CN106674192B - 曲格列汀降解杂质的制备方法 - Google Patents

曲格列汀降解杂质的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106674192B
CN106674192B CN201611191784.6A CN201611191784A CN106674192B CN 106674192 B CN106674192 B CN 106674192B CN 201611191784 A CN201611191784 A CN 201611191784A CN 106674192 B CN106674192 B CN 106674192B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
lieting
amino
dihydro
piperidyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201611191784.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106674192A (zh
Inventor
江志强
何敏儿
葛婷
张新萍
辜喜隆
戴艳萍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GUANGZHOU BAIYUNSHAN GUANGHUA PHARMACY CO Ltd
Original Assignee
GUANGZHOU BAIYUNSHAN GUANGHUA PHARMACY CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GUANGZHOU BAIYUNSHAN GUANGHUA PHARMACY CO Ltd filed Critical GUANGZHOU BAIYUNSHAN GUANGHUA PHARMACY CO Ltd
Priority to CN201611191784.6A priority Critical patent/CN106674192B/zh
Publication of CN106674192A publication Critical patent/CN106674192A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106674192B publication Critical patent/CN106674192B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种曲格列汀降解杂质的制备方法：在有机溶剂中加入2‑[[6‑[(3R)‑3‑氨基‑1‑哌啶基]‑3，4‑二氢‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基]甲基]‑5‑氟苯甲腈、氧化剂以及酸性催化剂，反应6～48h，即得；所述曲格列汀降解杂质为2‑[[6‑[(3R)‑3‑氨基‑1‑哌啶基]‑3，4‑二氢‑3‑甲基‑2，4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基]甲基]‑5‑氟苯甲酰胺；所述有机溶剂选自C1‑C4醇、C2‑C6醚、四氢呋喃和二氯甲烷中的至少一种；所述氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇和过氧乙酸中的至少一种。该方法步骤短、操作简单，反应条件温和，收率高且纯度高。

