CN111072554B - 一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法 - Google Patents

一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，具体公开了一种4‑溴‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶的合成方法，该合成方法以4‑氨基‑2,6‑二氯吡啶为起始原料，在催化剂作用下，经甲氧基取代，高收率得到4‑氨基‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶关键中间体，然后重氮化上溴，得到目标产物4‑溴‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶。4‑溴‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶是用于药物合成的重要中间体，但其合成路线，尤其是适用于商业化大量生产的合成路线，却未见报道。本发明首次提出了此化合物的合成路线，尤其适用于商业化大量生产，以较高的收率和高纯度制得4‑溴‑2‑氯‑6‑甲氧基吡啶。

Description

一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法。
背景技术
吡啶类衍生物是一类重要的杂环化合物，具有较强的抗癌、抗病毒、强心、降压等生理活性。在医药、兽药及农药领域内的新药研发中有广泛的应用。
4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶是重要的吡啶类衍生物，其分子中有两个活性位点，可参与多种类型反应，是用于药物活性分子构建、修饰的理想分子砌块。
虽然4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶用于药物合成的报道有很多，但其合成路线却未见报道。目前尚无公开的经济有效的合成工艺，能够得到较高纯度和收率的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶，为解决上述问题，本发明提出了新的合成路线，以较高的收率和高纯度制得4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，环保安全，易于提纯的优点。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000021
其中：
第一步：在反应溶剂中，化合物1在NaOCH3、催化剂的作用下，发生甲氧基取代反应生成化合物2；
第二步：在反应溶剂中，化合物2在NaNO2、催化剂和原料1的作用下，发生重氮化上溴反应生成4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。
在第一步中所述的反应溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的催化剂为NaBr、NaI、四丁基碘化铵或四丁基溴化铵。
优选的，所述的反应溶剂为甲醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述的催化剂为NaI或四丁基碘化铵，催化剂与化合物1的摩尔比为0.05:1.0～0.2:1.0，NaOCH3与化合物1的摩尔比为2.0:1.0～10.0:1.0，所述的反应温度为40～150℃，优选60～120℃。
进一步优选的，所述的反应溶剂为甲醇或1,4-二氧六环，催化剂为四丁基碘化铵，催化剂与化合物1的摩尔比为0.1:1.0～0.2:1.0，NaOCH3与化合物1的摩尔比为5.0:1.0，反应温度为60～110℃。
更优选的，所述的反应溶剂为甲醇，催化剂与化合物1的摩尔比为0.1:1.0，反应温度为100℃，反应时间5-10小时。
最优选的，化合物1和5.0当量的甲醇钠投入到高压反应釜中，然后加入0.1当量的四丁基碘化铵，加热到100℃，反应时间为5～9小时制得化合物2；
在第二步中所述反应溶剂为氢溴酸、盐酸、硫酸或水中的一种或几种的混合，所述的催化剂为溴化亚铜或氯化亚铜，所述原料1为NaBr或KBr。
优选的，所述的反应溶剂为氢溴酸、硫酸或水中的一种或几种的混合，所述的催化剂为溴化亚铜，催化剂与化合物2的摩尔比为0.05:1.0～0.1:1.0，所述的原料1为NaBr或KBr，原料1与化合物2的摩尔比为0.9:1.0～2.5:1.0，NaNO2与化合物2的摩尔比为1.0:1.0～2.5:1.0，所述反应温度为-10～40℃，优选-5～30℃。
进一步优选的，所述的反应溶剂为氢溴酸或硫酸与水的混合液，硫酸与化合物2的摩尔比为2.0:1.0～10.0:1.0，所述的原料1为NaBr,原料1与化合物2的摩尔比为1.5:1.0～2.5:1.0，NaNO2与化合物2的摩尔比为1.2:1.0，所述反应温度为-5～25℃。
更优选的，所述的反应溶剂为硫酸和水的混合液，硫酸与化合物2的摩尔比为5.0:1.0～10.0:1.0，原料1与化合物2的摩尔比为2.0:1.0～2.5:1.0。
最优选的，反应釜中加入水溶液，在搅拌下，缓慢滴加8.0当量的浓硫酸，然后加入化合物2，先将反应体系温度降至-5～0℃左右再开始缓慢滴加1.2当量的亚硝酸钠水溶液，滴加过程保持反应体系温度-5～0℃，滴加完亚硝酸钠水溶液后，保持搅拌10～25min后，加入0.08当量的溴化亚铜，再分批次缓慢加2.2当量的溴化钠。HPLC监测反应完成后立即加入饱和碳酸氢钠水溶液，将反应液pH调节为7～7.5，适量二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤三次有机相，旋干，重结晶制得4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。
