CN103694279A

CN103694279A - 一种制备2-脱氧-l-核糖的方法

Info

Publication number: CN103694279A
Application number: CN201310712855.2A
Authority: CN
Inventors: 许招会; 廖维林; 廖婧; 熊斌; 夏剑辉
Original assignee: JIANGXI SUKEER NEW MATERIAL CO Ltd
Current assignee: JIANGXI SUKEER NEW MATERIAL CO Ltd
Priority date: 2013-12-23
Filing date: 2013-12-23
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2033-12-23
Also published as: CN103694279B

Abstract

本发明公开了一种制备2-脱氧-L-核糖的方法。以L-阿拉伯糖为初始原料，利用乙酰溴为保护基和溴代试剂制得β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖；然后将β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖加入到含有锌粉、硫酸氢钠、硫酸铜、水的反应体系中，室温反应，随后经过稀释、过滤、洗涤、减压浓缩精馏制得纯度大于99%的乙酰化L-阿拉伯糖烯；随后将乙酰化L-阿拉伯糖烯溶解于乙醇，加入碳酸钾反应，生成中间体L-阿拉伯糖烯；L-阿拉伯糖烯在磺烷基吡嗪硫酸盐-长链聚烯烃磺酸树脂复合催化作用下，发生水合加成得到目标产物2-脱氧-L-核糖。本发明所用原料均为常规试剂，同时反应条件比较温和、操作方法及后处理工艺简单、产品收率及纯度都比较理想。

Description

一种制备2-脱氧-L-核糖的方法

技术领域

本发明涉及单糖技术领域，具体地说是以L-阿拉伯糖为初始原料制备2-脱氧-L-核糖的方法。

背景技术

核苷类药物是抗艾滋病（HIV）、肝炎（HBV/HCV）、SARS（HCoV）等病毒性疾病的主流药物，如：抗乙肝病毒的临床药物拉米夫定(Lamivudine)、替比夫定(Telbivudine)、阿德福韦酯等均为核苷或核苷类似物。L-核苷类药物由于具有更高的抗病毒活性和更低细胞毒性，近年来发展迅速。2-脱氧-L-核糖不仅是L-核苷类似物的基本结构单元，更是生产L-核苷药物的基础的、关键的和决定性的原料。目前尚未发现天然的L-型脱氧核糖，因此无法从天然来源获得，只能通过人工合成方法获得，而现有的合成方法或工艺复杂，或原料昂贵难得、或总产率低、或污染严重，或成本高、或投资大，均不适合工业化生产，从而导致L-核苷类药物价格居高不下。因此，大规模、低成本、环境友好生产2-脱氧-L-核糖成为困扰L-核苷类药物产业化进程的世界性难题。

