CN105924360A - 一种(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺(IV)的合成方法，所述的合成方法为：化合物(I)在碱性物质存在下与氰甲基磷酸二乙酯反应得到化合物(II)；化合物(II)经碱性氧化水解反应得到化合物(III)；化合物(III)经Hoffman降解反应得到化合物(IV)；本发明路线简单，以2‑(3,4‑二氟苯基)环氧乙烷为原料，经环丙烷化、氧化水解、Hoffman降解共3步反应制得目标产物，大大提高了反应效率，缩短了反应步骤，简化了操作工序，为替卡格雷关键中间体的合成提供了一种新的途径；同时，本发明方法适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益；
Description
(一)技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及抗凝血药物替卡格雷的关键中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成方法。
(二)背景技术
替卡格雷(ticagrelor)是由美国阿斯利康(Astrazeneca)公司研发的一种新型的，具有选择性的小分子抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体(ADP)拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。因为替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。全球第二大畅销药氯吡格雷为不可逆的噻吩并吡啶ADP P2Y12受体拮抗剂，非竞争选择性地与血小板膜表面ADP受体结合，使与ADP受体相耦联的血小板糖蛋白GP IIb/IIIa受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露，使纤维蛋白原无法与该受体结合，从而抑制血小板相互聚集。而替卡格雷更有效且更能完全作用于血小板受体，在降低急性冠状动脉综合征患者的中风和心脏病风险方面优于氯吡格雷。
替卡格雷化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。结构式如下所示：
本发明对替卡格雷关键手性中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成进行了研究，以R-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷为起始原料，经环丙烷化、水解、Hoffman降解三步反应进行制备。
在现有的工业化生产替卡格雷的工艺路线中，(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是必需的中间体，例如专利文献US148888，WO0192263A1等披露的替卡格雷合成工艺，如下所示：
鉴于中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的重要性，许多科研人员对其合成进行了有益的探索，主要有以下几种合成方法：
(1)专利WO2012001531报道了以3,4-二氟肉桂酸为原料，经酰氯化后与樟脑磺酰胺反应形成手性底物3,4-二氟肉桂酰胺，在醋酸钯的催化下和重氮甲烷发生环丙烷化反应，构建替卡格雷三元环骨架，然后水解脱除手性辅助基，与氯甲酸乙酯反应形成酸酐后与叠氮化钠反应生成酰基叠氮化合物，最后经Curtis重排生成目标产物。该路线使用了如剧毒、易爆试剂重氮甲烷和叠氮化钠等高危险试剂，而且反应过程中使用了价格昂贵的手性辅助剂樟脑磺酰胺，且产率较低，最终产物文献经色谱柱分离得到，不适合工业化生产。
(2)WO2012001531报道了以3,4-二氟苯甲醛为原料，与丙二酸缩合得到3,4-二氟肉桂酸，与二氯亚砜反应生成酰氯，与手性薄荷醇反应生成手性底物3,4-二氟肉桂酸。然后与硫叶立德试剂经Corey—Chaykovsky环丙烷化反应形成三元环，水解后与叠氮化钠反应生成酰基叠氮化合物，最后经Curtis重排生成目标产物，该路线使用了重氮甲烷和叠氮化钠等剧毒、易爆试剂，反应总产率较低，产物须经色谱柱分离，不适合工业化生产。
(3)文献(Bioorg.Med.Chem.，2009，17：2388-2399)报道了以3,4-二氟肉桂酸为原料，经酰氯化后与(4R)-4-苯基-2-噁唑烷酮(Evans试剂)酯化反应形成手性底物3,4-二氟肉桂酰胺，在醋酸钯的催化下和重氮甲烷发生环丙烷化反应，构建替卡格雷三元环骨架，然后水解脱除手性辅助基，再与SOCl2酰氯化后与叠氮化钠反应生成酰基叠氮化合物，最后经Curtius重排生成目标产物。该路线使用了如剧毒、易爆试剂重氮甲烷和叠氮化钠等高危险试剂，产率较低，不适合工业化生产。
(4)WO 2011132083报道了以邻二氟苯为原料，在无水三氯化铝催化下与氯丙酰氯经傅克-酰基化得到3-氯-1-(3,4-二氟苯)丙酮，CBS催化剂不对称还原羰基，Mitsunobu环丙烷化反应，形成三元环，最后还原硝基得到产物。该合成路线使用了昂贵的手性辅助剂和Mitsunobu试剂，且Mitsunobu关环反应产率较低，不适合工业化生产。
(5)文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，5978–5982)报道了取代的苯乙烯在乙酰丙酮铜(Cuacac)催化下与重氮乙酸乙酯环丙烷化，然后水解、Curtius重排得到消旋的三元环化合物。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种能够满足工业化生产需要的替卡格雷中间体(即(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺)的合成方法，该方法原料、试剂廉价易得，反应条件温和，操作简单。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(IV)的合成方法，所述的合成方法按如下步骤进行：
(1)化合物(I)在碱性物质存在下与氰甲基磷酸二乙酯反应得到化合物(II)；