Description

曲格列汀降解杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别是涉及一种曲格列汀降解杂质的制备方法。
背景技术
琥珀酸曲格列汀，化学名为2-({6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基}甲基)-4-氟-苯腈琥珀酸盐，化学结构式为：
琥珀酸曲格列汀是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。2015年3月26日，日本武田公司宣布，糖尿病新药Zafatek(trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐)获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准，用于2型糖尿病的治疗。此次批准，标志着Zafatek成为全球上市的首个每周口服一次的降糖药。
武田公司在中国申请的专利CN1926128A公开了两种曲格列汀的合成路线。成路线一：以6-氯尿嘧啶为起始物，α-溴代邻苯乙腈进行取代反应后，经甲基化，再与(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐反应得到曲格列汀。
合成路线二：以2-溴-5-氟甲苯为起始物，经氰基取代、溴代、与3-甲基-6-氯尿嘧啶反应，再与(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐反应得到曲格列汀。
由以上路线得到的产物曲格利汀与琥珀酸成盐即得到琥珀酸曲格列汀：
在药物的合成过程中以及药物降解过程中都容易产生杂质，从而对药品质量产生严重的影响。对琥珀酸曲格列汀原料与制剂进行质量分析及控制需要用到纯度≥95％的杂质为工作对照品，因此进行琥珀酸曲格列汀杂质制备方法的研究具有重大意义。
2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺是曲格列汀的一种降解杂质，是一种酰胺化合物，会影响琥珀酸曲格列汀原料药以及相关制剂的质量，对琥珀酸曲格列汀原料药以及相关制剂进行质量控制时，需要用到高纯度的该杂质作为工作对照品。因此，寻找一种简易合成该杂质的方法尤为重要。
发明内容
基于此，本发明提供了一种曲格列汀降解杂质的制备方法，该方法步骤短、操作简单，反应条件温和，收率高且纯度高。
具体技术方案如下：
一种曲格列汀降解杂质的制备方法，包括以下步骤：
在有机溶剂中或者加有相转移催化剂的有机溶剂中加入2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈、氧化剂以及酸性催化剂，反应6～48h，即得；
所述曲格列汀降解杂质为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺；
所述有机溶剂选自C1-C4醇、C2-C6醚、四氢呋喃和二氯甲烷中的至少一种；
所述氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇和过氧乙酸中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述酸性催化剂选自硫酸、盐酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述酸性催化剂为硫酸或甲酸。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂为二氯甲烷或乙醇，且当所述有机溶剂为二氯甲烷时，二氯甲烷中加有相转移催化剂。
在其中一些实施例中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
在其中一些实施例中，所述氧化剂为双氧水。
在其中一些实施例中，所述反应的温度为20～120℃。
在其中一些实施例中，所述反应的温度为20～40℃。
在其中一些实施例中，所述反应的时间为18～32h。
在其中一些实施例中，所述2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈与所述氧化剂的摩尔比为1：1～1：10。
在其中一些实施例中，所述2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈与所述氧化剂的摩尔比为1：4～1：8。
在其中一些实施例中，所述2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈与所述氧化剂的摩尔比为1：4～1：6。
在其中一些实施例中，所述2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈与所述酸性催化剂的摩尔比为1：0.1～1：5。
在其中一些实施例中，所述2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈与所述酸性催化剂的摩尔比为1：0.2～1：0.5。
在其中一些实施例中，所述曲格列汀降解杂质的制备方法，还包括以下后处理的步骤：所述反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液调pH至7.5-8.5，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩后再用硅胶柱进行层析分离，即得所述曲格列汀降解杂质。
在其中一些实施例中，用硅胶柱进行层析分离所用的展开剂为体积比为3.8-4.2：1的二氯甲烷和异丙醇的混合溶液。
本发明的曲格列汀降解杂质的制备方法具有以下优点和有益效果：
本发明的发明人通过大量实验研究发现，在特定种类的有机溶剂中，在酸性条件下，2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈与特定种类的氧化剂反应可制备得到曲格列汀的一种降解杂质(2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺)，该制备方法具有步骤短、操作简单，反应条件温和，副产物少，收率高且纯度高的优点。
发明人发现，有机溶剂的种类以及氧化剂的种类均对控制副反应的发生以及反应的收率有很大影响，只有在合适的有机溶剂中(最优选为二氯甲烷和乙醇)与合适的氧化剂(最优选为双氧水)反应才可制备得到高收率的曲格列汀降解杂质。且反应必须在酸性催化剂的存在下才可以获得较高收率的产品。
本发明的曲格列汀降解杂质的制备方法，为琥珀酸曲格列汀原料药以及相关制剂的工艺研究和质量方法学研究，提供了高纯度的杂质工作对照品，为琥珀酸曲格列汀原料药以及相关制剂产品的质量控制提供了有效的保障，对于杂质对照品的制备与产品质量方法学研究具有重大的意义与实用的价值。
具体实施方式
本发明的曲格列汀降解杂质：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，由以下反应制备得到：
实施例1
将2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml二氯甲烷中，加入30％双氧水(22.5g,199mmol)，再加入浓硫酸(0.8g,8.0mmol)和相转移催化剂四丁基溴化铵(1.29g,4.0mmol)，30℃反应20h。反应完毕后将反应液用饱和碳酸钠溶液调pH至8左右，分层，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，减压浓缩。硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷：异丙醇＝4：1)得白色固体15.2g，即为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率73.3％，纯度98.9％。
1H-NMR(DMSO,400M)δ:8.41(s,2H,CONH2)；8.08(s,1H,Ar-H)；7.54(m,2H,NH2)；7.15(m,1H,Ar-H)；6.88(m,1H,Ar-H)；5.21(m,3H,NCH2,Ar-H)；3.29～3.15(m,2H,NCH2)；3.10(s,3H,NCH3)；2.84(m,2H,NCH2)；2.59(m,1H,CHNH2)；1.94～1.69(m,4H,CHCH2CH2)；1.49(m,2H,CHCH2CH2)。
MS(m/z):376([M+H]+)。
实施例2
将2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml二氯甲烷中，加入30％双氧水(22.5g,199mmol)，再加入甲酸(0.9g,19.9mmol)和相转移催化剂四丁基溴化铵(1.29g,4.0mmol)，30℃反应30h。反应完毕后将反应液用饱和碳酸钠溶液调pH至8左右，分层，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，减压浓缩。硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷：异丙醇＝4：1)得白色固体14.8g，即为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率71.3％，纯度98.2％。
实施例3
将2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml乙醇中，加入30％双氧水(22.5g,199mmol)，再加入浓硫酸(0.8g,8.0mmol)，30℃反应20h。反应完毕后将反应液用饱和碳酸钠溶液调pH至8左右，减压浓缩，加水50ml与二氯甲烷100ml搅拌10min，分层，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，减压浓缩。硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷：异丙醇＝4：1)得白色固体15.6g，即为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率75.2％，纯度98.5％。
实施例4
将2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml乙醇中，加入30％双氧水(22.5g,199mmol)，再加入甲酸(0.9g,19.9mmol)，35℃反应30h。反应完毕后将反应液用饱和碳酸钠溶液调pH至8左右，减压浓缩，加水50ml与二氯甲烷100ml搅拌10min，分层，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，减压浓缩。硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷：异丙醇＝4：1)得白色固体15.0g，即为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率72.3％，纯度98.3％。
实施例5