目前对2-脱氧-L-核糖已有较多的制备方法，但主要通过以糖类化合物或非糖类化合物两种途径来得到目标产物2-脱氧-L-核糖。1.以天然糖类及其衍生物为原料合成：（1）以L-阿拉伯糖为原料的方法：Jung 等以L-阿拉伯呋喃糖为原料, 利用苄基保护C(1) 外的羟基后，溴代，然后与EtSH在三甲基吡啶作用下生成乙硫基原酸酯衍生物，经AIBN ( 偶氮二异丁腈) 引发的1,2-自由基重排、还原、水解后得到2-脱氧-L-核糖，总收率49%（Jung, M. E; Xu, Y. Patent. WO9839347)。Youhoo等分别以苄醇和丙酮对L-阿拉伯吡喃糖的1位和3,4位羟基保护后, 以苯氧硫代羰基氯[PhOC(S)Cl]与L-阿拉伯吡喃糖的C(2)羟基反应，生成2-苯氧硫代羰基酯，缓慢加入还原剂Bu₃SnH 和AIBN，经Barton型自由基脱氧过程，以32%的较高收率得到了2-脱氧-L-核糖(Youyoo, Y. Carbohydrate Research, 2002, 337, 397-402; Alistair, J. S. Tetrahedron, Asymmetry, 2002, 13, 2667-2672)。（2）以D-木糖为原料的方法：Chaudhuri和Lundt等以D-木糖为起始原料, 经溴水氧化后得D-木糖-1,4-内酯，在醋酸中用30%的HBr溶液处理, 选择性地得到2,4位溴代衍生物，以NaI进攻C(2) 位溴，达到2位脱氧的目的。然后依次使用KOH溶液和强酸性树脂处理，通过过渡态开环后的端基环氧衍生物使C(4)的构型发生翻转，经环合得到2-脱氧-L-核糖内酯，DIBAL还原后即得2-脱氧-L-核糖,收率较低仅为32% (Narayan, C. Organic Process Research &Development, 2005, 9, 457-465; Lundt, I. Topics in Current Chemistry, 2001, 215, 177-191; Shi Z D. Tetrahedron, 2002, 58, 3287-3296)。（3）以D-半乳糖为原料的方法：Shi等以1,2,5,6-二氧-异亚丙基-D-呋喃半乳糖为起始原料，以NaIO₄/H₅IO₆选择性的断裂C(5)-C(6)键,NaBH₄还原、苄基保护后,在2位羟基生成三氟乙酸酯衍生物，并在n-Bu₄NBH₄的进攻下离去，然后经还原、水解得到2-脱氧-L-核糖(Shi, Z. D. Tetrahedron, 2002, 58, 3287-3296; Morgenlie, S. Acta Chem. Scand., 1973, 27, 3609- 3610)。(4)以2-脱氧-D-核糖为原料，经过五步合成2-脱氧-L-核糖（Ji, Q. Synthlett, 2006, 15, 2498-2502)。2.以非糖类化合物为原料的方法：Fazio等以利用(R)-(+)-5-羟甲基-5H-呋喃-2-酮与(PhMe₂Si)₂Cu(CN)Li₂进行高选择性的1,4-加成反应。经Br₂在AcOOH 作用下转化为羟基衍生物,且构型完全保持。然后以二异戊基硼烷还原, 脱保护后得到2-脱氧-L-核糖。Ulven 等以辅助剂RAMP[(R)-1-氨基-2-甲氧甲基吡咯烷, 14对被保护的2-苯基-1,3-二氧杂环己酮进行烯丙基溴的不对称烷基化,生成占90%的4-位烯丙基取代物, 脱去保护基后经NaBH₄还原,臭氧化氧化, 环合得到2-脱氧-L-核糖。Yadav等借助锌的作用,在保护的甘油醛端基高立体选择性的引入炔丙基，将炔基还原为双键后, 臭氧化氧化，在酸性条件下脱保护，环合得到2-脱氧-L-核糖。Tung等以3-羟基-1,4-戊二烯为起始原料，经Sharpless环氧化反应，以80%对映选择性得到端基环氧化的不饱和醇，羟基保护后，运用硼化/氧化将端基双键转化为羟基，再经Swern氧化得到醛，环合后得到2-脱氧-L-核糖，总收率仅为25%(Fazio, F. Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2143-2145;Ulven, T. Synth. Commun., 2000, 30, 2275- 2280; Yadav, J. S. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 3837-3839;Tung, M, E. Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4615-4618)。

上述几种方法均能得到2-脱氧-L-核糖，但存在着产品收率低，不易纯化，操作繁琐，污染大等不同缺点，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的就是为解决上述制备方法存在的收率低，不易纯化，操作繁琐，污染大等不同缺点。我们将提供一种产品收率高，易纯化，工艺简单制备2-脱氧-L-核糖的新方法。

本发明通过如下方式来实现，具体步骤如下：

（1）β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖（Ⅱ）的制备：以L-阿拉伯糖（Ⅰ）为原料，乙酰溴为酰化和溴代试剂，在乙酸溶液中进行酰化/溴代反应，反应完成后加入二氯甲烷稀释，用水、碳酸氢钠溶液和硫代硫酸钠溶液洗涤，干燥后过滤，减压蒸馏回收溶剂后的黄色固体，用无水乙醇重结晶，可得到白色针状晶体（Ⅱ）。

。

（2）乙酰化L-阿拉伯糖烯（Ⅲ）的制备：将β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖加入到含有锌粉、硫酸氢钠、硫酸铜、水的反应体系中，室温反应1-3h,随后经过稀释、过滤、洗涤、减压浓缩精馏制得纯度大于99%的乙酰化L-阿拉伯糖烯。

。

（3）L-阿拉伯糖烯（Ⅳ）的制备：

将乙酰化L-阿拉伯糖烯（Ⅲ）溶解于醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇中一种或两种以上的混合物，再加入碳酸钾，室温反应10-30min,结束后用0.1M盐酸中和，浓缩得白色固体。

。

（4）2-脱氧-L-核糖（Ⅴ）的制备：

将L-阿拉伯糖烯（Ⅳ）溶解于水和乙酸乙酯中，加入催化量的Amberlyst15酸性树脂，室温反应6-12h，反应结束后，过滤、分液分出水相，浓缩得淡黄色糖浆2-脱氧-L-核糖粗产品。

