CN105732732B - 一种制备2‑脱氧‑d‑核糖的方法 - Google Patents

一种制备2‑脱氧‑d‑核糖的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备2‑脱氧‑D‑核糖的方法，属于有机合成技术领域。该方法包括以下步骤：A.将3,4‑O‑二乙酰基‑D‑阿拉伯烯糖溶于有机溶剂中，再加入溴化锂或氯化锂、强酸性阳离子交换树脂和水，反应得到3,4‑O‑二乙酰基‑2‑脱氧‑D‑核糖；B.将所述3,4‑O‑二乙酰基‑2‑脱氧‑D‑核糖进行水解反应，得到2‑脱氧‑D‑核糖。本发明所提供的制备2‑脱氧‑D‑核糖的方法，通过溴化锂、强酸性阳离子交换树脂和水的作用，提高了2‑脱氧‑D‑核糖的收率、后处理简单、方便，降低了生产成本，使该方法可以广泛应用于工业生产。

Description

一种制备2-脱氧-D-核糖的方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种制备2-脱氧-D-核糖的方法。
背景技术
在有机化合物和药物的合成中，2-脱氧-D-核糖是非常重要的是非常重要的原料中间体，具有广泛的使用价值。此外，在我国2-脱氧-D-核糖的制备也是生化研究的重要领域，具有较高的经济价值。
现有的2-脱氧-D-核糖的合成方法，是以D-阿拉伯糖为原料，先合成全乙酰化D-阿拉伯烯糖，再将全乙酰化D-阿拉伯烯糖在冷硫酸作用下制得2-脱氧-D-核糖，其反应式如下所示：
上述合成方法存在后处理复杂、收率低、成本高和危险系数高等缺点而使其不易工业化。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种制备2-脱氧-D-核糖的方法，以提高2-脱氧-D-核糖的收率、降低生产成本，使其能够广泛应用于工业生产。
本发明所采用的技术方案为：
一种制备2-脱氧-D-核糖的方法，包括以下步骤：
A.将3,4-O-二乙酰基-D-阿拉伯烯糖溶于有机溶剂中，再加入溴化锂或氯化锂、强酸性阳离子交换树脂和水，反应得到3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖；
B.将所述3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖进行水解反应，得到2-脱氧-D-核糖。
上述方法中，当加入溴化锂、强酸性阳离子交换树脂和水后，溴化锂在水的作用下发生电离产生溴负离子和锂正离子。然后，电离出的锂正离子与强酸性阳离子交换树脂发生交换，使得锂正离子吸附于强酸性阳离子交换树脂上，而释放出氢离子，因此，3,4-O-二乙酰基-D-阿拉伯烯糖在氢离子和溴负离子的作用下发生离子型亲电加成反应，并水解生成3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖。
将3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖进行水解反应，从而最终制备得到2-脱氧-D-核糖。
因强酸性阳离子交换树脂具有吸附作用而避免溶液中其他的游离杂质离子对反应的影响，所以减少了副反应的发生，提高了3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖的收率；同时，通过过滤就可以对反应进行后处理，操作简单、快捷，从而有利于反应的后处理，而且步骤A中得到的粗品无需纯化就可以直接用于水解反应，因此，该方法可以适用于广泛的工业生产，成本低。
上述方法中，也可以采用氯化锂代替溴化锂进行反应。其中，溴化锂和氯化锂中优选为溴化锂，因采用溴化锂有利于离子型亲电加成反应的进行，从而使得3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖的产率高于采用氯化锂的产率。
进一步，所述强酸性阳离子交换树脂为强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。
进一步，所述强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂为001X7(732)强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。
上述强酸性阳离子交换树脂可以选用多种类别就多种型号，例如Dowex50H+型阳离子交换树脂和Amberlyst-15强酸性树脂。但是，为了节约成本，强酸性阳离子交换树脂优选为001X7(732)强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，从而可以更好地降低合成成本。
进一步，所述有机溶剂为聚乙二醇，所述聚乙二醇的平均分子量小于或等于600。
进一步，所述有机溶剂为PEG-400。
当聚乙二醇的平均分子量大于600时，其常温下为固态，因此，聚乙二醇的平均分子量因小于或等于600。
优选地，聚乙二醇为平均分子量等于400的聚乙二醇，即PEG-400。采用PEG-400作为溶剂时，反应体系的反应时间短，溶液粘度小，后处理方便，溶剂的回收也较容易。
进一步，所述3,4-O-二乙酰基-D-阿拉伯烯糖、所述PEG-400、所述溴化锂、所述强酸性阳离子交换树脂和水的质量比为1∶20∶1.3-1.5∶0.2-0.25∶1。
优选地，所述3,4-O-二乙酰基-D-阿拉伯烯糖、所述PEG-400、所述溴化锂、所述强酸性阳离子交换树脂和水的质量比为1∶20∶1.4∶0.23∶1。
进一步，步骤B中的所述水解反应在酸性溶液中进行。
进一步，所述酸性溶液为盐酸溶液。
进一步，所述盐酸溶液的浓度为2mol/L。
水解反应可以在酸性和碱性条件下，而3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖在碱性条件下水解时，反应体系会变浑浊而不利于反应后处理，还会引起副反应的发生。例如在氢氧化钠溶液中水解，反应体系便浑浊；在甲醇钠溶液中，其会在2-脱氧-D-核糖的1位会形成甲氧基(-OCH3)，因此，优选地，步骤B中的水解反应在酸性条件下进行，其不仅可以避免反应体系变浑浊而便于反应后处理，而且还可以减少副反应的发生。
因硫酸不容易后处理，而硝酸具有一定的氧化性，因此，上述酸性溶液优选为盐酸溶液。
同时，盐酸溶液的浓度优选为2mol/L，其不仅可以缩短水解反应时间，而且还可以减少副反应的发生。
进一步，所述3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖和所述盐酸溶液的质量比为1∶5-10。
优选地，所述3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖和所述盐酸溶液的质量比为1∶7。
本发明的有益效果：
本发明所提供的制备2-脱氧-D-核糖的方法，通过溴化锂或氯化锂、强酸性阳离子交换树脂和水的作用，提高了2-脱氧-D-核糖的收率、后处理简单、方便，降低了生产成本，使该方法可以广泛应用于工业生产。
附图说明
图1为实施例2中所述的3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖的1H NMR图谱；
图2为实施例2中所述的3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖的13C NMR图谱；
图3为实施例3中所述的2-脱氧-D-核糖的1H NMR图谱；
图4为实施例3中所述的2-脱氧-D-核糖的13C NMR图谱。
具体实施方式
实施例1
3,4-O-二乙酰基-D-阿拉伯烯糖的合成
向装有15g(100mmol)D-阿拉伯糖和62g(600mmol)乙酸酐的悬浮液的1000mL圆底烧瓶中加入1.0g(10mmol)质量浓度为10mol％氨基磺酸，60℃反应20分钟。
TCL监控，原料反应完全后，将反应液冷却至室温，并在反应混合物中加入50mL干燥的二氯甲烷稀释，冰浴下加入150mL质量浓度为33％的溴化氢的冰醋酸溶液，加毕后室温搅拌5h至反应完全(TLC监控)。
再向上述反应体系中加入39g(600mmol)锌粉，200mL水，和100mL PEG-400，加完后室温反应3h至反应结束(TLC监控)。抽滤除掉反应液中残留的多余的锌粉，母液在冰浴下用碳酸氢钠溶液中和至中性，水层用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋干，硅胶柱层析得淡黄色油状产物3,4-O-二乙酰基-D-阿拉伯烯糖(15g,产率75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.07(s,3H),2.08(s,3H),3.97-4.04(m,2H),4.84(dd,J＝5.2,6.0Hz,1H),5.20(m,1H),5.44(dd,J＝4.4,4.8Hz,1H),6.52(d,J＝6.0Hz,1H)。
实施例2
3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖的合成
在500mL圆底烧瓶中，加入3,4-O-二乙酰基-D-阿拉伯烯糖(10g，50mmol)，PEG-400(200g)，室温搅拌15分钟，待完全溶解后加入强酸性阳离子交换树脂(2.0g)，溴化锂(13g，150mmol),搅拌30分钟后，加入水(10g,55mmol)。氮气保护室温反应2～3小时，TLC监控至反应完全。
反应完全后，向反应液中滴加几滴三乙胺至体系为中性，用硅藻土滤去强酸性阳离子交换树脂，母液用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后通过减压蒸馏得淡黄色糖浆状产物(3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖的粗品，粗品可不经分离纯化直接投下一步水解反应)。
