CN106565503B - 合成(1r,2s)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的方法 - Google Patents

合成(1r,2s)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种合成(1R,2S)‑1‑氨基‑(3,4‑二氟苯基)‑环丙烷的方法，其特征在于，该方法包括：1)3,4‑二氟苯甲醛与双联频哪醇硼酸酯在四氢呋喃中混合得到混合物A；2)将碱和2‑碘丙腈加入到混合物A中搅拌反应得到(1R,2S)‑1‑氰基‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙烷；3)将步骤2)得到的产物在碱性水解得到(1R,2S)‑1‑酰胺基‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙烷；4)在氢氧化钠水溶液中，再发生降级反应得到(1R,2S)‑1‑氨基‑(3,4‑二氟苯基)‑环丙烷。本发明的方法为替卡格雷及其中间体提供了新的合成途径，立体选择型高，生产成本低，收率高，操作简便，适合工业化生产。

Description

合成(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种合成替卡格雷中间体(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的方法。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药目前已通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)、中国食品药品监督管理总局(SFDA)等的批准上市。替卡格雷由阿斯利康公司研发的，化学名称为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，具体结构式如下所示：
关于替卡格雷的合成方法已有较多报道，例如WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864A、CN102731467A、CN102659815A、CN102675321A等。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，无论选用何种合成路线，在引入手性环丙烷基团都采用以下片段。
鉴于以上描述，可以看出(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷对于替卡格雷的重要性，已有的合成(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷或其异构体的方法主要有以下几种：
CN1431992A公开了一种手性环丙烷衍生物及其制备方法，该方法该路线以3,4-二氟苯甲醛为原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通过L-薄荷醇的手性诱导和硫叶立得的环丙烷化，最后水解、酰氯化以及叠氮酸反应最后还原得到目标产物。具体路线如下：
该方法反应步骤较长，多次用到酰氯、叠氮酸化合物并且需要大量使用手性助剂，反应条件苛刻，总体收率不高，不利于工业化。
WO2011017108公开了与上述类似的方法，该方法采用改用樟脑磺内酰胺代替L-薄荷醇进行手性诱导反应，仍然没有解决路线长、收率低的问题，并且改用更加昂贵的樟脑磺内酰胺，还会增加成本。
WO2013144295公开了一种(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的合成方法，该方法以3,4-二氟苯甲醛为原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通过与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应形成酰胺，硫叶立得环丙烷化,最后水解得到目标产物。
该路线同样存在反应步骤较长，用到的酰氯对设备有腐蚀作用，且得到的为消旋化的产物，需要进一步进行拆分，不利于工业化。
综上所述，虽然对(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的制备研究较多，但都存在诸多缺陷，例如步骤较长、反应条件苛刻、大量使用手性试剂成本高、收率偏低等，本领域仍需更好的(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的制备方法以解决上述问题。
发明内容
本发明目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种合成(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的方法的方法，使用该路线得到的产品纯度高，立体选择性好且收率高，并且步骤合理、简便易行、同时成本也较低。
为了实现上述目的，本发明提供一种合成(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的方法，其中，该方法包括：
1)3,4-二氟苯甲醛与双联频哪醇硼酸酯在四氢呋喃中混合得到混合物A；
2)将碱和2-碘丙腈加入到混合物A中搅拌反应得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷；
3)将步骤2)得到的(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷在碱性水解得到(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷；
4)在氢氧化钠水溶液中，(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷与次卤酸盐发生降级反应得到(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷。
在本发明中，步骤1)所得到的混合物A对于与2-碘丙腈反应至关重要，优选情况下，在步骤1)中，所述3,4-二氟苯甲醛与双联频哪醇硼酸酯的摩尔比例为1:0.5-1.5；反应温度为30～50℃；反应时间为2-4小时。进一步优选情况下，在步骤1)中，所述3,4-二氟苯甲醛与双联频哪醇硼酸酯的摩尔比例为1:0.8-1；反应温度为30～40℃。
在本发明中，在步骤2)中，所述碱和2-碘丙腈的用量与步骤1)3,4-二氟苯甲醛用量的的摩尔可以比例为2～4：1.2～1.5：1；反应温度为45～60℃；反应时间为2-4小时。尽管各种碱都可以用于步骤2)的反应，为了简化后处理，优选为无机碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾。
在本发明中，优选情况下，步骤3)的具体过程包括：将步骤2)得到的(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷溶解于四氢呋喃中，加入碱性化合物，然后在0～10℃加入双氧水，保持温度搅拌反应6～10小时，反应完毕反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，甲醇重结晶得到(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷，所述碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
所述(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷与碱性化合物、双氧水的摩尔比例可以为1：0.4～0.7：1.5～3。
在本发明的碱性水解过程，能够将氰基水解停留在酰胺阶段，防止进一步水解增加反应步骤。
本发明的发明人发现，通过在步骤4)中还包括加入阴离子交换树脂能够有效提高反应的收率和缩短反应时间，因此，步骤4)的过程可以包括：在氢氧化钠水溶液中，加入(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷、次卤酸盐和阴离子交换树脂，30～50℃反应4～5小时，反应完毕，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，减压浓缩，石油醚重结晶得到(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷，所述次卤酸盐为次氯酸钠或次溴酸钠。
所述(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷与次氯酸盐、氢氧化钠的摩尔可以比例为1：1～2：2～3，阴离子交换树脂的用量为(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷重量的5～10％。所述氢氧化钠以水溶液形式加入，浓度为2～5mol/L。