本发明的有益效果是：本发明首次提供了一种全新的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，通过选用市场上易得、价格低廉的4-氨基-2,6-二氯吡啶为起始原料，在催化剂作用下，经甲氧基取代，能高选择性、高收率一步得到4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶关键中间体，然后在催化剂的作用下，以浓硫酸和水为反应溶液，在亚硝酸钠和溴化钠的作用下，发生重氮化上溴，高收率实现了氨基变溴的反应，低成本、简便易行地得到高纯度的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，不需要贵金属，环保安全，易于提纯的优点，尤其是适用于商业化大量生产。
本发明采用的关键中间体4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成，文献中主要是由下面的路线合成：
Figure BDA0002344346230000041
我们参照文献路线1的方法进行尝试，使用起始原料为4-氨基-2,6-二氯吡啶，溶于甲醇溶液中，再加入甲醇钠，然后高温高压反应，结果发现所投的原料量小时，还可以拿到部分纯品化合物2，但是当原料放量时，得到是4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶和4-氨基-2，6-二甲氧基吡啶的混合物。我们进行了大量的尝试，去控制副产物4-氨基-2，6-二甲氧基吡啶的生成，如将反应的温度和压力降低，发现反应不易进行，且反应时间非常长，并且总是会有30％多的原料反应不完，由于产物4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶与原料的极性非常近，理化性质很相近，非常难纯化。再如从减少甲醇钠的加入量来控制，看是否能控制副产物的产生。结果发现，减少甲醇钠的使用量，同样会导致原料反应不完，而使产物无法纯化。最终，我们经过大量的实验和机理研究，发现当我们加入含碘离子的催化剂后，反应不仅非常容易进行，且能很好的控制副产物的产生。从而解决了文献中报道的方法不适合大量生产的问题。
得到关键中间体4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶后，我们就是进行氨基变溴的重氮化溴化反应。但是，我们没有查到可以利用的文献。此步骤没有文献报道。虽然，重氮化溴化是一个经典的上溴手段。但是，在本发明的应用中发现，还是有很多问题。(1)经典的重氮化溴化反应需要用氢溴酸做溶剂，这样就会有大量的酸性溶液废液产生，在反应的后处理时，会需要大量的碱去中和，造成大量的废水产生，非常不环保节能。(2)由于4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶中，即含有氨基又含有甲氧基，由于两个供电子基团的存在，导致4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶在重氮化溴化过程中，很容易在吡啶环上发生多个溴化反应的发生。我们在优化条件时也确实发现有两个溴代的产物产生(如路线2所示)。所以这就需要我们从这两个方面来进行创作性改进。
Figure BDA0002344346230000051
本发明经过大量的实验和机理研究，通过使用当量的硫酸和水的混合溶剂的策略，首先解决了大量废酸溶剂的环境污染问题。然后，又通过加入溴化钠作为溴源，代替原来的溴化亚铜，使原来的溴化亚铜只需要加入催化量的即可保证反应的进行，大大减少反应体系中溴的含量，尤其是反应过程中产生的单质溴的量(重氮化的副反应产物)。从而就控制了多溴产物的副产物的产生。并且，本发明的条件下，能高产率、高纯度的得到最终产物，得到的产物只需简单重结晶就能拿到纯度非常高的产品。
本发明采用的方法条件温和，易于控制，大大减少了酸性废水的产生，且反应溶剂可以回收循环利用，大大减少了环境污染和生产成本，对4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶这个化合物的工业化生产具有重要意义。
附图说明
图1是合成的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的HNMR图。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
对比例
化合物2(4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶)，结构式为：
Figure BDA0002344346230000052
反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000061
通过以下方法合成(参照文献方法)：
干燥的2L高压釜内，加入无水甲醇800mL，化合物1(4-氨基-2,6-二氯吡啶，81g，500mmol，1eq)和甲醇钠投入到高压反应釜中，加热温度设置为140～150℃，釜内压力保持在2.5～3.5MPa，反应时间为5～9小时，TLC检测原料消失，停止反应，将反应液转移到2L单口圆底烧瓶中，旋蒸减压浓缩反应液至进干，然后加入冰水，乙酸乙酯萃取，有机相干燥旋干，LC-MS检测为4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶和4-氨基-2，6-二甲氧基吡啶的混合物。由于两个化合物极性非常接近，非常难于分离。经柱层析分离，仅仅只能得到很少纯品。