。

（5）结晶：将（4）中2-脱氧-L-核糖（Ⅴ）粗产品在丙酮、乙醇混合溶剂中进行重结晶，得纯度大于99%的2-脱氧-L-核糖纯品。

本发明方法中，(1)β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖（Ⅱ）的制备：L-阿拉伯糖（Ⅰ）、乙酰溴、乙酸摩尔配比为1:(4～6):4，优选1:4.5:4，生成β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖（Ⅱ）的反应中，其反应温度-5～40℃，优选0~5℃。(2)制备L-乙酰化阿拉伯糖烯（Ⅲ）反应体系中β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖（Ⅱ）、锌粉、硫酸氢钠摩尔配比1:3:6，β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖、水、硫酸铜摩尔配比为1:(60～120):(0.01～0.1)，优选1:100:0.05，室温反应1-3h，优选2h。(3)乙酰化L-阿拉伯糖烯（Ⅲ）溶解于乙醇，在碳酸钾作用下，脱除乙酰基，浓缩得白色固体。反应体系中乙酰化L-阿拉伯糖烯、醇、碳酸钾摩尔分数比为1:(10~30):(0.05~0.1)，优选1:20:0.08。(4)加入磺烷基吡嗪硫酸盐-长链聚烯烃磺酸树脂复合催化剂进行水合加成反应，制得2-脱氧-L-核糖粗产品。L-阿拉伯糖烯、水、催化剂质量比为1:3:0.1。(5)将（4）中2-脱氧-L-核糖（Ⅴ）粗产品在丙酮、乙醇混合溶剂中进行重结晶，丙酮与乙醇体积比为10:1~10:3。优选5:1。

具体实施方式

为了进一步理解本发明的发明内容，将参照优选事例更详细描述本发明，提供所述的事例仅处于说明的目的，不构成对本发明的任何限制。

实施例1 β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖（Ⅱ）的制备

将乙酸（252mL, 4.0mol)与L-阿拉伯糖（150g, 1.0mol)混合均匀，然后将上述混合物置于冰浴中，缓慢地滴加含乙酰溴的二氯甲烷溶液（4.5mol, 364mL)。加完后继续维持0-5℃搅拌4h。反应完成后加入300mL二氯甲烷稀释，再加入300mL冰水洗涤，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至无气泡产生，5%的硫代硫酸钠溶液洗涤至基本无色，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏回收溶剂后得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得到白色针状固体237.3g，70%。β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖（Ⅱ）:白色针状固体，m.p. 136-138℃.IR (KBr) v_max2973, 1766, 1434, 1374,1245,1168,1139,1113,1071,1016,943,895cm^-1；¹H NMR (CDCl₃,400MHz), δ ppm :2.04 (s, 3H), 2.13 (s,3H), 2.18 (s,3H), 3.96 (dd,1H, J=13.6 and 2.1Hz), 4.24 (d, 1H, J=13.2Hz), 5.06-5.26 (m, 1H), 5.38-5.44 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J=3.6Hz); ¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz),δ ppm:170.3, 170.0, 169.8, 89.6, 68.0, 67.8, 67.6, 64.7, 20.8, 20.6。

实施例2 乙酰化L-阿拉伯糖烯（Ⅲ）的制备

在三颈烧瓶中依次加入硫酸氢钠（36g, 0.3mol)、锌粉（9.75g, 0.15mol)、硫酸铜（0.4g, 0.0025mol)和上述制备的β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖(17.0g, 0.05mol)，滴加90.0g (5.0mol)水并开动搅拌，加完后室温搅拌2h。TCL检测反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯100mL稀释，过滤，滤液水洗2次，无水硫酸钠干燥，再减压浓缩精馏收取85-90℃馏分，得无色油状液体9.6g，收率96%，纯度99.1%。

乙酰化L-阿拉伯糖烯（Ⅲ）:无色油状液体.IR (KBr) v_max3075, 2941, 2894, 1741, 1643, 1435, 1371, 1240, 1148, 1087, 1055, 1041, 918, 896, 762cm^-1；¹H NMR (CDCl₃, 400MHz), δppm : 2.08 (s, 3H), 2.08 (s,3H), 3.95-4.06 (m,2H), 4.86 (dd, 1H, J=6.0 and 5.2Hz), 5.19 (dt, 1H, J=9.2 and 4.0Hz), 5.42-5.47 (m, 1H), 6.51 (dd, 1H, J=6.0 and 0.4Hz); ¹³C NMR(CDCl₃, 100MHz),δ ppm:170.5, 170.0, 97.6, 65.8, 62.7, 20.8, 20.5。