(2)化合物(II)经碱性氧化水解反应得到化合物(III)；
(3)化合物(III)经Hoffman降解反应得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(IV)。
具体的，本发明所述(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(IV)的合成方法为：
(1)氮气保护下，将化合物(I)溶于有机溶剂A中，加入氰甲基磷酸二乙酯、碱性物质A，于30～150℃(优选60～110℃)反应5～12h，之后反应液经后处理，得到化合物(II)；
步骤(1)中，所述化合物(I)与氰甲基磷酸二乙酯、碱性物质A的物质的量之比为1：1.0～4.0：1～4，优选1：1.5～2.5：2～3；
所述的碱性物质A选自下列之一：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔戊醇钾、正丁基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、氢化钠、氨基钠；
所述的有机溶剂A为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；所述有机溶剂A的体积用量以化合物(I)的质量计为3～10mL/g；
所述反应液A的后处理方法可以为：反应结束后，在反应液A中加入水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后进行减压浓缩，浓缩物经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝7：1，v：v)分离，得到化合物(II)。
(2)将步骤(1)得到的化合物(II)溶于有机溶剂B中，加入碱性物质B，然后在-10～30℃下加入双氧水(30wt％水溶液)，接着于室温(20～30℃)搅拌反应6～12h，之后反应液B经后处理，得到化合物(III)；
步骤(2)中，所述化合物(II)与双氧水、碱性物质B的物质的量之为1：2.0～6.0：0.1～0.5，优选1：3.0～4.0：0.15～0.3；
所述的碱性物质B为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；
所述的有机溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；所述有机溶剂B的体积用量以化合物(II)的质量计为4～8mL/g；
所述反应液B的后处理方法可以为：反应结束后，反应液B用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后进行减压浓缩，浓缩物经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：1，v：v)分离，得到化合物(III)。
(3)在氢氧化钠水溶液中，化合物(III)在氧化试剂作用下，于-10～60℃(优选0～40℃)反应2～10h，之后反应液C经后处理，得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(IV)；
步骤(3)中，所述化合物(III)与氢氧化钠、氧化试剂的物质的量之比为1：2～8：1～4，优选1：3～5：1.2～2.5；
所述氢氧化钠水溶液的浓度为10wt％～40wt％，优选20wt％；
所述的氧化试剂为氯气、溴素、碘、次氯酸钠、次氯酸锂、次氯酸钙、次氯酸钾、次氯酸镁、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺，优选次氯酸钠；
所述反应液C的后处理方法可以为：反应结束后，反应液C用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后进行减压浓缩，浓缩物经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝10：1，v：v)分离，得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(IV)。
本发明中，术语“反应液A”、“反应液B”、“反应液C”没有特殊的含义，标记为“A”、“B”、“C”是用于区分不同反应步骤中所提到的反应液；术语“有机溶剂A”、“有机溶剂B”、“碱性物质A”、“碱性物质B”与之同理。
本发明的优点如下：
本发明路线简单，以2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷为原料，经环丙烷化、氧化水解、Hoffman降解共3步反应制得目标产物(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，大大提高了反应效率，缩短了反应步骤，简化了操作工序，为替卡格雷关键中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合成提供了一种新的途径。同时，本发明方法具有反应条件温和、操作简便、收率高、选择性好、生产成本低、产品质量好的优点，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
为了更好的理解本发明内容，以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：化合物(II)的制备
将化合物(I)(1.5g，9.6mmol)完全溶于四氢呋喃(10mL)，加入氰甲基磷酸二乙酯(3.4g，19.2mmol)，甲醇钠(1.3g，24.0mmol)，抽真空并氮气保护，回流反应8h。反应液冷却至室温，加入水(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取，萃取所得有机相用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得到棕色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝7：1，v：v)纯化，得到化合物(II)1.0g，收率63％。