实施例1
化合物2(4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶)，结构式为：
Figure BDA0002344346230000062
反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000063
通过以下方法合成：
干燥的2L高压釜内，加入无水甲醇800mL，化合物1(4-氨基-2,6-二氯吡啶，81g，500mmol，1eq)、5.0当量的甲醇钠和0.1当量的四丁基碘化铵投入到高压反应釜中，加热温度设置为100℃，反应时间为6小时，TLC检测原料消失，停止反应，将反应液转移到2L单口圆底烧瓶中，旋蒸减压浓缩反应液至150mL，冷却至0～5℃，产品析出，砂芯漏斗减压抽滤，制得中间体2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺(黄色粉末，70.07g，产率88.7％)。
实施例2
化合物2(4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶)，结构式为：
Figure BDA0002344346230000071
反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000072
通过以下方法合成：
干燥的2L高压釜内，加入无水甲醇800mL，化合物1(4-氨基-2,6-二氯吡啶，81g，500mmol，1eq)、5.0当量的甲醇钠和0.1当量的碘化钠投入到高压反应釜中，加热温度设置为100℃，反应时间为7小时，TLC检测原料消失，停止反应，将反应液转移到2L单口圆底烧瓶中，旋蒸减压浓缩反应液至150mL，冷却至0～5℃，产品析出，砂芯漏斗减压抽滤，制得中间体2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺(黄色粉末，60.33g，产率76.3％)。
实施例3
化合物2(4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶)，结构式为：
Figure BDA0002344346230000073
反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000074
通过以下方法合成：
干燥的2L高压釜内，加入无水1,4-二氧六环800mL，化合物1(4-氨基-2,6-二氯吡啶，81g，500mmol，1eq)、5.0当量的甲醇钠和0.1当量的四丁基碘化铵投入到高压反应釜中，加热温度设置为100℃，反应时间为8小时，TLC检测原料消失，停止反应，将反应液转移到2L单口圆底烧瓶中，旋蒸减压浓缩反应液至200mL，冷却至0～5℃，产品析出，砂芯漏斗减压抽滤，制得中间体2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺(黄色粉末，53.24g，产率67.4％)。
实施例4
化合物2(4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶)，结构式为：
Figure BDA0002344346230000081
反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000082
通过以下方法合成：
干燥的20L高压釜内，加入无水甲醇8L，化合物1(4-氨基-2,6-二氯吡啶，810g，5mol，1eq)、5.0当量的甲醇钠和0.1当量的四丁基碘化铵投入到高压反应釜中，加热温度设置为100℃，反应时间为7小时，TLC检测原料消失，停止反应，将反应液转移到5L单口圆底烧瓶中，旋蒸减压浓缩反应液至1000mL，冷却至0～5℃，产品析出，砂芯漏斗减压抽滤，制得中间体2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺(黄色粉末，726.2g，产率91.9％)。
实施例5
目标化合物4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶，结构式为：
Figure BDA0002344346230000083
反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000091
通过以下方法合成：
500mL三口圆底烧瓶中，加入水溶液(150mL)，搅拌下加入8当量的浓硫酸，再加入化合物2(4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶，31.6g，200mmol，1eq)，搅拌下先将反应体系温度降至-5～0℃左右。亚硝酸钠(16.56g，240mmol，1.2eq)溶于60mL水中，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入上述化合物2反应溶液中，滴加过程保持反应体系温度-5～0℃，滴加完亚硝酸钠水溶液后，保持搅拌10～25min，再分批次0.08当量的溴化亚铜，然后缓慢加2.2当量溴化钠，加料时间范围为10～15min。将反应液缓慢升温至10～20℃，继续搅拌1～2小时，HPLC检测反应完成后立即加入适量饱和碳酸氢钠水溶液，将反应液调制pH范围为7～7.5，适量二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤三次有机相，有机相旋干重结晶得到4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶(白色粉末，34.08g，产率77.1％)。