本发明提供的方法中，优选地，所述阴离子交换树脂为大孔型强碱阴离子交换树脂。例如，所述阴离子交换树脂为大孔型强碱阴离子交换树脂。作为市售品，所述强碱型阴离子交换树脂可以为201×7(717)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、201×4(711)强碱性苯乙烯系I型阴离子交换树脂或D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂等。
在本发明中，阴离子交换树脂可以再生循环使用，从而降低了生产成本，再生方法可以采用本领域常规的方法进行，例如氯型强碱性树脂，主要以NaCl溶液来再生，但加入少量碱有助于将树脂吸附的色素和有机物溶解洗出，故通常使用含10％NaCl+0.2％NaOH的碱盐液再生，常规用量为每升树脂用150～200g NaCl，以及3～4gNaOH；OH型强碱阴树脂则可以用4％NaOH溶液再生。
本发明提供的方法具体路线如下
本发明提供的合成替卡格雷中间体(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的原料，以3,4-二氟苯甲醛为起始原料与双联频哪醇硼酸酯形成过渡中间体，然后与2-碘丙腈高选择性的得到了(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷，操作简便，收率极高；本发明将阴离子交换树脂用于降级反应，有效提高了降级反应的收率。另外，本发明的原料易得廉价，生产成本低，收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的合成
将3,4-二氟苯甲醛14.2g(100mmol)与双联频哪醇硼酸酯25.4g(100mmol)在50ml四氢呋喃中混合30℃搅拌3小时得到混合物A；将氢氧化钠12g(300mmol)和2-碘丙腈28.1g(150mmol)加入到混合物A中60℃搅拌反应4小时，监测反应完毕，降温至室温，加50ml水，乙酸乙酯萃取，有机相水洗、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷15.6g，收率87.3％，HPLC纯度99.20％(面积归一法)。
实施例2
(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的合成
将3,4-二氟苯甲醛14.2g(100mmol)与双联频哪醇硼酸酯20.3g(80mmol)在60ml四氢呋喃中混合35℃搅拌4小时得到混合物A；将氢氧化钠8.0g(200mmol)和2-碘丙腈28.1g(150mmol)加入到混合物A中50℃搅拌反应4小时，监测反应完毕，降温至室温，加50ml水，乙酸乙酯萃取，有机相水洗、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷15.5g，收率86.6％，HPLC纯度98.95％(面积归一法)。
实施例3
(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的合成
将3,4-二氟苯甲醛14.2g(100mmol)与双联频哪醇硼酸酯22.8g(90mmol)在50ml四氢呋喃中混合40℃搅拌3小时得到混合物A；将氢氧化钠16g(400mmol)和2-碘丙腈21.7g(120mmol)加入到混合物A中45℃搅拌反应4小时，监测反应完毕，降温至室温，加50ml水，乙酸乙酯萃取，有机相水洗、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚重结晶得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷15.6g，收率87.1％，HPLC纯度98.67％(面积归一法)。
对比例1
将3,4-二氟苯甲醛14.2g(100mmol)、氢氧化钠12g(300mmol)、2-碘丙腈28.1g(150mmol)在100ml四氢呋喃中混合60℃搅拌4小时后，LCMS监测显示主要为86％α-羟基-3,4-二氟苯丙腈产物(M+H 148.19)以及2％的rel-(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷(M+H 144.21)。
实施例4
(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的合成
将(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷17.9g(100mmol)溶解于四氢呋喃中，加入氢氧化钠2.4g(60mmol)，然后在0～10℃加入双氧水(30％溶液，200mmol)，保持温度搅拌反应7小时，反应完毕反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，甲醇重结晶得到(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷18.6g，收率94.2％。
实施例5
(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的合成
将(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷17.9g(100mmol)溶解于四氢呋喃中，加入氢氧化钠2.8g(70mmol)，然后在0～10℃加入双氧水(30％溶液，300mmol)，保持温度搅拌反应10小时，反应完毕反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，甲醇重结晶得到(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷18.8g，收率95.1％。
实施例6
(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的合成
在氢氧化钠水溶液中(含氢氧化钠8g，200mmol)，加入(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷19.70g(100mmol)、次氯酸钠14.9g(200mmol)和阴离子交换树脂1.97g(D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，10％)，30℃反应5小时，反应完毕，乙酸乙酯萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷16.2g，收率95.5％。
实施例7
(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的合成
在氢氧化钠水溶液中(含氢氧化钠8g，200mmol)，加入(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷19.70g(100mmol)、次氯酸钠22.3g(300mmol)和阴离子交换树脂1g(D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，5％)，50℃反应5小时，反应完毕，乙酸乙酯萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷16.1g，收率95.4％。
对比例1
将3,4-二氟苯甲醛14.2g(100mmol)、氢氧化钠12g(300mmol)、2-碘丙腈28.1g(150mmol)在100ml四氢呋喃中混合60℃搅拌4小时后，LCMS监测显示主要为86％α-羟基-3,4-二氟苯丙腈产物(M+H 148.19)以及2％的rel-(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷(M+H 144.21)。
对比例2
如实施例6(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的合成方法，所不同的是，不加入阴离子交换树脂，具体地：在氢氧化钠水溶液中142.0g(200mmol)，加入(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷142.0g(100mmol)和次氯酸钠142.0g(200mmol)，30℃反应5小时，反应完毕，乙酸乙酯萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到(1R,2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷14.8g，收率87.4％。