将2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml乙醇中，加入30％双氧水(22.5g,199mmol)，再加入甲酸(0.4g,8.7mmol)，25℃反应30h。反应完毕后将反应液用饱和碳酸钠溶液调pH至8左右，减压浓缩，加水50ml与二氯甲烷100ml搅拌10min，分层，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，减压浓缩。硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷：异丙醇＝4：1)得白色固体14.8g，即为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率70.4％，纯度98.2％。
实施例6
将2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml乙醇中，加入30％双氧水(22.5g,199mmol)，再加入浓硫酸(0.8g,8.0mmol)，25℃反应30h。反应完毕后将反应液用饱和碳酸钠溶液调pH至8左右，减压浓缩，加水50ml与二氯甲烷100ml搅拌10min，分层，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，减压浓缩。硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷：异丙醇＝4：1)得白色固体15.1g，即为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率71.9％，纯度98.1％。
对比例1
将2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml二氯甲烷中，加入30％双氧水(22.5g,199mmol)，30℃反应20h。反应完毕后将反应液用饱和碳酸钠溶液调pH至8左右，分层，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，减压浓缩。硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷：异丙醇＝4：1)得白色固体7.2g，即为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺。本对比例原料反应不完全，转化率低，收率仅为33.5％，纯度96.6％。
对比例2
将2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml二甲基甲酰胺中，加入30％双氧水(22.5g,199mmol)，再加入浓硫酸(0.8g,8.0mmol)，30℃反应20h。反应完毕后将反应液用饱和碳酸钠溶液调pH至8左右，减压浓缩，加水50ml与二氯甲烷100ml搅拌10min，用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，减压浓缩。硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷：异丙醇＝4：1)得白色固体6.5g，即为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率30.2％，纯度95.1％。本对比例原料反应不完全，转化率低，且会生成少量副产物2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酸(1.2g)。
对比例3
将2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到50ml 80％的硫酸中，加入30％双氧水(22.5g,199mmol)，100℃反应20h。反应完毕后，降至室温，将反应液用饱和碳酸钠溶液调pH至8左右，加二氯甲烷100ml搅拌10min，分层，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，减压浓缩。硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷：异丙醇＝4：1)得白色固体3.4g，即为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率16.2％，纯度96.5％。同时分离得到10.9g 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酸的副产物。可见，在本对比例的反应条件下酰胺产物很少，主要生成羧酸的副产物。
对比例4
将2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml乙醇中，加入30％双氧水(22.5g,199mmol)，再加入氢氧化钾(2.2g,39.8mmol)，60℃反应20h。反应完毕后减压浓缩，加水50ml与二氯甲烷100ml搅拌10min，分层，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，减压浓缩。硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷：异丙醇＝4：1)得白色固体6.4g，即为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率30.5％，纯度97.2％。同时分离得到3.5g 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酸、1.3g 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-5-羟基-2，4-二氧代六氢嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺、0.7g2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-5-羟基-2，4-二氧代六氢嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酸、1.8g 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺二聚体。可见，在本对比例的碱性反应条件下，酰胺收率很低，同时会生成很多其它的副产物。
对比例5
将2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml 10％的盐酸中，100℃反应10h。反应完毕后，降至室温，加二氯甲烷100ml搅拌10min，分层，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，减压浓缩。硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷：异丙醇＝4：1)得白色固体4.1g，即为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率19.5％，纯度96.9％，原料反应不完全，转化率低，同时分离得到4.1g 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酸。
对比例6
将2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml乙醇中，加入11％次氯酸钠溶液(53.9g,79.6mmol)，78℃反应10h。反应完毕后，减压浓缩，加水50ml与二氯甲烷100ml搅拌10min，分层，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，减压浓缩。硅胶柱层析(展开剂：二氯甲烷：异丙醇＝4：1)得白色固体6.7g，即为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率31.9％，纯度97.1％，同时分离得到6.5g 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酸、2.6g 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯胺。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种曲格列汀降解杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在有机溶剂中或者加有相转移催化剂的有机溶剂中加入2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈、氧化剂以及酸性催化剂，于20～40℃反应6～48h，即得；
所述曲格列汀降解杂质为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺；
所述有机溶剂为二氯甲烷或乙醇，且当所述有机溶剂为二氯甲烷时，二氯甲烷中加有相转移催化剂；
所述氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇和过氧乙酸中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的曲格列汀降解杂质的制备方法，其特征在于，所述酸性催化剂选自硫酸、盐酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的曲格列汀降解杂质的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为双氧水。
4.根据权利要求1-3任一项所述的曲格列汀降解杂质的制备方法，其特征在于，所述2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈与所述氧化剂的摩尔比为1：1～1：10。
5.根据权利要求1-3任一项所述的曲格列汀降解杂质的制备方法，其特征在于，所述2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈与所述酸性催化剂的摩尔比为1：0.1～1：5。
6.根据权利要求1-3任一项所述的曲格列汀降解杂质的制备方法，其特征在于，还包括以下后处理的步骤：所述反应结束后，反应液用饱和碳酸钠溶液调pH至7.5-8.5，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩后再用硅胶柱进行层析分离，即得所述曲格列汀降解杂质。
7.根据权利要求6所述的曲格列汀降解杂质的制备方法，其特征在于，用硅胶柱进行层析分离所用的展开剂为体积比为3.8-4.2：1的二氯甲烷和异丙醇的混合溶液。
CN201611191784.6A 2016-12-21 2016-12-21 曲格列汀降解杂质的制备方法 Active CN106674192B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611191784.6A CN106674192B (zh) 2016-12-21 2016-12-21 曲格列汀降解杂质的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611191784.6A CN106674192B (zh) 2016-12-21 2016-12-21 曲格列汀降解杂质的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106674192A CN106674192A (zh) 2017-05-17
CN106674192B true CN106674192B (zh) 2019-03-05