实施例6
目标化合物4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶，结构式为：
Figure BDA0002344346230000092
反应方程式为：
Figure BDA0002344346230000093
通过以下方法合成：
50L三口圆底烧瓶中，加入水溶液(15L)，搅拌下加入8当量的浓硫酸，再加入化合物2(4-氨基-2-氯-6-甲氧基吡啶，31.6Kg，200mol，1eq)，搅拌下先将反应体系温度降至-5～0℃左右。亚硝酸钠(16.5Kg，240mol，1.2eq)溶于10L水中，通过恒压滴液漏斗缓慢滴入上述化合物2反应溶液中，滴加过程保持反应体系温度-5～0℃，滴加完亚硝酸钠水溶液后，保持搅拌35min，再分批次0.08当量的溴化亚铜，然后缓慢加2.2当量溴化钠，加料时间范围为45～100min。将反应液缓慢升温至10～20℃，继续搅拌3～5小时，HPLC检测反应完成后立即加入适量饱和碳酸氢钠水溶液，将反应液调制pH范围为7～7.5，适量二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤三次有机相，有机相旋干重结晶得到4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶(白色粉末，36.8g，产率83.6％)。最终产物HNMR详见图1。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (6)

1.一种4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，反应方程式为：
Figure FDA0004127030440000011
其中：
第一步：在反应溶剂中，化合物1在NaOCH3、催化剂的作用下，发生甲氧基取代反应生成化合物2；
第二步：在反应溶剂中，化合物2在NaNO2、催化剂和原料1的作用下，发生重氮化上溴反应生成4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶；
第一步中所述的反应溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的催化剂为NaI或四丁基碘化铵；
第二步中所述反应溶剂为硫酸和水的混合液，所述的催化剂为溴化亚铜，所述原料1为NaBr。
2.根据权利要求1所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步中所述的反应溶剂为甲醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环，催化剂与化合物1的摩尔比为0.05:1.0～0.2:1.0，NaOCH3与化合物1的摩尔比为2.0:1.0～10.0:1.0，所述的反应温度为40～150℃；第二步中所述催化剂与化合物2的摩尔比为0.05:1.0～0.1:1.0，原料1与化合物2的摩尔比为0.9:1.0～2.5:1.0，NaNO2与化合物2的摩尔比为1.0:1.0～2.5:1.0，所述反应温度为-10～40℃。
3.根据权利要求1或2所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步中所述的反应溶剂为甲醇或1,4-二氧六环，催化剂为四丁基碘化铵，催化剂与化合物1的摩尔比为0.1:1.0～0.2:1.0，NaOCH3与化合物1的摩尔比为5.0:1.0，反应温度为60～110℃；第二步中所述的硫酸与化合物2的摩尔比为2.0:1.0～10.0:1.0,原料1与化合物2的摩尔比为1.5:1.0～2.5:1.0，NaNO2与化合物2的摩尔比为1.2:1.0，所述反应温度为-5～25℃。
4.根据权利要求3所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步中反应溶剂为甲醇，催化剂与化合物1的摩尔比为0.1:1.0，反应温度为100℃，反应时间5-10小时。
5.根据权利要求3所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第二步中硫酸与化合物2的摩尔比为5.0:1.0～10.0:1.0，原料1与化合物2的摩尔比为2.0:1.0～2.5:1.0。
6.根据权利要求3所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步：化合物1和5.0当量的甲醇钠投入到高压反应釜中，然后加入0.1当量的四丁基碘化铵，加热到100℃，反应时间为5～9小时，制得化合物2；
第二步：反应釜中加入水溶液，在搅拌下，滴加8.0当量的浓硫酸，然后加入化合物2，先将反应体系温度降至-5～0℃再开始滴加1.2当量的亚硝酸钠水溶液，滴加过程保持反应体系温度-5～0℃，滴加完亚硝酸钠水溶液后，保持搅拌10～25min后，加入0.08当量的溴化亚铜，再分批次加2.2当量的溴化钠，HPLC监测反应完成后加入饱和碳酸氢钠水溶液，将反应液pH调节为7～7.5，采用二氯甲烷萃取，然后饱和氯化钠洗涤三次有机相，旋干，重结晶制得4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。
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