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实施例2：化合物(II)的制备
将化合物(I)(2.0g，12.8mmol)完全溶于四氢呋喃(15mL)，加入氰甲基磷酸二乙酯(4.53g，25.6mmol)，叔戊醇钠(3.5g，32mmol)，抽真空并氮气保护，回流反应8h。反应液冷却至室温，加入水(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取，萃取所得有机相用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得到棕色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝7：1，v：v)纯化，得到化合物(II)1.9g，收率86％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15–6.78(m,3H),2.52–2.44(m,1H),1.80-1.89(m,1H),1.63–1.58(m,1H),1.33–1.24(m,1H)；MS(ESI):m/z(％)＝180(100)[M+H]+。
实施例3：化合物(II)的制备
将化合物(I)(2.5g，16.0mmol)完全溶于四氢呋喃(20mL)，加入氰甲基磷酸二乙酯(5.67g，32mmol)，叔丁醇钾(4.46g，40mmol)，抽真空并氮气保护，室温下反应8h。反应液冷却至室温，加入水(15mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(60mL)萃取，萃取所得有机相用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤。收集有机相减压浓缩得到棕色粘稠物，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝7：1，v：v)纯化，得到化合物(II)2.2g，收率77％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15–6.78(m,3H),2.52–2.44(m,1H),1.80-1.89(m,1H),1.63–1.58(m,1H),1.33–1.24(m,1H)；MS(ESI):m/z(％)＝180(100)[M+H]+。
实施例4：化合物(III)的制备
将化合物(II)(2.0g，11.2mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)，加入碳酸钾(310mg)，并将其冷却至0℃，加入30％双氧水(4.0mL)，然后升至室温，继续搅拌8h。加入80mL乙酸乙酯萃取，分液，萃取所得到的有机相用水(20mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：1，v：v)分离，得到化合物(III)2.0g，收率94％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15–6.75(m,3H),2.61–2.50(m,1H),1.90–1.81(m,1H),1.71–1.62(m,1H),1.41–1.30(m,1H).MS(ESI):m/z(％)＝198(100)[M+H]+
实施例5：化合物(III)的制备
将化合物(II)(2.5g，13.9mmol)溶于DMSO(10mL)，加入碳酸氢钠(257mg)，并将其冷却至0℃，加入双氧水(30％，5mL)，然后升至室温，继续搅拌10h，加入100mL乙酸乙酯萃取，分液，萃取所得到的有机相用水(20mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：1，v：v)分离，得到化合物(III)2.4g，收率88％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15–6.75(m,3H),2.61–2.50(m,1H),1.90–1.81(m,1H),1.71–1.62(m,1H),1.41–1.30(m,1H).MS(ESI):m/z(％)＝198(100)[M+H]+
实施例6：化合物(III)的制备
将化合物(II)(3.0g，16.8mmol)完全溶于DMSO(12mL)，加入氢氧化钠(168mg)，并将其冷却至0℃，加入双氧水(30％，6mL)，然后升至室温，继续搅拌10h，加入120mL乙酸乙酯萃取，分液，萃取所得到的有机相用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：1，v：v)分离，得到化合物(III)3.0g，收率93％。
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实施例7：化合物(IV)的制备
化合物(III)(3.0g，15.2mmol)加入到20％的氢氧化钠溶液(12ml)，在0℃加入10％次氯酸钠溶液(22ml)，升温至室温搅拌6h。反应结束后，加乙酸乙酯(80ml)萃取，萃取所得到的有机相用水(20ml)、饱和食盐水洗涤(20ml)。收集有机相减压浓缩后经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝10：1，v：v)分离，得到化合物(IV)2.1g，收率83％。
H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.99-6.61(m,3H),2.49–2.44(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.08–1.00(m,1H),0.83-0.92(m,1H).MS(ESI):m/z(％)＝169(100)[M+H]+。
实施例8：化合物(IV)的制备
在反应瓶中加入化合物(III)(2.5g，12.7mmol)和20％的氢氧化钠溶液(10ml)，搅拌溶清，然后在0℃加入溴素(3.0g，19mmol)，搅拌4h，然后升至室温，搅拌2h。反应结束后，加乙酸乙酯(100ml)萃取，萃取所得到的有机相用水(20ml)、饱和食盐水洗涤(20ml)。收集有机相减压浓缩后经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝10：1，v：v)分离，得到化合物(IV)1.8g，收率86％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.99-6.61(m,3H),2.49–2.44(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.08–1.00(m,1H),0.83-0.92(m,1H).MS(ESI):m/z(％)＝169(100)[M+H]+。
实施例9：化合物(IV)的制备
在反应容器中加入化合物(III)(2.0g，10mmol)和20％的氢氧化钠溶液(10ml)，搅拌溶清，在0℃加入N-氯代丁二酰亚胺(2.66g，20mmol)，并继续搅拌4h，然后升至40℃，搅拌3h。反应结束后，加乙酸乙酯(20ml)萃取，萃取所得到的有机相用水(20ml)、饱和食盐水洗涤(20ml)。收集有机相减压浓缩后经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝10：1，v：v)分离，得到化合物(IV)1.3g，收率76％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.99-6.61(m,3H),2.49–2.44(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.08–1.00(m,1H),0.83-0.92(m,1H).MS(ESI):m/z(％)＝169(100)[M+H]+。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(IV)的合成方法，其特征在于，所述的合成方法按如下步骤进行：
(1)化合物(I)在碱性物质存在下与氰甲基磷酸二乙酯反应得到化合物(II)；
(2)化合物(II)经碱性氧化水解反应得到化合物(III)；
(3)化合物(III)经Hoffman降解反应得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(IV)；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)为：
(1)氮气保护下，将化合物(I)溶于有机溶剂A中，加入氰甲基磷酸二乙酯、碱性物质A，于30～150℃反应5～12h，之后反应液经后处理，得到化合物(II)；
所述化合物(I)与氰甲基磷酸二乙酯、碱性物质A的物质的量之比为1：1.0～4.0：1～4；
所述的碱性物质A选自下列之一：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔戊醇钾、正丁基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、氢化钠、氨基钠；
所述的有机溶剂A为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂A的体积用量以化合物(I)的质量计为3～10mL/g。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应液A的后处理方法为：反应结束后，在反应液A中加入水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后进行减压浓缩，浓缩物经柱层析分离，得到化合物(II)。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(2)为：
(2)将步骤(1)得到的化合物(II)溶于有机溶剂B中，加入碱性物质B，然后在-10～30℃下加入双氧水，接着于室温搅拌反应6～12h，之后反应液B经后处理，得到化合物(III)；
所述化合物(II)与双氧水、碱性物质B的物质的量之为1：2.0～6.0：0.1～0.5；
所述的碱性物质B为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；
所述的有机溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂B的体积用量以化合物(II)的质量计为4～8mL/g。
7.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，反应液B用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后进行减压浓缩，浓缩物经柱层析分离，得到化合物(III)。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)为：
(3)在氢氧化钠水溶液中，化合物(III)在氧化试剂作用下，于-10～60℃反应2～10h，之后反应液C经后处理，得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(IV)；
所述化合物(III)与氢氧化钠、氧化试剂的物质的量之比为1：2～8：1～4；
所述的氧化试剂为氯气、溴素、碘、次氯酸钠、次氯酸锂、次氯酸钙、次氯酸钾、次氯酸镁、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述氢氧化钠水溶液的浓度为10wt％～40wt％。
10.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述反应液C的后处理方法为：反应结束后，反应液C用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后进行减压浓缩，浓缩物经柱层析分离，得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(IV)。
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