Family

ID=58871031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611191784.6A Active CN106674192B (zh) 2016-12-21 2016-12-21 曲格列汀降解杂质的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106674192B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113004244A (zh) * 2019-12-19 2021-06-22 鲁南制药集团股份有限公司 一种曲格列汀杂质及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101891706A (zh) * 2010-04-09 2010-11-24 复旦大学 3,4-二氢苯并[f][1,4]噻氮杂䓬类化合物或其盐及其药物用途
CN105949175A (zh) * 2016-05-31 2016-09-21 威海迪素制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀杂质c对照品的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101891706A (zh) * 2010-04-09 2010-11-24 复旦大学 3,4-二氢苯并[f][1,4]噻氮杂䓬类化合物或其盐及其药物用途
CN105949175A (zh) * 2016-05-31 2016-09-21 威海迪素制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀杂质c对照品的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Identification, characterization and HPLC quantification of process-related impurities in Trelagliptin succinate bulk drug: Six identified as new compounds;Hui Zhanga;《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》;20160510;第128卷;第21页表2化合物Imp-G

Also Published As

Publication number Publication date
CN106674192A (zh) 2017-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105330600B (zh) 一种瑞戈菲尼的制备方法
CN103896855B (zh) 一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法
CN105524044A (zh) 曲格列汀杂质及其组合物
CN106674192B (zh) 曲格列汀降解杂质的制备方法
CN102199102A (zh) 西他列汀中间体及制备方法和用途
CN107056695A (zh) 一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法
JP6569341B2 (ja) ２−ハロアセト酢酸アミドの製造方法
CN110437125A (zh) 一种Tezacaftor中间体II的制备方法
CN105001197B (zh) 一种阿格列汀衍生物ⅰ及其制备方法与应用
CN103554041B (zh) 一种制备阿那曲唑的合成工艺
CN105367391B (zh) 一种2‑氯‑1,1,1‑三甲氧基乙烷的制备方法
CN105111161B (zh) 一种高效偶联串联合成2‑苯基苯并恶唑及其衍生物的方法
CN105330690B (zh) 一种药物中间体芳基酮膦酸酯化合物的合成方法
CN114133349A (zh) 一种3，4-二取代吡咯衍生物的制备方法
CN106588780A (zh) 一种盐酸右美托咪定中间体的制备工艺
CN105330664A (zh) 一种西格列汀杂质的合成方法
JP4276720B2 (ja) ５−アミノメチル−２−クロロチアゾールまたはその塩の製造方法
CN105820068A (zh) 一种n-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二丙氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN102993109A (zh) 一种脒化合物的制备方法
CN106146386A (zh) 一种制备普卡必利中间体的新工艺
CN107739322B (zh) 一种磺酰胺类化合物的合成方法
CN109761820B (zh) 一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法
CN111072554B (zh) 一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法
CN106278942A (zh) 一种制备肟醚类杀虫活性化合物高效体的方法
CN108440434A (zh) 一种缬沙坦的新杂质以及合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant