び
(e)必要な場合脱保護して、2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−L−アラビノフラノシルチミジンを得ること
を含む。
の場合によって保護されたL−アラビナールを得ること、
(b)式(III)の化合物をフッ素化し、必要な場合脱保護して、式(II−a)の2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノピラノースを形成すること
を含む方法によって提供される。
の場合によって保護されたL−アラビノースを得ること、
(b)OR1を、ハロゲン(F、Br、Cl又はI)、好ましくはBrで置換して、式(V):
(d)式(III)の化合物をフッ素化し、必要な場合脱保護して、式(II−a)の2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノピラノースを形成すること
を含む方法によって提供される。
(a)式(IV):
の場合によって保護されたL−アラビノースを得ること、
(b)OR1を、ハロゲン(F、Br、Cl又はI)、好ましくはBrで置換して、式(V):
(f)2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノピラノースを2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノフラノースに転化させること、
(g)OR1を、O−アシル(OAcを含む)又はハロゲン(F、Br、Cl又はI)、好ましくはハロゲン、なお更に好ましくはBrのような適切な離脱基で場合によって置換すること、
(h)このアラビノフラノースを、場合によって保護されたチミンに結合させること、及び
(i)必要な場合脱保護して、2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−L−アラビノフラノシルチミジンを得ること
を含む。
本明細書に開示されたような本発明は、式(C):
Xはハロゲン(F、Cl、Br又はI)、好ましくはフッ素であり、
Bは、ピリミジン、プリン、複素環式又はヘテロ芳香族塩基である]
の化合物を製造するために使用することができる。
本明細書で使用されるとき、用語「実質的に含有しない」又は「実質的に不存在下」は、少なくとも95%から98%又は更に好ましくは99%から100%のこのヌクレオシドの指定したエナンチオマーを含有するヌクレオシド組成物を指す。好ましい実施態様に於いて、この化合物は、その対応するβ−D−異性体を実質的に含有しないで製造される。
出発物質−2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノース(II)の製造
この方法のための重要な出発物質は、適切に置換された2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノース(II)である。2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノース(II)は、購入することができるか又は標準的還元及び求電子付加技術を含む全ての公知の手段によって製造することができる。一つの実施態様に於いて、2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノース(II)は、L−アラビナールから続いてハロゲン化することにより製造される。L−アラビナールは、購入することができるか又は標準的還元技術を含む全ての公知の手段によって製造することができる。例えば、L−アラビナールは、適切に保護された、好ましくはアセチル基のようなアシル基で保護されたL−アラビノースから、下記のプロトコル:
L−アラビノースの過アセチル化ブロモ糖(図1、15)は、文献記載の方法に従って、エーテルから結晶化した後57%収率で、固体として得ることができる(Balog,A.;Yu,M.S.;Curran,D.P.、Synthetic Comm.、1996年、第26巻、第935頁)。この物質は室温で非常に不安定であり、直ちに使用するか又は冷凍庫内に貯蔵しなくてはならなかった。
融点は、ガレンカンプ(Gallenkamp)MFB−595−010M装置で、開放毛細管内で決定し、補正しなかった。UV吸収スペクトルは、ウビコン(Uvikon)931(コントロン(KONTRON))分光光度計で、エタノール中で記録した。1H−NMRスペクトルは、室温でDMSO−d6中で、ブルカー(Bruker)AC250又は400分光計で測定した。化学シフトはppmで示し、参照としてDMSO−d5を2.49ppmで設定する。重水素交換、デカップリング実験又は2D−COSYを、プロトンアサインメントを確認するために実施した。信号多重度は、s(一重項)、d(二重項)、dd(二重項の二重項)、t(三重項)、q(四重項)、br(広い)、m(多重項)として表される。全てのJ−値はHzでである。FAB質量スペクトルは、JEOL DX300質量分析計で、正(FAB>0)又は負(FAB<0)イオンモードで記録した。マトリックスは、3−ニトロベンジルアルコール(NBA)又はグリセロールとチオグリセロール(GT)との混合物(50:50、v/v)であった。比回転は、パーキン・エルマー(Perkin−Elmer)241分光旋光計(路長1cm)で測定し、10−1度cm2g−1の単位で示す。元素分析は、「Service de Microanalyses du CNRS, Division de Vernaison」(フランス)によって実施した。元素又は官能基の記号で示された分析は、理論値の±0.4%内であった。薄層クロマトグラフィーを、シリカゲル60F254(メルク社(Merck)、Art.5554)の予備被覆したアルミニウムシート上で実施し、生成物の可視化を、UV吸収性、続く10%エタノール性硫酸で焦がし、加熱することによって達成した。カラムクロマトグラフィーを、大気圧でシリカゲル60(メルク社、Art.9385)上で実施した。
0℃の、乾燥ピリジン(270mL)中のL−アラビノース(13)(100g、0.67モル)の十分に攪拌した懸濁液に、無水酢酸(360mL、388g、3.8モル)をゆっくり添加した。次いで、この懸濁液を室温で4時間攪拌し、その後、これは明褐色溶液になった。過剰のピリジン及び無水酢酸を、トルエンとの共沸蒸発によって除去した。粗製物(14)を透明油として得、如何なる更なる精製も無しに次の工程で使用した。
粗製テトラ−O−アセチル−L−アラビノピラノース(14)を、AcOH(400mL、2.0モル)及び無水酢酸(8.0mL)中の30重量%HBrの混合物中に溶解させた。この溶液を、室温で36時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレン(400mL)で希釈し、水(3×600mL)、飽和NaHCO3(2×500mL)及び水(3×600mL)で逐次的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、シロップにまで蒸発させ、このシロップをエチルエーテルから結晶化させて、(14)(129g、0.380モル、13から57%)を白色固体として得た。
−5℃の、水(200mL)中のNaOAc(35g、0.43モル)及びAcOH(115mL)の十分に攪拌した溶液に、温度を−5℃以下に維持して、水(23mL)中のCuSO4・5H2O(7g、28ミリモル)の溶液をゆっくり添加し、次いでZnダスト(70g、0.11モル)を少しずつ添加した。この懸濁液に、ブロモ糖15(34g、0.10モル)を少しずつ添加し、この混合物を−5℃で3時間、次いで室温で一晩激しく攪拌した。この混合物を濾過し、水(250mL)及び塩化メチレン(250mL)で洗浄した。相を分離し、水層を塩化メチレン(2×125mL)で洗浄した。一緒にした有機層を、水(2×250mL)、飽和NaHCO3(2×1250mL)及び水(2×250mL)で逐次的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、無色シロップ(〜20g)にまで蒸発させた。このシロップをフラッシュカラムクロマトグラフィー(300gのシリカゲル、ヘキサン:EtOAc4:1)によって精製して、16(12.0g、60ミリモル、60%)を無色シロップとして得た。
アセトン:水(4:2 v:v、120mL)中のグリカール(16)(12.0g、60ミリモル)の十分に攪拌した溶液に、セレクトフルオル(登録商標)(26g、73ミリモル)を添加した。この溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、この溶液を還流下で1時間加熱して、反応を完結させた。室温にまで冷却した後、アセトンを真空中で除去した。水(150mL)を添加し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。一緒にした有機画分を、1N HCl(2×200mL)及び水(2×200mL)で逐次的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、17(6.0g、25ミリモル、42%)をシロップとして得た。
乾燥メタノール(220mL)中の17(5.7g、24.1ミリモル)の溶液を、メタノール中の0.1N NaOMe(114mL、11.4ミリモル)で処理し、室温で1時間攪拌した。次いで、この溶液をダウエックス(DOWEX)50W X8−100で中和し、濾過し、蒸発させて、18(3.7g、24ミリモル、100%)を黄色シロップとして得た。
乾燥メタノール(12.2mL)中の18(790mg、5.2ミリモル)及びH2SO4(60.1μL、1.1ミリモル)の溶液を、還流下で6時間処理した。この反応物を室温にまで冷却し、ダウエックスSBRで中和し、濾過し、蒸発させて、19(700mg、4.21ミリモル、80%)をシロップとして得た。
0℃の、乾燥ピリジン(10mL)中の19(664mg、4ミリモル)の十分に攪拌した溶液に、塩化ベンゾイル(2.5mL、3.0g、21.5ミリモル)をゆっくり添加した。0℃で30分間攪拌した後、これを室温で3時間放置した。この反応物を、水(10mL)及び飽和NaHCO3(30mL)でクエンチし、30分間攪拌した。次いで、これを塩化メチレン(50mL)及び更なる飽和NaHCO3(30mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和NaHCO3(50mL)、水(2×50mL)、1N HCl(2×50mL)、水(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)及び水(2×50mL)で逐次的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、褐色シロップ(1.9g)にまで蒸発させ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(50gのシリカゲル、ヘキサン:EtOAc95:5)によって精製した。主画分をシロップとして単離し、20(αアノマー、670mg、1.79ミリモル、44%)としてキャラクタリゼーションした:[α]D 20=−98(c1.0EtOH)(文献値:[α]D 20=+108(c1.8EtOH)D−異性体について)。
0℃の、乾燥塩化メチレン(0.56mL)中の20(289mg、0.75ミリモル)の十分に攪拌した溶液に、AcOH中の30重量%HBr(0.8mL、1.08g、0.32gのHBr、4.0ミリモル)をゆっくり添加した。次いで、この溶液を室温で一晩攪拌した。赤褐色溶液を真空下で40℃以下で蒸発させた。次いで、これを乾燥ベンゼン(3×3mL)と共に共蒸発させ、次いで乾燥クロロホルム(3mL)と共に一度共蒸発させた。シロップであるブロモ糖21を、乾燥クロロホルム(2mL)中に再溶解させた:溶液A。同時に、乾燥クロロホルム(7.12mL)中の、チミン(25、208mg、1.65ミリモル)、硫酸アンモニウム(19mg)及び1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(798mg、1.04mL、4.95ミリモル)の混合物を、還流下で一晩加熱した。得られた透明溶液(全てのチミンがシリル化されて、化合物22を形成したことを示す)を、室温にまで冷却した:溶液B。溶液Aを溶液Bに添加し、還流下で4時間加熱した。水(10mL)を添加し、この混合物を20分間攪拌した。クロロホルム(10mL)を添加し、有機相を分離し、水(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、シロップにまで蒸発させ、このシロップをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc1:1)によって精製した。粗製の23(150mg、0.32ミリモル、42%)を固体として得た。これをEtOHから結晶化させて、純粋の23(100mg、0.22ミリモル、30%)を白色固体として得た。mp160℃は、23の本来のサンプル(文献値:mp D−異性体について120℃から122℃及びL−異性体について118℃から120℃)と同一であった。
メタノール(2mL)中の、23(47mg、0.1ミリモル)及びn−ブチルアミン(0.74g、1.0mL、10ミリモル)の溶液を、還流下で3時間加熱した。この溶液を乾固まで蒸発させ、エチルエーテルと共に粉砕して、固体を得、これを濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、24(20mg、0.077ミリモル、77%)を白色固体として得た:mp188℃(文献値:D−異性体についてmp185℃から187℃、184℃から185℃、187℃から188℃);[α]D 20=−93(c0.25MeOH);(文献値:[α]D 20=−111(c0.23MeOH)、[α]D 20=−122(c0.23MeOH))。
Claims (13)
- 式(I):
の2’−デオキシ−2’−ハロ−β−L−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造方法であって、
(a)式(II):
の2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースを得る工程、
(b)2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースを2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノフラノースに転化させる工程であって、1当量の硫酸を使用して達成させる工程、
(c)2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノフラノースのOR 1 を、O−アシル又はハロゲン(F、Br、Cl又はI)で置換する工程、
(d)このアラビノフラノースを、場合によって保護されたピリミジン又はプリン塩基に結合させる工程及び
(e)必要な場合脱保護して、2’−デオキシ−2’−ハロ−β−L−アラビノフラノシルヌクレオシドを得る工程
を含む、前記方法。 - 前記方法が、更に、
(a)式(IV):
の場合によって保護されたL−アラビノースを得る工程、
(b)OR1を、ハロゲン(F、Br、Cl又はI)で置換して、式(V):
の化合物を得る工程、
(c)式(V)の化合物を還元して、式(III):
(d)式(III)の化合物をハロゲン化し、必要な場合脱保護して、式(II)の2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースを形成する工程
を含む、式(II)の2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースの製造方法を含む、請求項1記載の方法。 - 式(I):
の2’−デオキシ−2’−ハロ−β−L−アラビノフラノシルヌクレオシドの製造方法であって、
(a)式(IV):
の場合によって保護されたL−アラビノースを得る工程、
(b)OR1を、ハロゲン(F、Br、Cl又はI)で置換して、式(V):
の化合物を得る工程、
(c)式(V)の化合物を還元して、式(III):
(d)式(III)の化合物をハロゲン化し、必要な場合脱保護して、式(II)
の2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースを形成する工程、
(e)2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノピラノースを2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノフラノースに転化させる工程、
(f)OR1を、O−アシル又はハロゲン(F、Br、Cl又はI)で置換する工程、
(g)このアラビノフラノースを、場合によって保護されたピリミジン又はプリン塩基に結合させる工程、及び
(h)必要な場合脱保護して、2’−デオキシ−2’−ハロ−β−L−アラビノフラノシルヌクレオシドを得る工程
を含む方法。 - (a)式(II−a):
の2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノピラノースを得る工程、
(b)2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノピラノースを2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノフラノースに転化させる工程であって、1当量の硫酸を使用して達成させる工程、
(c)OR 1 を、O−アシル又はハロゲン(F、Br、Cl又はI)で置換する工程、
(d)このアラビノフラノースを、場合によって保護されたチミジンに結合させる工程及び
(e)必要な場合脱保護して、2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−L−アラビノフラノシルチミジンを得る工程
を含む、2−デオキシ−2−ハロ−L−アラビノフラノースを製造することによる、2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−L−アラビノフラノシルチミン(L−FMAU)の製造方法。 - 前記方法が、更に、
(a)式(IV):
の場合によって保護されたL−アラビノースを得る工程、
(b)OR1を、ハロゲン(F、Br、Cl又はI)で置換して、式(V):
の化合物を得る工程、
(c)式(V)の化合物を還元して、式(III):
(d)式(III)の化合物をフッ素化し、必要な場合脱保護して、式(II−a)の2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノピラノースを形成する工程
を含む、式(II−a)の2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノピラノースの製造方法を含む、請求項5記載の方法。 - (a)式(IV):
の場合によって保護されたL−アラビノースを得る工程、
(b)OR1を、ハロゲン(F、Br、Cl又はI)で置換して、式(V):
の化合物を得る工程、
(c)式(V)の化合物を還元して、式(III):
(d)式(III)の化合物をフッ素化し、必要な場合脱保護して、式(II−a)
(e)2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノピラノースを2−デオキシ−2−フルオロ−L−アラビノフラノースに転化させる工程、
(f)OR1を、O−アシル又はハロゲン(F、Br、Cl又はI)で置換する工程、
(g)このアラビノフラノースを、場合によって保護されたチミンに結合させる工程、及び
(h)必要な場合脱保護して、2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−L−アラビノフラノシルチミジンを得る工程
を含む、2’−デオキシ−2’−フルオロ−β−L−アラビノフラノシルチミン(L−FMAU)の製造方法。 - 式(III)の化合物のハロゲン化がニトロメタン:水の中で達成される、請求項2から4及び6から8のいずれか1項に記載の方法。
- 式(III)の化合物のハロゲン化がアセトン:水の中で達成される、請求項2から4及び6から8のいずれか1項に記載の方法。
- L−アラビノピラノースのL−アラビノフラノースへの転化が、1当量の硫酸を使用して達成される、請求項4又は8に記載の方法。
- L−アラビノピラノースのL−アラビノフラノースへの転化が、乾燥メタノール中で達成される、請求項1から8のいずれか1項に記載の方法。
- 式(III)の化合物のフッ素化が、F−TEDA−BF 4 を使用して達成される、請求項6から8のいずれか1項に記載の方法。
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