实施例3 L-阿拉伯糖烯（Ⅳ）的制备

取乙酰化L-阿拉伯糖烯(20.0g, 0.1mol)溶解于无水乙醇(92.0g, 117mL)，加入碳酸钾(0.85g, 0.008mol),室温搅拌15min，TCL检测反应结束后，浓缩回收乙醇得白色固体。不经纯化直接进入下一步反应。

实施例4 2-脱氧-L-核糖（Ⅴ）的制备

向（3）中制备得的白色固体约11.6g，加入水35g，搅拌待固体溶解后，再加入乙酸乙酯35mL和磺烷基吡嗪硫酸盐-长链聚烯烃磺酸树脂复合催化剂1.16g，室温搅拌10h，TCL检测反应结束后，过滤，分出水相进行减压浓缩得淡黄色糖浆2-脱氧-L-核糖粗产品。用丙酮/乙醇（v/v, 5/1)混合溶剂重结晶，得到纯度为99.1%的白色固体9.1g，收率为68%。2-脱氧-L-核糖（Ⅴ）:

白色固体颗粒，m.p. 72-74℃；¹H NMR (D₂O, 400MHz), δppm :5.45-5.13(m,1H),4.32-4.45(m,4H),1.50-1.29(m,2H);¹H NMR (D₂O, 100MHz), δ ppm : 98.2, 94.0, 91.7, 85.8, 85.4, 71.4, 71.0, 67.6, 67.5, 66.6, 66.1, 64.5, 62.9, 61.3, 41.4, 35.3, 33.8; 质谱MS(ESI)m/z179[M+HCOO^-]。

Claims

1.一种制备2-脱氧-L-核糖的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

（1） β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖的制备：

以L-阿拉伯糖为原料，与酰化和溴代试剂在乙酸溶液中进行乙酰化和溴代反应，L-阿拉伯糖：乙酰溴：乙酸的摩尔配比为1:(4～6):4，反应温度为-5～40℃；

反应完成后加入二氯甲烷稀释，用水、碳酸氢钠溶液和硫代硫酸钠溶液洗涤，干燥后过滤，减压蒸馏回收溶剂后所得黄色固体用无水乙醇重结晶，可得到白色针状晶体的β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖；

（2）乙酰化L-阿拉伯糖烯的制备：

将β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖加入到含有锌粉、硫酸氢钠、硫酸铜、水的反应体系中，反应体系中β-溴代-L-三乙酰化阿拉伯糖、锌粉、硫酸氢钠的摩尔配比为1:3:6，β-溴代-L-三酰化阿拉伯糖、水、硫酸铜摩尔配比为1:(60～120):(0.01～0.1)，室温反应1-3h，随后经过稀释、过滤、洗涤、减压浓缩精馏制得纯度大于99%的乙酰化L-阿拉伯糖烯；

（3） L-阿拉伯糖烯的制备：

将乙酰化L-阿拉伯糖烯溶解于醇，再加入碳酸钾，在碳酸钾作用下，脱除乙酰基，反应体系中乙酰化L-阿拉伯糖烯、醇、碳酸钾摩尔比为1:(10~30):(0.01~0.1)，室温反应10-30min，结束后用0.1M盐酸中和，浓缩得白色固体的L-阿拉伯糖烯；

（4） 2-脱氧-L-核糖的制备：

将白色固体的L-阿拉伯糖烯溶解于水和乙酸乙酯中，加入催化量的磺烷基吡嗪硫酸盐-长链聚烯烃磺酸树脂复合催化剂，室温反应6-12h，反应结束后，过滤、分液分出水相，浓缩得淡黄色糖浆2-脱氧-L-核糖粗产品；

（5）结晶：将（4）中2-脱氧-L-核糖粗产品在丙酮、乙醇混合溶剂中进行重结晶，得纯度大于99%的2-脱氧-L-核糖纯品。

2.根据权利要求1所述的制备2-脱氧-L-核糖的方法，其特征在于，步骤1中，所述的酰化和溴代试剂为乙酰溴。

3.根据权利要求1所述的制备2-脱氧-L-核糖的方法，其特征在于，步骤3中所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中一种或多种的混合物。