本实施例中的强酸性阳离子交换树脂可以选用强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，其中，优选为001X7(732)强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。
本实施例中，强酸性阳离子交换树脂的用量还可以调整为2.3g或2.5g；溴化锂的用量还可以调整为14.0g或15.0g，同时也可以选用氯化锂代替溴化锂而进行反应。
其中，3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖的1H NMR图谱和13C NMR图谱分别如图1和图2所示。
实施例3
2-脱氧-D-核糖的合成
取实施例2中所得的3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖粗品和浓度为2mol/L的盐酸45ml，加入到100mL圆底烧瓶中，室温反应3小时，TLC监控至反应完全。
反应完全后，向反应液中加入碳酸氢钠固体至体系为中性或碱性，减压旋蒸至完全固化，收集固体，用甲醇：二氯甲烷＝1：1的混合溶剂(20mL×3)进行固液萃取，合并有机层，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，硅胶柱层析(硅胶柱层析所用展开剂体系为DCM:MeOH 6:1)得淡黄色油状物(4.9g，产率73％)。产物冷冻结晶(重结晶所用溶剂为丙酮：异丙醇＝1:6)，得白色粉状固体2-脱氧-D-核糖3.4g，产率50.7％，纯度大于96％。熔点：93～95℃；旋光[α]20 D+53(c 1.0,H2O)；1H NMR(400MHz,D2O)5.61-5.69(m,3H),5.35-5.37(m,3H),4.85-4.87(m,2H),4.42-4.46(m,1H),4.30-4.35(m,1H),4.15-4.22(m,4H),3.63-4.06(m,29H),3.37-3.42(m,0.6H),2.87-2.92(m,0.3H),2.62-2.65(m,0.3H),2.43-2.51(m,1.2H),2.3(s,0.6H),2.18-2.27(m,1.8H),1.5-2.1(m,13H)；13C NMR(400MHz,D2O)98.3,98.2,94.0,91.9,86.0,85.5,73.0,71.4,71.1,69.9,69.3,68.3,67.3,67.5,67.3,66.7,66.1,64.8,63.0,62.8,61.7,41.3,41.2,33.9,33.3,21.05；MS[M+Na+]157.1。
其中，2-脱氧-D-核糖的1H NMR图谱和13C NMR图谱分别如图3和图4所示。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种制备2-脱氧-D-核糖的方法，其特征在于，包括以下步骤：
A.将3,4-O-二乙酰基-D-阿拉伯烯糖溶于有机溶剂中，再加入溴化锂或氯化锂、强酸性阳离子交换树脂和水，反应得到3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖；
B.将所述3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖进行水解反应，得到2-脱氧-D-核糖。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述强酸性阳离子交换树脂为强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂为001X7(732)强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为聚乙二醇，所述聚乙二醇的平均分子量小于或等于600。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为PEG-400。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述3,4-O-二乙酰基-D-阿拉伯烯糖、所述PEG-400、所述溴化锂或氯化锂、所述强酸性阳离子交换树脂和水的质量比为1：20：1.3-1.5：0.2-0.25：1。
7.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤B中的所述水解反应在酸性溶液中进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述酸性溶液为盐酸溶液。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述盐酸溶液的浓度为2mol/L。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述3,4-O-二乙酰基-2-脱氧-D-核糖和所述盐酸溶液的质量比为1：5-10。
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