Claims (9)

1.一种合成(1R, 2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷的方法，其特征在于，该方法包括：
1）3,4-二氟苯甲醛与双联频哪醇硼酸酯在四氢呋喃中混合得到混合物A；
2）将碱和2-碘丙腈加入到混合物A中搅拌反应得到(1R, 2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷；
3）将步骤2）得到的(1R, 2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷在碱性水解得到(1R,2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷；
4）在氢氧化钠水溶液中，(1R, 2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷与次卤酸盐发生降级反应得到(1R, 2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1）中，所述3,4-二氟苯甲醛与双联频哪醇硼酸酯的摩尔比例为1:0.5-1.5；反应温度为30~50℃；反应时间为2-4小时。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1）中，所述3,4-二氟苯甲醛与双联频哪醇硼酸酯的摩尔比例为1:0.8-1；反应温度为30~40℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2）中，所述碱和2-碘丙腈的用量与步骤1）3,4-二氟苯甲醛用量的的摩尔比例为2~4：1.2~1.5：1；反应温度为45~60℃；反应时间为2-4小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3）的具体过程包括：将步骤2）得到的(1R, 2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷溶解于四氢呋喃中，加入碱性化合物，然后在0~10℃加入双氧水，保持温度搅拌反应6~10小时，反应完毕反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，甲醇重结晶得到(1R, 2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷，所述碱性化合物为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，(1R, 2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷与碱性化合物、双氧水的摩尔比例为1：0.4~0.7：1.5~3。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4）中还包括加入阴离子交换树脂，步骤4）的过程包括：在氢氧化钠水溶液中，加入(1R, 2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷、次卤酸盐和阴离子交换树脂，30~50℃反应4~5小时，反应完毕，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，减压浓缩，石油醚重结晶得到(1R, 2S)-1-氨基-(3,4-二氟苯基)-环丙烷，所述次卤酸盐为次氯酸钠或次溴酸钠。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，(1R, 2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷与次氯酸盐、氢氧化钠的摩尔比例为1：1~2：2~3，阴离子交换树脂的用量为(1R, 2S)-1-酰胺基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷重量的5~10%。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述阴离子交换树脂为大孔型强碱阴离子交换树脂。
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